EA020096B1 - Применение фармацевтической композиции для лечения и профилактики поздних форм гестоза - Google Patents
Применение фармацевтической композиции для лечения и профилактики поздних форм гестоза Download PDFInfo
- Publication number
- EA020096B1 EA020096B1 EA201070041A EA201070041A EA020096B1 EA 020096 B1 EA020096 B1 EA 020096B1 EA 201070041 A EA201070041 A EA 201070041A EA 201070041 A EA201070041 A EA 201070041A EA 020096 B1 EA020096 B1 EA 020096B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gestosis
- day
- pharmaceutical composition
- forms
- pregnancy
- Prior art date
Links
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 18
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 39
- RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 19
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 17
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 17
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 description 7
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 230000009237 prenatal development Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000006893 Fetal Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 230000002851 endotheliumprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 3
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- 206010016855 Foetal distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 2
- 230000008347 uteroplacental blood flow Effects 0.000 description 2
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010024500 Limb malformation Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000246 hexoprenaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- -1 intraperitoneal Chemical compound 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к новому применению фармацевтической композиции, содержащей активное действующее вещество (S)-2-амино-5 гуанидинопентановой кислоты (S)-2-аминоглутарат, для лечения и профилактики поздних форм гестоза. Применение фармацевтической композиции, содержащей активное действующее вещество (S)-2-амино-5 гуанидинопентановой кислоты (S)-2-аминоглутарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и/или растворитель, для лечения и профилактики поздних форм гестоза, при этом композицию вводят сначала внутривенно 2 раза в сутки с введением за 1 раз композиции, содержащей активное действующее вещество в дозе 2 г, на протяжении 5-7 дней, а потом выполняют пероральное введение композиции в таблетированной форме по 2-3 таблетки, содержащей активное действующее вещество в дозе 0,25 г, 2-3 раза в сутки, или по 1 таблетке, содержащей активное действующее вещество в дозе 0,75 г, 3 раза в сутки. Таким образом, заявляемое изобретение позволяет снизить частоту развития позднего гестоза, купировать перерастание гестоза в тяжелые формы, т.е. осуществить профилактику и лечение поздних форм гестоза.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к новому применению фармацевтической композиции, содержащей активное действующее вещество (8)-2-амино-5 гуанидинопентановой кислоты (8)-2-аминоглутарат (аргинина глутамат), для лечения и профилактики поздних форм гестоза.
В настоящее время актуальным вопросом в области акушерства и гинекологии является эффективная профилактика и терапия тяжелых форм гестоза и эклампсии. В общей популяции беременных женщин частота тяжелых форм гестоза составляет 5-18%, а эклампсии - 0,05%. В мировой статистике материнской смертности доля гестоза средней и тяжелой степени составляет 12%, а в развивающихся странах этот показатель достигает 30%. Актуальность проблемы обусловлена также и тяжелыми последствиями этого заболевания. У женщин, перенесших гестоз, формируется хроническая патология почек и гипертоническая болезнь. Поэтому профилактика и лечение гестоза имеет важное медико-социальное значение.
Поздний гестоз - патология второй половины беременности, которая характеризуется полиорганной функциональной недостаточностью, в первую очередь, нарушением состояния сосудистой системы и кровотока. В его основе лежит нарушение механизмов адаптации организма женщины к беременности. Тяжелая форма позднего гестоза - преэклампсия, сопровождающаяся выраженной артериальной гипертензией, иногда в сочетании с протеинурией, поражением нервной системы и печени, приводит у 65% новорожденных к тяжелым перинатальным повреждениям в виде внутриутробной задержки развития плода (20%), гипоксии плода при родах и врожденных аномалий. Более того, на фоне преэкампсии неуклонно возрастает число случаев невынашивания беременности. Если тяжелый поздний гестоз развивается до 29 недели беременности, то женщина в большинстве случаев теряет ребенка. Если он возникает в период с 29 по 32 недели беременности, то гибель ребенка наблюдается приблизительно в 40% случаев, и примерно в таком же количестве случаев развиваются тяжелые состояния плода и новорожденных. По последним данным в развитии гестоза и острого эндотелиоза ведущую роль играют нейроспецифические белки головного мозга плода. Это обусловлено тем, что в организме матери отсутствует толерантность к этим белкам, обладающим свойствами аутоантигенов и при проникновении в кровоток матери вызывающим образование антител. Появление в крови матери антигенов нейроспецифических белков обусловлено нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера.
В настоящее время основными принципами терапии гестоза являются: создание лечебноохранительного режима, восстановление функции жизненно важных органов, быстрое и бережное родоразрешение.
Современные рекомендации о подходах к лечению гестоза предполагают назначение гипотензивной и инфузионно-трансфузионной терапии. Для нормализации реологических и коагуляционных свойств крови предпочтительным является применение трентала или фраксипарина. С целью улучшения маточно-плацентарного кровотока - гексопреналина сульфат, тербуталин. В комплексную терапию гестоза рекомендовано также включить лекарственные средства, восстанавливающие структурнофункциональные свойства клеточных мембран, например, липостабил, эссенциале-форте, липофундин, эйконол. С учетом патогенетической важности активации перекисного окисления липидов в профилактический комплекс, как правило, вводится один из антиоксидантов: витамин Е, аскорбиновая кислота или глутаминовая кислота.
Однако недостатками всех известных способов лечения указанных патологий беременности, в том числе поздних форм гестоза, является то, что, воздействуя известными методами, гестоз вылечить невозможно, а можно лишь предотвратить переход его в более тяжелую форму.
В основу изобретения поставлена задача обеспечения комплекса профилактических и лечебных мероприятий, который позволит достоверно снизить частоту развития позднего гестоза, фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода, полностью купировать перерастание гестоза в тяжелые формы, то есть осуществить профилактику и лечение поздних форм гестоза.
Поставленная задача решается тем, что применяется фармацевтическая композиция, содержащая активное действующее вещество (8)-2-амино-5 гуанидинопентановой кислоты (8)-2-аминоглутарат (аргинина глутамат) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и/или растворитель, для лечения и профилактики поздних форм гестоза.
Целесообразность и перспективность заявляемого применения фармацевтической композиции, содержащей аргинина глутамат, обуславливается тем, что указанная фармацевтическая композиция обладает сосудорасширяющим, цито- и эндотелийпротективным действием, является антиоксидантом и антигипоксантом, имеет выраженные антитоксические свойства. Молекулярный механизм гестопротективного действия при подобном применении композиции, содержащей аргинина глутамат, связан, в первую очередь, с его эндотелийпротективными свойствами, и ключевая роль в этих процессах принадлежит аргинину. Известно, что аргинин является субстратом для синтеза оксида азота, биосинтез которого при преэклампсии нарушается на фоне ускорения метаболизма оксида азота и повышения уровня агентов вазоконстрикции.
Опыт клинического применения композиции (0,75 г, 3 раза в сутки, 21 день) у беременных с преэклампсией свидетельствует о выраженном снижении показателей пероксидации (содержание малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, концентрация перекисного гемолиза эритроцитов) в крови. Под влиянием применения композиции (0,5 г, внутрь, 2 раза в сутки, 15-20 дней) у беременных с железодефи
- 1 020096 цитной анемией на фоне хронической гепатобилиарной патологии наблюдается нормализация активности ферментов системы антиоксидантной защиты (каталазы, супероксиддисмутазы) практически до уровня нормы. Указанная композиция, содержащая аргинина глутамат, благодаря гепатозащитным свойствам снижает в период беременности проявления эндогенного метаболического токсикоза и способствует повышению антитоксической функции печени. Применение композиции (0,25-0,5 г, внутрь, 2 раза в день, 14-20 дней) в комплексе лечения беременных с хронической гепатобилиарной патологией способствовало сокращению срока достижения клинико-биохимической ремиссии, при этом улучшалось течение родов, состояние фетоплацентарного комплекса и исход беременности.
Показано, что применяемая композиция (4 г, в/в, 5 дней, затем 0,5 г, внутрь, 14 дней) при лечении позднего гестоза у беременных с различной фоновой экстрагенитальной патологией (неспецифический гепатит, хронический гепатит вирусного генеза, некалькулезный холецестит, пептическая язва двенадцатиперстной кишки, жировой гепатоз, дискинезия желчных протоков, хронический панкреатит и колит) эффективно уменьшает выраженность синдрома метаболической интоксикации.
Опыт клинического применения композиции, содержащей аргинина глутамат, при осложненной беременности свидетельствует, что препарат снижает частоту проявлений позднего гестоза, причем полностью предупреждает развитие тяжелых форм гестоза на фоне резкого снижения случаев хронической внутриутробной гипоксии плода.
Заявленное применение композиции, содержащей аргинина глутамат, в комплексной терапии преэклампсии у беременных нормализует иммунный и метаболический гомеостаз, существенно снижая уровень циркулирующих иммунных комплексов и индикатора эндогенной интоксикации - средних молекул в крови. Кроме того, под влиянием композиции в 2-3 раза снижается частота гнойно-септических осложнений при родах и в послеродовом периоде.
Согласно данным клинических исследований, указанная композиция при ее применении для беременных хорошо ими переносится, не вызывает каких-либо побочных эффектов, не отмечено случаев аллергических реакций. Не отмечено отклонений от физиологической нормы при оценке пренатального развития (по данным УЗИ плода) и раннего неонатального периода у новорожденных, рожденных от матерей, получавших препарат аргинина глутамат.
Врачами-клиницистами предложена следующая схема назначения указанной композиции при ее применении для лечения описанных патологий: 4% раствор для инъекций (по 50 мл) или 40% концентрат в дозе (по 5 мл на 150-250 мл 0,9% раствора натрий хлорида) 2,0 г - 2 раза в день в течение 5-7 дней. Рекомендуется далее проводить терапию указанной композицией в таблетированной форме (0,25) по 2-3 таблетки в 2-3 приема в течение 10-15 дней.
Таким образом, приведенный выше анализ фармакологических свойств аргинина глутаминовой кислоты и Ь-аргинина Ь-глутамата свидетельствует, что в их спектре имеются очевидные механизмы, которые обуславливают специфическое корригирующее воздействие на патогенез позднего гестоза, в том числе его тяжелых форм - преэклампсии и эклампсии.
Эти предположения убедительно подтверждаются соответствующими результатами экспериментальных и клинических исследований, которые приведены ниже. Композиция, используемая в приведенных ниже исследованиях и применение которой заявляется, имеет торговое название Г лутаргин.
Пример
Исследование специфической гестопротективной активности препаратов Глутаргина при преэклампсии у беременных крыс.
В соответствии с целью данного исследования - расширение показаний к медицинскому применению препаратов Глутаргин, раствор для инъекций 4%, и Глутаргин, таблетки по 0,25 г, как средств лечения позднего гестоза беременных, - специфическую фармакологическую активность оценивали при экспериментальной патологии беременности, вызванной субхроническим ингибированием синтеза оксида азота (N0).
Выбранная модель патогномонична механизму развития преэклампсии у человека и соответствует современным представлениям о роли недостаточности N0 в развитии тяжелых форм гестоза. Известно, что длительное снижение биосинтеза N0 сопровождается тяжелыми нарушениями, определяющими клиническую картину гестоза: повышением артериального давления, нефропатией, протеинурией, тромбоцитопенией, спазмом сосудов в маточном и плодово-плацентарном регионе, отграничением материнского кровотока от фетального, ишемическим повреждением плацентарной ткани и жизненно важных органов плода.
В качестве критериев оценки специфической фармакологической активности Глутаргина выбраны показатели, нарушения которых характерны для тяжелой формы позднего гестоза - преэклампсии:
динамика уровня артериального давления (АД) в период с 16-го по 20-й дни беременности (соответствует третьему триместру гестации у женщин);
динамика массы тела беременных крыс как общий показатель токсикоза в этот же период;
развитие плода (масса и краниокаудальный размер плода);
частота аномалий внутриутробного развития (врожденных дефектов).
Объектом исследований явились образцы 4% раствора Глутаргина (сер. 170507, годен до 06.2009) и
- 2 020096 таблеток Глутаргина (сер. 20107, годен до 02.2009), изготовленные ООО Фармацевтическая компания Здоровье.
Исследования проведены с соблюдением требований Европейской Конвенции по гуманному обращению с животными, используемыми для экспериментальных и научных целей.
Биоэтические аспекты протокола исследования одобрены Комиссией по биоэтике ГНЦЛС (выписка из Протокола Комиссии по биоэтике № 14 от 24.07.2007 г. прилагается) в соответствии с Методическими рекомендациями ГФЦ МЗ Украины Биоэтическая экспертиза доклинических и других научных исследований, проводимых на животных (2006).
Методы исследования
Опыты проведены на половозрелых самках крыс массой 200-240 г (питомник лабораторных животных Биомодельсервис, г. Киев). До и во время эксперимента крысы находились в виварии при 20-25°С, влажности не более 50%, естественном световом режиме день-ночь, в стандартных пластиковых клетках, на стандартном пищевом рационе. С 17-го дня беременности крыс содержали по одной особи в клетке.
Самок подсаживали к самцам в соотношении 3:1 в конце рабочего дня, а утром на следующий день исследовали влагалищный мазок под малым увеличением микроскопа (х7-х 10). Если влагалищный мазок содержал сперматозоиды, то день их обнаружения считали нулевым днем беременности.
Состояние тяжелой формы позднего гестоза (преэклампсии) вызывали с помощью ингибитора ΝΟсинтазы-№-нитро-Ь-аргинина (Ь-ΝΛΜΕ, Е1ика, Швейцария), который вводили подкожно 1 раз в день в дозе 50 мг/кг в течение 5 дней, начиная с 16-го дня беременности. Дозы, путь и схема введения ингибитора ΝΟ-синтазы полностью соответствуют рекомендуемым при экспериментальном воспроизведении преэклампсии у беременных крыс.
Препараты Глутаргина вводили 1 раз в сутки в дозе 180 мг/кг в течение 5 дней в те же сроки, т.е. с 16-го по 20-й день беременности.
Глутаргин 4% раствор для инъекций - внутрибрюшинно;
Глутаргин таблетки - внутрижелудочно.
Избранная доза Глутаргина находится в диапазоне эффективных доз указанных препаратов в эксперименте на крысах и равноэффективна их терапевтическим дозам при лечении осложнений беременности у человека.
Пути введения Глутаргина, включая внутрибрюшинный, соответствуют рекомендуемым способам введения парентеральных лекарственных средств беременным животным согласно методическим рекомендациям ГФЦ МЗ Украины Экспериментальное изучение эмбриотоксического действия лекарственных средств.
Схема введения препаратов выбрана с учетом данных литературы о наиболее эффективных и физиологически обоснованных сроках лечения и профилактики преэклампсии в эксперименте на крысах.
На 16-й день беременности (до введения ингибитора синтеза азота Ь-ΝΛΜΕ) у всех крыс регистрировали исходный уровень артериального давления (АД) в хвостовой артерии неинвазивным методом с помощью регистратора артериального давления ВР Кесогбег (Идо ВаШе, Италия). В дальнейшем АД регистрировали через 4 дня - на 20-й день беременности.
Регистрировали массу тела беременных крыс на 16-е и 20-е сутки беременности, определяя динамику изменения массы тела (Μ) крыс как разность между массой тела каждой крысы на 20-е (М20) и 16-е сутки (Μ16) беременности.
Непосредственно после самопроизвольных родов регистрировали массу и краниокаудальный размер каждого плода, наличие и характер внешних аномалий внутриутробного развития, количество живых и мертвых плодов в приплоде.
Контролем служили здоровые беременные животные (интактный контроль) и группа нелеченных беременных крыс с патологией.
Фармакологические эффекты рассчитывали по формуле:
(ДК-ДО)/ДКх100%, где ДО - разность между средними абсолютных значений изучаемых показателей в опыте, леченном с патологией, и в контроле интактном, ДК - разность между средними абсолютных значений показателей в контроле, нелеченном с патологией, и в контроле интактном.
Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым в фармакологии методам, рассчитывая средние значения показателей (х) и стандартную ошибку (8Х). Достоверность различий между средними значениями определяли по критерию Стьюдента. Вероятность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее 95% (р < 0,05).
Результаты
У беременных здоровых крыс (интактный контроль) АД на 16-й день беременности составило в среднем 139,7 мм рт.ст., что согласуется с данными литературы о физиологическом уровне артериального давления у крыс на 16-19-е сутки беременности. В дальнейшем на 20-й день беременности уровень АД сохраняется практически неизменным (137,5 мм рт.ст.), будучи ниже исходного на 1,6% (табл. 1).
- 3 020096
У этих же животных масса тела (М16), составившая на 16-е сутки беременности в среднем 246,3 г, закономерно и статистически достоверно возрастала к 20 дню (М20) до 307,3 г. Прирост массы тела крыс за период беременности, соответствующий фетогенезу, составил в среднем 61,8 г (табл. 2).
Продолжительность беременности у интактных крыс составила 22-23 дня. Масса и краниокаудальные размеры новорожденных - 6,36 г и 5,0 см, что соответствует этим показателям у новорожденных крысят 1-го дня развития. Мертворожденные плоды в приплодах наблюдались в 5% случаев, внешние аномалии развития зарегистрированы у 3,3% новорожденных в виде подкожных геморрагий в различных частях тела (голова, туловище), что полностью соответствует показателям нарушений эмбрионального развития у здоровых нелинейных крыс.
У нелеченных беременных крыс в результате 5-дневного ингибирования синтеза N0 уровень АД значимо возрастает со 147 мм рт.ст. на 16-й день беременности до 169 мм рт.ст. - к 20-м суткам (табл. 1). Наблюдаемое повышение АД на 15% (22 мм рт.ст.) убедительно свидетельствует о развитии патологии беременности в виде преэклампсии, для которой характерна стойкая артериальная гипертензия, являющаяся важнейшим индикатором развития глубоких сосудистых нарушений. Доказано, что введение ингибитора ΝΟ-синтазы (Ь-ΝΑΜΕ) беременным крысам вызывает возрастание АД, сопровождающееся снижением объема плазмы, повышением гематокрита, увеличением активности ренина в крови, протеинурией и тромбоцитопенией.
У этих же крыс развитие подобного преэклампсии синдрома сопровождается ухудшением показателей их общего физиологического состояния. Масса тела крыс за период с 16-го по 20-й день беременности возросла незначительно и ее прирост (37,6 г) был достоверно в 1,6 раза ниже сравнительно с интактным контролем (табл. 2).
Состояние преэклампсии во время беременности нелеченных крыс негативно отразилось на их приплоде, у которого отмечено выраженное отставание в развитии. Масса и краниокаудальные размеры новорожденных были значительно снижены и составили соответственно 4,74 г и 4,4 см, статистически достоверно отличаясь от интактного контроля (табл. 3). Согласно данным экспериментальных и клинических исследований, наблюдаемая при гестозе задержка пренатального развития обусловлена нарушением маточно-плацентарного кровотока, главным образом за счет дефицита оксида азота, вследствие чего развивается внутриутробная гипоксия, асфиксия плода и его гипотрофия.
У 30,6% новорожденных крысят (у 11 плодов из 36) отмечены внешние аномалии внутриутробного развития в виде гипоплазии обеих задних и передних конечностей. Врожденный дефект конечностей возникает как результат снижения продукции ΝΟ в третьем последнем периоде гестации, что приводит к геморрагическим нарушениям и некрозу мезенхимальной ткани после полной ее дифференциации. Кроме того, у 2-х крысят (3,3%) при визуальном осмотре обнаружены гематомы на туловище и голове.
В контрольной нелеченной группе с патологией продолжительность беременности составляла 22-23 дня, что соответствует физиологической норме. Мертворожденных в этой группе не зарегистрировано.
Внутрижелудочное введение Глутаргина
У беременных крыс внутрижелудочное введение Глутаргина (180 мг/кг) предупреждает патологическое повышение артериального давления, уровень которого имеет лишь тенденцию к возрастанию на 10,1% на 20-е сутки беременности, статистически значимо не отличаясь от исходного уровня (табл. 1). Это согласуется с данными экспериментальных и клинических исследований о сосудорасширяющей активности аргинина и Глутаргина при лечении тяжелых осложнений беременности.
Как видно из табл. 2, лечение Глутаргином способствовало некоторому возрастанию (на 13%) в сравнении с нелеченным контролем прироста массы тела беременных крыс, который составил 42,4 г и значимо не отличался от прироста массы в интактном контроле. Фармакологический эффект препарата по данному показателю составил 20%.
Внутрижелудочное введение Глутаргина предотвращало отставание в развитии плодов, у которых масса и краниокаудальные размеры соответствовали данным литературы о физиологической норме - 6,34 г и 4,74 см и не отличались от интактного контроля. Фармакологические эффекты по влиянию на массу и краниокаудальные размеры новорожденных крысят составили 99 и 54%, соответственно (табл. 3).
Под влиянием лечения Глутаргином снизилось в 1,6 раза (до 19,6%) по сравнению с нелеченным контролем количество плодов с аномалиями внутриутробного развития. У новорожденных (6 плодов из 31) врожденные дефекты проявлялись в виде гиперплазии у 5 плодов - только одной задней конечности, и у 1 плода - обеих задних конечностей. По-видимому, Глутаргин восстанавливает васкуляризацию фетоплацентарной ткани, сниженную в условиях дефицита продукции эндотелиальных факторов релаксации (N0), а также предотвращает развитие геморрагических нарушений в задних конечностях, устраняя врожденные дефекты.
Продолжительность беременности в данной группе составляла 21-23 дня, что соответствует физиологической норме. Мертворожденные плоды в приплодах наблюдались в 3,2% случаев, что согласуется с данными литературы о частоте нарушений эмбрионального развития у здоровых нелинейных крыс.
Внутрибрюшинное введение Глутаргина
Внутрибрюшинное введение Глутаргина (180 мг/кг) беременным крысам с преэклампсией, в еще более выраженной степени по сравнению с его внутрижелудочным применением, предупреждает разви
- 4 020096 тие артериальной гипертензии: уровень АД на 20-й день беременности (135 мм рт.ст.) не отличается от исходного (138,6 мм рт.ст.), будучи незначительно ниже на 2,6% (табл. 1).
Таблица 1. Влияние Глутаргина (180 мг/кг) на динамику АД у беременных крыс с экспериментальной преэклапсией.
| Наименование групп, путь введения | η | АД мм рт.ст | ||
| Сроки беременности | ДАД | |||
| 16-е сутки | 20-е сутки | |||
| Контроль интактный | 6 | 139,7 ±2,76 | 137,5 ±3,35 | -2,2 (1,6%) |
| Контроль, патология, нелеченные | 5 | 147,0 + 4,36 | 169,0 + 4,361 | +22,0 (15%) |
| Глутаргин, в/ж | 5 | 134,0 + 9,14 | 147,6 ± 5,46 | + 13,6(10,1%) |
| Глутаргин, в/бр | 5 | 138,6 + 3,14 | 135,1 + 3,54 | -3,5 (2,6%) |
Примечание:
1. η - количество животных в группе.
2. 1 - р < 0,05 относительно исходного уровня.
У этих же животных масса тела в последней трети беременности существенно возросла с 284,6 г до 325 г. Прирост массы тела был достоверно выше (на 40%), чем в контрольной нелеченной группе с патологией, и составил 51,8 г. Фармакологический эффект в отношении этого показателя составил 63% (табл. 2).
Таблица 2. Влияние Глутаргина (180 мг/кг) на динамику массы тела беременных крыс с экспериментальной преэклампсией.
| Наименование групп, путь введения | η | Масса тела, г | |||
| Сроки беременности | АМ | ФЭ, % | |||
| 16-е сутки | 20-е сутки | ||||
| Контроль, интактный | 6 | 246,3 ± 16,05 | 307,3 + 17,241 | 61,812,33 | |
| Контроль, патология, нелеченные | 5 | 283,2 + 8,56 | 319,0+5,91' ~ | 37,61 5,052 | |
| Глутаргин, в/ж | 5 | 260,2 ± 7,94 | 304,6+ 11,23' | 42,4 1 4,02 | 20 |
| Глутаргин, в/бр | 5 | 289,6 ±12,33 | 325,0+6,52' | 51,813,48 | 63 |
Примечание:
1. η - количество животных в группе.
2. 1 - р < 0,05 относительно исходного уровня.
3. 2 - р < 0,05 относительно интактного контроля.
4. 3 - р < 0,05 относительно нелеченного контроля с патологией.
5. ФЭ - фармакологический эффект.
Внутрибрюшинное лечение Глутаргином самок крыс с синдромом преэклампсии оказало позитивной влияние на пренатальное развитие плодов, о чем свидетельствует масса (6,36 г) и краниокаудальные размеры (4,73 см) новорожденных, которые не отличались от данных показателей в интактном контроле и соответствовали физиологической норме (табл. 3). Фармакологические эффекты по этим показателям составили 100 и 53%. Полученные экспериментальные данные согласуются с клиническими наблюдениями о нормализации под влиянием Глутаргина массо-ростового коэффициента новорожденных, что указывает на способность Глутаргина предотвращать нарушения гармоничного физического развития на этапе фетогенеза.
Глутаргин не только устранял отставание в развитии плодов, но и существенно в 1,5 раза снижал частоту их аномалий. Внутрибрюшинное введение Глутаргина, также как внутрижелудочное введение, способствовало снижению количества плодов с врожденными дефектами и значительно уменьшало выраженность аномалий. У новорожденных (7 плодов из 35) наблюдалась латеральная, в редких случаях билатеральная, гиперплазия задних конечностей.
- 5 020096
Таблица 3. Влияние Глутаргина (180 мг/кг) на показатели пренатального развития плодов, рожденных у крыс с экспериментальной преэклампсией.
| Наименование групп, путь введения | η | Масса тела, г | Краниокаудальный размер, см | Количество плодов с аномалиями развития | |
| Абс. | % | ||||
| Контроль, интактный | 6 | 6,36 ±0,620 | 5,00 ±0,221 | 2 | 3,3 |
| Контроль, патология, нелеченные | 5 | 4,74 ±0,96' | 4,43 ± 0,4071 | И | 30,6 |
| Глутаргин, в/ж | 5 | 6,34 ± 0,6502 (99%) | 4,74 ±0,382 (54%) | 6 | 19,6 |
| Глутаргин, в/бр | 5 | бЗб ± 0,7872 (100%) | 4,73 ± 0,277 (53%) | 7 | 20,0 |
Примечание:
1. 1 - р < 0,05 относительно интактного контроля.
2. 2 - р < 0,05 относительно нелеченного контроля с патологией.
3. В скобках - фармакологический эффект.
Случаев мертворождения во всех приплодах в данной группе не зарегистрировано. Продолжительность беременности составляла 22-23 дня, что соответствует физиологической норме.
Таким образом, исследованные препараты Глутаргина оказывают существенное гестопротективное действие, заключающееся:
в достоверном, количественно более выраженном при парентеральном применении предупреждении повышения артериального давления;
в нормализации на 13-40% прироста массы тела беременных животных;
в предотвращении отставания пренатального развития плодов, масса и краниокаудальные размеры которых соответствовали интактному контролю;
в выраженном снижении в 1,6-1,7 раза частоты аномалий внутриутробного развития плодов.
В основе гестопротективного действия Глутаргина лежат его сосудорасширяющие, цито- и эндотелийпротективные, антиоксидантные, противогипоксические и дезинтоксикационные свойства, что патогенетически обосновывает его назначение в комплексной терапии преэклампсии. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения препаратов Глутаргина при позднем гестозе беременных.
Таким образом, заявляемое изобретение позволяет достоверно снизить частоту развития позднего гестоза, фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода, полностью купировать перерастание гестоза в тяжелые формы, то есть осуществить профилактику и лечение поздних форм гестоза.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции, содержащей активное действующее вещество (8)-2амино-5 гуанидинопентановой кислоты (Б)-2-аминоглутарат и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и/или растворитель, для лечения и профилактики поздних форм гестоза, при этом композицию вводят сначала внутривенно 2 раза в сутки с введением за 1 раз композиции, содержащей активное действующее вещество в дозе 2 г, на протяжении 5-7 дней, а потом выполняют пероральное введение композиции в таблетированной форме по 2-3 таблетки, содержащей активное действующее вещество в дозе 0,25 г, 2-3 раза в сутки, или по 1 таблетке, содержащей активное действующее вещество в дозе 0,75 г, 3 раза в сутки.
- 2. Применение фармацевтической композиции по п.1, отличающееся тем, что для внутривенного введения фармацевтическую композицию применяют в виде раствора для инъекций.
- 3. Применение фармацевтической композиции по п.1, отличающееся тем, что для внутривенного введения фармацевтическую композицию применяют в виде раствора для инфузий.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200913109A UA102070C2 (ru) | 2009-12-16 | 2009-12-16 | Применение фармацевтической композиции, которая содержит (s)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты (s)-2-аминоглутарат, для лечения и профилактики патологий беременности |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070041A1 EA201070041A1 (ru) | 2011-06-30 |
| EA020096B1 true EA020096B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=44356426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070041A EA020096B1 (ru) | 2009-12-16 | 2010-01-20 | Применение фармацевтической композиции для лечения и профилактики поздних форм гестоза |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020096B1 (ru) |
| UA (1) | UA102070C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197229C2 (ru) * | 2000-07-25 | 2003-01-27 | Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии | Способ лечения хронической внутриутробной гипоксии плода, вызванной сифилитическим поражением плаценты |
| EA007151B1 (ru) * | 2000-12-07 | 2006-08-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество, диспергированное в матрице |
| RU2342665C1 (ru) * | 2007-05-02 | 2008-12-27 | Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ прогноза развития гестоза у женщин с ожирением в первом триместре беременности |
| US20090149481A1 (en) * | 2005-07-04 | 2009-06-11 | Tokyo Medical And Dental University | Pharmaceutical composition and beverage composition comprising l-arginine |
-
2009
- 2009-12-16 UA UAA200913109A patent/UA102070C2/ru unknown
-
2010
- 2010-01-20 EA EA201070041A patent/EA020096B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197229C2 (ru) * | 2000-07-25 | 2003-01-27 | Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии | Способ лечения хронической внутриутробной гипоксии плода, вызванной сифилитическим поражением плаценты |
| EA007151B1 (ru) * | 2000-12-07 | 2006-08-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, содержащая действующее вещество, диспергированное в матрице |
| US20090149481A1 (en) * | 2005-07-04 | 2009-06-11 | Tokyo Medical And Dental University | Pharmaceutical composition and beverage composition comprising l-arginine |
| RU2342665C1 (ru) * | 2007-05-02 | 2008-12-27 | Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ прогноза развития гестоза у женщин с ожирением в первом триместре беременности |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RAMADOSS J. et al., "Chronic binge ethanol-mediated acidemia reduces availa-bility of glutamine and related amino acids in maternal plasma of pregnant sheep", Alcohol. 2008 Dec, 42(8): 657-66, реферат [он-лайн], [найдено 21.05.2010]. Найдено из базы данных PubMed PMID 19038697 * |
| Глутаргин (аргинина глутамат): "по мотивам гепато-протекторной прозы", Провизор. 2001, выпуск 18, [он-лайн], [найдено 21.05.2010]. Найдено из Интернет: , стр. 1-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201070041A1 (ru) | 2011-06-30 |
| UA102070C2 (ru) | 2013-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kelen et al. | Experimental treatments for hypoxic ischaemic encephalopathy | |
| Corbo et al. | Zinc deficiency and its management in the pediatric population: a literature review and proposed etiologic classification | |
| Ireland et al. | Maternal creatine: does it reach the fetus and improve survival after an acute hypoxic episode in the spiny mouse (Acomys cahirinus)? | |
| Ireland et al. | A maternal diet supplemented with creatine from mid-pregnancy protects the newborn spiny mouse brain from birth hypoxia | |
| Ramesar et al. | Sildenafil citrate improves fetal outcomes in pregnant, l-NAME treated, Sprague–Dawley rats | |
| Boubred et al. | Effects of maternally administered drugs on the fetal and neonatal kidney | |
| do Carmo Franco et al. | Micronutrient prenatal supplementation prevents the development of hypertension and vascular endothelial damage induced by intrauterine malnutrition | |
| ES2890050T3 (es) | Composiciones para tratar el síndrome del ovario poliquístico y trastornos metabólicos relacionados | |
| Ortiz-Cerda et al. | Pathophysiology of preeclampsia and L-arginine/L-citrulline supplementation as a potential strategy to improve birth outcomes | |
| WO2020214919A1 (en) | Method and composition for reversing and/or inhibiting atherosclerosis | |
| Çekmez et al. | Evaluation of melatonin and prostaglandin E1 combination on necrotizing enterocolitis model in neonatal rats | |
| JP2023551455A (ja) | 子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用 | |
| EA020096B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции для лечения и профилактики поздних форм гестоза | |
| Qiu et al. | Pretreatment with edaravone reduces lung mitochondrial damage in an infant rabbit ischemia-reperfusion model | |
| Lyu et al. | Neuroprotective effect of dexmedetomidine on cerebral ischemia-reperfusion injury in rats | |
| Punz et al. | Multivitamin administration before ischemia reducesischemia-reperfusion injury in rabbit skeletal muscle | |
| EP1708733B1 (en) | Use of barusiban for the preparation of a medicament for treating hypertension related to pregnancy | |
| RU2160602C1 (ru) | Способ лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода | |
| Carangelo et al. | Massive gastric hemorrhage in pregnancy | |
| US20090082269A1 (en) | Agent for ameliorating heavy metal-induced disorders, and medicinal composition, food and cosmetic containing the same | |
| RU2833145C1 (ru) | Способ профилактики задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и резорбции эмбрионов у лабораторных мышей | |
| JP7565106B1 (ja) | Ｎ－アセチルノイラミン酸又はその塩若しくはエステルを含む脾臓肥大化抑制剤 | |
| WO2013083025A1 (zh) | 一种用于制备抗脑血管疾病药物的组合物 | |
| RU2319489C2 (ru) | Способ лечения анемии во время беременности | |
| Littleton-Kearney et al. | Effects of estrogen on platelet reactivity after transient forebrain ischemia in rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): MD TJ TM |