EA024408B1 - Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA024408B1 EA024408B1 EA201301020A EA201301020A EA024408B1 EA 024408 B1 EA024408 B1 EA 024408B1 EA 201301020 A EA201301020 A EA 201301020A EA 201301020 A EA201301020 A EA 201301020A EA 024408 B1 EA024408 B1 EA 024408B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- organic solvent
- viii
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title abstract description 13
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 10
- PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CCC#N)C=C1OC PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrC1CC(=O)NC1=O JNETYVLEGPSOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LECKQPWCSYMCDR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(CCC#N)C=C1OC LECKQPWCSYMCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- WGPTVEZJYRFEGT-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C#N)C=C1OC WGPTVEZJYRFEGT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- -1 Ethyl (3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- JDRQNHHIYLFDRU-UHFFFAOYSA-N octa-3,5,7-trien-2-amine Chemical compound C=CC=CC=CC(C)N JDRQNHHIYLFDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N)C2 KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCI)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Способ синтеза соединения формулы (I)Применение в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3-(2-бром-4,5диметоксифенил)пропаннитрила формулы (I)
и к его применению в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей.
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом изобретения, применяют в синтезе ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, который может быть превращен в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоты, образующие их, выбраны из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадисистолическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или предотвращения различных клинических случаев миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанные с этим нарушения сердечного ритма, а также различных патологий, включающих нарушения сердечного ритма, особенно нарушения наджелудочкового ритма, и сердечной недостаточности.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли ивабрадина можно получить, исходя из кислоты, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были описаны в Европейской патентной заявке ЕР 0534859.
В патентной заявке описано получение ивабрадина, исходя из 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта1,3,5-триен-7-карбонитрила формулы (III)
которое растворяют с получением соединения формулы (V)
- 1 024408 которое вводят в реакцию с соединением формулы (VI)
с получением соединения формулы (VII)
каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.
Получение соединения формулы (III) исходя из соединения формулы (I) описано в Тейайейтоп 1973, 29, р. 73-76.
В этом же документе также описан путь синтеза для соединения формулы (I), исходя из 2-бром-4,5диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом 65%.
Получение соединения формулы (I) путем проведения реакции бромирования на 3-(3,4диметоксифенил)пропаннитриле в присутствии диброма в уксусной кислоте описано в 1. Огд. Сйет 1972, νοί. 37, по. 21, р. 3374-3376, с выходом 48%.
Более недавно Ζΐιαο е! а1. описал синтез соединения формулы (I), исходя из 3,4диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом 51% (СЫ101 407 474 А и 1. Сйет. Век. 2009, 7, р. 420-422).
Соединение формулы (I) является ключевым промежуточным соединением в синтезе ивабрадина.
Учитывая промышленную ценность ивабрадина и его солей, возникла необходимость найти эффективный способ, позволяющий получать (3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил формулы (I) с отличным выходом.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I)
МеО который отличается тем, что соединение формулы (VIII)
подвергают действию Ν-бромсукцинимида в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы (I).
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, уксусную кислоту, метанол, дихлорметан и толуол.
Растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), представляет собой Ν,Ν-диметилформамид.
Превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре предпочтительно между -10 и 30°С включительно.
Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I) исходя из со-
- 2 024408 которое превращают в соединение формулы (X)
МеО.
МеО'
ΓΝ (X) в присутствии илида фосфора и основания в органическом растворителе, которое превращают в соединение формулы (VIII)
путем реакции восстановления в присутствии агента-донора гидрида в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которое превращают в продукт формулы (I)
в соответствии со способом, описанным выше.
Среди илидов фосфора, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какого-либо ограничения, диэтилцианометилфосфонат и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил.
Илид фосфора, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой диэтилцианометилфосфонат.
Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какого-либо ограничения, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, триэтиламин и гидрокарбонат калия.
Основание, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой трет-бутоксид калия.
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол.
Органический растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой тетрагидрофуран.
Превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (X) предпочтительно осуществляют при температуре между -5 и 120°С включительно.
Среди агентов-доноров гидридов, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, борогидрид натрия, формиат аммония в присутствии Ρά/С и муравьиную кислоту в присутствии Ρά(ΟΛο)2.
Агент-донор гидрида, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), представляет собой борогидрид натрия.
Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), можно указать, без предположения какого-либо ограничения, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, и тетрагидрофуран.
Смесь органических растворителей, предпочтительно смесь пиридин/метанол, можно также использовать для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII).
Превращение соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII) предпочтительно осуществляют при температуре между 25 и 110°С включительно.
Также настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина, исходя из соединения формулы (I), полученного в соответствии со способом изобретения и превращенного в соединение формулы (III), следуя методикам, описанным в предыдущем уровне техники (Те1гаЪейгои 1973, 29, р. 73-76) путем реакции внутримолекулярной кристаллизации в основной среде, причем затем указанное соединение формулы (III) превращают в ивабрадин в соответствии со способом, описанным в ЕР 0534859.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Температуры плавлений измеряли с использованием прибора ВЙСШ В-545 МеЮид Ροίηΐ Аррага1и8 (напряж. 230 VАС, чист. 50/60 Гц, мощность макс. 220 Вт).
Перечень используемых сокращений:
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΝΒ8: Ν-бромсукцинимид; т.п.: температура плавления;
- 3 024408
ТГФ: тетрагидрофуран.
Метод получения А. (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрил.
7г 3,4-диметоксибензальдегид (42.1 ммоль) растворяют в 84 мл ТГФ и раствор охлаждают до 0°С. 8.2 г диэтилцианометилфосфоната (7.5 мл, 46.3 ммоль, 1.1 экв.) и затем понемногу добавляют 5.2 г третбутоксида калия (46.3 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизируют с использованием 175 мл воды и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 7.69 г указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
Выход = 96.5%; т.п. = 93-98°С.
Метод получения В. 3-(3,4-диметоксифенил)пропаннитрил.
К раствору 1 г (5.3 ммоль) (2Е)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрила в 9.3 мл пиридина и 2.8 мл метанола добавляют, понемногу, 0.24 г ЫаВН4 (6.3 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (100°С) в течение 9 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь добавляют к раствору 9 мл соляной кислоты 37% в 24 г льда. Раствор экстрагируют дважды дихлорметаном. Органические фазы собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 0.82 г масла красно-коричневого цвета, которое кристаллизируется.
Выход = 82%; т.п. = 45-48°С.
Пример 1. 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил.
Раствор 1 г (5.3 ммоль) 3-(3,4-диметоксифенил)пропаннитрила в 42 мл ДМФА охлаждают до 0°С. К полученному раствор добавляют, понемногу, 0.93 г ΝΒδ (5.2 ммоль, 1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь возвращают к температуре окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Затем ее гидролизируют с использованием 170 мл воды и экстрагируют дважды 130 мл этилацетата. Органические фазы собирают и затем промывают, сначала насыщенным водным раствором №282О5 и затем водой. После упаривания растворителя при пониженном давлении получают 1.29 г бесцветного масла, которое кристаллизуется в твердое вещество белого цвета.
Выход = 98%; чистота (ВЭЖХ): 96.8%; т.п. = 78-80°С.
Пример 2. 3,4-диметоксибицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7 -карбонитрил.
На основании ТеЦаНебгоп 1973, 29, р. 73-76.
К раствору Ν;·ιΝΗ2. полученного исходя из 200 мл жидкого ΝΗ3 и 1 г Να (катализатор: РеС13) добавляют, по порциям, 5.4 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания по порциям добавляют избыток ΝΗ3, 2г ΝΗ.·|0 и 200 мл воды. Образовавшиеся кристаллы серого цвета собирают и перекристаллизовывают из этанола с получением 2.38 г ожидаемого продукта.
Выход = 74%; т.п. = 84-85°С.
Пример 3. 3,4-диметокси^-метилбицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7-амин.
На основании ЕР 0534859.
Стадия 1. 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин гидрохлорид 312 мл молярного раствора комплекса борана с ТГФ добавляют по каплям, при перемешивании при температуре окружающей среды, к раствору 25 г 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила в 250 мл ТГФ и оставляют взаимодействовать в течение 12 ч; затем добавляют 200 мл этанола и осуществляют перемешивание в течение 1 ч. По каплям добавляют 100 мл 3.3н. эфирной НС1. Получают 27.7 г ожидаемого продукта.
Выход = 90%; т.п. = 205°С.
Стадия 2. Этил (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)кабамат 1.5 мл этилхлорформиата выливают в суспензию 3.4 г соединения, полученного на стадии 1, в 4.5 мл триэтиламине и 50 мл дихлорметане и оставляют на ночь, перемешивая при температуре окружающей среды; затем промывают водой и 1н. соляной кислотой. Осуществляют сушку и растворитель упаривают досуха. Получают 3.2 г масла, которое является ожидаемым продуктом.
Выход = 80%.
Стадия 3. 3,4-диметокси-^метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин 3.2 г соединения, полученного на стадии 2, растворенного в 30 мл ТГФ, добавляют к суспензии 0.9 г Ь1А1Н4 в 20 мл ТГФ. Нагревание с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч 30 мин, затем гидролизируют с использованием 0.6 мл воды и 0.5 мл 20% раствора гидроксида натрия и, в заключение, 2.3 мл воды. Затем минеральные соли отфильтровывают, ополаскивают ТГФ и затем полученный фильтрат упаривают досуха. Получают 2.3 г ожидаемого соединения.
- 4 024408
Выход = 92%.
Пример 4. (7§)-3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин.
На основании ЕР 0534859.
Амин, полученный в примере 3, вводят в реакцию с эквимолярным количеством (ά) камфарсульфокислотой в этаноле. После упаривания растворителя в вакууме соль перекристаллизовывают сначала из этилацетата и затем из ацетонитрила до получения целевого энантиомера с оптической чистотой более чем 99% (оценивается с помощью ВЭЖХ на колонке СЫга1се1® ОИ).
Пример 5. 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил} -7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
На основании ЕР 0534859.
Раствор (ά) соли камфарсульфокислоты, полученной в примере 4, в этилацетате устанавливают на основные значения рН с использованием гидроксида натрия и затем органическую фазу отделяют, промывают, сушат над Ыа28О4 и упаривают.
Затем смесь из 5.6 г карбоната калия, 2.2 г вышеуказанного амина в 100 мл ацетона и 4 г 3-(3йодпропил)-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч.
Растворитель упаривают в вакууме, и остаток вносят в этилацетат и затем экстрагируют 3н. соляной кислотой.
Отделенную водную фазу устанавливают на основные значения рН с использованием гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания до нейтральной среды и сушки над Мд§О4 упаривание в вакууме осуществляют для получения 4.5 г масла, которое очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол (90/10) в качестве элюанта.
Выход = 64%.
Пример 6. 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил} -7,8-диметокси-1,3,4,5 -тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2 -он.
На основании ЕР 0534859.
г соединения, полученного в примере 5 в 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в приборе Парра под давлением водорода 4.9 бар при температуре окружающей среды в течение 24 ч в присутствии 1 г гидроксида палладия 10%. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, и затем сухой остаток вносят в воду и этилацетат. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, осуществляют концентрацию в вакууме и затем остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюанта. После перекристаллизации из этилацетата получают 2 г ожидаемого соединения.
Выход = 40%; т.п. = 101-103°С.
1. Способ синтеза соединения формулы (I)
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ заключающийся в том, что соединение формулы (VIII) подвергают действию Ν-бромсукцинимида в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы (I).
- 2. Способ по п.1, в котором органический растворитель выбран из Ν,Ν-диметилформамида, тетрагидрофурана, ацетонитрила, уксусной кислоты, метанола, дихлорметана и толуола.
- 3. Способ по п.2, в котором органический растворитель представляет собой Ν,Ν-диметилформамид.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором превращение осуществляют при температуре между -10 и 30°С включительно.
- 5. Способ по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VIII) получают, исходя из соединения формулы (IX) которое превращают в соединение формулы (X)- 5 024408 в присутствии илида фосфора и основания в органическом растворителе, которое превращают в соединение формулы (VIII) реакцией восстановления в присутствии агента-донора гидрида в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
- 6. Способ по п.5, который отличается тем, что илид фосфора, который используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой диэтилцианометилфосфонат или (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил.
- 7. Способ по п.6, который отличается тем, что илид фосфора представляет собой диэтилцианометилфосфонат.
- 8. Способ по любому из пп.5-7, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), выбрано из третбутоксида калия, гидрида натрия, триэтиламина и гидрокарбоната калия.
- 9. Способ по п.8, который отличается тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.
- 10. Способ по любому из пп.5-9, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), выбран из тетрагидрофурана, ацетонитрила и толуола.
- 11. Способ по п.10, который отличается тем, что органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 12. Способ по любому из пп.5-11, который отличается тем, что превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (X) осуществляют при температуре между -5 и 120°С включительно.
- 13. Способ по любому из пп.5-12, который отличается тем, что агент-донор гидрида, который используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), выбран из борогидрида натрия, формиата аммония в присутствии Рй/С и муравьиной кислоты в присутствии Рй(ОЛс)2.
- 14. Способ синтеза по п.13, который отличается тем, что агент-донор гидрида представляет собой борогидрид натрия.
- 15. Способ по любому из пп.5-14, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), выбран из метанола, этанола, тетрагидрофурана и смеси пиридин/метанол.
- 16. Способ по п.15, который отличается тем, что органический растворитель представляет собой смесь пиридин/метанол.
- 17. Способ по любому из пп.5-16, который отличается тем, что превращение соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII) осуществляют при температуре между 25 и 110°С включительно.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1259745A FR2996845A1 (fr) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201301020A1 EA201301020A1 (ru) | 2014-06-30 |
| EA024408B1 true EA024408B1 (ru) | 2016-09-30 |
Family
ID=47356189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201301020A EA024408B1 (ru) | 2012-10-12 | 2013-10-11 | Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779121B2 (ru) |
| EP (1) | EP2719689B1 (ru) |
| JP (1) | JP5793171B2 (ru) |
| KR (1) | KR101567887B1 (ru) |
| CN (1) | CN103724228B (ru) |
| AR (1) | AR092983A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013237671C1 (ru) |
| BR (1) | BR102013026030A2 (ru) |
| CA (1) | CA2829428C (ru) |
| CY (1) | CY1117315T1 (ru) |
| DK (1) | DK2719689T3 (ru) |
| EA (1) | EA024408B1 (ru) |
| ES (1) | ES2564959T3 (ru) |
| FR (1) | FR2996845A1 (ru) |
| GE (1) | GEP20156320B (ru) |
| HR (1) | HRP20160200T1 (ru) |
| HU (1) | HUE027867T2 (ru) |
| MA (1) | MA35597B1 (ru) |
| MD (1) | MD4335C1 (ru) |
| ME (1) | ME02329B (ru) |
| MX (1) | MX2013011705A (ru) |
| MY (1) | MY160147A (ru) |
| NZ (1) | NZ616558A (ru) |
| PL (1) | PL2719689T3 (ru) |
| PT (1) | PT2719689E (ru) |
| RS (1) | RS54536B1 (ru) |
| SA (1) | SA113340924B1 (ru) |
| SG (1) | SG2013074570A (ru) |
| SI (1) | SI2719689T1 (ru) |
| TW (1) | TWI500597B (ru) |
| UA (1) | UA117655C2 (ru) |
| UY (1) | UY35068A (ru) |
| WO (1) | WO2014057228A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201307601B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043194A3 (en) * | 1980-06-19 | 1982-03-31 | FISONS plc | Bicyclo-octatriene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes and intermediates for their production |
| US4618683A (en) * | 1982-06-01 | 1986-10-21 | Abbott Laboratories | Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives |
| JPS61130253A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフトキノン誘導体 |
| EP0403980A1 (en) * | 1989-06-19 | 1990-12-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic anthranilic acid carboxylic acid derivatives |
| JPH06263688A (ja) * | 1991-09-04 | 1994-09-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | フェナンスレン誘導体 |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP3186419B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2001-07-11 | 富士レビオ株式会社 | ４−フルオロビフェニル誘導体 |
| CA2253802A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Peter Charles North | Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents |
| FR2763588B1 (fr) * | 1997-05-23 | 1999-07-09 | Cird Galderma | Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations |
| SK2792004A3 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| EP1569912B1 (en) * | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| KR100613810B1 (ko) * | 2004-12-17 | 2006-08-17 | 주식회사 두산 | 전계 발광 소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계발광소자 |
| WO2011008597A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Dihydroimidazoisoquinoline derivatives useful as pde10 inhibitors |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
-
2012
- 2012-10-12 FR FR1259745A patent/FR2996845A1/fr not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-10-01 MY MYPI2013701833A patent/MY160147A/en unknown
- 2013-10-02 CA CA2829428A patent/CA2829428C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-02 AU AU2013237671A patent/AU2013237671C1/en not_active Ceased
- 2013-10-03 MA MA36298A patent/MA35597B1/fr unknown
- 2013-10-04 UY UY0001035068A patent/UY35068A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-04 SG SG2013074570A patent/SG2013074570A/en unknown
- 2013-10-08 MD MDA20130071A patent/MD4335C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-08 MX MX2013011705A patent/MX2013011705A/es unknown
- 2013-10-08 KR KR1020130119978A patent/KR101567887B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-09 BR BR102013026030-4A patent/BR102013026030A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-09 TW TW102136631A patent/TWI500597B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-10-09 SA SA113340924A patent/SA113340924B1/ar unknown
- 2013-10-10 UA UAA201311936A patent/UA117655C2/uk unknown
- 2013-10-10 GE GEAP201313258A patent/GEP20156320B/en unknown
- 2013-10-10 JP JP2013212669A patent/JP5793171B2/ja active Active
- 2013-10-11 EA EA201301020A patent/EA024408B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 AR ARP130103695A patent/AR092983A1/es unknown
- 2013-10-11 ME MEP-2016-15A patent/ME02329B/me unknown
- 2013-10-11 RS RS20160036A patent/RS54536B1/sr unknown
- 2013-10-11 SI SI201330143T patent/SI2719689T1/sl unknown
- 2013-10-11 ZA ZA2013/07601A patent/ZA201307601B/en unknown
- 2013-10-11 PL PL13188228T patent/PL2719689T3/pl unknown
- 2013-10-11 NZ NZ616558A patent/NZ616558A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 HU HUE13188228A patent/HUE027867T2/en unknown
- 2013-10-11 EP EP13188228.4A patent/EP2719689B1/fr not_active Revoked
- 2013-10-11 DK DK13188228.4T patent/DK2719689T3/en active
- 2013-10-11 ES ES13188228.4T patent/ES2564959T3/es active Active
- 2013-10-11 WO PCT/FR2013/052431 patent/WO2014057228A1/fr not_active Ceased
- 2013-10-11 US US14/051,805 patent/US8779121B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-11 PT PT131882284T patent/PT2719689E/pt unknown
- 2013-10-12 CN CN201310474582.2A patent/CN103724228B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-25 HR HRP20160200T patent/HRP20160200T1/hr unknown
- 2016-03-22 CY CY20161100244T patent/CY1117315T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MITCHELL, Reginald H. et al. N-Bromosuccinimide-Dimethylformamide: A Mild, Selective Nuclear Monobromination Reagent for Reactive Aromatic Compounds. J. Org. Chem., 1979, Vol. 44, No. 25, p. 4733-4735, especially p. 4734, table 1, p. 4735, left column, paragraph 2 * |
| PAULL, Kenneth D. et al. A Facile Synthesis of 4-Substituted 3a, 4, 5, 9b - Tetrahydro-benz[e]isoindolines. J. Org. Chem., 1972, Vol. 37, No. 21, p. 3374-3376, especially p. 3375, left column, last paragraph. - right column, paragraph 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2730562T3 (en) | Novel process for the synthesis of (2E) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) prop-2-enenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a father-acceptable acid excel- lence | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| KR101625128B1 (ko) | 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용 | |
| DK2719689T3 (en) | A novel process for the synthesis of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) propanenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1191318B (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1199013B (en) | Process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1200028B (en) | Process for the synthesis of carbonitrile and application in the synthesis of ivabradine | |
| HK1198159B (en) | Process for the synthesis of (2e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |