EA024609B1 - Лечение боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия - Google Patents
Лечение боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия Download PDFInfo
- Publication number
- EA024609B1 EA024609B1 EA201390948A EA201390948A EA024609B1 EA 024609 B1 EA024609 B1 EA 024609B1 EA 201390948 A EA201390948 A EA 201390948A EA 201390948 A EA201390948 A EA 201390948A EA 024609 B1 EA024609 B1 EA 024609B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sov
- ulipristal
- pain
- patient
- week
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 41
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 52
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims description 46
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 11
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 19
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- -1 transdermal patches Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 3
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001678235 Hister Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241001071917 Lithospermum Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033314 Ovulation pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение в целом относится к гинекологическим заболеваниям и, в частности, к способу уменьшения боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия, путем введения пациенту улипристала или его метаболита в суточной дозе от 5 до 12 мг в течение от 1 до 120 суток, а также к набору для осуществления этого способа. Изобретение также относится к способу уменьшения или остановки кровотечения, способу предупреждения анемии и способу уменьшения объема матки у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия.
Description
Настоящее изобретение в целом относится к гинекологическим заболеваниям и, в частности, к способу уменьшения боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия.
Предшествующий уровень техники
Эндометриоз и аденомиоз часто рассматривают как варианты одного и того же состояния, то есть дислокация базального слоя эндометрия, но они представляют собой различные гинекологические состояния.
Аденомиоз, также известный как внутренний генитальный эндометриоз, характеризуется присутствием эктопической железистой ткани, обнаруживаемой в мышечной ткани. Обычно это заболевание относится к эктопической эндометриальной ткани (внутренней выстилке матки) внутри миометрия (толстого мышечного слоя матки). В характерном случае это состояние обнаруживают у женщин в возрасте от 35 до 50 лет. Пациентки с аденомиозом могут страдать болезненными и/или профузными менструациями. Однако, поскольку эндометриальные железы заключены в миометрии, возможно, пациентки страдают повышенной болезненностью без усиленного кровотечения. При аденомиозе базальный слой эндометрия проникает в гиперпластические волокна миометрия. Поэтому в отличие от функционального слоя, базальный слой не претерпевает типичных циклических изменений в менструальном цикле.
Эндометриоз характеризуется присутствием ткани, подобной эндометрию, снаружи полости матки, чаще всего в брюшной полости. Эндометриоз почти исключительно поражает женщин в период пременопаузы и является высоко распространенным и в высокой степени редко диагностируемым состоянием. В США число пациенток с эндометриозом оценивают как 7 млн, в Европе 12-14 млн и в остальном мире его оценивают как 80 млн. Эндометриоз является основной причиной хронической боли в тазовой области, диспареунии и недостаточности репродуктивной функции. Это состояние в характерном случае обнаруживают у женщин в возрасте от 15 до 50 лет.
Если анальгетики, такие как ингибиторы циклооксигеназы-2, неэффективны, лечение эндометриоза в настоящее время нацелено на уменьшение или подавление менструации и продуцирование эстрогена яичниками. Данная цель достигается посредством даназола, прогестинов, пероральных контрацептивных пилюль и агонистов ГнВГ (гонадотропин-высвобождающего гормона, англоязычная аббревиатура ОпВН, от βοηαάοίΓορίη ге1еаке Ьогтопе). Однако существует множество побочных эффектов, например применение агонистов ГнВГ ограничено до 6 месяцев в связи с потенциальными побочными эффектами в отношении минеральной плотности костей и лечение даназолом также ограничено в связи с его андрогенными побочными эффектами. Кроме того, среди пациенток, реагирующих на лечение агонистами ГнВГ, у большинства пациенток в течение 5 лет после прекращения лечения описаны рецидивы симптомов.
Боль, обусловленная эндометриозом, является симптомом, который труднее всего купировать у большинства женщин. Для многих из них боль, которой они страдают, серьезно препятствует повседневной жизни. Эта боль может быть постоянной или циклической и совпадать с периодом менструального цикла.
Недавно в международной заявке на патент ФО 2009/134718А1 (Верю ТЬегареийск) был описан способ лечения эстрогензависимого состояния, включающий введение женщине, нуждающейся в этом, композиции, содержащей эффективное количество антагониста прогестерона в течение периода введения, начинающегося с лютеиновой фазы менструального цикла этой женщины, в течение которой эндометрий женщины, по существу, не утолщен. Эндометриоз указан как одно из многочисленных возможных эстрогензависимых состояний.
В данном документе также описан способ лечения боли, обусловленной, например, эндометриозом, где антагонист прогестерона представляет собой СЭВ4124 (Ргое11ех®).
В данном документе также представлены результаты 6-месячного исследования эффекта Ргое11ех® при лечении эндометриоза. Описано, что данные результаты четко подтверждают дозозависимый эффект СЭВ4124 и, кроме того, что в конце первых месяцев терапии в группе, получавшей 50 мг Ргое11ех, число суток боли было статистически значимо снижено по сравнению с этапом включения, но не было снижено в трех остальных терапевтических группах (в контрольной группе, группе Ргое11ех 12,5 мг и Ргое11ех 25 мг).
Тем не менее, в программе клинической разработки Ргое11ех® при введении данного лекарственного средства наблюдали дозозависимое возрастание уровней ферментов печени (признак печеночной токсичности, то есть лекарственного поражения печени |Э1Ы. Эгид 1пбисеб Шег 1п)игу]) (пресс-релиз, опубликованный 7 июля 2009 г. Верю ТЬегареийск 1пс. РгоуИек АббШопа1 1пГогтаЬоп оп Ргое11ех СЬшса1 Ргодгат). Вследствие этого ΡΌΑ (Управлением США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств) было принято решение о прекращении испытания Ргое11ех® 12,5, 25 и 50 мг (пресс-релиз, датированный 3 августа 2009 г. Верю ТЬегареийск 1пс. Бикрепйк йокшд оГ Ргое11ех® апб рюайек ирба1е оп Ртапс1а1 81а1ик).
На настоящий момент полностью оптимального лечения против боли, обусловленной эндометриозом или аденомиозом, не существует. Применяемые в настоящее время фармацевтические препараты, а
- 1 024609 именно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) и гормональные терапии, такие как даназол, прогестины или агонисты ГнВГ, облегчают болевые симптомы только менее чем у половины пациенток.
Следовательно, остаются значительные неудовлетворенные потребности в эффективных, безопасных и более долгосрочных терапиях для лечения боли, обусловленной эндометриозом или аденомиозом.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложен усовершенствованный и надежный способ уменьшения боли, обусловленной дислокацией эндометрия, где улипристал или его метаболит вводят при ежесуточном дозировании в терапевтически эффективном количестве, составляющем от 5 до 12 мг.
В настоящем изобретении предложен усовершенствованный и надежный способ уменьшения боли, обусловленной аденомиозом, где улипристал или его метаболит вводят при ежесуточном дозировании в терапевтически эффективном количестве, составляющем от 5 до 12 мг.
В настоящем изобретении также описан способ уменьшения или остановки кровотечения у пациентки, страдающей аденомиозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 мг до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
В настоящем изобретении также описан способ предупреждения или лечения анемии у пациентки, страдающей аденомиозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
В изобретении также предложен способ уменьшения объема матки у пациентки, страдающей аденомиозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
В настоящем изобретении предложен усовершенствованный и надежный способ уменьшения боли, обусловленной эндометриозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
В настоящем изобретении также описан способ уменьшения или остановки кровотечения у пациентки, страдающей эндометриозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
В настоящем изобретении также описан способ предупреждения или лечения анемии у пациентки, страдающей эндометриозом, включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В контексте настоящего описания фраза дислокация базального слоя эндометрия относится к ненадлежащему, аномальному положению эндометрия относительно его нормального положения в качестве выстилки полости матки кнаружи от этого положения, то есть к положению, где эндометриальная ткань находится либо внутри миометрия матки (аденомиоз), либо снаружи матки (эндометриоз).
В контексте настоящего описания термин эндометриоз относится к состоянию, характеризующемуся присутствием ткани, подобной эндометрию (желез и стромы), снаружи полости матки, чаще всего в брюшной полости. Эндометриоз почти исключительно поражает женщин в репродуктивном возрасте. Эндометриоз является высоко распространенным и в высокой степени редко диагностируемым состоянием. В США число пациенток с эндометриозом оценивают как 7 миллионов, в Европе 12-14 млн и в остальном мире его оценивают как 80 млн. Эндометриоз является основной причиной хронической боли в тазовой области, диспареунии и недостаточности репродуктивной функции. Пролиферация и рост эндометриальной ткани зависят от эстрогена.
Дислокация базального слоя эндометрия также показана у женщин, страдающих аденомиозом. Это состояние, также известное как внутренний генитальный эндометриоз, характеризуется присутствием эктопической железистой ткани в мышечной ткани матки (то есть в миометрии). Как уже обсуждалось выше, пациентки с аденомиозом могут страдать болезненными и/или профузными менструациями. Однако, поскольку эндометриальные железы заключены в миометрии, возможно, они страдают повышенной болезненностью без усиленного кровотечения. При аденомиозе базальный слой эндометрия проникает в гиперпластические волокна миометрия. Поэтому в отличие от функционального слоя, базальный слой не претерпевает характерных циклических изменений в менструальном цикле.
Хотя эндометриоз и аденомиоз часто рассматривают как варианты одного и того же состояния, оказывается, что аденомиоз обычно встречается в старшей возрастной группе (в возрасте примерно от 35 до 50 лет) по сравнению с эндометриозом (в возрасте примерно от 15 до 50 лет). Кроме того, аденомиоз часто сопровождается тяжелым менструальным кровотечением, что обычно не характерно для эндометриоза. Наконец, возможный метод операции для лечения аденомиоза в основном ограничен гистерэктомией, тогда как при лечении эндометриоза широко применяют консервативное хирургическое лечение, нацеленное на эксцизию эндометриозных повреждений, а гистерэктомия как таковая не обладает эффективностью без сочетания с овариэктомией. Кроме того, эффективность стандартного лечения для эндометриоза обладает ограниченной пользой при аденомиозе.
Примерно 10% женщин с аденомиозом страдают также эндометриозом в других местах, таких как тазовая стенка, яичники, фаллопиевы трубы и т.д.
- 2 024609
Хотя аденомиоз и эндометриоз часто считают родственными, тем не менее, они представляют собой два различных состояния.
В 2008 г. авторами Тетр1етап е! а1. (Уо1. 90, Νο. 2, Аидик! 2008 ίη РеШШу апб δίοτίΐίΐν) продемонстрированы оси дифференциации между аденомиозом и эндометриозом, среди которых важен возрастной критерий. Этими авторами продемонстрировано, что Женщины, у которых диагностирован эндометриоз, были моложе тех, у которых диагностирован аденомиоз.
Авторами УауШк Ό. е! а1. при исследовании оценки частоты и факторов риска аденомиоза описано, что связь между аденомиозом и эндометриозом не обнаружена (СЬп Ехр 0Ьк1е1 Оупеео1. 1997; 24(1):368).
Авторы Уегсе11еп е! а1. (Век! РгасОсе & Кекеатсй СНшса1 0Ьк!е!т1ск & Оупаесо1оду Уо1ите 20, 1ккие 4, Радек 465-477, Аидик! 2006) при исследовании, относящемся к эпидемиологическим факторам аденомиоза, пришли к заключению, что значимая связь между аденомиозом и эндометриозом не показана. Эти два состояния обладают различными эпидемиологическими характеристиками. Данные открытия позволяют предположить, что эти два расстройства представляют собой различные клинические и нозологические группы без общих этиологических механизмов.
Как было показано, эндометриоз и аденомиоз представляют собой два различных состояния без общих этиологических механизмов и, кроме того, поражающих различные категории населения. Это позволяет предположить, что способ лечения обоих состояний может различаться, поскольку лечение, подходящее для эндометриоза, может быть не показано и непригодно для лечения аденомиоза.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение ежесуточной дозировки терапевтически эффективного количества улипристала или любого его метаболита пациентке, страдающей или пораженной эндометриозом или внутренним генитальным эндометриозом (аденомиозом), уменьшает боль, обусловленную этими состояниями.
В контексте данного описания терапевтически эффективное количество представляет собой эффективное, а также безопасное количество для ослабления или предупреждения симптомов, например боли, кровотечения, анемии.
Достаточно неожиданно авторы изобретения показали, что уменьшение боли, обусловленной эндометриозом или аденомиозом, является более значительным при терапевтически эффективной дозе или количестве, составляющем от 5 до 12 мг улипристала, даже более значительным при дозе, составляющей приблизительно 10 мг, по сравнению с дозой 5 мг. Таким образом, наиболее предпочтительна доза, составляющая 10 мг в сутки. Рассмотрена также более низкая дозировка, составляющая, например, от 5 до 12 мг в сутки, предпочтительно от 9 до 11 мг в сутки.
Введение, как этот термин использован в настоящем изобретении, относится к приведению в контакт улипристала или любого его метаболита, обычно в форме терапевтически эффективного количества, с пациентом, предпочтительно человеком, наиболее предпочтительно женщиной.
У пациенток с эндометриозом или аденомиозом могут быть представлены различные симптомы различной тяжести. Чаще всего эти симптомы представляют собой дисменорею, но часть совокупности симптомов эндометриоза или аденомиоза также составляют межменструальная боль, диспареуния, дисхезия, меноррагия и бесплодие. Обычно боль относится к хронической боли в тазовой области, боли перед месячными и во время месячных, боль при половом контакте, боль в нижней части спины, болезненная перистальтика кишечника (особенно во время менструации) и болезненное мочеиспускание во время менструации. Обычно, но не всегда, боль связана со степенью вовлечения в патологический процесс.
В контексте настоящего описания улипристал (ацетат), ранее известный как СЭВ-2914, представляет собой 17а-ацетокси-11в-[4-^^диметиламино-фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион. Это соединение представляет собой хорошо известный стероид, более конкретно 19-норпрогестерон, который обладает антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью. Данное соединение и способы его получения описаны в патентах И8 4954490 И8 5073548 и И8 5929262 и в международных заявках на патенты \У0 2004/065405 и \У0 2004/078709. Свойства этого соединения дополнительно описаны авторами В1ИЬе е! а1 в статье 5>1егсибк. 2003 Ус; 68(10-13):1013-7.
Активный метаболит в контексте настоящего описания относится к продукту, образовавшемуся в результате метаболизма указанного соединения или его соли в организме, где этот продукт проявляет такую же биологическую активность, как указанное соединение. Активные метаболиты улипристала или его соли можно идентифицировать, используя рутинные методы, известные в данной области техники, и их активности определяют, используя тесты, как описано в настоящем изобретении. Такие метаболиты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и тому подобного введенного улипристала или его соли. Соответственно изобретение включает активные метаболиты улипристала или его соли, включая соединения, образовавшиеся в результате способа, включающего приведение соединения по данному изобретению в контакт с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования продукта его метаболизма. Такой метаболит может быть также получен ш уйто путем окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации или ферментативного расщепления соответствующего улипристала или его соли.
- 3 024609
Примеры метаболитов улипристала (СОВ-2914) включают метаболиты, описанные в следующих документах: АйагФ с1 а1., 2004, например монодеметилированный СЭВ-2914 (СЭВ-3877); дидеметилированный СОВ-2914 (СЭВ-3963); 17-альфа-гидрокси-СЭВ-2914 (СЭВ-3236); ароматическое А-кольцевое производное СЭВ-2914 (СОВ-4183).
Улипристал или его метаболит можно вводить любым удобным путем, включая пероральный, трансбуккальный, подъязычный, парентеральный, чрескожный, вагинальный, ректальный и т.д.
Для краткого обзора современных способов доставки лекарственных средств см. документ Ьаидег, 8с1еисе 249:1527-1533 (1990), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Способы получения соединений для введения известны или очевидны специалистам в данной области техники и более подробно описаны, например, в руководстве Репипфоп'к РЬагтасеийса1 8аеисе, 17ΐΠ Εά., Маск РиЪйкЫпд Сотрапу, ЕаПоп. Ра. (1985), который включен в настоящее описание посредством ссылки, и которое далее называют РепипдЮп.
Предпочтительны стандартные единичные дозы препаратов быстрого высвобождения.
Для твердых композиций можно использовать традиционные нетоксичные твердые носители, которые включают, например, фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы. Фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию для перорального введения составляют путем включения любых обычно применяемых наполнителей, таких как носители, перечисленные выше.
Возможности пути введения включают таблетки, капсулы, лепешки, пилюли, чрескожные пластыри, зубные пасты, суппозитории, ингаляционные препараты, спреи, системы интраназальной доставки, растворы, мази, парентеральные депо-препараты, вагинальные кольца, вагинальные гели и внутриматочные системы доставки.
Пероральные твердые лекарственные формы преимущественно представляют собой прессованные таблетки или капсулы. Прессованные таблетки могут содержать разбавители для увеличения объема улипристала (СЭВ-2914) или его метаболита, чтобы было возможно получение прессованной таблетки практичного размера. Могут быть также необходимы связующие вещества, представляющие собой агенты, которые придают когезивные качества порошкообразным веществам. Можно использовать повидон, крахмал, желатин, сахара, такие как лактоза или декстроза, а также натуральные и синтетические камеди. В таблетках, как правило, необходимы разрыхлители, чтобы способствовать разрушению таблетки. Разрыхлители включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Наконец, в таблетки включают небольшие количества материалов, известных как смазывающие вещества и вещества, способствующие скольжению, включают в таблетки, чтобы предотвратить адгезию таблеточного материала к поверхностям в процессе изготовления, а также для улучшения характеристик текучести порошкообразного материала в процессе изготовления. В качестве вещества, способствующего скольжению, чаще всего используют коллоидный диоксид кремния, а в качестве смазывающих веществ чаще всего используют такие соединения, как тальк, стеарат магния или стеариновые кислоты. Методы получения и изготовления прессованных таблеток хорошо известны специалистам в данной области техники (см. РетищЮп).
Капсулы представляют собой твердые лекарственные формы, в которых преимущественно используют либо твердую, либо мягкую желатиновую оболочку в качестве контейнера для смеси прогестогенного агента или модулятора рецептора прогестерона и инертных ингредиентов. Методы получения и изготовления твердых желатиновых и мягких эластичных капсул хорошо известны специалистам в данной области техники (см. РетищЮп).
Пероральный путь является предпочтительным. Другие пути введения могут быть целесообразными по сравнению с пероральными путями постольку, поскольку для обеспечения клинического успеха используют показатели в крови.
В случаях, где улипристал или его метаболит включают в раствор, препарат может содержать суспендирующие агенты, такие как, например, среди прочего этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, либо смеси этих веществ.
Полезные интраназальные препараты улипристала или его метаболита могут содержать стабилизатор и сурфактант. Среди фармацевтически приемлемых сурфактантов находятся полиоксиэтиленовые производные касторового масла, такие как полиоксиэтилен-глицерин-тририцинолеат, также известный как полиоксил 35 касторовое масло (СРЕМОРНОК ЕЬ) или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (СРЕМОРНОК РН40), причем оба эти вещества имеются в продаже от фирмы ВА8Р Согр.; сложные моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтилен(20)сорбитана, такие как полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат (Τ^ΕΕΝ 80), полиоксиэтиленмоностеарат (Τ^ΕΕΝ 60), полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат (Τ^ΕΕΝ 40) или полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат (Τ^ΕΕΝ 20) (все эти вещества имеются в продаже от фирмы 1С1 8игГас1ап18 οί ХУПттдЮп, Ое1.); полиглицериловые сложные эфиры, такие как полиглицерилолеат; и полиоксиэтилированное косточковое масло (ЬАВРАР1Ь, имеется в продаже от фирмы СайеГокке Согр.). Предпочтительно количество сурфактанта составляет приблизительно от 0,01 до 10 мас.% фармацевтической композиции. Среди фармацевтически полезных
- 4 024609 стабилизаторов находятся антиоксиданты, такие как сульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, натрия формальдегид сульфоксилат, диоксид серы, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, цистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, аскорбилпальмитат, гидрохинон, пропилгаллат, нордигидрогуайяретовая кислота, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, альфа-токоферол и лецитин. Предпочтительно количество стабилизатора составляет приблизительно от 0,01 до 5 мас.% фармацевтической композиции.
Суспензии могут также включать хелатирующие агенты, такие как, среди прочего, этилендиаминтетрауксусная кислота, ее производные и соли, дигидроксиэтилглицин, лимонная кислота и винная кислота. Дополнительно надлежащую текучесть суспензии можно поддерживать, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов, таких как упомянуты выше. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или следующим веществом:
(a) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота;
(b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь;
(c) увлажнителями, такими как глицерин;
(ά) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия;
(е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин;
(ί) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония;
(д) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат;
(П) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; и (ί) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты.
Предпочтительно количество улипристала или его метаболита эффективно для облегчения боли, обусловленной эндометриозом или аденомиозом, при отсутствии клинически значимой антиглюкокортикоидной активности.
Согласно данному изобретению улипристал или его метаболит вводят, предпочтительно ежесуточно, пероральным путем в течение периода от 1 вплоть до 120 суток, предпочтительно вплоть до 91 суток (13 недель). В течение данного периода лечения введение можно прекратить, если пациентка считает, что боль, обусловленная аденомиозом или эндометриозом, уменьшилась. Курс лечения, как описано выше, можно повторять при необходимости от 2 до 3 раз в год, если между двумя курсами лечения прошла по меньшей мере одна спонтанная менструация.
В данном изобретении также рассмотрено применение улипристала или его метаболита в форме фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающие примеры таких солей могут включать соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Рассмотрены также соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, Ν-метилглюкамин и тому подобное. Некоторые основные соединения также образуют фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты. Например, пиридо-атомы азота могут образовать соли с сильной кислотой, тогда как соединения, имеющие основные заместители, такие как аминогруппы, также образуют соли с более слабыми кислотами. Примерами подходящих кислот для образования соли являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, памовая, метансульфоновая кислота, а также другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли получают путем приведения свободного основания в контакт с достаточным количеством нужной кислоты с получением соли традиционным способом. Формы свободного основания можно регенерировать путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор ΝαΟΗ, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Формы свободного основания несколько отличаются от их соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли кислот и оснований эквивалентны их соответствующим формам свободного основания для целей данного изобретения.
Все такие соли кислот и оснований должны представлять собой фармацевтически приемлемые соли в пределах объема изобретения, и все такие соли кислот и оснований считают эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей данного изобретения.
Альтернативно или дополнительно, очевидно, что улипристал или его метаболит можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапиями, терапевтическими средствами или агентами, либо одновременно, либо последовательно в зависимости от состояния, подлежащего лечению. Например, ули- 5 024609 пристал или его метаболит в способе по изобретению можно вводить в сочетании с обезболивающим средством или препаратом железа и/или последовательно с прогестероном.
В пределах объема настоящего изобретения также находится способ уменьшения или остановки кровотечения у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия (эндометриозом или аденомиозом), включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы, составляющей от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита. Как показано в примерах 1 и 2, по окончании лечения пациентки, пролеченные улипристалом в суточной дозе 5 или 10 мг, имели балл по шкале ГОВК (графическая оценка величины менструальной кровопотери), соответствующий аменорее.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ предупреждения или лечения анемии у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия (эндометриозом или аденомиозом), включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы, составляющей от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита, отдельно или в комбинации, например, с железом. Как проиллюстрировано в настоящей работе, уровни НЬ (гемоглобина) пациенток, пролеченных улипристалом в суточной дозе 5 или 10 мг, повысились в процессе лечения (документированная коррекция анемии) независимо от сопутствующего лечения этих пациенток препаратами железа.
Дополнительно в данном изобретении предложен способ уменьшения объема матки у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия (эндометриозом или аденомиозом), включающий введение пациентке, нуждающейся в этом, суточной дозы, составляющей от 5 до 12 мг улипристала или любого его метаболита. В примерах 1 и 2 показано, что у пациенток, прошедших лечение улипристалом в суточной дозе 5 или 10 мг, объем матки был снижен по окончании лечения.
Специалистам в данной области техники понятно, что изобретение, описанное в данной работе, подвержено вариациям и модификациям, отличающимся от конкретно описанных в настоящей работе. Понятно, что изобретение включает все такие вариации и модификации без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Изобретение также включает все стадии, признаки, композиции и соединения, относящиеся к данному описанию или указанные в нем, отдельно или совместно, и любую из данных комбинаций или любые два или более из указанных стадий или признаков. Таким образом, настоящее описание следует рассматривать во всех проиллюстрированных и неограничивающих аспектах, где объем изобретения определен прилагаемой формулой изобретения, и в изобретение следует включать все изменения, находящиеся в пределах значения и диапазона эквивалентности.
Каждая из различных ссылок, цитируемых на протяжении всего описания, полностью включена в данное описание посредством ссылки.
Приведенное выше описание должно быть понято более полно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Такие примеры, тем не менее, являются только иллюстративными для способов осуществления настоящего изобретения на практике и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Действие терапии 5 и 10 мг улипристала на аденомиоз.
1. Клиническое исследование.
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, оценивающее эффект долгосрочного (13 недель) перорального введения 5 или 10 мг улипристала пациенткам с тяжелым менструальным кровотечением и болью, включало 5 пациенток, страдающих аденомиозом.
Эти пациентки включали женщин в возрасте 36 лет или старше, у которых был диагностирован аденомиоз на основании МРВ (магнитно-резонансной визуализации), но отсутствие проявлений маточных фиброидов.
Пациенток рандомизировали следующим образом: 1 пациентка получала ежесуточное лечение плацебо (соответствующее внешнему виду таблетки Ектуа) и препаратом железа 80 мг/сутки, 2 пациентки получали ежесуточную дозу 5 мг улипристала (Ектуа®) и препарат железа 80 мг/сутки и 2 пациентки получали ежесуточную дозу 10 мг улипристала (Ектуа®) и препарат железа 80 мг/сутки в течение 13 недель.
2. Оцениваемые параметры.
Различные параметры оценивали перед лечением (этап включения) и по окончании лечения (13 недель):
балл по шкале ГОВК (графическая оценка величины менструальной кровопотери) дает оценку менструальной кровопотери. Этот балл измеряли перед лечением и продолжали измерять вплоть до 13 недели лечения. Балл нормального менструального кровотечения составляет не более 75. Аномальное кровотечение (меноррагия) характеризуется баллом ГОВК более 100. Чем выше этот балл, тем хуже кровотечение;
объем матки оценивали перед лечением (объем матки на этапе включения) и процент изменения объема матки регистрировали по окончании лечения (неделя 13);
в качестве меры сенсорных, аффективных размеров и размеров интенсивности боли использовали опросный лист 8Р-МРС. часть А (краткая форма опросного листа выраженности боли по Мак-Гиллу, англ. 81юг1 £отт Мс ОШ Раш циекИоииште). Боль оценивали перед лечением и изменение регистрировали
- 6 024609 по окончании лечения (неделя 13) (примечание: чем ниже этот балл, тем он лучше);
опросный лист ЗР-МРЦ часть В (краткая форма опросного листа выраженности боли по МакГиллу) использовали при оценке боли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) перед лечением и изменение регистрировали по окончании лечения (неделя 13) (примечание: чем ниже этот балл, тем он лучше);
опросный лист недомоганий (опросный лист качества жизни, характерного при заболевании), оценивающий качество жизни, использовали перед лечением и изменение регистрировали по окончании лечения (неделя 13) (примечание: чем ниже этот балл, тем он лучше);
уровень НЬ (гемоглобина) измеряли перед лечением и по окончании лечения (примечание: чем выше этот уровень, тем он лучше).
3. Результаты.
Результаты исследования представлены в табл. 1.
Таблица 1
| Доза улипристала | 0 | 5 мг | 5 мг | 10 мг | 10 мг |
| Пациент № | 126 У1384 | 130/1368 | 142/1036 | 148/1427 | 154/1240 |
| Возраст (лет) | 45 | 41 | 48 | 36 | 43 |
| ГОВК на этапе включения | 186 | Ξ3Ξ | 994 | 624 | 536 |
| ГОВК на неделе 13 | 273 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Изменение ГОВК | +87 | -232 | -994 | -624 | -536 |
| Объем матки на этапе включения | 208,7 | 338,5 | 210,9 | 364,8 | 161,6 |
| % изменения объема матки на неделе 13 | +9,5% | -21,5% | +0,4% | 36,4% | -32,0% |
| 8Р-МРО часть А на этапе включения | 27 | 6 | 1 | 3 | 14 |
| Изменение на неделе 13 | -14 | -5 | 0 | -2 | -14 |
| 8Р-МРО часть В (ВАШ) на этапе включения | 50 | 11 | 31 | 48 | 93 |
| Изменение на неделе 13 | +25 | -7 | -6 | -43 | -93 |
| Опрос недомогания, этап включения | 15 | 8 | 11 | 21 | 14 |
| Изменение на неделе 13 | -1 | -5 | -9 | -20 | -12 |
| НЬ (г/дл) на этапе включения | 9,6 | 10 | 9,4 | 9,1 | 9,1 |
| НЬ на неделе 13 | 13,9 | 13,5 | 14 | 13,6 | 12,1 |
| Операция | Лапарото- мическая гистер- эктомия | Без операции | Без операции | Лапарото- мическая гистер- эктомия | Без операции |
3.1. Все четыре пациентки, пролеченные улипристалом, имели улучшения в отношении боли по сравнению с пациенткой, пролеченной плацебо, на основании измерения ЗР-МРЦ часть В (ВАШ). У пациенток, пролеченных дозой 10 мг улипристала, облегчение боли было лучшим по сравнению с пациентками, получавшими 5 мг улипристала. Для обеих пациенток наблюдали весьма существенное улучшение в отношении боли при дозе, составляющей 10 мг улипристала, и у одной из этих пациенток наблюдали полное отсутствие боли.
3.2. Все четыре пациентки, пролеченные 5 или 10 мг улипристала, имели балл ГОВК, равный 0, по окончании лечения (неделя 13) (полное отсутствие кровотечения, то есть аменорея), тогда как у пациентки, пролеченной плацебо, менструальная кровопотеря на неделе 13 увеличилась (изменение +87).
3.3. % изменения объема матки на неделе 13 для пациенток, пролеченных улипристалом, составлял +36,4% для одной пациентки и +0,4%, -21,5% и -32% для других пациенток. Пациентка, пролеченная плацебо, имела процент изменения в объеме матки на неделе 13, составляющий +9,5%. Среди 4 пациенток, пролеченных улипристалом, у двух из них объем матки уменьшился по сравнению с пациенткой, пролеченной плацебо.
3.4. У всех четырех пациенток наблюдали существенное улучшение качества жизни по сравнению с пациенткой, пролеченной плацебо.
3.5. Уровни НЬ позволили выявить, что у всех четырех пациенток, пролеченных улипристалом, а также у пациентки, пролеченной плацебо, уровень НЬ увеличился по окончании лечения, в соответствии с тем фактом, что все пациентки получали сопутствующую терапию препаратом железа (1 таблетка, содержащая 80 мг железа, один раз в сутки, ТатйуТетоп®), а также с отсутствием кровопотери у пациенток, пролеченных улипристалом ацетатом, на неделе 13. Тем не менее, такие же результаты наблюдали у па- 7 024609 циенток, пролеченных только улипристалом.
Пример 2. Действие терапии 5 и 10 мг улипристала на боль у пациенток с аденомиозом или эндометриозом.
1. Клиническое исследование.
Двойное слепое, рандомизированное исследование, оценивающее эффект долгосрочного перорального введения 5 или 10 мг улипристала пациенткам с тяжелым менструальным кровотечением и болью.
Контрольная группа состояла из пациенток, пролеченных агонистом ГнВГ.
Эти пациентки включали женщин в возрасте 36 лет или старше с диагностикой маточных фиброидов и аденомиоза или эндометриоза, диагностированных с помощью ультразвукового исследования.
Пациентка 210/5252 (кандидат, страдающий аденомиозом) получала суточную дозу 5 мг улипристала (Ектуа®) в течение 13 недель и проходила наблюдение вплоть до недели 38. Миомэктомия посредством лапаротомии была проведена после посещения на неделе 13.
Пациентка 281/5214 (кандидат, страдающий эндометриозом) получала суточную дозу 5 мг улипристала (Ектуа®) в течение 13 недель и проходила наблюдение вплоть до недели 38.
Пациентка 210/5095 (кандидат, страдающий аденомиозом) получала суточную дозу 10 мг улипристала (Ектуа®) в течение 13 недель и проходила наблюдение вплоть до недели 38. Гистерэктомия посредством лапаротомии была проведена после посещения на неделе 13.
Пациентка 210/5308 (кандидат, страдающий эндометриозом) получала суточную дозу 10 мг улипристала (Ектуа®) в течение 13 недель и проходила наблюдение вплоть до недели 38. Миомэктомия посредством лапаротомии была проведена после посещения на неделе 13.
Миомэктомию посредством лапароскопии и гистероскопии проводили между посещениями на неделе 26 и 38.
Пациентка 250/5090 (кандидат, страдающий эндометриомой) получала суточную дозу 10 мг улипристала (Ектуа®) в течение 13 недель и проходила наблюдение вплоть до недели 38.
2. Результаты.
Результаты исследования представлены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
| ирд | Пациент | Воз- раст (лет) | Посещение | А(8Р-МРО} | В(ВАШ) | говк | Объем матки (СМ3) | % Изменения в объеме матки | |||
| Балл + | СРВ + | Балл | СРВ4 | Балл | СРВ+ | ||||||
| 5 мг | 210/5252 | 37 | Этап включения | 12 | 43 | 225 | 236,1 | ||||
| Неделя 5 | 14 | -2 | 64 | 21 | 375 | 150 | |||||
| Неделя 9 | 11 | -1 | 57 | 14 | 283 | 58 | |||||
| Неделя 13 | 9 | -3 | 37 | -6 | 124 | -101 | 251,7 | 6,6 | |||
| Неделя 17 | НО | ||||||||||
| Неделя 26 | 8 | -4 | 67 | 24 | 755 | 530 | |||||
| Неделя 38 | 9 | -3 | 70 | 27 | 271 | 46 | |||||
| Миомэктомия Лапаротомия после посещения на неделе 13 | |||||||||||
| 5 мг | 281/5214 | 49 | Этап включения | 4 | 20 | 220 | 131,1 | ||||
| Неделя 5 | 1 | -3 | 3 | -17 | 46 | -174 | |||||
| Неделя 9 | 0 | -4 | 0 | -20 | 0 | -220 | |||||
| Неделя 13 | 0 | -4 | 0 | -20 | 0 | -220 | 159,1 | 21,3 | |||
| Неделя 17 | ΝΑ | 147,7 | 12,6 | ||||||||
| Неделя 26 | 73 | 53 | 52 | -168 | 102,2 | -21,2 | |||||
| Неделя 38 | 0 | -4 | 0 | -20 | 571 | 351 | 98,9 | -24,6 | |||
| Без операции | |||||||||||
| 10 мг | 210/5095 | 49 | Этап включения | 14 | 88 | 860 | 368,5 | ||||
| Неделя 5 | 0 | 14 | 0 | -88 | 328 | -532 | |||||
| Неделя 9 | 0 | 14 | 0 | -88 | 0 | -860 | |||||
| Неделя 13 | 0 | -14 | 0 | -88 | 0 | -860 | 284,7 | -33,8 | |||
| Неделя 17 | 0 | -14 | ΝΑ | ||||||||
| Неделя 26 | 0 | -14 | 0 | -88 | 0 | ||||||
| Неделя 38 | 0 | -14 | 0 | -88 |
- 8 024609
| Балл + | СРВ + | Балл | СРВ+ | Балл | СРВ+ | ||||||
| 5 мг | 210/5252 | 37 | Этап включения | 12 | 43 | 225 | 236,1 | ||||
| Неделя 5 | 14 | -2 | 64 | 21 | 375 | 150 | |||||
| Неделя 9 | 11 | -1 | 57 | 14 | 283 | 58 | |||||
| Неделя 13 | 9 | -3 | 37 | -6 | 124 | -101 | 251,7 | 6,6 | |||
| Неделя 17 | НО | ||||||||||
| Неделя 26 | 8 | -4 | 67 | 24 | 755 | 530 | |||||
| Неделя 38 | 9 | -3 | 70 | 27 | 271 | 46 | |||||
| Миомэктомия Лапаротомия после посещения на неделе 13 | |||||||||||
| 5 мг | 281/5214 | 49 | Этап включения | 4 | 20 | 220 | 131,1 | ||||
| Неделя 5 | 1 | -3 | 3 | -17 | 46 | -174 | |||||
| Неделя 9 | 0 | -4 | 0 | -20 | 0 | -220 | |||||
| Неделя 13 | 0 | -4 | 0 | -20 | 0 | -220 | 159,1 | 21,3 | |||
| Неделя 17 | ΝΑ | 147,7 | 12,6 | ||||||||
| Неделя 26 | 73 | 53 | 52 | -168 | 102,2 | -21,2 | |||||
| Неделя 38 | 0 | -4 | 0 | -20 | 571 | 351 | 98,9 | -24,6 | |||
| Без операции | |||||||||||
| 10 мг | 210/5095 | 49 | Этап включения | 14 | 88 | 860 | 368,5 | ||||
| Неделя 5 | 0 | 14 | 0 | -88 | 328 | -532 | |||||
| Неделя 9 | 0 | 14 | 0 | -88 | 0 | -860 | |||||
| Неделя 13 | 0 | -14 | 0 | -88 | 0 | -860 | 284,7 | -33,8 | |||
| Неделя 17 | 0 | -14 | ΝΑ | ||||||||
| Неделя 26 | 0 | -14 | 0 | -88 | 0 | ||||||
| Неделя 38 | 0 | -14 | 0 | -88 |
2.1. У всех четырех пациенток, пролеченных улипристалом (281/5214, 210/5095, 210/5308, 250/5090), проявлялось улучшение в отношении боли на неделе 5, 9, 13 по сравнению с этапом включения. Данные, полученные для пациентки 210/5095, особенно релевантны, начиная с 5-й недели эта пациентка совсем не испытывала боли, а, начиная с недели 9, у нее даже совсем не было кровотечения.
Эти данные демонстрируют эффективность улипристала при уменьшении боли и кровотечения у пациенток, страдающих аденомиозом и маточными фиброидами, причем результаты сравнимы с операцией.
2.2. Все 3 пациентки (281/5214, 210/5095, 250/5090), пролеченные 5 или 10 мг улипристала, имели балл ГОВК, равный 0 (аменорея), по окончании лечения (неделя 13), тогда как у пациентки, пролеченной плацебо (пример 1), менструальная кровопотеря на неделе 13 увеличилась (изменение +87). Пациентка 210/5308 имела значение ГОВК 55 на неделе 13, что считают нормальным менструальным кровотечением (ГОВК при нормальном менструальном кровотечении составляет менее 75).
2.3. Из 4 пациенток у 3 пациенток (210/5095, 210/5308, 250/5090) объем матки уменьшился на неделе 13 по сравнению с этапом включения.
Пример 3. Анализ печеночной токсичности улипристала.
1. Клиническое исследование.
Двойное слепое, рандомизированное исследование, оценивающее эффект долгосрочного перорального введения 5 или 10 мг улипристала пациенткам с тяжелым менструальным кровотечением и болью.
Анализ гепатобилиарных расстройств и безопасности для печени был проведен для всех пациенток.
Суммирование диапазонов значений биохимических параметров представлено в табл. 4.
Данная сводная таблица иллюстрирует увеличенное число субъектов из 3 терапевтических групп, у которых были повышенные уровни АСТ (аспартаттрансаминазы), АЛТ (аланинтрансаминазы) и общего билирубина в процессе исследования.
Эти данные включены в табл. 3 ниже.
- 9 024609
Таблица 3
Суммирование биохимических показателей за пределами нормального диапазона (выборка для оценки безопасности)
| Лабораторный параметр | Статус в период терапии | Неделя | Улипристал 5 мг (п=97) | Улипристал 10 мг (п=103) | Агонист ГнВГ (п=101) |
| АСТ | Посещение на этапе включения (нормальный) | 95 (97,9%) | 100 (97,1%) | 97 (96,0%) | |
| Высокий не КЗ | 5 | 6 <6,2%) | 6 (5,8%) | 2 (2,0%) | |
| 9 | 3 (3,1%) | 3 (2,9%) | 9 (8,9%) | ||
| 13 | 2 <2,1%) | 4 (3,9%) | 3 (3,0%) | ||
| 17 | 3 <3,1%) | 4 (3,9%) | 3 (3,0%) | ||
| Низкий не КЗ | 5 | 0 | 0 | 0 | |
| 9 | 0 | 0 | 0 | ||
| 13 | 0 | 0 | 0 | ||
| 17 | 0 | 0 | 0 | ||
| АЛТ | Посещение на этапе включения (нормальный) | 94 (96,9%) | 100 (97,1%) | 98 (97,0%) | |
| Высокий не КЗ | 5 | 4(4,1%) | 6 (5,8%) | 3 (3,0%) | |
| 9 | 0 | 3 (2,9%) | 5 (5,0%) | ||
| 13 | 1 (1,0%) | 5 (4,9%) | 6 (5,9%) | ||
| Высокий не КЗ Высокий КЗ | 17 17 | 2(2,1%) | 4 (3,9%) | 3 (3,0%) | |
| 0 | 0 | 1 (1.0%) | |||
| Низкий не КЗ | 5 | 0 | 0 | 0 | |
| 9 | 0 | 0 | 0 | ||
| 13 | 0 | 0 | 0 | ||
| 17 | 0 | 0 | 0 | ||
| Общий билирубин | Посещение на этапе включения (нормальный) | 92 (94,8%) | 102 (99,0%) | 98 (97,0%) | |
| Высокий не КЗ Высокий КЗ | 5 5 | 2 (2,1%) | 3 (2,9%) | 0 | |
| 0 | 0 | 1 (1,0%) | |||
| Высокий не КЗ | 9 | 3 (3,1%) | 4 (3,9%) | 1 (1,0%) | |
| 13 | 3 (3,1%) | 6 (5,8%) | 2 (2,0%) | ||
| 17 | 2 (2,1%) | 2(1,9%) | 2 (2,0%) | ||
| Низкий не КЗ | 5 | 0 | 0 | 0 | |
| 9 | 0 | 0 | 0 | ||
| 13 | 0 | 0 | 0 | ||
| 17 | 0 | 0 | 0 |
АСТ - Аспартаттрансаминаза, значимый; АЛТ - аланинтрансаминаза;
КЗ - клинически.
2. Результаты.
Слабо повышенные уровни трансаминаз были зарегистрированы для нескольких субъектов из всех 3 групп лечения; в целом эти повышения составляли 2х верхняя граница нормального диапазона (ВГН), были преходящими и восстанавливались после лечения. Повышенные уровни трансаминаз не сопровождались повышенными уровнями билирубина. У четырех субъектов (по одному субъекту из каждой группы улипристала 5 мг и агониста Г нВГ и у 2 субъектов из группы улипристала 10 мг) уровни как АСТ, так и АЛТ были повышены выше 2х ВГН, но менее 3х ВГН для последующего взятия образцов во время исследования. У одного субъекта из группы агониста ГнВГ были повышены уровни прямого, косвенного и общего билирубина на протяжении исследования, что не сопровождалось повышенными уровнями трансаминаз.
В результате в функциональных тестах печени сигналы о каких-либо изменениях, связанных с лечением, отсутствуют.
Кроме того, при анализе гепатобилиарных расстройств и безопасности для печени не выявлено данных, свидетельствующих о печеночной токсичности, на основании вызванных лечением побочных реакций (ТЕАЕ, англ. ТгсаОпсШ Етегдеп! Абуегке Ενβηΐδ), указанных в клинических исследованиях.
- 10 024609
Claims (10)
1. Способ лечения боли, обусловленной дислокацией эндометрия, включающий введение пациенту улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей следующие соединения: СОВ3877. СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, в суточной дозе от 5 до 12 мг в течение от 1 до 120 суток.
2. Способ по п.1, где результатом дислокации базального слоя эндометрия является аденомиоз или эндометриоз.
3. Способ по п.1 или 2, где боль выбрана из группы, включающей хроническую боль в тазовой области, боль до и во время менструации, боль при половом контакте, боль в нижней части спины, болезненную перистальтику кишечника (особенно во время менструации) и болезненное мочеиспускание во время менструации.
4. Способ по любому из пп.1-3, где улипристал или его метаболит, выбранный из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, вводят пациентке в виде таблетки.
5. Способ по любому из пп.1-4, где суточная доза улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, составляет приблизительно 5 мг.
6. Способ по любому из пп.1-5, где суточная доза улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, составляет приблизительно 10 мг.
7. Способ уменьшения или остановки кровотечения у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия, включающий введение пациенту улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, в суточной дозе от 5 до 12 мг в течение от 1 до 120 суток.
8. Способ предупреждения анемии у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия, включающий введение пациентке ацетата улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, в суточной дозе от 5 до 12 мг в течение от 1 до 120 суток.
9. Способ уменьшения объема матки у пациентки, страдающей дислокацией эндометрия, включающий введение пациентке улипристала или его метаболита, выбранного из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236, СОВ-4183, в суточной дозе от 5 до 12 мг в течение от 1 до 120 суток.
10. Набор для лечения и/или предупреждения боли, обусловленной дислокацией эндометрия, включающий улипристал или его метаболит, выбранный из группы, включающей СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ3236, СОВ-4183, реагенты и/или инструкции по применению.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201061457107P | 2010-12-30 | 2010-12-30 | |
| EP10197400A EP2471537A1 (en) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
| PCT/IB2011/055941 WO2012090143A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390948A1 EA201390948A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA024609B1 true EA024609B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=43928060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390948A EA024609B1 (ru) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Лечение боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10441593B2 (ru) |
| EP (2) | EP2471537A1 (ru) |
| JP (2) | JP5991988B2 (ru) |
| KR (1) | KR101940824B1 (ru) |
| CN (1) | CN103313715A (ru) |
| AU (1) | AU2011350717B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013016789A2 (ru) |
| CA (1) | CA2818468C (ru) |
| CO (1) | CO6821932A2 (ru) |
| EA (1) | EA024609B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20166449B (ru) |
| HU (1) | HUE048027T2 (ru) |
| IL (1) | IL227080B (ru) |
| MX (1) | MX353302B (ru) |
| MY (1) | MY170934A (ru) |
| NZ (1) | NZ612717A (ru) |
| SG (1) | SG191360A1 (ru) |
| UA (1) | UA112173C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012090143A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201304868B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3278665T (pt) | 2009-04-29 | 2020-11-19 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas |
| SG175390A1 (en) | 2009-04-29 | 2011-12-29 | Amarin Corp Plc | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| CN106074486A (zh) * | 2009-06-15 | 2016-11-09 | 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 | 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法 |
| NZ778131A (en) | 2010-11-29 | 2023-03-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| FR2997627B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
| KR20210110890A (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-09 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
| KR20200131096A (ko) | 2019-05-13 | 2020-11-23 | 박만금 | 휴대용 단말기 거치 겸용 휴대용 공기청정기 |
| US12427134B2 (en) | 2019-11-12 | 2025-09-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject with atrial fibrillation and/or atrial flutter |
| AU2022263358A1 (en) | 2021-04-21 | 2023-11-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007103510A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| US20090192130A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-07-30 | Hra Pharma | Method for Treating Uterine Fibroids |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| AU2004217988C1 (en) | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
| BRPI0413200A (pt) * | 2003-09-03 | 2006-10-03 | Miscon Trading S A | método para tratamento de endometriose |
| EA200970646A1 (ru) * | 2006-12-28 | 2009-12-30 | Репрос Терапьютикс Инк. | Способы и составы для улучшения биодоступности антипрогестинов |
| PT2148681E (pt) * | 2007-04-20 | 2016-06-17 | Preglem Sa | Moduladores seletivos da progesterona no tratamento da hemorragia uterina |
| TWI477276B (zh) * | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
| FR2937862B1 (fr) | 2008-11-03 | 2010-11-19 | Mohammed Ridha Chakroun | Kit contraceptif |
| US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| US8426392B2 (en) * | 2009-12-09 | 2013-04-23 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for providing emergency contraception |
-
2010
- 2010-12-30 EP EP10197400A patent/EP2471537A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-12-23 GE GEAP201113178A patent/GEP20166449B/en unknown
- 2011-12-23 SG SG2013049200A patent/SG191360A1/en unknown
- 2011-12-23 KR KR1020137016573A patent/KR101940824B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 BR BR112013016789A patent/BR112013016789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-23 MX MX2013007690A patent/MX353302B/es active IP Right Grant
- 2011-12-23 HU HUE11813568A patent/HUE048027T2/hu unknown
- 2011-12-23 WO PCT/IB2011/055941 patent/WO2012090143A1/en not_active Ceased
- 2011-12-23 CA CA2818468A patent/CA2818468C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 US US13/976,895 patent/US10441593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 EP EP11813568.0A patent/EP2658545B1/en active Active
- 2011-12-23 MY MYPI2013002364A patent/MY170934A/en unknown
- 2011-12-23 NZ NZ612717A patent/NZ612717A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-23 JP JP2013546803A patent/JP5991988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 EA EA201390948A patent/EA024609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-23 AU AU2011350717A patent/AU2011350717B2/en not_active Ceased
- 2011-12-23 UA UAA201309129A patent/UA112173C2/uk unknown
- 2011-12-23 CN CN2011800632487A patent/CN103313715A/zh active Pending
-
2013
- 2013-06-20 IL IL227080A patent/IL227080B/en active IP Right Grant
- 2013-06-28 ZA ZA2013/04868A patent/ZA201304868B/en unknown
- 2013-07-29 CO CO13179116A patent/CO6821932A2/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-06-10 JP JP2016116681A patent/JP2016175943A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007103510A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| US20090192130A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-07-30 | Hra Pharma | Method for Treating Uterine Fibroids |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHWALISZC. MATTIA-GOLDBERG, K. LEE, M. ELGER, W. EDMONDS, A.: "Treatment of endometriosis with the novel selective progesterone receptor modulator (SPRM) asoprisnil", FERTILITY AND STERILITY., ELSEVIER SCIENCE INC, NEW YORK, NY, USA, vol. 82, 1 September 2004 (2004-09-01), USA, pages S83 - S84, XP004589286, ISSN: 0015-0282 * |
| SPITZ IRVING M: "Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium.", CURRENT OPINION IN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY., RAPID SCIENCE PUBLISHERS., US, vol. 21, no. 4, 1 August 2009 (2009-08-01), US, pages 318 - 324, XP009148241, ISSN: 1040-872X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013016789A2 (pt) | 2016-10-11 |
| CA2818468C (en) | 2019-11-19 |
| JP2014501272A (ja) | 2014-01-20 |
| AU2011350717B2 (en) | 2016-11-24 |
| MY170934A (en) | 2019-09-19 |
| HUE048027T2 (hu) | 2020-05-28 |
| US20130281422A1 (en) | 2013-10-24 |
| GEP20166449B (en) | 2016-03-25 |
| EP2658545A1 (en) | 2013-11-06 |
| EP2658545B1 (en) | 2019-10-23 |
| UA112173C2 (uk) | 2016-08-10 |
| MX353302B (es) | 2018-01-08 |
| AU2011350717A1 (en) | 2013-06-27 |
| WO2012090143A1 (en) | 2012-07-05 |
| EA201390948A1 (ru) | 2013-11-29 |
| SG191360A1 (en) | 2013-08-30 |
| CN103313715A (zh) | 2013-09-18 |
| KR20140017511A (ko) | 2014-02-11 |
| EP2471537A1 (en) | 2012-07-04 |
| IL227080B (en) | 2018-01-31 |
| US10441593B2 (en) | 2019-10-15 |
| CO6821932A2 (es) | 2013-12-31 |
| NZ612717A (en) | 2015-07-31 |
| CA2818468A1 (en) | 2012-07-05 |
| JP2016175943A (ja) | 2016-10-06 |
| MX2013007690A (es) | 2013-12-06 |
| JP5991988B2 (ja) | 2016-09-14 |
| ZA201304868B (en) | 2014-03-26 |
| KR101940824B1 (ko) | 2019-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024609B1 (ru) | Лечение боли, обусловленной дислокацией базального слоя эндометрия | |
| MD3518933T4 (ro) | Metode de tratare a fibromului uterin și a endometriozei | |
| JP2018109025A (ja) | 婦人科疾患の治療方法 | |
| AU2012282061B2 (en) | Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids | |
| EA030831B1 (ru) | Способ лечения фибромы матки | |
| HK1188939A (zh) | 基底子宫内膜异位相关疼痛的治疗 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |