EA032802B1 - Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k - Google Patents
Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k Download PDFInfo
- Publication number
- EA032802B1 EA032802B1 EA201792068A EA201792068A EA032802B1 EA 032802 B1 EA032802 B1 EA 032802B1 EA 201792068 A EA201792068 A EA 201792068A EA 201792068 A EA201792068 A EA 201792068A EA 032802 B1 EA032802 B1 EA 032802B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- minutes
- stirred
- room temperature
- solution
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AQHQTBJJUXPLMA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC(C)=CC=N1 AQHQTBJJUXPLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HRVQMQWVGKYDCF-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-4-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC=N1 HRVQMQWVGKYDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBOINGMWTWKGU-UHFFFAOYSA-N [1,1,1-trifluoro-2-(4-methylpyridin-2-yl)propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=NC(C(C)(OS(C)(=O)=O)C(F)(F)F)=C1 YYBOINGMWTWKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILQARIAGCLEPBC-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[1,1,1-trifluoro-2-(4-methylpyridin-2-yl)propan-2-yl]oxysilane Chemical compound CC1=CC=NC(C(C)(O[Si](C)(C)C)C(F)(F)F)=C1 ILQARIAGCLEPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCXKPKYKHZBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C(C)(C)C(F)(F)F)=C1 YDCXKPKYKHZBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- -1 sodium carboxylate Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Предусмотрено соединение формулы (1), полезное для получения ингибитора PI3K:
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения производных 2карбоксамид циклоамино мочевины.
Уровень техники
Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) включают семейство липидных киназ, которые катализируют перенос фосфатной группы в D-3' позицию содержащих инозитол липидов с получением фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), который, в свою очередь, действует в качестве вторичного посредника в сигнальных каскадах, направляя белки, содержащие плекстрин-гомологичный, FYVE, Phox и другие связывающие фосфолипиды домены, во множество сигнальных комплексов, часто расположенных на плазматической мембране.
В публикации PCT WO 2010/029082 раскрыты ингибиторы PI3K.
Сущность изобретения
В настоящем документе заявлено промежуточное соединение формулы (1):
Н3С СН3 (1)
Подробное описание
В настоящем документе предусмотрено промежуточное соединение формулы (1), полезное для получения ингибитора PI3K:
н3с сн3 (1) .
Соединение формулы (1) может быть синтезировано в соответствии со способами получения, приведенными на схеме 4 или схеме 5 в настоящем документе.
Специалист в данной области сможет определить несколько параметров указанных процессов, которые могут быть изменены для получения желаемого результата. Эти параметры включают, например, способы и средства очистки компонентов реакций и растворителей; порядок добавления указанных компонентов реакций и растворителей к реакционной смеси; продолжительность реакции указанных реакционных компонентов и растворителей; температуру и скорость перемешивания, смешивания или взбалтывания компонентов реакции и растворителей во время проведения указанных реакций.
Примеры
Сокращения.
На фигурах и в тексте используются следующие сокращения: ТГФ (тетрагидрофуран); RT (комнатная температура); iPR2NH (диизопропиламин), iPR2NLi (диизопропиламид лития), LDA (диизопропиламид лития); H2SO4 (серная кислота), H2O (вода), IPA (изопропил ацетат), NaCl (хлорид натрия), MsCl (метансульфонилхлорид), NaH (гидрид натрия), н-BuLi (н-бутиллитий), SF4 (тетрафторид серы); HCl (соляная кислота); HF (фтористоводородная кислота).
- 1 032802
Процедуры синтеза
Схема 1
К раствору 1,5 экв. диизопропиламида лития в ТГФ при -15°С, свежеприготовленного из нгексиллития и диизопропиламина, в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 экв. структурного блока (1) в ТГФ. Затем полученный темно-коричнево-красный раствор перемешивали при -15°С в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,15 экв. амида Вейнреба (2) в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, а затем приливали к смеси 1,5 М водного раствора серной кислоты и толуола при 10°С. Двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Значение pH водного слоя составляло 2<pH<4, предпочтительно pH 3. После разделения фаз органический слой промывали водой, а затем концентрировали при 50°С в вакууме до приблизительно 1520% от первоначального объема, получая раствор неочищенного кетона (3) в толуоле.
Схема 2
Раствор 1,0 эквивалента неочищенного (3) в толуоле разбавляли абсолютным этанолом при комнатной температуре, затем добавляли 1,10 эквивалентов тиомочевины. Желтую суспензию нагревали до 40°С и в течение 30 мин порциями добавляли приблизительно 1,01 эквивалента твердого Nбромсукцинимида.
После завершения добавления полученный красный прозрачный раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (IPA), и мелкодисперсную желтооранжевую суспензию охлаждали до 0°С в течение 1,5 ч. После фильтрации через пористый стеклянный фильтр и последующей промывки был получен влажный продукт реакции (5), который был окончательно высушен при 50°С в вакууме.
- 2 032802
Схема 3 (7)
ТГФ/Н2О, 60 °C (8)
2. добавить толуол, удалить ТГФ перегонкой, затем добавить воду
2. промыть насыщенным водным раствором NaCI
К желтой суспензии 1,0 эквивалента соединения (5) в ТГФ при комнатной температуре добавляли 2,0 эквивалента пиридина. Реакционную смесь нагревали до 40°С, затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 эквивалента фенилхлорформиата (7) в ТГФ. После перемешивания при 40°С в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и перед разделением фаз двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой нагревали до 60°С, затем в течение 30 мин добавляли раствор 1,0 эквивалента L-пролинамида (IX) в воде. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 50°С, затем добавляли толуол, после чего удаляли ТГФ с помощью перегонки в вакууме. Полученную суспензию обрабатывали водой и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до 10°С в течение 2 ч. После перемешивания при 10°С в течение еще 30 мин не совсем белую суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом, и затем сушили при 50°С в вакууме с получением (10).
Схема 4
4-Метил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)пиридин (b).
К мелкодисперсной белой суспензии ацетата натрия (96,0 г, 117 ммоль, 1,0 экв.) в 1 л ДМСО добавляли 2-ацетил-4-метилпиридин (158 г, 117 ммоль, 1,0 экв.). После дополнительного разбавления 0,5 л ДМСО в течение 75 мин добавляли триметилтрифторметилсилан (375 г, 264 ммоль, 2,2 экв.). Во время добавления реагента реакционный сосуд помещали в охлаждающую баню с температурой 10°С, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в интервале 20-25°С. Полученную темную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали осторожным добавлением 1,5 л воды в течение 20 мин. Во время добавления воды реакционный сосуд помещали в охлаждающую баню с температурой -5°С, чтобы поддерживать внутреннюю температуру в интервале 10-25°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин смесь разбавляли 3 л этилацетата и
- 3 032802 перемешивали в течение еще 15 мин. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали 2 л этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 3 л насыщенного водного NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 346 г (106%, 88,6% по площади ВЭЖХ) несущего трифторметильную группу соединения (b) в виде коричневого сильно пахнущего масла.
1.1.1- трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ол (с).
К раствору 4-метил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-триметилсиланилокси-этил)пиридина (b) (346 г, 125 ммоль, 1,0 экв.) в 1,5 л метанола при комнатной температуре добавляли твердый K2CO3 (344 г, 249 ммоль, 2,0 экв.). Полученную суспензию бежевого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через фильтровальную бумагу. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого интенсивно пахнущего остатка. Остаток растворяли в 1 л этилацетата и промывали водой (2x1 л). После сушки над MgSO4 и фильтрации концентрирование в вакууме давало 252 г (98%) спирта (с) в виде масла.
1.1.1- трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ил метансульфонат (d).
К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 23,4 г, 585 ммоль, 1,5 экв.) в 1 л ТГФ при 0°С в течение 34 мин по каплям добавляли раствор 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ола (с) (80 г, 390 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл ТГФ. Происходило выделение газа, реакционная смесь становилась коричневатой. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при 40°С в течение 45 мин до прекращения выделения газа. После охлаждения до комнатной температуры в течение 30 мин по каплям добавляли раствор метансульфонилхлорида (45,6 мл, 585 ммоль, 1,5 экв.) в 50 мл ТГФ. Внутреннюю температуру поднимали до 36°С, и реакционная смесь превращалась в светло-коричневую суспензию. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение ночи. Реакцию осторожно останавливали добавлением 750 мл воды при охлаждении на бане со льдом. Полученную коричневую двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 750 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NaHCO3. После сушки над MgSO4, фильтрации и концентрирования в вакууме получали твердое вещество бежевого цвета. Остаток повторно растворяли в 300 мл этилацетата, получая мутный раствор, затем фильтровали через слой силикагеля (120 г) и элюировали 600 мл этилацетата. Концентрирование в вакууме давало бежевое твердое вещество, которое растворяли в 400 мл гептана и 150 мл этилацетата при кипячении с обратным холодильником. После горячей фильтрации через фильтровальную воронку продукт кристаллизовали при 0°С. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали холодным гептаном/этилацетатом 8:3 (2x80 мл) и сушили (50°С, 10 мбар) в течение ночи с получением 94,0 г (85%) мезилата (d) в виде белых кристаллов.
4-метил-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) пиридин (1).
К суспензии 1,1,1-трифтор-2-(4-метилпиридин-2-ил)пропан-2-ил метансульфоната (d) (5,68 г, 20,1 ммоль, 1,0 экв.) в 60 мл циклогексана при 10°С по каплям в течение 15 мин добавляли AlMe3 в гексане (2,0 М, 15,0 мл, 30 ммоль, 23,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали осторожным добавлением 100 мл воды при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После фильтрации через слой материала Cellflock с элюцией этилацетатом, фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над Na2SO4, фильтрации и концентрирования в вакууме получали слегка коричневатое масло, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/ТВМЕ, 9:1), что давало 1,15 г (28%) требуемого соединения (1) в виде бесцветного масла.
Схема 5
К раствору н-бутиллития (2,04 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране при максимум -40°С в течение 60 мин
- 4 032802 добавляли раствор 2,4-диметилпиридина (e) (2,02 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране, поддерживая температуру ниже -30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре -30°С. В течение 60 мин при поддержании температуры ниже -30°С добавляли раствор диэтилкарбоната (1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. После охлаждения до 0°С в течение 40 мин добавляли метилиодид (2,15 экв.), поддерживая температуру ниже 25°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 1 М HCl и доводили pH до значения 8-9. После перемешивания в течение 15 мин фазы разделяли и органическую фазу промывали водой. Перегонка при 35°С в вакууме давала сырой диметилированный эфир (f). Эфир (f) затем в течение 2 ч добавляли к раствору гидроксида натрия (1,05 экв.) в этаноле при 78°С. Затем дополнительно добавляли этанол и реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 2 ч. Объем уменьшали до приблизительно 50% путем перегонки при нормальном давлении. После охлаждения до комнатной температуры добавляли трет-бутилметиловый эфир и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 5-10°С проводили фильтрацию и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Влажный продукт сушили при 60-70°С в вакууме с получением натрий карбоксилата (g'). Соединение (g') подвергали взаимодействию с тетрафторидом серы и фтористоводородной кислотой с получением соединения (1).
Claims (1)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯСоединение формулы (1)СН (1)Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161448774P | 2011-03-03 | 2011-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792068A2 EA201792068A2 (ru) | 2018-01-31 |
| EA201792068A3 EA201792068A3 (ru) | 2018-05-31 |
| EA032802B1 true EA032802B1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=45787206
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691331A EA201691331A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201892052A EA201892052A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201391267A EA025381B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ и промежуточные соединения, полезные для получения производных 2-карбоксамид циклоаминомочевины |
| EA201792068A EA032802B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691331A EA201691331A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201892052A EA201892052A1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ получения органических соединений |
| EA201391267A EA025381B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-03-01 | Способ и промежуточные соединения, полезные для получения производных 2-карбоксамид циклоаминомочевины |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9650373B2 (ru) |
| EP (1) | EP2681192B1 (ru) |
| JP (1) | JP6022485B2 (ru) |
| KR (1) | KR101851421B1 (ru) |
| CN (2) | CN106083840B (ru) |
| AR (2) | AR088714A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012222346B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013021882A2 (ru) |
| CA (1) | CA2828509C (ru) |
| CL (1) | CL2013002521A1 (ru) |
| CO (1) | CO6751286A2 (ru) |
| DK (1) | DK2681192T3 (ru) |
| EA (4) | EA201691331A1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012914A (ru) |
| ES (1) | ES2663717T3 (ru) |
| GT (1) | GT201300211A (ru) |
| HU (1) | HUE036319T2 (ru) |
| IL (1) | IL228023A (ru) |
| MA (1) | MA34982B1 (ru) |
| MX (2) | MX351740B (ru) |
| MY (1) | MY163214A (ru) |
| NO (1) | NO2681192T3 (ru) |
| PE (1) | PE20140917A1 (ru) |
| PH (1) | PH12013501796A1 (ru) |
| PL (1) | PL2681192T3 (ru) |
| PT (1) | PT2681192T (ru) |
| SG (1) | SG192793A1 (ru) |
| SI (1) | SI2681192T1 (ru) |
| TN (1) | TN2013000354A1 (ru) |
| TW (2) | TWI607994B (ru) |
| UA (1) | UA112539C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012117071A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201306174B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA112539C2 (uk) * | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
| AU2015346037A1 (en) * | 2014-11-14 | 2017-07-06 | Gemphire Therapeutics Inc. | Processes and intermediates for preparing alpha,omega-dicarboxylic acid-terminated dialkane ethers |
| IL269884B2 (en) | 2017-04-18 | 2023-09-01 | Gemphire Therapeutics Inc | Gamkaban its accepted pharmaceutical salts, their compositions and methods of their use |
| CN112961090A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-15 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成Alpelisib的关键中间体及其制备方法 |
| CN111057051A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-24 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法 |
| CN110964005A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-04-07 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种Alpelisib的制备工艺 |
| KR20220125753A (ko) | 2021-03-05 | 2022-09-14 | 배성륭 | 기능성 풍력 발전시스템 |
| CN119462487A (zh) * | 2023-08-08 | 2025-02-18 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种阿培利司中间体4-甲基吡啶类化合物的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3534056A (en) * | 1967-03-02 | 1970-10-13 | Pennwalt Corp | Fluoro-alkyl pyridines and their preparation |
| WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| WO2007087427A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2010029082A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60365C2 (ru) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего |
| IL148385A0 (en) | 1999-09-10 | 2002-09-12 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
| TWI428091B (zh) | 2007-10-23 | 2014-03-01 | Du Pont | 殺真菌劑混合物 |
| BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
| US20100296486A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-11-25 | Carlo Sansone | Method, Apparatus and Computer Program for Handover From A First Access Point To A Second Access Point |
| UA112539C2 (uk) * | 2011-03-03 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини |
-
2012
- 2012-01-03 UA UAA201310018A patent/UA112539C2/uk unknown
- 2012-03-01 EA EA201691331A patent/EA201691331A1/ru unknown
- 2012-03-01 DK DK12706843.5T patent/DK2681192T3/en active
- 2012-03-01 KR KR1020137025764A patent/KR101851421B1/ko active Active
- 2012-03-01 CN CN201610412757.0A patent/CN106083840B/zh active Active
- 2012-03-01 EA EA201892052A patent/EA201892052A1/ru unknown
- 2012-03-01 EP EP12706843.5A patent/EP2681192B1/en active Active
- 2012-03-01 AU AU2012222346A patent/AU2012222346B2/en active Active
- 2012-03-01 PH PH1/2013/501796A patent/PH12013501796A1/en unknown
- 2012-03-01 EA EA201391267A patent/EA025381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-01 HU HUE12706843A patent/HUE036319T2/hu unknown
- 2012-03-01 ES ES12706843.5T patent/ES2663717T3/es active Active
- 2012-03-01 SG SG2013062153A patent/SG192793A1/en unknown
- 2012-03-01 PE PE2013002003A patent/PE20140917A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-03-01 MY MYPI2013002966A patent/MY163214A/en unknown
- 2012-03-01 AR ARP120100665A patent/AR088714A1/es active IP Right Grant
- 2012-03-01 SI SI201231240T patent/SI2681192T1/en unknown
- 2012-03-01 BR BR112013021882A patent/BR112013021882A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-01 MX MX2017005292A patent/MX351740B/es unknown
- 2012-03-01 US US13/985,069 patent/US9650373B2/en active Active
- 2012-03-01 CN CN201280011348.XA patent/CN103402982B/zh active Active
- 2012-03-01 PT PT127068435T patent/PT2681192T/pt unknown
- 2012-03-01 EA EA201792068A patent/EA032802B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-01 MX MX2013010132A patent/MX347348B/es active IP Right Grant
- 2012-03-01 NO NO12706843A patent/NO2681192T3/no unknown
- 2012-03-01 MA MA36278A patent/MA34982B1/fr unknown
- 2012-03-01 PL PL12706843T patent/PL2681192T3/pl unknown
- 2012-03-01 CA CA2828509A patent/CA2828509C/en active Active
- 2012-03-01 WO PCT/EP2012/053559 patent/WO2012117071A1/en not_active Ceased
- 2012-03-01 JP JP2013555878A patent/JP6022485B2/ja active Active
- 2012-03-02 TW TW106106845A patent/TWI607994B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-02 TW TW101107070A patent/TWI597279B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-16 ZA ZA2013/06174A patent/ZA201306174B/en unknown
- 2013-08-19 IL IL228023A patent/IL228023A/en active IP Right Grant
- 2013-08-28 GT GT201300211A patent/GT201300211A/es unknown
- 2013-08-28 TN TNP2013000354A patent/TN2013000354A1/fr unknown
- 2013-08-30 CO CO13206319A patent/CO6751286A2/es unknown
- 2013-09-02 CL CL2013002521A patent/CL2013002521A1/es unknown
- 2013-10-02 EC ECSP13012914 patent/ECSP13012914A/es unknown
-
2017
- 2017-04-06 US US15/480,835 patent/US9776966B2/en active Active
- 2017-08-23 US US15/684,419 patent/US10059670B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-23 AR ARP210102644A patent/AR123584A2/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3534056A (en) * | 1967-03-02 | 1970-10-13 | Pennwalt Corp | Fluoro-alkyl pyridines and their preparation |
| WO2004096797A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| WO2007087427A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2010029082A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA032802B1 (ru) | Производное пиридина, пригодное для синтеза ингибитора pi3k | |
| AU2019201352B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
| KR102470497B1 (ko) | 신경계 및 신경변성 질환을 치료하기 위한 5,7-디히드로-피롤로-피리딘 유도체 | |
| CN102659763B (zh) | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 | |
| KR101488550B1 (ko) | 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CA3020281A1 (en) | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation | |
| HUE028983T2 (en) | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators | |
| CA3223210A1 (en) | Novel ergolines and methods of treating mood disorders | |
| WO2020177654A1 (zh) | 膦配体及其制备方法和催化合成邻位四取代联芳烃的应用 | |
| CN102070514A (zh) | 常山酮中间体的制备方法 | |
| WO2022107755A1 (ja) | 新規アクリジニウム塩およびその製造方法 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| CN104098604A (zh) | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 | |
| CN111410607B (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| JP2023548919A (ja) | ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法 | |
| HK1189578A (en) | Synthesis of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives | |
| HK1189578B (en) | Synthesis of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives | |
| CA3239228A1 (en) | Methods for the synthesis of complement factor d inhibitors and intermediates thereof | |
| EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |