EA031801B1 - Способ получения промежуточного соединения иопромида - Google Patents
Способ получения промежуточного соединения иопромида Download PDFInfo
- Publication number
- EA031801B1 EA031801B1 EA201690757A EA201690757A EA031801B1 EA 031801 B1 EA031801 B1 EA 031801B1 EA 201690757 A EA201690757 A EA 201690757A EA 201690757 A EA201690757 A EA 201690757A EA 031801 B1 EA031801 B1 EA 031801B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chemical formula
- reaction
- stage
- compound represented
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 29
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 title abstract description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 15
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I ROJNTQLNMWYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- QHGFFZALILCIMC-UHFFFAOYSA-N COCC(NC(C(I)=C(C(NCC(CO)O)=O)C(I)=C1C(O)=O)=C1I)=O.Cl Chemical compound COCC(NC(C(I)=C(C(NCC(CO)O)=O)C(I)=C1C(O)=O)=C1I)=O.Cl QHGFFZALILCIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- -1 dimethyl anhydride Chemical class 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXRYCCLPGPTTKQ-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=C(C(=C(C(=O)[ClH]NC(C)=O)C=1I)I)C(=O)Cl)I Chemical compound COC=1C(=C(C(=C(C(=O)[ClH]NC(C)=O)C=1I)I)C(=O)Cl)I VXRYCCLPGPTTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-methoxyacetyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UQPKNHUDABGWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZNQFMYTAQWAZ-UHFFFAOYSA-N CON(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C)=O Chemical compound CON(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C)=O TUZNQFMYTAQWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
- C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения промежуточного соединения иопромида, в частности к способу получения промежуточного соединения иопромида, дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, путем взаимодействия дихлориангидрида 5-амино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты с метоксиацетилхлоридом при использовании 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции и к способу получения другого промежуточного соединения иопромида хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида путем взаимодействия первого указанного промежуточного соединения иопромида с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции с более быстрым временем реакции, меньшим количеством растворителя и более высоким выходом.
Description
Изобретение относится к способу получения промежуточного соединения иопромида, в частности к способу получения промежуточного соединения иопромида, дихлорангидрида 5метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, путем взаимодействия дихлориангидрида 5-амино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты с метоксиацетилхлоридом при использовании 1,4диоксана в качестве растворителя реакции и к способу получения другого промежуточного соединения иопромида хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида путем взаимодействия первого указанного промежуточного соединения иопромида с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидро фурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции с более быстрым временем реакции, меньшим количеством растворителя и более высоким выходом.
031801 В1
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения иопромида, в частности к способу получения промежуточного соединения иопромида, в котором в реакции используется специфический растворитель для повышения эффективности реакции и не требуется никакого дополнительного процесса для удаления димеров.
Уровень техники
5-Метоксиацетиламино-2,4,6-трииодоизофталевой кислоты [(2,3-дигидрокси-Ы-метилпропил)-(2,3диоксипропил)]диамид (здесь и далее именуемый как иопромид) широко используют в качестве контрастного агента в рентгенографии или компьютерной томографии (КТ).
Способ получения иопромида описан в патенте США № 4364921, в котором метоксиуксусная кислота взаимодействует с тионилхлоридом в диметилформамиде (ДМФ), используемом в качестве растворителя реакции, с образованием метоксиацетилхлорида, а затем добавляют дихлорангидрид 5-амино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты и подвергают его взаимодействию с метоксиацетилхлоридом, получая дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, которая вступает в реакцию с
2.3- дигидроксипропиламином, то есть 3-амино-1,2-пропандиолом, образуя промежуточное соединение иопромида - хлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида, который используют для получения иопромида.
В патенте Кореи № 10-1098553 также описан способ получения иопромида, в котором дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты взаимодействует с метоксиацетилхлоридом при использовании диметилацетамида (DMA) в качестве растворителя реакции, образуя дихлорангидрид 5метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, которая вступает в реакцию с 2,3дигидроксипропиламином, то есть 3-амино-1,2-пропандиолом, в растворителе диметилацетамид в присутствии триэтиламина, образуя промежуточное соединение иопромида - хлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида, который используют для получения иопромида.
Тем не менее, эти обычные способы получения промежуточных соединений иопромида имеют недостатки, связанные с продолжительным временем реакции, использованием больших количеств растворителя и низким выходом. Кроме того, необходим дополнительный процесс для того, чтобы удалить димерные соединения, полученные в качестве побочных продуктов, в которых 2,3дигидроксипропиламинные группы присоединены к обоим из двух карбонилхлоридных фрагментов.
Соответственно существует потребность в разработке нового способа получения промежуточного соединения иопромида, при котором повышается эффективность реакции и не требуется дополнительного процесса для удаления побочных продуктов.
Описание изобретения
Техническая задача.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что дихлорангидрид 5-амино-2,4,6трииодизофталевой кислоты может взаимодействовать с метоксиацетилхлоридом при использовании
1.4- диоксана в качестве растворителя реакции, образуя дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6трииодизофталевой кислоты, который может взаимодействовать с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции, образуя промежуточное соединение иопромида в течение более короткого времени реакции при использовании меньшего количества растворителя и с более высоким выходом, а также с возможностью отделения димеров с помощью стадии кристаллизации при использовании этилацетата (ЭА) и воды без дополнительного процесса удаления димеров, а также выделения исходного материала, тем самым завершая настоящее изобретение.
Решение задачи.
Целью настоящего изобретения является создание способа получения промежуточного соединения иопромида, который повышает эффективность реакции и не требует дополнительного процесса удаления димеров.
Преимущества изобретения.
Согласно настоящему изобретению дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты взаимодействует с метоксиацетилхлоридом при использованиии 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, который взаимодействует с 3-амино-1,2-пропандиолом при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реакции с образованием промежуточного соединения иопромида в течение более короткого времени реакции, с использованием меньших количеств растворителя и с более высоким выходом, а также с возможностью отделения димеров посредством стадии кристаллизации при использовании этилацетата (ЭА) и воды, без дополнительного процесса удаления димеров, а также с возможностью выделения исходного материала.
Наилучшее воплощение изобретения.
Для достижения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается способ получения соединения, представленного химической формулой 1, как показано на следующей реакционной схеме 1.
- 1 031801
Реакционная схема 1
о
О
МеО^ЛС|
Более подробно в настоящем изобретении предложен способ получения соединения, представленного химической формулой 1, а именно первого промежуточного соединения иопромида, при использовании 1,4-диоксан в качестве растворителя реакции, как показано в приведенной выше реакционной схеме 1.
То есть настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающему стадию (стадия 1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 2, с соединением, представленным следующей химической формулой 3, при использовании 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции химическая формула 1
химическая формула 2
I о химическая формула 3 о МеО^Ас|
Предпочтительно стадия (стадия 1-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 1, посредством добавления этанола может быть дополнительно включена после стадии 1).
Стадия 1) представляет собой стадию введения метоксиацетильной группы в аминогруппу дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты при использовании дихлорангидрида 5-амино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты, содержащего основной скелет иопромида, в качестве исходного мате риала.
Настоящее изобретение отличается тем, что в качестве растворителя реакции на стадии 1) используют 1,4-диоксан.
Традиционным способом диметилформамид (ДМФ) в патенте США № 4364921 и диметилацетамид (ДМА) в патенте Кореи № 10-1098553 использовали в качестве растворителя реакции на стадии 1) при получении иопромида. Однако обычные способы имеют недостатки, связанные с необходимостью длительного времени реакции, использования больших количеств растворителя и низким выходом. В частности, когда использовали ДМФ, время реакции составляло примерно 20 ч, растворитель требовался в количестве примерно 2,9 л на 1 кг исходного материала, а выход составлял 74%. Кроме того, когда использовали ДМА, время реакции составляло примерно 17 ч, растворитель требовался в количестве примерно 1,26 л на 1 кг исходного материала.
В настоящем изобретении, однако, время реакции сократилось до примерно 2-4 ч, количество используемого растворителя значительно снизилось на примерно 0,5 л на 1 кг исходного материала, в то время как выход увеличился до 92-93% при использовании 1,4-диоксана качестве растворителя реакции (примеры 1 и 2).
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 3, а именно метоксиацетилхлорид, который является исходным материалом на стадии 1), может быть непосредственно получен известным способом (пример 1) либо приобретен из коммерчески доступных источников (пример 2). В частности, метоксиацетилхлорид может быть получен при взаимодействии метоксиуксусной кислоты и тионилхлорида.
В настоящем изобретении температура реакции на стадии 1) может быть предпочтительно 80-90°C. Если температура реакции ниже 80°C, то скорость реакции становится медленной, вследствие увеличивается время реакции. Если температура реакции выше 90°C, то могут образовываться примеси, вследст вие чего снижается выход.
В настоящем изобретении время реакции на стадии 1) может составлять предпочтительно 2-4 ч. Если время реакции меньше 2 ч, то возникает проблема, состоящая в том, что реакция может быть не окончена, и, таким образом, остается исходный материал. Как правило, реакция может быть завершена в течение 4-х ч и, таким образом, нет необходимости проводить реакцию более 4 ч.
Стадия 1-1) представляет собой стадию для повышения чистоты соединения, представленного хи- 2 031801 мической формулой 1, путем кристаллизации соединения, представленного химической формулой 1, посредством добавления этанола в раствор с продуктом реакции, содержащим соединение, представленное химической формулой 1, полученное на стадии 1).
В настоящем изобретении количество этанола, добавленного на стадии 1-1), может быть предпочтительно от 1 до 10 об., более предпочтительно от 3 до 8 об. и наиболее предпочтительно 6 объемов по отношению к 1 объему 1,4-диоксана.
В настоящем изобретении температура кристаллизации на стадии 1-1) может составлять от 10 до 15°C.
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 1, которое получают после стадии кристаллизации 1-1), может быть промыто водой, а затем высушено при температуре от 40 до 60°C.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного химической формулой 4, из соединения, представленного химической формулой 1, полученного описанным выше способом, как показано на следующей реакционной схеме 2:
Реакционная схема 2
1,4-Dioxane(or THF)/IPA 1 Step 2
Более подробно настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного химической формулой 4, а именно ко второму промежуточному соединению иопромида, из соединения, представленного химической формулой 1, а именно из первого промежуточного соединения иопромида, при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропилового спирта, в качестве растворителя реакции, как показано на реакционной схеме 2.
То есть настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей химической формулой 4, включающему стадию (стадия 2) взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1, с соединением, представленным следующей химической формулой 5, при использовании смеси растворителей, состоящей из 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропилового спирта, в качестве растворителя реакции химическая формула 4
химическая формула 1
химическая формула 5
Предпочтительно стадия (стадия 2-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 4, путем добавления этанола может быть дополнительно включена после стадии 2).
Предпочтительно стадия (стадия 3) выделения соединения, представленного химической формулой 1, из этилацетатной (ЭА) фракции может быть дополнительно включена после стадии 2-1).
Стадия 2) представляет собой стадию введения 2,3-дигидроксипропиламино группы в один из двух карбонилхлоридных фрагментов, присутствующих в соединении, представленном химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1, и соединения, представленного химической формулой 5.
В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 1, может быть соединением, полученным таким же способом, как на реакционной схеме 1, или приобретено из коммерчески доступных источников.
В настоящем изобретении соотношение в смеси 1,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола может составлять предпочтительно 0,5-4:1 (по объему).
В настоящем изобретении стадия 2) может быть осуществлена в присутствии триэтиламина (ТЭА) в качестве основания.
В настоящем изобретении смесь растворителей, состоящую из тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, более предпочтительно используют в качестве растворителя реакции на стадии 2).
В целом, когда 2,3-дигидроксипропиламиногруппу вводят в карбонилхлоридный фрагмент, присут
- 3 031801 ствующий в соединении, представленном химической формулой 1, димерное соединение, представленное следующей химической формулой 6, в котором 2,3-дигидроксипропиламино группы введены в оба из двух карбонилхлоридных фрагментов, может быть получено в качестве побочного продукта совместно с соединением, представленным химической формулой 4, в котором 2,3-дигидроксипропиламино группа введена в одну из двух карбонилхлоридных групп химическая формула 6
Однако когда используют смесь растворителей, состоящую из ТГФ и изопропанола, в качестве растворителя реакции на стадии 2), образование димеров может быть сведено к минимуму, и, кроме того, реагент 3-амино-1,2-пропандиол может также действовать в качестве основания. Таким образом, дополнительное использование основания может не потребоваться (пример 5).
Соответственно настоящее изобретение также отличается тем, что ТГФ используют в качестве растворителя реакции на стадии 2), чтобы свести к минимуму образование димеров.
Кроме того, в настоящем изобретении дихлорметан может быть дополнительно добавлен в качестве растворителя реакции на стадии 2). Когда дихлорметан дополнительно добавляют в качестве растворителя реакции, продукт, а именно соединение, представленное химической формулой 4, получают в твердой форме без дополнительной стадии кристаллизации (стадия 2-1), и преимущественно разделение продукта становится легче (пример 5).
В настоящем изобретении количество добавляемого дихлорметана может составлять от 0,5 до 2 об. по отношению к 1 об. изопропанола.
В настоящем изобретении температура реакции на стадии 2) может составлять предпочтительно от 0 до 10°C. Если температура реакции ниже 0°C, возникает проблема того, что скорость реакции замедляется, вследствие чего увеличивается время реакции. Если температура реакции выше 10°C, возникает проблема того, что увеличивается образование димеров.
В настоящем изобретении время реакции на стадии 2) может составлять предпочтительно 1-2 ч. Если время реакции меньше 1 ч, возникает проблема того, что реакция, возможно, не закончилась и вследствие чего остался исходный материал. Как правило, реакция может быть завершена в течение 2 ч и, таким образом, нет необходимости проводить реакцию более 2 ч.
Стадия 2-1) представляет собой стадию повышения чистоты соединения, представленного химической формулой 4, путем кристаллизации соединения, представленного химической формулой 4, посредством добавления этилацетата (ЭА) и воды в раствор с продуктом реакции, содержащим соединение, представленное химической формулой 4, которое получено на стадии 2), для отделения исходного материала и побочных продуктов от продукта посредством растворения исходного материала, представленного химической формулой 1, в слое этилацетата, а димерного побочного продукта в водном слое, и осаждения продукта, представленного химической формулой 4, в виде кристаллов.
При обычном способе получении иопромида требуется дополнительный процесс удаления для отделения и удаления димерного соединения, представленного химической формулой 6, которое образуется в качестве побочного продукта, от соединения, представленного химической формулой 4. В частности, в патенте Кореи № 10-1098553 проводят дополнительное ацетилирование для удаления димерного соединения.
В настоящем изобретении, однако, димеры можно отделить при использовании специфического растворителя для кристаллизации без дополнительного процесса на стадии 2-1). Кроме того, преимущество состоит в том, что можно выделить исходный материал, а также димеры.
В настоящем изобретении соотношение этилацетата (ЭА) и воды в смеси на стадии 2-1) может составлять предпочтительно 0,5-2:1 (по объему).
Стадия 3) представляет собой стадию выделения соединения, представленного химической формулой 1, которое является исходным материалом, растворенного и остающегося в слое этилацетата (ЭА) после стадии 2-1). Выделенный таким образом исходный материал может быть выделен и повторно использован в реакции на стадии 2) таким образом, чтобы дополнительно получить соединение, представленное химической формулой 4. Соответственно общий выход может быть улучшен.
Варианты воплощения изобретения
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на следующие примеры. Тем не менее, эти примеры приведены только в целях иллюстрации, и изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1. Получение дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (химическая формула 1) I.
0,8 кг метоксиуксусной кислоты и 1,0 л 1,4-диоксана добавили в первый реактор, а затем охладили до 10°C. 1,0 кг тионилхлорида медленно добавили по каплям при 0-10°C, а затем перемешивали при этой
- 4 031801 температуре в течение 1 ч, вследствие чего получив метоксиацетилхлорид. 2,0 кг дихлорангидрида 5амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в первый реактор при комнатной температуре (от 20 до 25°C), а затем перемешивали при температуре 80-90°C в течение 2-4 ч для завершения реакции. После завершения реакции реакционный раствор охладили до температуры 10-15°C, а затем к нему добавили 6 л этанола. 11,4л воды добавили во второй реактор, и реакционный раствор добавили по каплям и перемешивали в течение 30 мин с последующим фильтрованием. После фильтрования полученный продукт сушили в вакууме при 40-60°C, получив указанное титульное соединение (соединение химической формулы 1) с выходом 92%.
’Н-ЯМР (ДМ СО-06. 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).
Пример 2. Получение дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (химическая формула 1) II.
2,0 кг дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты и 1,0 л 1,4-диоксана добавили в первый реактор при комнатной температуре (от 20 до 25°C), а затем к ней добавили 0,95 кг метоксиацетилхлорида. Смесь перемешивали при температуре 80-90°C в течение 2-4 ч для завершения реакции. После завершения реакции реакционный раствор охладили до температуры 10-15°C, а затем к нему добавили 6 л этанола. 11,4 л воды добавили во второй реактор, и реакционный раствор добавили по каплям и перемешивали в течение 30 мин с последующим фильтрованием. После фильтрования полученный продукт сушили в вакууме при 40-60°C, получив указанное титульное соединение (соединение химической формулы 1) с выходом 93%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).
Пример 3. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H), I.
Стадия 1.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор и растворили в добавляемых 4,04 л 1,4-диоксана и 2,02 л изопропилового спирта, а затем смесь охладили до температуры 0-10°C. Добавили 0,18 кг триэтиламина и добавили по каплям раствор 0,17 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 2,02 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упаривали при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 20,2 л этилацетата, 20,2 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили в вакууме при температуре 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 50%. Кроме того, органический слой (слой этилацетата) извлекли из фильтрата и сушили над сульфатом магния, а затем отфильтровали и упарили, выделив дихлорангидрид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты.
Стадия 2.
2,02 л 1,4-диоксана и 1,01 л изопропанола добавили к дихлорангидриду 5-метоксиацетиламино-
2,4,6-трииодизофталевой кислоты, выделенному на стадии 1. Смесь растворили и охладили до 0-10°C. Добавили 0,155 кг триэтиламина и добавили по каплям 0,142 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 1,01 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упарили при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 10,1 л этилацетата, 10,1 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при 40-60°C, получив указанное титульное соединение с выходом 31%. Указанное титульное соединение получили с общим выходом 81% на двух стадиях.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
Пример 4. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H), II.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор, а затем добавили 4,04 л 1,4-диоксана и 2,02 л изопропанола. Смесь растворили и охладили до 010°C. Добавили 0,37 кг триэтиламина и по каплям добавили раствор 0,33 кг 3-амино-1,2-пропандиола в 2,02 л изопропанола. Смесь перемешивали в течение 1-2 ч, поддерживая ту же температуру. После завершения реакции полученный продукт упаривали при температуре ниже 40°C. После упаривания добавили 20,2 л этилацетата, 20,2 л воды и перемешали. Смесь охладили до 3°C и выдержали в течение 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 78%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
Пример 5. Получение хлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (2,3-дигидроксипропил)амида (химическая формула 4, R=H) III.
2,02 кг дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты добавили в реактор, а затем добавили 6,06 л тетрагидрофурана и 2,02 л изопропанола. Смесь растворили и охладили до 0-10°C. По каплям добавили 0,47 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 1,35 л изопропанола,
- 5 031801 поддерживая температуру при 0-10°C. После завершения первого введения по каплям добавили 2,02 л дихлорметана и перемешивали в течение 1 ч. Второе введение по каплям 0,09 кг 3-амино-1,2пропандиола, растворенного в 0,2 л изопропанола, проводили при той же температуре, а третье введение по каплям 0,02 кг 3-амино-1,2-пропандиола, растворенного в 0,06 л изопропанола, также проводили при той же температуре. После завершения реакции добавили 0,1 кг концентрированной хлористоводородной кислоты, а реакционный раствор и кристаллы перенесли во второй реактор. Реакционный раствор упарили при 40-50°C и охладили до 10-15°C. Добавили 8,08 л этилацетата и 14,14 л воды во второй реактор с последующим перемешиванием. Смесь выдержали при той же температуре в течение 30 мин - 1 ч, а затем кристаллы отфильтровали и сушили под вакуумом при температуре 40-60°C, получая указанное титульное соединение с выходом 80%.
111-ЯМР (ДМСО-66, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H).
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения, представленного химической формулой 4, включающий стадию (стадия 1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1, с соединением, представленным следующей химической формулой 5, при использовании смеси растворителей, состоящей из 1 ,4-диоксана или тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола, в качестве растворителя реак- ции:химическая формула 4 химическая формула 1 химическая формула 5
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию (стадия 1-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 4, путем добавления этилацетата (ЭА) и воды после стадии 1).
- 3. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию (стадия 2) выделения соединения, представленного химической формулой 1, из слоя этилацетата (ЭА) после стадии 1-1).
- 4. Способ по п.1, в котором соединение, представленное следующей химической формулой 1, получают путем взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 2, с соединением, представленным следующей химической формулой 3, при использовании 1,4-диоксана в качестве растворителя реакции (стадия 0):химическая формула 1 химическая формула 3О
- 5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию (стадия 0-1) кристаллизации соединения, представленного химической формулой 1, путем добавления этанола и воды после стадии 0.
- 6. Способ по п.4, в котором реакцию на стадии 0) осуществляют при температуре от 80 до 90°C.
- 7. Способ по п.4, в котором реакцию на стадии 0) осуществляют в течение 2-4 ч.
- 8. Способ по п.1, в котором 1,4-диоксан или тетрагидрофуран (ТГФ) и изопропанол в смеси растворителей смешивают в соотношении 0,5-4:1 (по объему).- 6 031801
- 9. Способ по п.1, в котором стадию 1) осуществляют в присутствии триэтиламина (ТЭА) или 3амино-1,2-пропандиола в качестве основания.
- 10. Способ по п.1, в котором смесь растворителей из тетрагидрофурана (ТГФ) и изопропанола используют в качестве растворителя реакции.
- 11. Способ по п.1, в котором дихлорметан дополнительно добавляют в качестве растворителя реакции.
- 12. Способ по п.11, в котором количество добавленного дихлорметана составляет 0,5-2 объема по отношению к 1 объему изопропанола.
- 13. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии 1) проводят при температуре от 0 до 10°C.
- 14. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии 1) проводят в течение 1-2 ч.
- 15. Способ по п.2, в котором этилацетат (ЭА) и воду на стадии 1-1) используют в соотношении 0,52:1 (по объему).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020130128154A KR101520187B1 (ko) | 2013-10-25 | 2013-10-25 | 이오프로마이드의 중간체의 제조방법 |
| PCT/KR2014/009991 WO2015060657A1 (en) | 2013-10-25 | 2014-10-23 | A method for preparing an intermediate of iopromide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690757A1 EA201690757A1 (ru) | 2016-10-31 |
| EA031801B1 true EA031801B1 (ru) | 2019-02-28 |
Family
ID=52993179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690757A EA031801B1 (ru) | 2013-10-25 | 2014-10-23 | Способ получения промежуточного соединения иопромида |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101520187B1 (ru) |
| CN (1) | CN105636933B (ru) |
| EA (1) | EA031801B1 (ru) |
| PH (1) | PH12016500749A1 (ru) |
| SA (1) | SA516370977B1 (ru) |
| UA (1) | UA114158C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015060657A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110078636B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-05-17 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 |
| CN114436880B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-04-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 碘普罗胺中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| KR20000061780A (ko) * | 1999-03-31 | 2000-10-25 | 강재헌 | 이오프로마이드의 제조방법 |
| KR20090114729A (ko) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| WO1994005337A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| JP2011506286A (ja) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
-
2013
- 2013-10-25 KR KR1020130128154A patent/KR101520187B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-23 WO PCT/KR2014/009991 patent/WO2015060657A1/en not_active Ceased
- 2014-10-23 CN CN201480056144.7A patent/CN105636933B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-23 UA UAA201603924A patent/UA114158C2/uk unknown
- 2014-10-23 EA EA201690757A patent/EA031801B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-04-20 SA SA516370977A patent/SA516370977B1/ar unknown
- 2016-04-21 PH PH12016500749A patent/PH12016500749A1/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364921A (en) * | 1979-03-08 | 1982-12-21 | Schering, Aktiengesellschaft | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media |
| WO1998024757A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Dibra S.P.A. | A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid derivatives |
| WO1998054124A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Bracco S.P.A. | A process for the preparation of 5-[acetyl (2,3-dihydroxypropyl)amino]-n,n'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| KR20000061780A (ko) * | 1999-03-31 | 2000-10-25 | 강재헌 | 이오프로마이드의 제조방법 |
| KR20090114729A (ko) * | 2008-04-30 | 2009-11-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101520187B1 (ko) | 2015-05-13 |
| PH12016500749B1 (en) | 2016-06-13 |
| EA201690757A1 (ru) | 2016-10-31 |
| WO2015060657A1 (en) | 2015-04-30 |
| SA516370977B1 (ar) | 2017-08-21 |
| KR20150047997A (ko) | 2015-05-06 |
| PH12016500749A1 (en) | 2016-06-13 |
| CN105636933A (zh) | 2016-06-01 |
| CN105636933B (zh) | 2017-12-15 |
| UA114158C2 (uk) | 2017-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101098553B1 (ko) | 이오프로마이드의 신규한 제조방법 | |
| JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| CN103570580B (zh) | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 | |
| ES2549060T3 (es) | Fabricación de un agente de contraste triyodado | |
| RU2650110C2 (ru) | Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений | |
| EA031801B1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения иопромида | |
| JP2019534299A (ja) | （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法 | |
| CN114436880B (zh) | 碘普罗胺中间体的制备方法 | |
| KR101327866B1 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| JP7777527B2 (ja) | （９Ｓ）－２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピンの製造方法 | |
| CN104649983A (zh) | 一种酸的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN106748853A (zh) | 一种（s）‑邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN106279025A (zh) | 一种含吡唑环的二酯化合物及其制备方法 | |
| CN106279114A (zh) | 一种Taladegib的合成方法 | |
| CN117603149A (zh) | 一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法 | |
| CN118146181A (zh) | 4-溴苯酐及其合成方法 | |
| KR20000066261A (ko) | 9-(2-히드록시에톡시메틸)구아닌의제조방법 | |
| CN111065627A (zh) | 一种醇化合物的制备方法 | |
| CN108997327A (zh) | 氨曲南乙酯的制备方法 | |
| HK1207623B (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| WO2015062103A1 (zh) | 2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的精制方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |