EA032504B1 - Лекарственный препарат с отсроченным высвобождением и его применение для доставки лекарственного средства - Google Patents

Abstract

В препарате с отсроченным высвобождением, включающем ядро, содержащее лекарственное средство, и покрытие для отсроченного высвобождения для обеспечения высвобождения в кишечнике, высвобождение лекарственного средства в ободочной кишке ускоряется за счет включения изолирующего слоя между ядром и покрытием для отсроченного высвобождения. Покрытие для отсроченного высвобождения включает внутренний слой и внешний слой. Внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом полимерный материал, который имеет порог рН при приблизительно рН 5 или выше. Внутренний слой включает растворимый полимерный материал, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом указанный растворимый полимерный материал выбирают из группы, состоящей из полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и неионного полимера, при условии, что, если указанным растворимым полимерным материалом является неионный полимер, указанный внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

Description

Настоящее изобретение относится к препарату с отсроченным высвобождением с ядром, включающим лекарственное средство, и покрытием для обеспечения отсроченного высвобождения лекарственного средства до достижения ободочной кишки. В частности, оно относится к применению изолирующего слоя для ускорения первоначального высвобождения лекарственного средства после достижения кишечника.

Направленная доставка лекарственных средств в кишечник широко известна и была известна более 100 лет. Обычно мишенью лекарственных средств является тонкая кишка, хотя ободочная кишка может использоваться в качестве средства достижения местной терапии или системного лечения. Требования в отношении покрытий на лекарственных средствах являются отличными в зависимости от сайта-мишени. Для достижения ободочной кишки необходимо прохождение лекарственных средств через тонкую кишку, и по этой причине требованием является то, чтобы покрытие для отсроченного высвобождения, предназначенное для высвобождения лекарственного средства в ободочной кишке, не высвобождало лекарственное средство в тонкой кишке.

В случае продуктов с покрытием для высвобождения в тонкой кишке обычно используются полимерные покрытия, которые растворяются или дезинтегрируются рН-зависимым образом. В среде желудка с низким рН полимерное покрытие является нерастворимым. Однако, достигая тонкой кишки, рН повышается до 5 и выше, и полимерное покрытие растворяется или дезинтегрируется. Обычно используемым покрытием является покрытие, содержащее ионизируемые карбоксильные группы. На более высоких уровнях рН карбоксильные группы ионизируются, давая возможность полимерным покрытиям дезинтегрироваться или растворяться. Распространенные полимеры этого типа, которые используются, включают Еибгадй® Ь и Еибгадй® 8.

Известны различные способы увеличения высвобождения в тонкой кишке путем обеспечения более раннего высвобождения лекарственного средства. И8 2008/0200482 является одной из ряда ссылок, в которой описывается частичная нейтрализация карбоксильных групп для снижения рН, при котором происходит дезинтеграция. В νΟ 2008/135090 описывается таблетка с внутренним покровным слоем из частично нейтрализованного материала и внешним покровным слоем с меньшей степенью нейтрализации или без нее. Говорится, что это приводит к дезинтеграции в более ранний момент времени после перемещения из желудка.

Для высвобождения лекарственных средств в ободочной кишке, как правило, необходим альтернативный подход. Ободочная кишка подвержена ряду болезненных состояний, включая воспалительное заболевание кишечника, синдром разраженной толстой кишки, запор, диарея, инфекцию и карциному. В таких условиях направленная доставка лекарственного средства в ободочную кишку будет увеличить до предела терапевтическую эффективность лечения. Ободочная кишка может также использоваться как ворота для вхождения лекарственных средств в большой круг кровообращения. Были разработаны различные препараты для доставки лекарственных средств в ободочную кишку, включая пролекарства, а также составленные лекарственные формы, при этом последние более популярны, поскольку однажды доказанная идея может быть применима к другим лекарственным средствам.

Микрофлора ободочной кишки более высокого порядка также использовалась при разработке лекарственных форм для доставки лекарственного средства в ободочную кишку благодаря использованию, в качестве материалов носителей, встречающихся в природе полисахаридов, которые являются субстратами для многочисленных ферментов бактерий, постоянно живущих в ободочной кишке. Эти материалы способны проходить целыми через верхние отделы желудочно-кишечного тракта, но расщепляются после поступления в ободочную кишку. Эти материалы, исследованные до сих пор, включают амилозу, пектин, хитозан и галактоманнан.

Одним основным преимуществом использования полисахаридов в этом подходе с использованием бактериальных ферментов к доставке лекарственного средства в ободочную кишку является то, что используемые материалы являются пищевыми, а значит, будут безопасными для применения для людей. Их обычно используют в качестве покрытий или включают в материал ядра в качестве матричного носителя, и их расщепление после вхождения в ободочную кишку ферментами бактерий ободочной кишки приводит к высвобождению дозировки лекарственного средства. Пример такого препарата, в котором используется амилозное покрытие, описан в ЕР 0343993А (ВТО 1и1егпа1юиа1 Ышйеб).

В ЕР 0502032А (Βπΐίδΐι Тес11по1оду Огоир Ь1б) предлагается использование внешнего покрытия, включающего пленкообразующий целлюлозный или полиакрилатный материал и аморфную амилозу, для таблетки, включающей активное соединение. Используемый полимерный материал является полимерным материалом для рН-независимого высвобождения.

В статье в 1оигпа1 о£ Сои1го11еб Ке1еа8е (МПо)еую е! а1.; 38; (1996); 75-84) сообщаются результаты исследований, касающихся включения ряда нерастворимых полимеров в амилозное покрытие для контролирования набухания амилозы. Оценивается ряд сополимеров на основе целлюлозы и акрилата, и установлено, что имеющаяся в продаже этилцеллюлоза (Е1йосе1®) контролирует набухание наиболее эффективно. Растворимое в зависимости от рН покрытие из Еибгадй® Ь100 используется, но только в многослойной системе, включающей биоактивное соединение, покрытое внутренним покровным слоем

- 1 032504 из амилозы, а затем внешним покровным слоем из Еибтадбб® Ь100.

Дополнительная композиция для покрытия на основе амилозы описывается в νθ 99/21536А (ВТО 1п1сгпаНопа1 Ьбтйеб). Композиция для покрытия включает смесь амилозы и нерастворимого в воде, рНнезависимого пленкообразующего полимера, который образуется из нерастворимого в воде целлюлозного или полиакриалатного материала.

В νθ 99/25325А (ВТО 1п1егпа11опа1 Ытйеб) также описывается покрытие для отсроченного высвобождения, включающее амилозу и (предпочтительно) этилцеллюлозу или альтернативно нерастворимый полиакрилат. Композиция для покрытия также включает пластификатор, и способ находит конкретное применение для приготовления лекарственных форм, включающих активные материалы, которые являются нестабильными при температурах больше 60°С, поскольку композицию создают при более низких температурах, чем эта.

В νθ 03/068196А (Αΐί/уте Тйетареиббск Ьбб) описывается специфическое покрытие для отсроченного высвобождения биоактивного преднизолона метасульфобензоата натрия, включающее стекловидную амилозу, этилцеллюлозу и дибутилсебакат.

Использование полисахаридов, отличных от аморфной амилозы, в покрытии для отсроченного высвобождения описывается в ОВ2367002 (Втйбкй 8идаг РЬС). Примеры включают гуаровую смолу, смолу карая, трагакантовую камедь и ксантановую камедь. Микрочастицы этих полисахаридов диспергируют в нерастворимой в воде пленкообразующей полимерной матрице, образованной, например, из производного целлюлозы, полиакрилата или лигнина.

В νθ 01/76562А (Татрегееп Рабеиббббобтбкбо Оу) описывается пероральный фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство и хитозан (полисахарид, получаемый из хитина), для контролирования его высвобождения. Лекарственное средство и хитозан смешаны в однородную механическую порошкообразную смесь, которую подвергают грануляции, а затем необязательно таблетированию. Грануляция может выполняться с использованием энтеросолюбильного полимера (такого как сополимер метакриловой кислоты), или гранулы могут быть обеспечены пористым энтеросолюбильным покрытием.

В νθ 2004/052339А (8а1уоиа ЬЬС) описывается система для рН-зависимого высвобождения лекарственного средства, которая представляет собой свободнотекучий порошок твердых гидрофобных наносфер, включающих лекарственное средство, инкапсулированных в чувствительную к рН микросферу. Наносферы созданы из лекарственного средства в комбинации с восковым материалом, а чувствительная к рН микросфера создана из чувствительного к рН полимера (такого как полимер Еибтадй®) в комбинации с водочувствительным материалом, таким как полисахарид.

В статье в Еигореаи 1оитиа1 об Рйаттасеиб1са1 Зебеиеек (Акйдатб еб а1.; 28; Матей 2006; 307-314) сообщаются результаты исследований, касающихся использования некоторых полимеров полиметакрилатов для, среди прочего, контролирования набухания инулина. Проверенными полимерами полиметакрилатами были Еибтадй® К8; Еибтадй® КЬ; смеси в соотношении 1:1 Еибтадбб® К8 и Еибтадй® КЬ; Еибтадй® Е8; и смеси в соотношении 1: 1 Еибтадбб® К8 и Еибтадй® 8.

В патенте США с № 5422121 (Койт ОтЬН) описывается пероральная лекарственная форма, имеющая ядро, содержащее по крайней мере один активный ингредиент, заключенный в покрывающий материал, который включает полисахарид, который разлагается в ободочной кишке, в смеси с пленкообразующим полимером. Весовое отношение полисахарида к пленкообразующему полимеру составляет от 1:2 до 5:1, предпочтительно от 1:1 до 4:1. Преждевременную диффузию активного ингредиента из ядра можно пресечь, используя устойчивый к желудочному соку изолирующий слой. В ссылочном документе приводятся в качестве примера, среди прочего, таблетки, имеющие внутренний изолирующий слой из Еибтадбб® Ε30Ό с внешним слоем, включающим Еибтадбб® Ε30Ό и гуаровую камедь (пример 2).

В νθ 96/36321А описывается пероральная лекарственная форма, включающая ядро, содержащее бисакодил, и энтеросолюбильное полимерное покрытие для ядра, при этом покрытие включает по крайней мере один внутренний покровный слой и внешний покровный слой. Внутренний покровный слой или каждый внутренний покровный слой представляет собой энтеросолюбильный полимер, который начинает растворяться в водной среде при рН от 5 до 6,3, а внешним покровным слоем является энтеросолюбильный полимер, который начинает растворяться в водной среде при рН от 6,8 до 7,2. Энтеросолюбильные полимерные покровные материалы для внутреннего слоя(ев) выбирают из группы, состоящей из целлюлозы ацетата фталата; целлюлозы ацетата тримеллитата; гидроксипропилметилцеллюлозы фталата; гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината; поливинилацетата фталата; сополимера (с соотношением мономеров 1:1) метакриловой кислоты с метилметакрилатом; сополимера (с соотношением мономеров 1:1) метакриловой кислоты с этилакриалатом; и их совместимых смесей.

В реферате, озаглавленном Аи щуекббдабюи об сотЫиеб рН-аиб Ьасбепа11у-бпддете4 ога1 со1ои багдебеб бгид бейуету кукбет Нешб Кап с кафедры фармацевтической технологии на факультете фармации в университете Хельсинки, от 2 сентября 2009 г. описываются препараты в форме таблеток, имеющие термообработанное полисахаридное/Еибтадбб® 8 покрытие для высвобождения в ободочной кишке и подслой из НРМС. В реферате приведено очень мало подробностей, касающихся препаратов. Например, не предоставлено наименование полисахарида, соотношения полисахарида и Еибтадбб® 8 в покрытии и на

- 2 032504 именование и соотношения каких-либо наполнителей. Тем не менее, описывается, что таблетки с термообработанными покрытиями и особенно с подслоем из НРМС имели лучшие профили высвобождения лекарственного средства, чем профили в случае полностью органических покрытий в обычных исследованиях растворимости в присутствии одного фермента. Никакие подробности в отношении того, насколько и почему профиль высвобождения лекарственного лучше, не предоставлены, хотя автор предполагает, что причина может быть связана с более однородной структурой покрытия, в которой не присутствуют полисахаридные гранулы.

В статье, озаглавленной А поус1 соисер! ίη егИепс соайпд: А 4оиЫе-соайид куйет ρτονίάίη^ гар14 4тид ге1еа5С ίη 11зе ргох1та1 §та11 1п1е811пе Ьш и др. (ί. Соп! Ке1. 133 (2009), 119-124), раскрывается, что высвобождение преднизолона из таблеток, имеющих двойную систему покрытия, включающую внутренний слой из частично нейтрализованного Еийтадй® Ь 30 Ό-55 и органической кислоты, и наружный слой из стандартного Еийтадй® Ь 30 Ό-55, было ускоренным в условиях, напоминающих таковые в верхнем отделе тонкой кишки. Внутренний слой был нейтрализован до рН 5,6 в присутствии 10% лимонной кислотой или адипиновой кислоты. Таблетки не имели изолирующего слоя.

В статье, озаглавленной 8ЕМ/ЕЭХ ап4 соп£оса1 ткгоксору апа1у§щ о£ ηονе1 ап4 сопуеп1юпа1 еп1епссоа1е4 хуМепъ Ьш и др. (1п1. 1. Рйатт. 369 (2009), 72-78), раскрывается, что преднизолон высвобождался быстрее из таблеток, покрытых внутренним слоем из частично нейтрализованного Еийтадй® Ь 30 Ό-55 и органической кислоты, и внешним слоем из стандартного Еийтадй® Ь 30 Ό-55, чем из таблеток, покрытых только Еийтадй® Ь 30 Ό-55 или без подслоя из НРМС. Таблетки с двойным покрытием не имели подслоя из НРМС, хотя авторы статьи наблюдали, что высвобождение лекарственного средства из таблеток, имеющих одно энтеросолюбильное покрытие с подслоем из НРМС, было быстрее такового из таблеток с одним энтеросолюбильным покрытием без подслоя.

В статье, озаглавленной А ηονе1 4оиЫе-соайпд арргоасН ίοτ ипргоуей рНЭпддегей 4е1Кегу ίο Ше 11ео-со1оп1с гедюп о£ 111е да8(го1п1е811па11гас( Ьш и др. (Еиг. 1. Рйатт. Вюрйатт. 74 (2010), 311-315), также сообщается, что первоначальное высвобождение ш νίΐτο (в буфере Кребса (рН 7,4) через 2 ч в 0,1 М НС1) преднизолона было быстрее из таблеток, покрытых системой покрытия, включающее внутренний слой из частично нейтрализованного Еийтадй 8 и буферного вещества и внешний слой из стандартного Еи4гащ1 8, чем из таблеток без внутреннего слоя. Ни одна из таблеток, раскрытых в этой статье, не имела изолирующего слоя.

В \νϋ 2007/122374А описывается препарат для доставки лекарственного средства в ободочную кишку, в котором используется смесь рН-зависимого пленкообразующего полимерного материала и полисахарида, такого как крахмал. Хотя известно, что этот препарат демонстрирует отсроченное высвобождение с последующим относительно быстрым высвобождением лекарственного средства, было бы предпочтительно, если бы высвобождение лекарственного средства было даже быстрее в ободочной кишке после инициации пусковых сигналов.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается лекарственный препарат с отсроченным высвобождением для перорального введения для доставки лекарственного средства в кишечник субъекта, где указанный препарат включает ядро, включающее указанное лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий указанное ядро; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (ί) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ίί) неионного полимера, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания, где высвобождение указанного лекарственного средства в кишечнике из указанного препарата ускоряется по сравнению с эквивалентным препаратом без изолирующего слоя.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение изолирующего слоя в таких препаратах ускоряет первоначальное высвобождение лекарственного средства после подвергания препаратов воздействию условий рН, обнаруживаемых в ободочной кишке. Этот результат был совершенно неожиданным. Авторы настоящего изобретения включили изоляцию с целью предотвращения эрозии по краям таблеток перед нанесением покрытия. Они в полной мере ожидали, что добавочный слой дополнительно отсрочит высвобождение, в соответствии с обычными знаниями. Однако они неожиданно обнаружили, что, вместо того, чтобы отсрочивать первоначальное высвобождение, изолирующий слой на самом деле

- 3 032504 ускорял первоначальное высвобождение после подвергания покрытых таблеток воздействию рН в ободочной кишке. Авторам настоящего изобретения не известны какие-либо публикации, которые могли бы предсказать такой результат.

Изолирующий слой также увеличивает стабильность препаратов во время хранения за счет предотвращения замедления первоначального высвобождения в течение долгого времени.

В предпочтительных вариантах осуществления изолирующий слой включает пленкообразующий неионный полимер, такой как НРМС или РУА, и обычно имеет толщину от 1 до 5 мг полимера/см².

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления растворимый рН-зависимым образом полимерный материал является единственным пленкообразующим полимером во внешнем слое. Тем не менее, в других предпочтительных вариантах осуществления внешний слой содержит смесь из расщепляемого (или первого) полимерного материала, подверженного воздействию бактерий в ободочной кишке, например, полисахарида, и растворимого рН-зависимым образом (или второго) полимерного материала.

Растворимый (или третий) полимерный материал, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, является, как правило, частично или полностью нейтрализованным полимером поликарбоновой кислотой. В этих вариантах осуществления растворимый рН-зависимым образом (или второй) полимерный материал является, как правило, полимером - поликарбоновой кислоты того же типа, что и полимер внутреннего слоя, но или не нейтрализованным, или частично нейтрализованным в меньшей степени, чем растворимый (или третий) полимерный материал.

Препараты в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения имеют лучшие свойства, относящиеся к высвобождению в ободочной кишке, относительно сравнительных покрытий, предназначенных для сайт-специфического высвобождения в ободочной кишке. В связи с этим высвобождение лекарственного средства из препаратов в соответствии с вариантами осуществления настоящим изобретением, по-видимому, является ускоренным в ободочной кишке при сравнении со сравнительными препаратами с высвобождением в ободочной кишке. Авторы настоящего изобретения убеждены, что другие препараты в пределах объема настоящего изобретения также должны иметь лучшие свойства, относящиеся к высвобождению, относительно сравнительных покрытий, предназначенных для сайт-специфического высвобождения в тонкой кишке и в проксимальной части тонкой кишки, в частности. Вообще говоря, область кишечника, в которой происходит первоначальное высвобождение, можно контролировать путем выбора растворимого рН-зависимым образом полимерного материала.

Без желания ограничиться какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что, после проникновения внутрь внешнего слоя кишечного сока или желудочно-кишечного сока, внутренний слой начинает растворяться раньше внешнего слоя с образованием жидкой области между ядром и внешним слоем. Жидкая область не только способствует растворению и/или дезинтеграции внешнего слоя изнутри, но также размягчает и начинает делить на более мелкие части ядро, так что, когда внешний слой разрушается, лекарственное средство высвобождается из ядра быстрее.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дополнительное ускорение, обеспечиваемое изолирующим слоем, весьма вероятно, обусловлено барьерным эффектом между кислотным ядром (например, ядром, содержащим 5-аминосалициловую кислоту (5-А8А)) и щелочным внутренним слоем. В случае этих вариантов осуществления авторы настоящего изобретения полагают, что изолирующий слой предотвращает или ограничивает действие кислого лекарственного средства на щелочной внутренний слой, не нарушая и/или не конкурируя за щелочность, которая способствует ускоренному растворению внешнего слоя.

Предпочтительно, когда расщепляемый (или первый) полимерный материал включает по крайней мере один полисахарид, выбираемый из группы, состоящей из крахмала; амилозы; амилопектина; хитозана; хондроитинсульфата; циклодекстрина; декстрана; пуллулана; каррагенана, склероглюкана, хитина, курдулана и левана. Особенно предпочтительно, когда расщепляемым (или первым) полимерным материалом является крахмал.

В предпочтительных вариантах осуществления растворимым рН-зависимым образом (или вторым) полимерным материалом является анионный полимерный материал, а более предпочтительно анионный сополимер (мет)акриловой кислоты и алкилового эфира (мет)акриловой кислоты.

Растворимым (или третьим) полимерным материалом внутреннего слоя является предпочтительно анионный полимерный материал и более предпочтительно, по крайней мере, частично нейтрализованный, предпочтительно полностью нейтрализованный сополимер (мет)акриловой кислоты и алкилового эфира (мет)акриловой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления вторым полимерным материалом является сополимер (мет)акриловой кислоты и алкилового эфира (мет)акриловой кислоты того же типа, что и третий полимерный материал до нейтрализации.

В особенно подходящем варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному препарату с отсроченным высвобождением, включающему ядро, включающее лекарственное средство, изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие вклю

- 4 032504 чает внешний слой и внутренний слой, внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше; а внутренний слой включает включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из полностью нейтрализованного сополимера (мет)акриловой кислоты и С1_-4алкилового эфира (мет)акриловой кислоты.

Некоторые материалы, которые подвержены воздействию бактерий ободочной кишки, например, амилоза, набухают после подвергания воздействию жидкости на водной основе, например, желудочнокишечного сока. Такое набухание является нежелательным, поскольку оно, как правило, приводит к преждевременному высвобождению лекарственного средства. Контроль набухания осуществляют посредством включения рН-зависимого материала с порогом рН, равным рН 5 или выше.

Дополнительное техническое преимущество настоящего изобретения (по сравнению, например, с препаратом, раскрытым в νθ 01/76562А) заключается в том, что, по существу отсутствует высвобождение лекарственного средства в течение продолжительного периода времени (т.е. пока покрытие является неповрежденным и растворяется/дезинтегрируется), после чего лекарственное средство высвобождается относительно быстро. Это является отличием по сравнению с гомогенными таблетками, профиль высвобождения лекарственного средства из которых плавный с самого начала, а не отсроченный, значит, пульсирующий.

Тем не менее, дополнительным техническим преимуществом настоящего изобретения по сравнению с νθ 2007/122374А является ускоренное высвобождение лекарственного средства после подвергания препарата воздействию условий среды ободочной кишки.

Изолирующий слой

Изолирующий слой, как правило, ускоряет первоначальное высвобождение лекарственного средства в кишечнике из препарата настоящего изобретения по сравнению с эквивалентным препаратом без изолирующего слоя.

Под ускорением высвобождения авторы настоящего изобретения подразумевают уменьшение отсрочки перед первоначальным высвобождением лекарственного средства после подвергания воздействию условий в кишечнике. Эта отсрочка называется периодом отсрочки или Т_1ад.

Настоящее изобретение имеет конкретное применение в ускорении высвобождения в ободочной кишке. В соответствии с этими вариантами осуществления настоящего изобретения период отсрочки (Т_1ад) ίη νίίτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1, как правило, уменьшается по крайней мере на 10%, предпочтительно по крайней мере на 20%, более предпочтительно по крайней мере на 30% и наиболее предпочтительно по крайней мере на 40%. В абсолютном выражении период отсрочки (Т_1ад) ίη νίίτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1, как правило, уменьшается по крайней мере на 10 мин, предпочтительно по крайней мере на 20 мин, более предпочтительно по крайней мере на 30 мин и наиболее предпочтительно по крайней мере на 45 мин.

В других вариантах осуществления изолирующий слой предназначен для применения для ускорения высвобождения лекарственного средства в тонкой кишке и, в частности, в проксимальной части тонкой кишки субъекта. В соответствии с этими вариантами осуществления настоящего изобретения период отсрочки (Т_1ад) ίη νίίτο в забуференном растворе при соответствующем рН (например, рН 5,5 для проксимальной части тонкой кишки или рН от 6,8 до 7,2 для подвздошной кишки) через 2 ч в 0,1 М НС1, как правило, схож с таковым, указанным выше при рН 7,4.

Полимерный материал изолирующего слоя предпочтительно присутствует в изолирующем слое в общем количестве от 1 до 5 мг полимера/см², предпочтительно от 2 до 4 мг полимера/см², более предпочтительно от 2,5 до 3,5 мг полимера/см², а наиболее предпочтительно присутствуют в общем количестве, составляющем 3 мг полимера/см², а такие величины покрытия обычно обеспечивают оптимальное увеличение ускорения первоначального высвобождения.

Толщина изолирующего слоя, как правило, составляет от 5 до 100 мкм, предпочтительно от 10 до 60 мкм и наиболее предпочтительно от 20 до 40 мкм. Такая толщина покрытия, как правило, обеспечивает оптимальное увеличение ускорения первоначального высвобождения.

Под толщиной слоя или покрытия авторы настоящего изобретения имеют в виду размер в перпендикулярном направлении между внутренней и внешней поверхностями слоя или покрытия, рассматриваемым здесь. Представленные здесь значения, относящиеся к толщине слоя или покрытия, представляют собой среднее значение усреднения толщины, определенной в различных точках поперечного сечения лекарственной формы с покрытием, в том числе по краям, где слой или покрытие, как правило, тоньше.

Толщину слоя или покрытия в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетка, как правило, измеряют, подвергая поперечное сечение лекарственной формы сканирующей электронной микроскопии (8ЕМ), а затем используя программное обеспечение для измерения прибора 8ЕМ (т.е. программное обеспечение для измерения Рйепош 8ЕМ) или любое другое программное обеспечение для измерения вроде Меа§иге1Т от О1ушри8 8ой 1шадшд 8ο1ιιΙίοη5 ОшЬН. Однако 8ЕМ может не быть достаточно точной в некоторых случаях, в том числе в тех случаях, когда соседние слои нельзя соответ

- 5 032504 ственно отличить, или когда типичный допуск на ошибку в 8ЕМ (от 5 до 10%) является неприемлемым. В таких случаях толщину покрытия или слоя, которая является безупречной, можно определить точно, используя атомно-силовую микроскопию (ЛЕМ) или импульсную терагерцовую спектроскопии и томографию (ΤΡΙ). Способ использования ΤΡΙ для измерения толщины слоя в таблетке описан в 1оигиа1 о£ Рйаттасу апб Рйаттасо1оду (2007), 59: 209-223.

Как указано выше, изолирующий слой, как правило, включает по крайней мере один неионный полимер. Подходящие полимеры включают по крайней мере один полимер, выбираемый из группы, состоящей из метилцеллюлозы (МС); гидроксипропилцеллюлозы (НРС); гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона (РУР) и поливинилового спирта (РУЛ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изолирующий слой включает НРМС. В других предпочтительных вариантах осуществления изолирующий слой включает РУА.

Неионный полимер, как правило, присутствует в изолирующем слое в качестве единственного пленкообразующего полимерного материала.

Расщепляемый (или первый) полимерный материал

Расщепляемый (или первый) полимерный материал, как правило, включает полисахарид, предпочтительно содержащий множество гексозных остатков. В предпочтительном варианте осуществления полисахаридом является по крайней мере один полисахарид, выбираемый из группы, состоящей из крахмала; амилозы; амилопектина; хитозана; хондроитинсульфата; циклодекстрина; декстрана; пуллулана; каррагенана, склероглюкана, хитина, курдулана и левана. Кроме того, предпочтительно, когда полисахаридом является крахмал, амилоза или амилопектин, наиболее предпочтительно крахмал.

Квалифицированный в данной области специалист способен определить, подвержен ли полимерный материал воздействию бактерий ободочной кишки, используя методы, включающие часть известного уровня техники. Например, можно было бы подвергнуть заданное количество данного материала анализу, в который включен фермент бактерии, обнаруживаемой в ободочной кишке, и можно определить изменение веса материала с течением времени.

Предпочтительно полисахаридом является крахмал. Крахмалы обычно получают из природных источников, таких как злаки, бобы и клубни. Крахмалами, подходящими для применения в настоящем изобретении, являются, как правило, пищевые крахмалы и включают рисовый крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный (или маисовый) крахмал, крахмал гороха, картофельный крахмал, крахмал батата, крахмал тапиоки, крахмал сорго, крахмал саго и крахмал из маранта. В качестве примера ниже показано применение кукурузного крахмала.

Как правило, крахмал представляет собой смесь двух различных полисахаридов, а именно амилозы и амилопектина. Различные крахмалы могут иметь различные соотношения этих двух полисахаридов. Большинство природных (немодифицированных) кукурузных крахмалов содержат от 20 до 30% по весу (вес.%) амилозы, а остальное, по крайней мере, в значительной степени состоит из амилопектина. Крахмалы, подходящие для применения в настоящем изобретении, как правило, содержат по крайней мере 0,1 вес.%, например по крайней мере 10 или 15%, предпочтительно по крайней мере 35 вес.% амилозы.

Крахмалы с высоким содержанием амилозы, т.е. крахмалы, содержащие по крайней мере 50 вес.% амилозы, являются подходящими. Особенно подходящие крахмалы содержат от 55 до 75 вес.%, например 60 или 70 вес.% амилозы. В частности, крахмалы, содержащие от 50 до 60 вес.%, также подходят.

Крахмалы, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут содержать вплоть до 100% амилопектина, типичнее от 0,1 до 99,9 вес.% амилопектина. Все еще подходящими являются крахмалы с низким содержанием амилозы, т.е. крахмалы, содержащие не более 50 вес.% амилозы и по крайней мере 50 вес.% амилопектина, например вплоть до 75 вес.% амилопектина и даже до 99 вес.% амилопектина. Крахмал может быть, например, немодифицированным восковым кукурузным крахмалом. Он, как правило, включает 100% амилопектина.

Предпочтительные крахмалы содержат не более 50 вес.% амилопектина. Как указано выше, особенно подходящими крахмалами являются крахмалы с высоким содержанием амилозы, которые содержат от 25 до 45 вес.% амилопектина, например 30 или 40 вес.% амилопектина. В частности, крахмалы, содержащие от 40 до 50 вес.%, также подходят.

Квалифицированный в данной области специалист способен определить относительные доли амилозы и амилопектина в любом данном крахмале. Например, можно использовать спектроскопию в ближней инфракрасной области (ΝΙΚ) для определения содержания амилозы и амилопектина в крахмале, используя калибровочные кривые, полученные посредством ΝΙΚ, используя лабораторные смеси известных количеств этих двух компонентов. Кроме того, крахмал можно было бы гидролизовать до глюкозы, используя амилоглюкозидазу. Ряд реакций фосфорилирования и окисления, катализируемых ферментами, приводит к образованию восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата ('^АОРН). Количество образованного NА^ΡН стехиометрично первоначальному содержанию глюкозы. Для этого исследования в наличии имеются подходящие наборы для анализа (например, Κ,-Вюрйатт СтЬН, Германия). Другой способ, который мог бы использоваться, включает подвергание покрытия расщеплению бактериальными ферментами, например α-амилазой, для получения короткоцепочечных жирных кислот

- 6 032504 (8СЕА), количество которых определяют с помощью газожидкостной хроматографии, используя капиллярную колонку.

Предпочтительные крахмалы содержат амилозу в стекловидной форме, хотя в связи с настоящим изобретением также может использоваться амилоза в аморфной форме.

Предпочтительными крахмалами являются готовые крахмалы, т.е. такие крахмалы, которые не требуют обработки перед применением в связи с настоящим изобретением. Примеры особенно подходящих крахмалов с высоким содержанием амилозы включают Ну1оп™ VII (Ναΐίοηαΐ 81агс11, Германия), Еигу1оп™ 6 (или VI) или Ату1о N1-460 или Ату1о Ν-400 (КосщсИс, ЬсДгст, Франция), или Ату1оде1 03003 (СагдШ, М1ппеаро118, США), каждый из которых является примером кукурузного крахмала, содержащего от 50 до 75 вес.% амилозы.

Растворимый рН-зависимым образом (или второй) полимерный материал

Настоящее изобретение включает применение растворимого рН-зависимым образом (или второго) полимерного материала, который растворяется рН-зависимым образом. Вторым материалом является пленкообразующий полимер, который является чувствительным к рН, т.е. имеет порог рН, который представляет собой такое значение рН, ниже которого он является нерастворимым в водных средах, а при этом значении или выше он является растворимым в водных средах. Таким образом, рН окружающей среды инициирует растворение второго полимерного материала, и нисколько (или по существу нисколько) второго полимерного материала не растворяется при рН ниже порога рН. Как только рН окружающей среды достигает (или превышает) порога рН, второй полимерный материал становится растворимым.

На всем протяжении описании, термин нерастворимый, как используется, означает, что для 1 г полимерного материала требуется более 10000 мл растворителя или окружающей среды для растворения при данном рН. Кроме того, термин растворимый, как используется, означает, что для 1 г полимерного материала требуется менее 10000 мл, предпочтительно менее 5000 мл, более предпочтительно менее 1000 мл, даже более предпочтительно менее 100 мл или 10 мл растворителя или окружающей среды для растворения при данном рН.

Под окружающей средой авторы настоящего изобретения имеют в виду желудочный сок и кишечный сок, или водный раствор, предназначенный для воссоздания ίη уйго желудочного сока или кишечного сока.

Нормальный рН желудочного сока обычно находится в диапазоне от 1 до 3. Второй полимерный материал нерастворим при рН ниже 5 и растворим при рН 5 или выше и, таким образом, обычно нерастворим в желудочном соке. Такой материал можно назвать устойчивым к желудочному соку материалом или энтеросолюбильным материалом.

Второй полимерный материал имеет порог рН при рН 5 или выше, например, рН 5,5 или выше, предпочтительно рН 6 или выше и более предпочтительно рН 6,5 или выше. Второй полимерный материал, как правило, имеет порог рН, равный не более чем 8, например, не более чем 7,5 и предпочтительно не более чем 7,2. Предпочтительно, когда второй полимерный материал имеет порог рН в диапазоне рН, устанавливаемого в кишечном соке. рН кишечного сока может варьировать от одного человека к другому, но у здоровых людей он, как правило, колеблется от рН 5 до 6 в двенадцатиперстной кишке, от 6 до 8 в тощей кишке, от 7 до 8 в подвздошной кишке и от 6 до 8 в ободочной кишке.

В случае вариантов осуществления, в которых первоначальное высвобождение рассчитано на тонкую кишку, второй полимерный материал предпочтительно имеет порог рН, равный 5,5, и более предпочтительно имеет порог рН, равный 6. В случае вариантов осуществления, в которых первоначальное высвобождение рассчитано на ободочную кишку, второй полимерный материал предпочтительно имеет порог рН, равный 6,5, а более предпочтительно имеет порог рН, равный 7.

Порог рН, при котором материал становится растворимым, может быть определен методом простого титрования, который будет частью уровня техники, известного квалифицированному в данной области техники специалисту.

Вторым полимерным материалом, как правило, является пленкообразующий полимерный материал, такой как полиметакрилат, целлюлозный полимер или полимер на основе поливинила. Примеры подходящих целлюлозных полимеров включают целлюлозы ацетат фталат (САР); целлюлозы ацетат тримеллитат (САТ), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НРМСР) и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (НРМС-А8). Примеры подходящих полимеров на основе поливинила включают поливинилацетат фталат (РVАР).

Второй материал предпочтительно представляет собой анионный полимерный материал, т.е. полимерный материал, содержащий группы, которые являются ионизируемыми в водных средах с образованием анионов (смотрите ниже), и более предпочтительно сополимер (мет)акриловой кислоты и С1_-4алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, например сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты. Такой полимер известен как сополимер метакриловой кислоты с метилметакрилатом. Подходящими примерами таких сополимеров являются обычно анионные и не обеспечивающие длительное высвобождение полиметакрилаты. Соотношение карбоксильных групп к слож

- 7 032504 ноэфирным группам в метиловых эфирах (соотношение кислота:эфир) в этих сополимерах определяет рН, при котором сополимер растворим. Соотношение кислота:эфир может составлять от 2:1 до 1:3, например, 1:1 или предпочтительно 1:2. Молекулярная масса (М.м.) предпочтительных анионных сополимеров обычно составляет от 120000 до 150000 г/моль, предпочтительно 125000 г/моль или 135000 г/моль.

Предпочтительные анионные сополимеры метакриловой кислоты с метилметакрилатом имеют молекулярную массу, составляющую 125000 г/моль. Подходящие примеры таких полимеров характеризуются соотношением кислота:эфир, составляющим 1:1, и имеют порог рН, равный 6,0, или характеризуются соотношением кислота:эфир, составляющим 1:2, и имеют порог рН, равный 7.

Конкретный пример подходящего анионного сополимера метакриловой кислоты с метилметакрилатом, имеющего молекулярную массу, составляющую 125000 г/моль, характеризующегося соотношением кислота:эфир, составляющим 1:1, и имеющего порог рН, равный 6,0, продается под товарным знаком Еибгадй® Ь. Этот полимер имеется в наличии в форме порошка (Еибгадй® Ь 100) или раствора в органическом растворителе (12,5%) (Еибгадй® Ь 12,5).

Конкретный пример подходящего анионного сополимера метакриловой кислоты с метилметакрилатом, имеющего молекулярную массу, составляющую 125000 г/моль, характеризующегося соотношением кислота:эфир, составляющим 1:2, и имеющего порог рН, равный 7, продается под товарным знаком Еибгадй® 8. Этот полимер имеется в наличии в форме порошка (Еибгадй® 8 100) или раствора в органическом растворителе (12,5%) (Еибгадй® 8 12,5).

Вторым полимерным материалом может быть сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Предпочтительные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата имеют молекулярную массу от 300000 до 350000 г/моль, например, 320000 г/моль. Подходящие примеры таких сополимеров характеризуются соотношением кислота:эфир, составляющим 1:1, и имеют порог рН, равный 5,5.

Конкретный пример подходящего анионного сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата имеется в наличии в форме порошка и продается под товарным знаком Еибгадй® Ь 100-55, или имеется в наличии в форме водной дисперсии (30%) и продается под товарным знаком Еибгадй® Ь 30 Ό-55.

Вторым полимерным материалом может быть сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Предпочтительные сополимеры метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты имеют молекулярную массу от 250000 до 300000 г/моль, например 280000 г/моль. Подходящие примеры таких сополимеров характеризуются соотношением метилакриалат:метилметакрилат:метакриловая кислота, составляющим 7:3:1, в силу чего обеспечивается соотношение кислота:эфир, составляющее 1:10, и порог рН, равный 7.

Конкретный пример подходящего анионного сополимера метилакрилата, метилметакрилата и этилакрилата имеется в наличии в форме водной дисперсии (30%) и продается под товарным знаком Еибгадй® Е8 30 Ό.

Производством и/или дистрибуцией сополимеров Еибгад® занимается Еуошк СтЬН, Эагт51аб1. Г ермания.

Могут использоваться смеси пленкообразующих полимерных материалов в соответствующих случаях. Например, второй полимерный материал может представлять собой смесь по крайней мере двух различных полимеров, имеющих порог рН, равный 5 и больше. Предпочтительно полимеры в смеси представляют собой различные полимеры полиметакрилаты. В тех вариантах осуществления, в которых второй полимерный материал представляет собой смесь двух различных полимеров, имеющих порог рН, равный 5 или выше, полимеры могут присутствовать в смеси в весовом соотношении полимеров от 1:99 до 99:1, например от 10:90 до 90:10, или от 25:75 до 75:25, или от 40:60 до 60:40, например 50:50.

Пример подходящей смеси будет включать смесь, например смесь в соотношении 1:1, Еибгадй® Ь и Еибгадй® 8. Дополнительный пример будет включать смесь, например смесь в соотношении 50:50, Еибгадй 8 и Еибгадй Е8.

Во избежание сомнения, термины смесь и смеска в контексте смесей или смесок полимеров, образующих второй полимерный материал, используются здесь взаимозаменяемо.

Однако предпочтительным является применение только конкретного пленкообразующего полимерного материала, например сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата. В случае препаратов с высвобождением в оболочной кишке особенно предпочтительным является применение только Еибгадй® 8 в качестве второго полимерного материала.

Внешний слой

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления растворимый рН-зависимым образом (или второй) полимерный материал(ы) присутствует/присутствуют во внешнем слое в качестве единственного пленкообразующего полимерного материала(ов). В других предпочтительных вариантах осуществления растворимый рН-зависимым образом (или второй) полимерный материал(ы) присутствует/присутствуют во внешнем слое в смеси с расщепляемым (или первый) полимерным материалом(ами), который подвержен воздействию бактерий ободочной кишки.

В вариантах осуществления, в которых внешний слой включает смесь первого и второго полимер

- 8 032504 ных материалов, соотношение первого полимерного материала и второго полимерного материала составляет, как правило, по крайней мере 1:99, например по крайней мере 10:90 и предпочтительно по крайней мере 25:75. Соотношение, как правило, составляет не более чем 99:1, например не более чем 75:25 и предпочтительно не более чем 60:40. В некоторых вариантах осуществления соотношение может составлять не более чем 35:65. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение составляет от 10:90 до 75:25, например от 10:90 до 60:40 и предпочтительно от 25:75 до 60:40. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления соотношение составляет от 15:85 до 35:65, например от 25:75 до 35:65 и предпочтительно 30:70. В других особенно предпочтительных вариантах осуществления соотношение составляет от 40:60 до 60:40, например 50:50.

Смесь первого и второго полимерных материалов предпочтительно является по существу гомогенной.

Необязательно обычные наполнители, например, такие наполнители, которые выбирают из пластификаторов для пленкообразования (например, триэтилцитрата), веществ, препятствующих прилипанию (таких как глицерилмоностеарат или СМ8) и поверхностно-активных веществ (таких как полисорбат 80), могут быть включены в количествах вплоть до 30 вес.% от конечного состава препарата для внешнего покровного слоя.

Толщина внешнего покровного слоя ядра, как правило, составляет от 10 до 150 мкм. Однако толщина конкретного покрытия будет зависеть от состава покрытия. Например, толщина покрытия прямо пропорциональна количеству полисахарида в покрытии. Таким образом, в вариантах осуществления, в которых покрытие включает крахмал с высоким содержанием амилозы и Еибтадй™ 8 в соотношении, составляющем 30:70, толщина покрытия может составлять от 70 до 130 мкм и предпочтительно от 90 до 110 мкм.

Величина покрытия из полимерного материала(ов) во внешнем покрытии, как правило, составляет от 2 до 10 мг/см², предпочтительно от 2 до 8 мг/см² и наиболее предпочтительно от 4 до 8 мг/см², исходя из сухого веса всего полимерного материала. Эти величины являются особенно подходящими для ядер с диаметром, составляющим от 5х 10^-4 м до 25 мм.

Растворимый (или третий) полимерный материал

Препарат в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, имеет внутренний слой, который располагается между изолирующим слоем и внешним слоем. Внутренний слой включает третий полимерный материал, который может быть нерастворимым в желудочном соке и растворимым в кишечном соке, но предпочтительно является растворимым и в желудочном соке, и в кишечном соке (называемых здесь желудочно-кишечным соком).

Под желудочным соком авторы настоящего изобретения имеют в виду жидкость на водной основе в желудке млекопитающего, в частности, человека. Жидкость содержит вплоть до 0,1н. соляной кислоты и значительные количества хлорида калия и хлорида натрия и играет ключевую роль в расщеплении в результате активации пищеварительных ферментов и денатурации проглоченного белка. Желудочный сок продуцируется клетками, выстилающими желудок, а другие клетки продуцируют бикарбонат, который действует в качестве буфера для предотвращения становления желудочного сока слишком кислым.

Под кишечным соком авторы настоящего изобретения имеют в виду жидкость в просвете кишечника млекопитающего, в частности человека. Кишечный сок представляет собой бледно-желтую жидкость на водной основе, секретируемую железами, выстилающими стенки кишечника. Кишечный сок включает сок, обнаруживаемый в тонкой кишке, т.е. жидкость, обнаруживаемую в двенадцатиперстной кишке (или сок двенадцатиперстной кишки), жидкость, обнаруживаемую в тощей кишке, (или сок тощей кишки) и жидкость, обнаруживаемую в подвздошной кишке (или сок подвздошной кишки), и жидкость, обнаруживаемую в толстой кишке, например, сок ободочной кишки.

Квалифицированный специалист может без труда определить, является ли полимер растворимым в желудочном соке и/или кишечном соке. Если полимер растворим в воде (или растворе на водной основе, например, буферном растворе) при рН от 1 до 3, то этот полимер будет, как правило, растворим в желудочном соке. Так же, если полимер растворим в воде (или растворе на водной основе, например, буферном растворе) при рН от 5 до 8, то этот полимер будет, как правило, растворим в кишечном соке. Альтернативно, составы желудочного сока и кишечного сока известны и могут быть воспроизведены ίη νίΐτο. Если полимер растворим в искусственном желудочном соке или кишечном соке ίη νίΐτο, то он будет, как правило, растворим в желудочном соке или кишечном соке, соответственно, ίη νίνο.

Любые фармакологически приемлемые водорастворимые пленкообразующие полимеры являются, в принципе, подходящими для применения в качестве третьего полимерного материала. Растворимость водорастворимых полимеров может зависеть от рН, т.е. третий полимерный материал может быть чувствительным к рН полимером, имеющим порог рН. В таких вариантах осуществления порог рН третьего полимерного материала меньше, как правило, по крайней мере на 0,5 (единиц рН) и предпочтительно на 0,5-3,5 (единиц рН), порога рН второго полимерного материала. Порог рН третьего полимерного материала находится, как правило, в диапазоне от рН 4,5 до рН 7,5.

- 9 032504

Третий полимерный материал может быть растворим в по крайней мере одной жидкости, выбираемой из желудочного сока, сока двенадцатиперстной кишки, сока тощей кишки и сока подвздошной кишки. Однако, в предпочтительных вариантах осуществления, растворимость третьего полимерного материала в воде не зависит от рН; по крайней мере, не в диапазоне рН, обнаруживаемом в кишечнике. В предпочтительных вариантах осуществления третий полимерный материал растворим в жидкости в любом месте в желудке и кишечника, т.е. желудочно-кишечном соке.

Полимеры, подходящие для применения в качестве третьего полимерного материала, предпочтительно содержат группы, которые являются ионизируемыми в водных средах с образованием анионов. Такие полимеры известны в данной области техники как анионные полимеры. Подходящие анионные полимеры включают полимеры поликарбоновые кислоты, т.е. полимеры или сополимеры, которые содержат множество карбоксильных функциональных групп, которые являются ионизируемыми в водных средах, таких как кишечный сок, с образованием карбоксилат-анионов.

В вариантах осуществления, в которых третьем полимерным материалом является полимер - поликарбоновая кислота, предпочтительно, когда третий полимерный материал является, по крайней мере, частично нейтрализованным, т.е. когда по крайней мере часть, например по крайней мере 10%, предпочтительно по крайней мере 25%, более предпочтительно по крайней мере 50% и наиболее предпочтительно по крайней мере 90% карбоксильных групп находятся в форме карбоксилат-анионов. В особенно предпочтительных вариантах осуществления все из карбоксильных групп в третьем полимерном материале находятся в форме карбоксилат-анионов. Такие полимеры называют здесь полностью нейтрализованными.

В предпочтительных вариантах осуществления второй и третий полимерные материалы на основе одного и того же полимера поликарбоновой кислоты, при этом третий полимерный материал характеризуются более высокой степенью нейтрализации, чем второй полимерный материал. Например, в случае конкретного полимера - поликарбоновой кислоты, второй полимерный материал может быть в не нейтрализованной форме, при этом третий полимерный материал в частично или полностью нейтрализованной форме. Альтернативно, второй полимерный материал может быть в частично нейтрализованной форме, при этом третий полимерный материал также в частично нейтрализованной форме (хотя частично нейтрализованной в большей степени) или в полностью нейтрализованной форме.

Примеры подходящих полимеров - поликарбоновых кислот включают целлюлозы ацетат фталат (САР), поливинилацетат фталат (РУАР), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НРМСР), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (НРМС-А8), целлюлозы ацетат тримеллитат (САТ), ксантановую камедь, альгинаты и шеллак. Однако полимер - поликарбоновую кислоту предпочтительно выбирают из сополимеров (мет)акриловой кислоты и алкилового, например С_1-4алкилового, эфира (мет)акриловой кислоты, и сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты является особенно подходящим. Такой полимер известен как сополимер метакриловой кислоты с метилметакрилатом или полиметакриалат. Отношение карбоксильных групп к сложноэфирным группам в метиловых эфирах (отношение кислота:эфир) в этих сополимерах определяет рН, при котором сополимер является растворимым. Отношение кислота:эфир может находиться в диапазоне от 2:1 до 1:3, например составлять 1:1 или предпочтительно 1:2. Молекулярная масса (М.м.) предпочтительных анионных сополимеров обычно составляет от 120000 до 150,000, предпочтительно 125000 или 135000.

Предпочтительные сополимеры для третьего полимерного материала обсуждаются подробно в вышеприведенном разделе, имеющем отношении ко второму полимерному материалу, и включают ЕиЛгадй® Ь; Еийгадй® 8; ЕиЛгадй® Е8 30 Ό; ЕиЛгадй® Ε30Ό-55 и Еийгадй® Ь100-55.

Приводимые в качестве примера полимеры могут использоваться в качестве третьего полимерного материала в не нейтрализованной форме (при условии, что порог рН полимера ниже порога рН второго полимерного материала - смотрите выше) или могут использоваться, по крайней мере, частично, в более предпочтительно полностью, нейтрализованной форме.

Частично нейтрализованные полимеры, подходящие для применения в качестве третьего полимерного материала, и способы их получения, известны в данной области техники, например, из И8 2008/0200482А и νθ 2008/135090А. Эти полимеры можно полностью нейтрализовать посредством добавления дополнительного основания к растворам для покрытия.

В предпочтительных вариантах осуществления третий полимерный материал представляет собой, по крайней мере, частично, предпочтительно полностью, нейтрализованный сополимер (мет)акриловой кислоты и С1_-4алкилового эфира (мет)акриловой кислоты. В особенно предпочтительных вариантах осуществления третий полимерный материал представляет собой полностью нейтрализованный сополимер (мет)акриловой кислоты и метилового эфира (мет)акриловой кислоты, в частности, Еийгадй® 8.

Авторы настоящего изобретения отметили, что полностью нейтрализованный Еийгадй® 8 способен образовывать пленку и является легко и полностью растворимым в воде независимо от, по крайней мере, диапазона рН, обнаруживаемого в кишечнике, например, диапазона от рН 5 до рН 8. Полностью нейтрализованный Еийгадй® 8 является особенно предпочтительным для использования в качестве третьего полимерного материала в настоящем изобретении.

- 10 032504

Другие полимеры, подходящие для применения в качестве третьего полимерного материала, включают фармакологически приемлемые неионные полимеры, т.е. фармакологически приемлемые полимеры, которые не ионизируются в водных средах. В этих вариантах осуществления внутренний слой, кроме того, включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания. В частности, внутренний слой в этих вариантах осуществления предпочтительно включает основание и необязательно буферное вещество. В предпочтительных вариантах осуществления внутренний слой включает и буферное вещество, и основание. Подходящие примеры буферных веществ и оснований обсуждаются ниже.

Примеры подходящих неионных полимеров включают метилцеллюлозу (МС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), привитой сополимер полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидон (РУР) и поливиниловый спирт (РУЛ).

Смеси пленкообразующих полимерных материалов могут использоваться в соответствующих случаях. Полимерные компоненты в таких смесях могут быть анионными полимерами, неионными полимерами или смесью анионных и неионных полимеров. Пример подходящей смеси будет включать смесь, например смесь в соотношении 1:1, Еибгадй® Ь и Еибгадй® 8, и смесь, например смесь в соотношении 1:1, Еибгадй® 8 и НРМС. Однако предпочтительным является применение только конкретного пленкообразующего полимерного материала, например, сополимера метакриловой кислоты и метилметакриалата и Еибгадй® 8, в частности.

Основание

В предпочтительных вариантах осуществления внутренний слой включает по крайней мере одно основание. Назначением основания является обеспечение щелочной среды в нижней части внешнего слоя после начала проникновения внутрь внешнего слоя кишечного сока. Без желания ограничиться какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что щелочная среда способствует растворению внешнего слоя и, таким образом, также дезинтеграции внешнего слоя, поскольку рН щелочной среды выше порога рН второго полимерного материала, в силу чего ускоряется высвобождение лекарственного средства из препарата.

В принципе, может использоваться любое фармакологически приемлемое основание. Основанием, как правило, является неполимерное соединение. Подходящие основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония, и органические основания, такие как триэтаноламин, бикарбонат натрия, карбонат калия, трехзамещенный фосфат натрия, тринатриевый цитрат или физиологически переносимые амины, такие как триэтиламин. Предпочтительными являются гидроксиды в форме оснований в общем и гидроксид натрия, в частности.

В вариантах осуществления, в которых третий полимерный материал представляет собой полностью нейтрализованный полимер - поликарбоновую кислоту, основанием, захваченным во внутренний слой, обычно является основание, которое было использовано для нейтрализации полимера и доведения рН препарата для внутреннего покровного слоя до рН от 5,5 до 10, например от 7,5 до 10 (см. ниже).

В вариантах осуществления, в которых третий полимерный материал представляет собой неионный полимер, внутренний слой обычно включает или основание, или типичнее сочетание основания с буферным веществом.

Количество основания, присутствующего во внутреннем слое, будет зависеть, по крайней мере, частично от конечного рН препарата для внутреннего покровного слоя до покрытия данной партии ядер; количества ядер, которые должны быть покрыты, в партии; количества препарата для внутреннего покровного слоя, используемого в процессе покрытия партии; и эффективности процесса покрытия по показателю количества растраченного понапрасну препарата для покрытия.

Буферное вещество

Внутренний покровный слой предпочтительно включает по крайней мере одно буферное вещество. Назначением буферного вещества является обеспечение или увеличение рН-буферной емкости в нижней части внешнего слоя после начала проникновения внутрь внешнего слоя кишечного сока. Без желания ограничиться какой-либо конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что буферное вещество увеличивает буферную емкость в растворяющемся внутреннем слое и содействует ионизации и растворению полимера(ов) во внешнем слое. Полагают, что, в случае конкретного рН, чем выше буферная емкость, тем больше скорость растворения полимера. В вариантах осуществления, в которых основание находится во внутреннем слое, буферное вещество помогает сохранить щелочную среду под внешним слоем после проникновения внутрь внешнего слоя кишечного сока.

Буферным веществом может быть органическая кислота, такая как фармакологически приемлемая неполимерная карбоновая кислота, например карбоновая кислота, содержащая от 1 до 16, предпочтительно от 1 до 3, атомов углерода. Подходящие карбоновые кислоты описаны в \ΥΟ 2008/135090А. Лимонная кислота является примером такой карбоновой кислоты. Карбоновые кислоты могут использоваться в форме соли карбоновой кислоты и смеси карбоновых кислот, карбоксилатов, и обе формы могут также использоваться.

Буферным веществом может также быть неорганическая соль, такая как соль щелочного металла,

- 11 032504 соль щелочноземельного металла, аммонийная соль и соль растворимого металла. В качестве металлов для солей растворимых металлов можно упомянуть марганец, железо, медь, цинк и молибден. Кроме того, предпочтительную неорганическую соль выбирают из хлорида, фторида, бромида, иодида, фосфата, нитрата, нитрита, сульфата и бората. Фосфаты, такие как первичный кислый фосфорнокислый калий, предпочтительнее других неорганических буферных солей и буферов на основе органических кислот изза их более высокой буферной емкости при рН раствора для покрытия, например рН 8.

Буферное вещество(а) обычно присутствует во внутреннем слое в количестве, составляющем от 0,1 по весу до 50 вес.%. В вариантах осуществления, в которых растворимый (или третий) полимерный материал представляет собой, по крайней мере, частично нейтрализованную поликарбоновую кислоту, буферное вещество(а) обычно присутствует во внутреннем слое в количестве, составляющем от 0,1 до 20 вес.%, например от 0,1 до 4 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 3 вес.% и более предпочтительно 1 вес.%, исходя из сухого веса третьего полимерного материала. В вариантах осуществления, в которых растворимый (или третий) полимерный материал представляет собой неионный полимер, буферное вещество(а) обычно присутствует в количестве, составляющем от 10 до 30 вес.%, исходя из сухого веса третьего полимерного материала.

Внутренний слой

Помимо буферного вещества и/или основания, внутренний слой может включать обычные наполнители для полимерных пленок, включающие наполнители, выбираемые из пластификаторов (таких как триэтилцитрат), веществ, препятствующих прилипанию (таких как ОМ8) и поверхностно-активных веществ (таких как полисорбат 80).

Толщина внутреннего покровного слоя ядра, как правило, составляет от 10 до 150 мкм. Внутренний слой, как правило, характеризуется величиной полимерного покрытия, составляющей от 2 до 10 мг/см², предпочтительно от 2 до 8 мг/см² и наиболее предпочтительно от 3 до 7 мг/см², исходя из сухого веса третьего полимерного материала, особенно в случае ядер диаметром, составляющим от 0,2 до 30 мм.

Необязательные дополнительные слои

Препарат настоящего изобретения может иметь верхний покровный слой, покрывающий внешний слой. Препарат может также включать промежуточный слой между внешним и внутренним слоями, при условии, что промежуточный слой не оказывает вредное влияние на характеристики, относящиеся к высвобождению, препарата. Однако внешний слой обычно предусматривается контактирующим с внутренним слоем, другими словами, внешний слой обычно наносят непосредственно на внутренний слой, т.е. обычно нет промежуточного слоя, отделяющего внутренний и внешний слои.

Ядро

Ядро представляет собой твердое тело, на которое наносят внутренний слой. Ядром может быть любая подходящая лекарственная форма, например таблетка, пилюля, гранула, микрочастица, твердая или мягкая капсула или микрокапсула. В предпочтительных вариантах осуществления ядром является таблетка или капсула.

Настоящее изобретение применимо в вариантах осуществления, в которых ядро является совместимым с внутренним слоем, который является, как правило, щелочным или обеспечивает щелочную среду при воздействии влаги. Такие варианты осуществления, по-видимому, включают случаи, когда ядро является нейтральным, или находится при нейтральном рН. Однако настоящее изобретение имеет конкретное применение в вариантах осуществления, в котором ядро или компоненты внутри ядра являются несовместимыми с внутренним слоем. Такие варианты, по-видимому, включают случаи, когда ядро является кислым, или находится при кислом рН. Такое кислое ядро не будет совместимым со щелочным внутренним слоем, и изолирующий слой будет оказывать дополнительный эффект предотвращения нежелательного взаимодействия между ядром и внутренним слоем.

Ядро включает лекарственное средство(а). Лекарственное средство(а) может содержаться в остове ядра, например, в матрице таблетки или пилюли, или в содержимом, заключенном в капсулу. Альтернативно, лекарственное средство может находиться в покровном слое, наносимом на ядро, например, когда ядром является шарик из съедобного материала, такого как сахар, например, когда ядро находится в форме уникального шарика или драже. Ядро может быть кислым, поскольку лекарственное средство или любой компонент внутри ядра включает по крайней мере одну кислотную группу.

Ядро может состоять только из лекарственного средства (средств) или обычнее может состоять из лекарственных средств(а) и по крайней мере одного фармакологически приемлемого наполнителя. В связи с этим ядро, как правило, представляет собой таблетку или пилюлю и состоит из смеси лекарственного средства (средств) с материалом наполнителя или разбавителя, например лактозой или целлюлозным материалом, таким как микрокристаллическая целлюлоза, связующим веществом, например поливинилпирролидоном (РУР) или гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС), агентом, вызывающим дезинтеграцию, например кроскармелозой натрия (например, Αο-Όί-8ο1™) и гликолятом натрия крахмалом (например, Ехр1о!аЬ™); и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния и тальком. Ядро может представлять собой спрессованный гранулят, включающий, по крайней мере, некоторые из этих материалов.

- 12 032504

Минимальный диаметр каждого ядра, как правило, составляет по крайней мере 10^-4 м, обычно по крайней мере 5х10^-4 м и предпочтительно по крайней мере 10^-3 м. Максимальный диаметр обычно составляет не более 30 мм, как правило, не более 25 мм и предпочтительно не более 20 мм. В предпочтительных вариантах осуществления ядро имеет диаметр от 0,2 до 25 мм и предпочтительно от 0,2 до 4 мм (например, в случае пилюль или мини-таблеток) или от 15 до 25 мм (например, в случае некоторых таблеток или капсул). Термин диаметр относится к наибольшему линейному измерению через ядро.

Препарат может включать множество ядер с покрытием для обеспечения однократной дозы лекарственного средства (средств), особенно в вариантах осуществления, в которых ядро является небольшим, например, диаметром, составляющим менее 5 мм. Насчитывающие множество единиц лекарственные формы, включающие ядра с покрытием, имеющие диаметр, составляющий менее 3 мм, могут быть предпочтительными.

Настоящее изобретение применимо в препарате с многофазным высвобождением лекарственного средства, включающем по крайней мере два ряда ядер с покрытием, например пилюль с покрытием, в одной и той лекарственной форме, например в капсуле, в которой ядра с покрытием одного ряда отличаются от ядер с покрытием другого ряда или каждого другого ряда покрытием. Покрытия могут различаться от одного ряда к другому толщиной покрытия или составом, например, соотношением и/или названием компонентов. Препараты с многофазным высвобождением лекарственного средства будут особенно подходящими для людей, страдающих болезнью Крона, повреждающей различные участки кишечника.

Высвобождение из препаратов в соответствии с настоящим изобретением, как правило, отсрочено до проксимальной части тонкой кишки, обычно до, по крайней мере, дистальной части подвздошной кишки и предпочтительно ободочной кишки. Высвобождение из некоторых препаратов также может быть длительным. Однако, в предпочтительных препаратах, высвобождение является пульсирующим.

Время от начала воздействия до условий, подходящих для высвобождения лекарственного средства, и начала высвобождения лекарственного средства известно как период отсрочки (лаг-период). Период отсрочки зависит от ряда факторов, включая толщину и состав покрытия, и может варьировать от одного пациента к другому. Препараты в соответствии с настоящим изобретением обычно демонстрируют период отсрочки в условиях ободочной кишки, составляющий по крайней мере 10 мин. В большей части вариантов осуществления период отсрочки составляет от 10 мин до 8 ч. Например, период отсрочки в фекальной взвеси при рН 6,8 может составлять от 10 мин до 2 ч, например от 30 мин до 1,5 ч. Полное высвобождение лекарственного средства может достигаться через не более 5 ч, например не более 4 ч, после подвергания воздействию этих условий.

Препарат обычно относят к устойчивому к желудочному соку, если менее 10 вес.% лекарственного средства высвободится через 2 ч в кислой среде. Препараты в соответствии с настоящим изобретением, как правило, демонстрируют составляющее гораздо меньше 10 вес.% высвобождение лекарственного средства в кислой среде и могут считаться устойчивыми к желудочному соку.

Обычно препараты демонстрируют составляющее менее 1 вес.% высвобождение лекарственного средства в кислой среде и, как правило, по существу не демонстрируют высвобождение лекарственного средства в кислой среде. При объединении крахмала с акрилатным пленкообразующим материалом для образования внешнего покровного слоя для ядра, как правило, происходит составляющее менее 5% высвобождение лекарственного средства через более чем 5 ч в условиях, имитирующих условия в желудке и тонкой кишке.

В одном варианте осуществления ядро представляет собой таблетку диаметром, составляющим 1525 мм. Внешний слой предпочтительно включает смесь в соотношении 30:70 крахмала с высоким содержанием амилозы, например, Еигу1оп™ VII или VI, и полиметилакрилата, например, Еибгадй™ 8, а внутренний слой предпочтительно включает полностью нейтрализованный полиметакрилат, например, Еибгадй™ 8, наносимый исходя из препарата для внутреннего покровного слоя, имеющего рН, равный 8. Ядро предпочтительно покрывают внутренним слоем до толщины от 3 до 7 мг/см² (исходя из сухого веса полиметакрилата) с образованием покрытого внутренним слоем ядра, которое затем покрывают внешним слоем до толщины от 4 до 8 мг/см² (исходя из сухого веса полиметакрилата).

Различные аспекты

Высвобождение лекарственного средства в ободочной кишке можно считать медицинским методом в широком определении этого термина. Однако, при отсутствии лечения конкретного симптома, ускорение первоначального высвобождения лекарственного средства в ободочной кишке может рассматриваться как немедицинский технический эффект. Соответственно, обеспечивается, путем осуществления второго аспекта настоящего изобретения, применение изолирующего слоя для ускорения высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения субъекту, где препарат включает ядро, включающее указанное лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллю

- 13 032504 лозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (1) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ ускорения высвобождение лекарственного средства кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения указанному субъекту, где препарат включает ядро, включающее указанное лекарственное средство; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, где растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (1) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания, при этом способ включает обеспечение изолирующего слоя между указанным ядром и указанным внешним покрытием, где изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где указанный препарат обеспечивает ускоренное высвобождение лекарственного средства в кишечнике субъекта, при этом способ включает обеспечение ядра, включающего указанное лекарственное средство;

покрытие указанного ядра изолирующим слоем для получения изолированного ядра, где изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и покрытие указанного изолированного ядра внешним покрытием для обеспечения высвобождение указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (1) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

Как описано выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение изолирующего

- 14 032504 слоя также увеличивает стабильность препарата во время хранения. В связи с этим, в соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения, обеспечивается применение изолирующего слоя для предотвращения замедления высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения указанному субъекту после хранения, где указанный препарат включает ядро, включающее указанное лекарственное средство;

изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (ί) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ίί) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

В случае препаратов с высвобождением в ободочной кишке период отсрочки (Т_1ад) ίη νίΐτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1, как правило, увеличивается после хранения на не более чем 5%. В абсолютном выражении период отсрочки (Т_1ад) ίη νίΐτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1, как правило, увеличивается после хранения на не более чем 10 мин и предпочтительно на не более чем 5 мин.

Этот эффект, как правило, получается после хранения в закрытых контейнерах из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ) в течение по крайней мере 1 месяца при 40°С/75% ЯН (относительной влажности) и/или после хранения в закрытых контейнерах из ΗΌΡΕ в течение по крайней мере 3 месяцев при 25°С/60% ЯН и является особенно значимым, когда изолирующий слой включает НРМС. Дополнительно или альтернативно, внешний слой предпочтительно включает растворимый рН-зависимым образом полимерный материал в смеси с расщепляемым полимерным материалом, подверженным воздействию бактерий ободочной кишки.

Во втором-шестом аспектах настоящего изобретения препаратом может быть препарат, определенный в любом из вариантов осуществления, определенных в отношении первого аспекта.

Ядро включает по крайней мере одно лекарственное средство. Препарат обычно используется для введения одного лекарственного средства в качестве единственного терапевтически активного компонента. Однако более чем одно лекарственное средство может быть введено в одном препарате.

Препарат настоящего изобретения предназначен для введения широкого ряда лекарственных средств. Подходящие лекарственные средства включают такие лекарственные средства, которые известны для кишечного введения, используя известные пероральные препараты с отсроченным высвобождением. Настоящее изобретение может использоваться для введения лекарственных средств с местным или системным действием.

Препарат настоящего изобретения, в частности, применим для кишечного введения лекарственного средства, включающего по крайней мере одну кислотную группу, такую как карбоксильная группа. Такие лекарственные средства могут быть кислыми лекарственными средствами или цвиттерионными лекарственными средствами. Примером такого лекарственного средства является 5-аминосалициловая кислота (5-Ά8Ά или месалазин).

Наименование лекарственного средства (средств) в препарате, очевидно, зависит от состояния, подвергаемого лечению. В связи с этим препарат, в частности, применим при лечении ΙΒΌ (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), ΙΒ8, запора, диареи, инфекции и карциномы, в частности, рака ободочной кишки или колоректального рака.

Для лечения или профилактики ΙΒΌ препарат может включать по крайней мере одно лекарственное средство, выбираемое из группы, состоящей из противовоспалительных средств (например, 5-Ά8Ά (иначе известного как масалазин или месаламин)), 4Ά8Ά, сульфасалазина и балсалазида); нестероидных противовоспалительных средств (например, ибупрофена и диклофенака), стероидов (например преднизолона, будесонида или флутиказона), иммунодепрессантов (например, азатиоприна, циклоспорина и метотрексата); антибиотиков и биологических средств, включая пептиды, белки и фрагменты антител. Подходящие примеры биологических средств включают щелочную фосфатазу и антитела против ΤΝΕ, такие как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб и устекинумаб.

- 15 032504

Для лечения или профилактики рака препарат может включать по крайней мере одно противоопухолевое средство. Подходящие противоопухолевые средства включают фторурацил, метотрексат, дактиномицин, блеомицин, этопозид, таксол, винкристин, доксорубицин, цисплатин, даунорубицин, УР-16, ралтитрексед, оксалиплатин и их фармакологически приемлемые производные и соли. Для профилактики рака ободочной кишки или колоректального рака, в основном у пациентов, страдающих колитом, препарат может включать противовоспалительное средство, 5-Л8Л.

Для лечения или профилактики ΙΒ8, запора, диареи или инфекции препарат может включать по крайней один активный агент, подходящий для лечения или профилактики этих состояний.

Фармакологически приемлемые производные и/или соли лекарственных средств также могут использоваться в препарате. Примером подходящей соли преднизолона является метилпреднизолон натрия сукцинат. Дополнительным примером является пропионат флутиказона.

Настоящее изобретение имеет конкретное применение или для лечения ΙΒΌ (в частности, неспецифического язвенного колита), или для профилактики рака ободочной кишки или колоректального рака (в основном у пациентов с колитом), в обоих случаях используя 5-Л8Л. Оно также применимо в качестве ворот для вхождения лекарственных средств в большой круг кровообращения через ободочную кишку. Это имеет, в частности, преимущество для лекарственных средств на основе пептидов и белков, которые нестабильны в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Настоящее изобретение также может использоваться для хронотерапии.

Тем не менее, в дальнейшем аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение препарата, определенного выше, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики ΙΒΌ (в частности, неспецифического язвенного колита), ΙΒ8, запора, диареи, инфекции и рака.

Также обеспечивается применение по крайней мере одного лекарственного средства, выбираемого из противовоспалительных средств и стероидов, для производства лекарственного средства, включающего препарат, определенный выше, для применения при лечении ΙΒΌ. Кроме того, также обеспечивается применение по крайней мере одного противоопухолевого средства для производства лекарственного средства, включающего препарат, определенный выше, для применения при лечении карциномы. Кроме того, также обеспечивается применение 5-Л8Л для производства лекарственного средства, включающего препарат, определенный выше, для применения при профилактике рака ободочной кишки или колоректального рака.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики ΙΒΌ или карциномы, включающий введение пациенту терапевтического количества препарата, определенного выше.

Препарат будет, как правило, включать терапевтически эффективное количество лекарственного средства или каждого лекарственного средства, которое может составлять от 0,01 до 99 вес.%, исходя из общего веса препарата.

Фактическая доза может быть определена квалифицированным специалистом, используя известный уровень техники. Однако, в качестве примера, препараты с низкой дозой, как правило, включают не более чем 20 вес.% лекарственного средства и предпочтительно включают от 1 до 10 вес.%, например 5 вес.% лекарственного средства. Препараты с высокой дозой, как правило, включают по крайней мере 40 вес.% лекарственного средства и предпочтительно от 45 до 85 вес.%, например 50 или 80 вес.%.

Способ

В предпочтительных вариантах осуществления способ получения лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения для доставки лекарственного средства в ободочную кишку, как правило, включает обеспечение ядра, включающего указанное лекарственное средство;

покрытие указанного ядра изолирующим слоем для получения изолированного ядра, где изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и покрытие указанного изолированного ядра внешним покрытием для обеспечения высвобождение указанного лекарственного средства в кишечнике, при этом указанное внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимым образом анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН при рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из (1) полимера - поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ίί) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если указанным растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер,

- 16 032504 внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.

Препарат для внешнего покровного слоя предпочтительно включает расщепляемый (или первый) полимерный материал, а система растворителей для препарата для внутреннего покровного слоя является предпочтительно водной.

В вариантах осуществления, в которых третий полимерный материал представляет собой по крайней мере частично нейтрализованный полимер - поликарбоновую кислоту, указанный способ, как правило, включает диспергирование полимера поликарбоновой кислоты в растворителе, необязательно вместе с буферным веществом, и добавление основания для по крайней мере частичной нейтрализации полимера - поликарбоновой кислоты для образования препарата для внутреннего покровного слоя. В предпочтительных вариантах осуществления добавляемое количество основания по крайней мере достаточно для полной нейтрализации полимера - поликарбоновой кислоты.

В вариантах осуществления, в которых третьим полимерным материалом является неионный полимер, рН препарата для внутреннего покровного слоя предпочтительно доводят до покрытия так, чтобы он был по крайней мере на 0,5 (единиц рН) выше порога рН второго полимерного материала.

рН препарата для внутреннего покровного слоя предпочтительно доводят так, чтобы он находился в диапазоне от рН 5,5 до рН 10, например от рН 7,5 до рН 8,5, предпочтительно от рН 7,8 до рН 8,2, и более предпочтительно равнялся рН 8.

Внешний покровный слой может наноситься, используя способ, описанный в АО 2007/122374А.

Примеры

Теперь предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на чертежи, на которых:

фиг. 1 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 400 мг 5А8А таблеток, покрытых (а) изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из Еибгадй® 8 (пример 1), (Ь) покрытых внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из Еибгадй® 8 (сравнительный пример 1) и (с) покрытых единственным слоем из Еибгадй 8 (сравнительный пример 2);

фиг. 2 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 400 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из Еибгадй® 8 (пример 1), после хранения при 40°С/75% ВН в течение (a) 0 дней, (Ь) 15 дней и (с) 45 дней;

фиг. 3 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 400 мг 5А8А таблеток, покрытых внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из Еибгадй® 8 (сравнительный пример 1), после хранения при 40°С/75% ВН в течение (а) 0 дней, (Ь) 15 дней и (с) 45 дней;

фиг. 4 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых (а) изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 2), (b) изолирующим слоем из РУА (Орабгу АМВ), внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 3), (с) внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (сравнительный пример 3), (б) изолирующим слоем из НРМС и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (сравнительный пример 4), (е) внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (сравнительный пример 5);

фиг. 5 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 1200 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8, причем изолирующий слой имеет толщину (а) 1 мг/см² (сравнительный пример 6) (Ь) 3 мг/см² (пример 4), или (с) 5 мг/см² (сравнительный пример 7);

фиг. 6 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (сравнительный пример 3) перед хранением (первоначальное) и после хранения в закрытом флаконе из НОРЕ при 40°С/75% ВН в течение 1 месяца и 3 месяцев;

фиг. 7 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средст

- 17 032504 ва в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 2) перед хранением (первоначальное) и после хранения в закрытом флаконе из НОРЕ при 40°С/75% КН в течение 1 месяца и 3 месяцев;

фиг. 8 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 50:50 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 5) перед хранением (первоначальное) и после хранения в закрытом флаконе из НОРЕ при 40°С/75% КН в течение 1 и 3 месяцев;

фиг. 9 представляет собой график, на котором представлено высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (сравнительный пример 3) перед хранением (первоначальное) и после хранения в открытом флаконе из НОРЕ при 25°С/60% КН в течение 1 месяца и в течение 3 месяцев;

фиг. 10 представляет собой график, на котором представлено высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 2) перед хранением (первоначальное) и после хранения в открытом флаконе из НОРЕ при 25°С/60% КН в течение 1 месяца и 3 месяцев;

фиг. 11 представляет собой график, на котором сравнивается высвобождение лекарственного средства в 0,1н. НС1 (в течение 2 ч), а затем в буфере Кребса рН 7,4 в зависимости от времени из содержащих 800 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 50:50 крахмала:Еибгадй® 8 (пример 5) перед хранением (первоначальное) и после хранения в открытом флаконе из НОРЕ при 25°С/60% КН в течение 1 месяца и 3 месяца.

Материалы

5-Аминосалициловую кислоту (месалазин ЕР) покупали у СашЬгех Каг1§кода АВ, Кагккода, Швеция. Лактозу (ТаЫейоке 80) покупали у Медд1е, НатЬигд, Германия. Гликолят натрия крахмал (Ехр1о1аЬ™) покупали у 1К8 Рйагта, КокепЬегд, Германия. Тальк покупали у Ьи/енас Оеи1§сЫапб СтЬН, Оц§5е1богГ, Германия. Поливинилпирролидон (РУР) покупали у 18Р С1оЬа1 Тесйпо1од1е8, Ко1п, Германия. Стеарат магния покупали у Ре!ег Сгесеп СтЬН, Ваб Мцп81егебе1, Германия. Все из Еибгадй® 8 100, Еибгадй® Ь 30 0-55 апб Еибгадй® Г8 30 О покупали у Еуошк СтЬН, ОагтДабк Германия. Кукурузный крахмал (N1-460 и Еигу1оп VI или 6) покупали у Коциейе, Ьейтет, Франция. Все из полисорбата 80, бутан-1-ола и гидроксида натрия покупали у 8щта-А1бпс11, Вис115, Швейцария. Все из первичного кислого фосфорнокислого калия, глицерилмоностеарата (СМ8), триэтилцитрата (ТЕС) и нашатырного спирта (25%) покупали у У\УК 1п1егпаОопа1 ЬТО, Роо1е, Соединенное Королевство.

Приготовление содержащих 400 мг 5А8А ядер таблеток

Содержащие 400 мг 5А8А ядра таблеток продолговатой формы, имеющие размеры 14,5x5,7 мм, были приготовлены посредством грануляции в псевдоожиженном слое с последующим смешиванием и прессованием. Каждая таблетка содержала 76,9 вес.% 5А8А (400 мг; лекарственного средства); 14,7 вес.% лактозы (наполнителя); 1,7 вес.% РУР (связующего вещества); 3,5 вес.% гликолята натрия крахмала (агента, вызывающего дезинтеграцию); и 2 вес.% талька и 1,2 вес.% стеарата магния (смазывающих веществ).

На полученные ядра таблеток наносили покрытие, как обсуждается ниже в примерах 1 и 2 и в сравнительных примерах 1-5.

Приготовление содержащих 800 мг 5А8А ядер таблеток

Содержащие 800 мг 5А8А таблетки продолговатой формы, имеющие размеры 8x17 мм, были приготовлены посредством грануляции с последующим смешиванием и прессованием. Каждая таблетка содержала 800 мг 5А8А (лекарственного средства) и дополнительные наполнители, в том числе лактозу (наполнитель); РУР (связующее вещество); гликолят натрия крахмала (агент, вызывающий дезинтеграцию); и тальк и стеарат магния (смазывающие вещества).

На полученные ядра таблеток наносили покрытие, как обсуждается ниже в примерах 8-11 и в сравнительных примерах 7-11.

- 18 032504

Приготовление содержащих 1200 мг 5А8А ядер таблеток

Содержащие 1200 мг 5А8А ядра таблеток продолговатой формы (имеющие размеры 21x10 мм) были приготовлены посредством мокрой грануляции. Каждая таблетка содержала 85,7 вес.% 5А8А (1200 мг), 9,2 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 1,7 вес.% НРМС, 2,9 вес.% гликолята натрия крахмала и 0,5 вес.% стеарата магния.

На полученные ядра таблеток наносили покрытие, как обсуждается ниже в примерах 3-7 и в сравнительном примере 6.

Пример 1 (содержащие 400 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС/внутренним слоем из нейтрализованного ЕибгадД® 8/внешним слоем из ЕибгадД® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован из смеси НРМС и 10% триэтилцитрата (ТЕС), исходя из сухого веса полимера.

НРМС растворяли в воде при перемешивании магнитной мешалкой, а затем добавляли ТЕС для образования препарата для покрытия. Препарат для покрытия наносили распылением на содержащие 400 мг 5А8А ядра, используя устройство для нанесения покрытия методом распыления в псевдоожиженном слое, до достижения величины покрытия 3 мг полимера/см².

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 3,1 г/мин/кг ядер таблеток, давление распыления = 0,2 бар и температура воздуха на впуске = 40°С.

Внутренний слой.

Нанесение внутреннего покровного слоя осуществляли на покрытые изолирующим слоем таблетки, используя препарат Еибгадй® 8 100 на водной основе, рН которого доведен до рН 8. Композиция внутреннего слоя также включала 50% триэтилцитрата (исходя из сухого веса полимера), 10% первичного кислого фосфорнокислого калия (исходя из сухого веса полимера), 10% глицерилмоностеарата (исходя из сухого веса полимера) и 40% полисорбата 80 (исходя из веса 6М8). рН доводили, используя 1 М ΝαΟΗ, до получения рН 8.

Первичный кислый фосфорнокислый калий и триэтилцитрат растворяли в дистиллированной воде, после чего добавляли дисперсию Еибгадй® 8 100 при механическом перемешивании. рН затем доводили до рН 8 с помощью 1 М ΝηΟΗ. и дисперсию оставляли в состоянии перемешивания в течение 1 ч.

Дисперсию СМ8 готовили в концентрации, составляющей 10% в весовом отношении. Полисорбат 80 (40%, исходя из веса СМ8) растворяли в дистиллированной воде с последующим диспергированием СМ8. Затем препарат нагревали до 75°С в течение 15 мин при сильном перемешивании магнитной мешалкой для образования эмульсии. Эмульсию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Дисперсию 6М8 добавляли к раствору нейтрализованного Еибгадй® 8 100 для образования препарата для покрытия внутренним слоем, который наносили на покрытые изолирующим слоем таблетки, используя устройство для нанесения покрытия методом распыления в псевдоожиженном слое, до достижения величины покрытия 5 мг полимера/см², для образования покрытых внутренним слоем таблеток.

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 20 мл/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,2 бар и температура воздуха на впуске = 40°С.

Внешний слой.

Нанесение внешнего покровного слоя осуществляли за счет органического раствора ЕибгадД® 8 100. Раствор для покрытия содержит 20% триэтилцитрата (исходя из сухого веса полимера), 10% глицерилмоностеарата (исходя из сухого веса полимера) и 40% полисорбата 80 (исходя из веса 6М8).

Триэтилцитрат растворяли в 96% этаноле, а затем ЕибгадД® 8 100 при механическом перемешивании, и перемешивание продолжали в течение 1 ч.

Дисперсию СМ8 готовили в концентрации, составляющей 10% в весовом отношении. Полисорбат 80 (40%, исходя из веса СМ8) растворяли в дистиллированной воде с последующим диспергированием СМ8. Затем эту дисперсию нагревали до 75°С в течение 15 мин при сильном перемешивании магнитной мешалкой для образования эмульсии. Эмульсию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Препарат СМ8 добавляли к раствору Еибгадй® 8 100, и конечный раствор для покрытия наносили на покрытые внутренним слоем таблетки, используя устройство для нанесения покрытия методом распыления в псевдоожиженном слое, до достижения величины покрытия 5 мг полимера ЕибгадД® 8/см²

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 16 мл/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,2 бар и температура воздуха на впуске = 40°С.

Пример 2 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС/внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8/внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован из смеси НРМС и 20% ПЭГ 6000 (исходя из сухого веса полимера).

Полимер растворяли в воде при перемешивании магнитной мешалкой, а затем добавляли ПЭГ 6000.

- 19 032504

Конечный препарат наносили распылением на содержащие 800 мг 5А8А ядра, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до достижения величины покрытия 3 мг полимера/см², для образования покрытых изолирующим слоем таблеток. Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 2,4 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,7 бар; объем воздуха на впуске = 15 м³/ч/кг таблеток; и температура продукта = 34°С.

Внутренний слой.

Нанесение внутреннего покровного слоя осуществляли, используя препарат Еибтадб® 8 100 на водной основе, рН которого доведен до рН 8. Композиция срединного слоя также включала 70% триэтилцитрата (исходя из сухого веса полимера), 1% первичного кислого фосфорнокислого калия (исходя из сухого веса полимера), 10% глицерилмоностеарата (исходя из сухого веса полимера) и 40% полисорбата 80 (исходя из веса ОМ8). рН доводили, используя 1 М ΝαΟΗ, до получения рН 8.

Первичный кислый фосфорнокислый калий и триэтилцитрат растворяли в дистиллированной воде, с последующим диспергированием Еибтадб® 8 100 при механическом перемешивании.

рН затем доводили до рН 8 с помощью 1 М ΝαΟΗ, и дисперсию оставляли в состоянии перемешивания в течение 1 ч.

Дисперсию СМ8 готовили в концентрации, составляющей 10% в весовом отношении. Полисорбат 80 (40%, исходя из веса СМ8) растворяли в дистиллированной воде с последующим диспергированием СМ8. Затем этот препарат нагревали до 75°С в течение 15 мин при сильном перемешивании магнитной мешалкой для образования эмульсии. Эмульсию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Эмульсию СМ8 добавляли к раствору нейтрализованного Еибтадб® 8 100, и конечный препарат наносили на покрытые изолирующим слоем таблетки, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до достижения величины покрытия 5 мг полимера/см², для получения покрытых внутренним слоем таблеток. Общее содержание сухого вещества в растворе для покрытия составляло 10%. Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 3,1 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,6 бар; объем воздуха на впуске = 15 м³/ч/кг таблеток; и температура продукта = 26,5°С.

Внешний слой.

Нанесение внешнего покровного слоя осуществляли за счет смеси водной дисперсии крахмала и органического раствора ЕибтадИ® 8 100. Водную дисперсию крахмала готовили посредством диспергирования кукурузного крахмала в бутан-1-оле, а затем воде, при перемешивании магнитной мешалкой. Соотношение кукурузный крахмал:бутан-1-ол:вода составляло 1:2:22.

Результирующую дисперсию нагревали до кипения, а затем охлаждали при перемешивании в течение ночи. Органический раствор ЕибтадИ® 8 100 готовили посредством растворения ЕибтадИ® 8 100 в 96% этаноле при перемешивании с высокой скоростью. Конечный раствор содержал 6% сухого вещества - полимера.

Дисперсию крахмала добавляли по каплям к раствору Еибтадб® 8 100 с получением соотношения крахмал:Еибгадй® 8, составляющего 30:70. Смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли 20% триэтилцитрата (исходя из общего веса полимера) и 5% глицерилмоностеарата (ОМ8, исходя из общего веса полимера), и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч.

13,18% оксида железа красного (исходя из веса полимера ЕибтадИ®) и 2,27% оксида железа желтого (исходя из веса полимера Еибтадб®) суспендировали в этаноле при гомогенизации с высокими сдвиговыми усилиями, и эту суспензию добавляли в смесь крахмала и Еибтадб® и перемешивали в течение еще 30 мин.

ОМ8 добавляли в форме дисперсии, приготовленной в концентрации, составляющей 5% в весовом отношении. Полисорбат 80 (40%, исходя из веса ОМ8) растворяли в дистиллированной воде с последующим диспергированием ОМ8. Затем эту дисперсию нагревали до 75°С в течение 15 мин при сильном перемешивании магнитной мешалкой для образования эмульсии. Эмульсию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Конечный препарат наносили слоем на покрытые внутренним слоем таблетки, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до получения покрытия, содержащего 5 мг полимера Еибгадй®/см². Параметры покрытия методом распыления были следующими: скорость распыления = 8,0 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,4 бар; объем воздуха на впуске = 100 м³/ч/кг таблеток; и температура продукта = 34,5°С.

Пример 3 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из РУА/внутренним слоем из нейтрализованного Еибтадй® 8/наружным слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала/Еибтадб® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован, используя Орабгу® АМВ (продукт на основе поливинилового спирта). Полимер растворяли в воде при перемешивании магнитной мешалкой и перемешивали в течение 45 мин. Конечный препарат наносили распылением на содержащие 800 мг 5А8А ядра, используя устройство для дражирования, до достижения величины покрытия 3,61 мг Орабгу®/см². Параметры по

- 20 032504 крытия были следующими: скорость распыления = 7,0 г/мин/кг ядер таблеток, давление распыления = 0,6 бар; объем воздуха на впуске = 75 м³/ч на 1 кг ядер таблеток и температура продукта = 42°С.

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 2.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 2.

Пример 4 (содержащие 1200 мг 5А8А таблетки с изолирующий слой из НРМС (3 мг/см²)/внутренним слоем из нейтрализованного ЕибгадП® 8/внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еийгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован в соответствии с примером 2. Конечный препарат наносили распылением на содержащие 1200 мг 5А8А ядра, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до достижения величины покрытия 3 полимера/см², для образования покрытых изолирующим слоем таблеток. Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 2,33 г/мин на 1 кг ядер таблеток, давление распыления = 0,7 бар; объем воздуха на впуске = 16,3 м³/ч на 1 кг ядер таблеток и температура продукта = 33°С.

Внутренний слой.

Внутреннее покрытие было создано в соответствии с примером 2. Конечный препарат наносили на покрытые изолирующим слоем таблетки, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до достижения величины покрытия 5 мг полимера/см². Общее содержание сухого вещества в растворе для покрытия составляет 10%.

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 2,9 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,6 бар; объем воздуха на впуске = 16,3 м³/ч/кг таблеток и температура продукта = 33°С.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 2. Конечный препарат наносили на покрытые внутренним слоем таблетки, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до получения покрытия, содержащего 5 мг полимера Еийгадй® 8/см². Параметры покрытия методом распыления были следующими: скорость распыления 3,1 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,4 бар; объем воздуха на впуске = 21,7 м³/ч/кг таблеток и температура продукта = 34°С.

Пример 5 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС/внутренним слоем из нейтрализованного Еийгадй® 8/внешним слоем из смеси в соотношении 50:50 крахмала/Еийгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован в соответствии с примером 2.

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 2.

Внешний слой.

Нанесение внешнего покровного слоя осуществляли за счет смеси водной дисперсии крахмала и органического раствора Еийгадй® 8 100.

Водную дисперсию крахмала готовили посредством диспергирования кукурузного крахмала в бутан-1-оле, а затем воде, при перемешивании магнитной мешалкой. Соотношение кукурузный крахмал:бутан-1-ол:вода составляло 1:1:9,53.

Результирующую дисперсию нагревали до кипения, а затем охлаждали при перемешивании в течение ночи. % содержания сухого вещества в охлажденном препарате рассчитывали на основе конечного веса дисперсии (учитывая испарение во время нагревания).

Органический раствор Еийгадй® 8 100 готовили посредством растворения Еийгадй® 8 100 в 96% этаноле при перемешивании с высокой скоростью. Конечный раствор содержал 6% сухого вещества полимера.

Дисперсию крахмала добавляли по каплям к раствору Еибгадй® 8 100 с получением соотношения крахмал:Еийгадй® 8, составляющего 50:50. Смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли 20% триэтилцитрата (исходя из общего веса полимера) и 5% глицерилмоностеарата (ОМ8, исходя из общего веса полимера), и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч.

13,18% оксида железа красного (исходя из веса полимера Еибгадй®) и 2,27% оксида железа желтого (исходя из веса полимера Еибгадй®) суспендировали в этаноле при гомогенизации с высокими сдвиговыми усилиями, и эту суспензию добавляли в смесь крахмала и Еийгадй®, и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин.

ОМ8 добавляли в форме дисперсии, приготовленной в концентрации, составляющей 5% в весовом отношении. Полисорбат 80 (40%, исходя из веса ОМ8) растворяли в дистиллированной воде с последующим диспергированием ОМ8. Затем эту дисперсию нагревали до 75°С в течение 15 мин при сильном перемешивании магнитной мешалкой для образования эмульсии. Эмульсию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Конечный препарат наносили слоем на покрытые внутренним слоем таблетки, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до получения

- 21 032504 покрытия, содержащего 5 мг полимера Еибгадй® 8/см². Параметры покрытия методом распыления были следующими: скорость распыления = 8,0 г/мин/кг таблеток, давление распыления = 0,4 бар; объем воздуха на впуске = 100 м³/ч/кг таблеток и температура продукта = 35,5°С.

Сравнительный пример 1 (содержащие 400 мг 5А8А таблетки с внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8/внешним слоем из Еибгадй® 8).

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 1.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 1.

Сравнительный пример 2 (содержащие 400 мг 5А8А таблетки с единственным слоем Еибгадй® 8).

Единственный слой Еибгадй 8 был создан в соответствии с примером 1 и нанесен непосредственно на содержащие 400 мг 5А8А ядра таблеток (без изолирующего слоя и без внутреннего слоя).

Сравнительный пример 3 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8/внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибга§11® 8).

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 2.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 2.

Сравнительный пример 4 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС/внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был создан в соответствии с примером 2.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 2.

Сравнительный пример 5 (содержащие 800 мг 5А8А таблетки с единственным слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала/Еибгадй® 8).

Единственный слой из смеси в соотношении 30:70 крахмала/Еибгадй® 8 был создан в соответствии с примером 2 и нанесен непосредственно на содержащие 800 мг 5А8А ядра таблеток (без изолирующего слоя и без внутреннего слоя).

Сравнительный пример 6 (содержащие 1200 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС (1 мг/см²)/внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8/внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой наносили, исходя из смеси НРМС и 20% полиэтиленгликоля 6000 (ПЭГ 6000), в расчете на сухой вес полимера.

Полимер НРМС растворяли в воде при перемешивании магнитной мешалкой, а затем добавляли ПЭГ 6000. Конечный препарат наносили распылением на содержащие 1200 мг 5А8А ядра, используя устройство с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, до достижения величины покрытия 1 мг полимера/см², для образования покрытых изолирующим слоем таблеток.

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 9,75 г/мин на 1 кг ядер таблеток, давление распыления = 0,7 бар; объем воздуха на впуске = 75 м³/ч/кг таблеток; и температура продукта = 32°С.

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 4.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 4.

Сравнительный пример 7 (содержащие 1200 мг 5А8А таблетки с изолирующим слоем из НРМС (5 мг/см²)/внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй® 8/внешним слой из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй® 8).

Изолирующий слой.

Изолирующий слой был образован из смеси НРМС и 20% полиэтиленгликоля 6000 (ПЭГ 6000), исходя из сухого веса полимера.

Полимер НРМС растворяли в воде при перемешивании магнитной мешалкой, а затем добавляли ПЭГ 6000. Конечный препарат наносили распылением на содержащие 1200 мг 5А8А ядра, используя устройство для дражирования, до достижения величины покрытия 5 мг полимера/см², для образования покрытых изолирующим слоем таблеток.

Внутренний слой.

Внутренний слой был создан в соответствии с примером 4.

Внешний слой.

Внешний слой был создан в соответствии с примером 4.

Параметры покрытия были следующими: скорость распыления = 5,75 г/мин на 1 кг ядер таблеток,

- 22 032504 давление распыления = 0,7 бар; объем воздуха на впуске = 75 м³/ч на 1 кг ядер таблеток и температура продукта = 32°С.

Анализ высвобождения лекарственного средства - эффект только рН

Ιη νίΙΐΌ исследования растворения были выполнены в устройстве И8Р типа II, используя скорость лопастей = 50 об/мин и температуру среды = 37±0,5°С. Таблетки сначала анализировали в 0,1 М НС1 в течение 2 ч, а затем в течение 8 ч в буфере Кребса (рН 7,4). рН буфера удерживали на значении 7,4±0,05 посредством непрерывного барботажа 5% СО₂/95% О₂. Измерения оптической плотности осуществляли с 5-минутными интервалами, с использованием длины волны, при которой величина оптической плотности раствора в его спектре поглощения имеет максимальное значение, = 301 нм в случае НС1 и 330 нм в случае буфера Кребса. В состав на литр буфера Кребса входят 0,16 г КН₂РО₄, 6,9 г №С1, 0,35 г КС1, 0,29 г Мд8О₄-7Н₂О, 0,376 г СаС1₂-2Н₂О и 2,1 г NаНСОз. Только измерения, сделанные с 30- или 60минутными интервалами, представлены на фигурах.

Хранение

Высвобождение лекарственного средства анализировали перед хранением (первоначальное) и после хранения в различных условиях в моменты времени 1 месяц и 3 месяца. Условиями хранения, приведенными здесь в качестве примеров, являются (1) открытые флаконы из НИРЕ при 25°С/60% КН (относительной влажности); (и) закрытые флаконы из НИРЕ при 25°С/60% КН; (ш) открытые флаконы из НИРЕ при 40°С/75% КН; и (ίν) закрытые флаконы из НИРЕ при 40°С/75% КН.

Результаты

Результаты, представленные на фиг. 1, явно свидетельствуют о том, что первоначальное высвобождение лекарственного средства происходит быстрее (т.е. Т_1ад уменьшается) из содержащих 400 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из Еибгадй 8 (пример 1), чем в случае отсутствия изолирующего слоя (сравнительный пример 1) или отсутствия как изолирующего слоя, так и внутреннего слоя (сравнительный пример 2).

Результаты, представленные на фиг. 2-3, свидетельствуют о том, что высвобождение лекарственного средства, по существу, не изменяется после хранения (при 40°С/75% КН) спустя 45 дней из таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из Еибгадй 8 (пример 1), по сравнению с эквивалентными таблетками без изолирующего слоя (сравнительный пример 1). Очевидно, что применение изолирующего слоя из НРМС увеличивает стабильность таблеток во время хранения.

Результаты, представленные на фиг. 5, свидетельствуют о том, что первоначальное высвобождение лекарственного быстрее из содержащих 1200 мг 5А8А таблеток, покрытых изолирующим слоем из НРМС, внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй 8, когда изолирующий слой имеет толщину, составляющую 3 мг полимера/см² (пример 4), чем в случае, когда изолирующий слой имеет толщину, составляющую 1 мг полимера/см² (сравнительный пример 6) или 5 мг полимера/см² (сравнительный пример 7)), хотя следует отметить, что первоначальное высвобождение ускоряется в каждом из этих случаев.

Обращаясь к фигурам 4-11, результаты свидетельствуют о том, что присутствие изолирующего слоя, созданного из НРМС (пример 2), приводит к более быстрому высвобождения лекарственного средства по сравнению с таблетками, покрытыми только внутренним слоем из нейтрализованного Еибгадй 8 и внешним слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибгадй 8 (сравнительный пример 3). Кроме того, в отсутствие срединного слоя (сравнительный пример 4), изолирующий слой вносит вклад в более позднее высвобождение лекарственного средства по сравнению с единственным слоем из смеси в соотношении 30:70 крахмала:Еибга§11 8 (сравнительный пример 5). Этот результат показывает, что увеличение высвобождения лекарственного средства не является неизбежным, если изолирующий слой присутствует между ядром и щелочным внутренним слоем.

Кроме того, при применении изолирующего слой из РУА, вклад в ускорение высвобождения лекарственного средства был, на самом деле, выше такового, обусловленного только внутренним слоем (пример 3, сравнительный пример 3 и сравнительный пример 9). В отсутствие изолирующего слоя (сравнительный пример 3), после хранения в течение 1 месяца при 40°С/75% КН, высвобождение лекарственного средства было отсроченным, даже в случае хранения в закрытых флаконах из НИРЕ. Однако присутствие изолирующего слоя из НРМС (пример 2) аннулировало отсрочку в высвобождении лекарственного средства после хранения в течение 1 месяца при 40°С/75% КН в случае таблеток, хранившихся в закрытых флаконах из НИРЕ. Те же наблюдения также неоспоримы, когда внешний слой содержит смесь в соотношении 50:50 крахмала и Еибгадй 8 (пример 5).

При 25°С/60% КН, даже в открытых условиях, нет значительных изменений в высвобождении лекарственного средства, если изолирующий слой присутствует (пример 2 и пример 5), тогда как в отсутствие изолирующего слоя (сравнительный пример 3), таблетки, хранившиеся открыто, демонстрируют отсроченное высвобождение через 1 месяц.

Таким образом, видно, что препарат с отсроченным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением значительно лучше сравнительных препаратов.

- 23 032504

Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления, будет понятно, что возможны различные модификации в пределах сущности или объема настоящего изобретения, определенного в следующей формуле изобретения.

В представленном описании, кроме особо оговоренных случаев, слово или используется в смысле оператора, который возвращает действительное значение, когда выполняется одно из двух или оба из заявленных условий, в отличие от оператора исключающее или, который требует, чтобы выполнялось только одно из условий. Слово содержащий используется в смысле включающий, а не в значении состоящий из. Все раскрытия документов, цитируемые в настоящем описании, включены в описание посредством ссылки. Не признается, что раскрытие любого цитируемого в настоящем описании документа являлось общим знанием в Австралии или в другом месте на дату настоящего документа.

Claims (51)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Лекарственный препарат с отсроченным высвобождением для перорального введения для доставки лекарственного средства в кишечник субъекта, где препарат включает ядро, включающее лекарственное средство;

   изолирующий слой, покрывающий ядро; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (ί) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (ίί) неионного полимера, выбранного из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания, где высвобождение указанного лекарственного средства в кишечнике из указанного препарата ускоряется по сравнению с эквивалентным препаратом без изолирующего слоя.
2. 2. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в ободочной кишке указанного субъекта.
3. 3. Лекарственный препарат по п.1 или 2, где период отсрочки (Т_1ад) ίη νίίτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1 уменьшается по крайней мере на 10%, предпочтительно по крайней мере на 20%, более предпочтительно по крайней мере на 30% и наиболее предпочтительно по крайней мере на 40%.
4. 4. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где период отсрочки (Т_1ад) ίη νίίτο в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1 уменьшается по крайней мере на 10 мин, предпочтительно по крайней мере на 20 мин, более предпочтительно по крайней мере на 30 мин и наиболее предпочтительно по крайней мере на 45 мин.
5. 5. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в тонкой кишке указанного субъекта.
6. 6. Лекарственный препарат по п.1, предназначенный для ускорения высвобождения лекарственного средства в проксимальной части тонкой кишки указанного субъекта.
7. 7. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой характеризуется величиной покрытия, составляющей от 1 до 5 мг полимера/ см², предпочтительно от 2 до 4 мг полимера/см², более предпочтительно от 2,5 до 3,5 мг полимера/см² и наиболее предпочтительно составляющей 3 мг полимера/см².
8. 8. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой имеет толщину от 5 до 100 мкм, предпочтительно от 10 до 60 мкм и наиболее предпочтительно от 20 до 40 мкм.
9. 9. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает по крайней мере один неионный полимер, выбираемый из группы, состоящей из метилцеллюлозы (МС); гидроксипропилцеллюлозы (НРС); гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона (РУР) и поливинилового спирта (РУА).
10. 10. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает НРМС.
11. 11. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где изолирующий слой включает РУА.
12. 12. Лекарственный препарат по п.10 или 11, где неионный полимер присутствует в изолирующем слое в качестве единственного пленкообразующего полимера.

    - 24 032504
13. 13. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где ядро является кислым.
14. 14. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство или другой компонент в ядре включает по крайней мере одну кислотную группу.
15. 15. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственным средством является противовоспалительное средство.
16. 16. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где лекарственным средством является 5-аминосалициловая кислота (5-Л8Л).
17. 17. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является полимер поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной.
18. 18. Лекарственный препарат по п.17, где по крайней мере 10%, предпочтительно по крайней мере 25%, более предпочтительно по крайней мере 50% и наиболее предпочтительно по крайней мере 90% карбоксильных групп полимера поликарбоновой кислоты находятся в форме карбоксилат-анионов.
19. 19. Лекарственный препарат по п.17 или 18, где полимер поликарбоновой кислоты является полностью нейтрализованным.
20. 20. Лекарственный препарат по любому из пп.17-19, где растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер во внешнем слое является тем же полимером поликарбоновой кислоты, что и растворимый пленкообразующий полимер внутреннего слоя, при этом растворимый пленкообразующий полимер внутреннего слоя характеризуется более высокой степенью нейтрализации, чем растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер внешнего слоя.
21. 21. Лекарственный препарат по любому из пп.17-20, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является, по крайней мере, частично нейтрализованный сополимер (мет)акриловой кислоты и С1_-4алкилового эфира (мет)акриловой кислоты.
22. 22. Лекарственный препарат по любому из пп.17-21, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является полностью нейтрализованный сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира (мет)акриловой кислоты.
23. 23. Лекарственный препарат по любому из пп.17-22, где внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.
24. 24. Лекарственный препарат по любому из пп.1-16, где растворимым пленкообразующим полимером во внутреннем слое является неионный полимер.
25. 25. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где внутренний слой включает по крайней мере одно буферное вещество и по крайней мере одно основание.
26. 26. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество выбирается из группы, состоящей из карбоновой кислоты, содержащей от 1 до 16 атомов углерода, соли щелочного металла, соли щелочноземельного металла, аммонийной соли и соли растворимого металла.
27. 27. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферным веществом является фосфат.
28. 28. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферным веществом является первичный кислый фосфорнокислый калий.
29. 29. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 0,1 до 50 вес.%, в расчете на сухой вес растворимого полимера внутреннего слоя.
30. 30. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 0,1 до 20 вес.%, в расчете на сухой вес, по крайней мере, частично нейтрализованной поликарбоновой кислоты внутреннего слоя.
31. 31. Лекарственный препарат по любому из пп.1-29, где буферное вещество присутствует во внутреннем слое в суммарном количестве, составляющем от 10 до 30 вес.%, в расчете на сухой вес неионного полимера внутреннего слоя.
32. 32. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основание выбирается из группы, состоящей из гидроксидов в форме оснований, бикарбонатов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, фосфатов щелочных металлов, цитратов щелочных металлов или физиологически переносимых аминов.
33. 33. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основанием является гидроксид в форме основания.
34. 34. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где основанием является гидроксид натрия.
35. 35. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимый рНзависимый анионный полиметакрилатный сополимер внешнего слоя представляет собой смесь по крайней мере двух различных полиметакрилатных полимеров, имеющих порог рН, равный 5 и выше.
36. 36. Лекарственный препарат по п.35, где два различных полиметакрилатных полимера находятся в смеси в соотношении от 40:60 до 60:40 и предпочтительно 50:50.
37. 37. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, где растворимый рН

    - 25 032504 зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствует во внешнем слое в качестве единственного пленкообразующего полимера.
38. 38. Лекарственный препарат по любому из пп.1-36, где растворимый рН-зависимый полиметакрилатный сополимер присутствует во внешнем слое в смеси с расщепляемым полисахаридом, который подвержен воздействию бактерий в ободочной кишке и выбран из группы, состоящей из крахмала, амилозы, амилопектина, хитозана, хондроитина, сульфата, циклодекстрина, декстрана, пуллулана, каррагенана, склероглюкана, хитина, курдулана и левана.
39. 39. Лекарственный препарат по п.38, где расщепляемый полисахарид и растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем вплоть до 60:40.
40. 40. Лекарственный препарат по п.38 или 39, где расщепляемый полисахарид и растворимый рНзависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем от 25:75 до 35:65, предпочтительно 30:70.
41. 41. Лекарственный препарат по п.38 или 39, где расщепляемый полисахарид и растворимый рНзависимый анионный полиметакрилатный сополимер присутствуют во внешнем слое в соотношении, составляющем от 40:60 до 60:40, предпочтительно 50:50.
42. 42. Применение изолирующего слоя для ускорения высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат включает ядро, включающее лекарственное средство;

    изолирующий слой, покрывающий ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см², содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (ί) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.
43. 43. Способ ускорения высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат включает ядро, включающее лекарственное средство; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, где растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (ί) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания, при этом способ включает обеспечение изолирующего слоя между ядром и внешним покрытием, где изолирующий слой, покрывающий ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержит по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.
44. 44. Способ получения лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения, где препарат обеспечивает ускоренное высвобождение лекарственного средства в кишечнике субъекта, который включает обеспечение ядра, включающего лекарственное средство;

    покрытие ядра изолирующим слоем для получения изолированного ядра, где изолирующий слой, покрывающий указанное ядро, присутствует в количестве от 1 до 5 мг полимера/см² и содержит по

    - 26 032504 меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и покрытие изолированного ядра внешним покрытием для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (1) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.
45. 45. Применение изолирующего слоя для предотвращения замедления высвобождения лекарственного средства в кишечнике субъекта из лекарственного препарата с отсроченным высвобождением для перорального введения после хранения указанного препарата, где препарат включает ядро, включающее лекарственное средство;

    изолирующий слой, покрывающий ядро, в количестве от 1 до 5 мг полимера/см², и содержащий по меньшей мере один неионный полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта; и внешнее покрытие для обеспечения высвобождения лекарственного средства в кишечнике, при этом внешнее покрытие включает внешний слой и внутренний слой, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер, который имеет порог рН 5 или выше, и где внутренний слой включает растворимый пленкообразующий полимер, который растворим в кишечном соке или желудочно-кишечном соке, при этом растворимый пленкообразующий полимер выбирается из группы, состоящей из (1) полимера поликарбоновой кислоты, которая является, по крайней мере, частично нейтрализованной, и (и) неионного полимера, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, привитого сополимера полиэтиленоксида и поливинилового спирта, поливинилпирролидона и поливинилового спирта, при условии что, если растворимым пленкообразующим полимером является неионный полимер, внутренний слой включает по крайней мере одну добавку, выбираемую из буферного вещества и основания.
46. 46. Применение по п.45, где период отсрочки (Т_[аб) ίη уйго в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1 увеличивается после хранения не более чем на 5%.
47. 47. Применение по п.45 или 46, где период отсрочки (Т_1ад) ίη уйго в буфере Кребса при рН 7,4 через 2 ч в 0,1 М НС1 увеличивается после хранения не более чем на 10 мин и предпочтительно не более чем на 5 мин.
48. 48. Применение по любому из пп.45-47, где препарат хранится в закрытых контейнерах из полиэтилена высокой плотности (НОРЕ) в течение по крайней мере 1 месяца при 40°С/75% КН (относительной влажности).
49. 49. Применение по любому из пп.45-47, где препарат хранится в закрытых контейнерах из НОРЕ в течение по крайней мере 3 месяцев при 25°С/60% КН.
50. 50. Применение по любому из пп.45-49, где изолирующий слой включает гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
51. 51. Применение по любому из пп.45-50, где внешний слой включает растворимый рН-зависимый анионный полиметакрилатный сополимер в смеси с расщепляемым полисахаридом, подверженным воздействию бактерий ободочной кишки.

    - 27 032504

    Время(мин)

    Сравнительный пример 1