EA035558B1 - Синтез копанлисиба и его дигидрохлорида - Google Patents
Синтез копанлисиба и его дигидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- EA035558B1 EA035558B1 EA201790983A EA201790983A EA035558B1 EA 035558 B1 EA035558 B1 EA 035558B1 EA 201790983 A EA201790983 A EA 201790983A EA 201790983 A EA201790983 A EA 201790983A EA 035558 B1 EA035558 B1 EA 035558B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- copanlisib
- dihydrochloride
- process according
- Prior art date
Links
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N copanlisib dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical group BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical group C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.Br Chemical compound [C-]#N.Br CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1C YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N=C1N=C2C(=C(C=CC2=C2N1CCN2)OCCCN1CCOCC1)OC MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- -1 3-morpholin-4-ylpropoxy Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSYKRKGTOHLJJI-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CN=CN=C1 XSYKRKGTOHLJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N vanillin acetate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)=O PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HCFBQKXQWQSMNV-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methoxy-3-nitrophenyl) acetate Chemical compound COC1=C(OC(C)=O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O HCFBQKXQWQSMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- LLAWQTBLVDDAPS-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-phenylmethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amine Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(N)=NC=2C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 LLAWQTBLVDDAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHHRXHIPJQLXOV-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C(=C(C=CC=2C=2N1CCN=2)O)OC Chemical compound NC1=NC=2C(=C(C=CC=2C=2N1CCN=2)O)OC CHHRXHIPJQLXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBRLWSXYXSFYSP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(C(O)=O)C=N1 CBRLWSXYXSFYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=CC(C=O)=C1[N+]([O-])=O PHCNQUJHXJQLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYVGMXTZLDVOIW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amine Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(N)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 ZYVGMXTZLDVOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPJPKCUUKRIRAQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C=1NCCN=1)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C=1NCCN=1)[N+](=O)[O-])OC VPJPKCUUKRIRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- GORJWVSMDCFVGV-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2-aminoethyl)-8-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-4-oxoquinazolin-2-yl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CN=CC(=C1)C(=O)NC1=NC2=C(C(=CC=C2C(N1CCN)=O)OCCCN1CCOCC1)OC GORJWVSMDCFVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INJMVEFQDBLELA-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.N1=CN=CC(=C1)C(=O)N Chemical compound O.Cl.Cl.N1=CN=CC(=C1)C(=O)N INJMVEFQDBLELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LNNRQIKKDKDFRV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-8-ol Chemical compound N1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 LNNRQIKKDKDFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLAEBPGTQVKBA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 GWLAEBPGTQVKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLYNKLBDDVAJL-UHFFFAOYSA-N 6-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methoxy-3-phenylmethoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C(C=2NCCN=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RFLYNKLBDDVAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OOIOMRNKPNNSBT-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C=C1OCCCN1CCOCC1)N)CCN=3 Chemical compound COC1=CC=2C=3N(C(=NC=2C=C1OCCCN1CCOCC1)N)CCN=3 OOIOMRNKPNNSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIOWEXUVBDSKD-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=CN=CC(=C1)C(=O)NC1=NC=2C(=C(C=CC2C=2N1CCN2)OCCCN2CCOCC2)OC Chemical compound Cl.Cl.N1=CN=CC(=C1)C(=O)NC1=NC=2C(=C(C=CC2C=2N1CCN2)OCCCN2CCOCC2)OC CEIOWEXUVBDSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004353 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010017000 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- AJZCBFDNNPQKCG-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=C(C=N1)C(=O)OC=1C=CC=2C=3N(C(=NC=2C=1OC)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)N)CCN=3 Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)OC=1C=CC=2C=3N(C(=NC=2C=1OC)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)N)CCN=3 AJZCBFDNNPQKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032005 Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000033361 autosomal recessive with axonal neuropathy 2 spinocerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=N1 MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIONDGWZAKCEX-UHFFFAOYSA-N nitrogen triiodide Chemical compound IN(I)I FZIONDGWZAKCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDQPVGKVPPPS-UHFFFAOYSA-N quinazolin-5-amine Chemical compound C1=NC=C2C(N)=CC=CC2=N1 KWHDQPVGKVPPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения копанлисиба, дигидрохлорида копанлисиба или гидратов дигидрохлорида копанлисиба, к новым промежуточным соединениям и к применению указанных новых промежуточных соединений для приготовления указанного копанлисиба, дигидрохлорида копанлисиба или гидратов дигидрохлорида копанлисиба.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо [ 1,2-с]хиназолин-5 -ил]пиримидин-5 -карбоксамида (10), дигидрохлорида 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (11), дигидрохлорида 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида гидрата I и дигидрохлорида 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида гидрата II, к новым промежуточным соединениям и к применению указанных новых промежуточных соединений для приготовления указанного 2-амино-Х-[7метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5карбоксамида (10):
nh2
2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид,
КОПАНЛИСИБ, (ю);
дигидрохлорид 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (11):
2-амино-М-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо-[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид дигидрохлорид, (И), дигидрохлорид 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида гидрат I и дигидрохлорид 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида гидрат II.
Настоящее изобретение также относится к гидратам дигидрохлорида копанлисиба в качестве соединений.
Предпосылки создания изобретения
2-Амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5ил]пиримидин-5-карбоксамид (10) (далее в настоящем описании обозначается как копанлисиб), представляет собой запатентованное противораковое средство с новым механизмом действия, ингибирующее фосфатидилинозитол-3-киназы I класса (PI3K). Этот класс киназ представляет собой привлекательную мишень, поскольку PI3K играют центральную роль при передаче клеточных сигналов от поверхностных рецепторов для выживания и пролиферации. Копанлисиб проявляет широкий спектр активности по отношению к опухолям различных гистологических типов, как in vitro, так и in vivo.
Копанлисиб может быть синтезирован в соответствии с методами, описанными в международной патентной заявке РСТ/ЕР2003/010377, опубликованной как WO 04/029055 А1 8 апреля 2004 г. (которая включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки), с. 26 и далее.
Копанлисиб опубликован в международной патентной заявке PCT/US2007/024985, опубликованной как WO 2008/070150 А1 12 июня 2008 г. (которая включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки), как соединение из примера 13: 2-амино-Х-[7-метокси-8-(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамид.
Копанлисиб может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в WO 2008/070150, с. 9 и далее и с. 42 и далее. Данные биологических тестов для указанного соединения формулы (I) представлено в WO 2008/070150, с. 101-107.
- 1 035558
Дигидрохлорид 2-ами11О^-[7-мето1<си-8-(3-\юрфоли11-4-ил11ро11Окси)-2,3-дигидроимид-азо[1,2с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида (11) (который далее в настоящем описании обозначается как дигидрохлорид копанлисиба) опубликован в международной патентной заявке РСТ/ЕР2012/055600, опубликованной как WO 2012/136553 11 октября 2012 г. (которая включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки), как соединение из Примеров 1 и 2: дигидрохлорид 2-амино-№[7-метокси-8(3-морфолин-4-илпропокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил]пиримидин-5-карбоксамида: он может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в указанных Примерах 1 и 2.
Копанлисиб может существовать в одной или нескольких таутомерных формах: таутомеры, иногда обозначаемые как таутомеры с протонными сдвигами, представляют собой два или больше соединений, которые связаны миграцией атома водорода, сопровождаемой миграцией одного или нескольких простых связей и одной или нескольких кумулированных двойных связей.
Копанлисиб может существовать, например, в таутомерной форме (Ia), таутомерной форме (Ib) или таутомерной форме (Ic) или может существовать в виде смеси любой из этих форм, как представлено ниже. Подразумевается, что все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения:
Копанлисиб может существовать в виде сольвата: сольват для целей настоящего изобретения представляет собой комплекс растворителя и копанлисиба в твердом состоянии. Примеры сольватов включают, но не ограничиваясь только ими, комплексы копанлисиба с этанолом или метанолом.
Копанлисиб и дигидрохлорид копанлисиба может существовать в виде гидрата. Г идраты представляют собой специфическую форму сольвата, в котором растворителем является вода, где указанная вода является структурным элементом кристаллической решетки копанлисиба или дигидрохлорида копанлисиба. Представляется возможным, что количество указанной воды существует в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических гидратов, возможны геми-, (семи-), моно-, полутора-, ди-, три-, тетра- или пентагидрат копанлисиба или дигидрохлорида копанлисиба. Также вода может присутствовать на поверхности кристаллической решетки копанлисиба или дигидрохлорида копанлисиба. Настоящее изобретение включает все такие гидраты копанлисиба или дигидрохлорида копанлисиба, в частности гидрат дигидрохлорида копанлисиба обозначается как гидрат I, как получен и охарактеризован в экспериментальном разделе настоящего описания, или как гидрат II, как получен и охарактеризован в экспериментальном разделе настоящего описания.
Как было указано выше, копанлисиб в WO 2008/070150 описан на с. 9 и далее и может быть синтезирован в соответствии с методами, представленными в этом документе на с. 42 и далее, а именно:
- 2 035558
Реакционная схема 1
(I)
На реакционной схеме 1 ацетат ванилина может быть превращен в промежуточное соединение (III) с помощью условий нитрования, таких как чистая дымящая азотная кислота или азотная кислота в присутствии другой сильной кислоты, такой как серная кислота. Г идролиз ацетата в промежуточном соединении (III) будут предполагать в присутствии оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия в протонном растворителе, таком как метанол. Защиту промежуточного соединения (IV) для получения соединений формулы (V) можно осуществлять с помощью стандартных методов (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Превращение соединений формулы (V) в соединения формулы (VI) можно осуществлять, используя аммиак в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Восстановление нитрогруппы в формуле (VI) можно осуществлять, используя железо в уксусной кислоте или газообразный водород в присутствии подходящего палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращение соединений формулы (VII) в имидазолин формулы (VIII) наилучше осуществлять, используя этилендиамин в присутствии катализатора, такого как элементарная сера с нагреванием. Циклизацию соединений формулы (VIII) в соединения формулы (IX) осуществляют, используя бромистый цианоген в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. Удаление защитной группы в формуле (IX) будет зависеть от выбранной группы и может быть осуществлено с помощью стандартных методов (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). Алкилирование фенола в формуле (X) можно осуществлять, используя основание, такое как карбонат цезия, гидрид натрия или т-бутоксид калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО, с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенид, или сульфонатную группу. В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы, используя активированные сложные эфиры, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот или альтернативно образованные, используя карбоновые кислоты и подходящие связующие агенты, такие как PYBOP, DCC или EDCI, в полярных апротонных растворителях.
- 3 035558
Реакционная схема 2
На реакционной схеме 2 соединение формулы (IV), приготовленное, как описано выше, может быть превращено в структуру формулы (XII), используя аммиак в присутствии йода в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Алкилирование фенола в формуле (XII) можно осуществлять, используя основание, такое как карбонат цезия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА или ДМСО, с введением боковой цепи, несущей подходящую уходящую группу, такую как галогенид, или сульфонатную группу. Восстановление нитрогруппы в формуле (XIII) можно осуществлять, используя железо в уксусной кислоте или газообразный водород в присутствии подходящего палладиевого, платинового или никелевого катализатора. Превращение соединений формулы (XIV) в имидазолин формулы (XV) наилучше осуществлять, используя этилендиамин в присутствии катализатора, такого как элементарная сера с нагреванием. Циклизацию соединений формулы (XV) в соединения формулы (XVI) осуществляют, используя бромистый цианоген в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, в галогенированном растворителе, таком как ДХМ или дихлорэтан. В заключение, амиды формулы (I) могут быть образованы, используя активированные сложные эфиры, такие как хлорангидриды и ангидриды кислот, или альтернативно образованные, используя карбоновые кислоты и подходящие связующие агенты, такие как PYBOP, DCC или EDCI, в полярных апротонных растворителях.
Эти два уже известные пути синтеза, Реакционные схемы 1 и 2, описанные выше, характеризуются различными недостатками, которые позиционируют в особенности проблемы в большем масштабе.
Порционное нитрование молекулы, которая чувствительна к окислению, является проблемным для осуществления в промышленном масштабе из соображений безопасности. В связи с этим авторами изобретения был разработан непрерывный процесс с помощью технологии микрореакции, как проиллюстрировано в Примере 1 (см. ниже).
Превращение альдегидной группы в нитрил с аммиаком и йодом в качестве реагентов является опасным, так как аммиак и йод могут образовывать трёхйодистый азот, высокочувствительное взрывчатое вещество.
Для циклизации с этилендиамином в имидазолиновое кольцо необходима сера. Поскольку сера является чрезвычайно сложной в процессах очистки в технических системах с реакторами непрерывного действия и трубами, то эта реакция циклизации является непригодной для осуществления в промышленном масштабе.
Восстановление нитрогруппы до соответствующего амина в промышленном масштабе является сложным с железом и кислотой. При стандартных каталитических восстановлениях часто наблюдаются побочные реакции, например размыкание имидазолинового кольца, что существенно уменьшает выход.
Следовательно, является желательным разработать новый синтез, в котором устранены эти недостатки и который является пригодным для промышленного масштаба/производственного масштаба.
Неожиданно было обнаружено, и это положено в основу настоящего изобретения, что соединения со структурой следующего типа, в частности копанлисиб, могут быть синтезированы в соответствии со следующей реакционной схемой 3.
- 4 035558
Реакционная схема 3
Следующие преимущества специфических стадий синтеза согласно настоящему изобретению, как представлено на реакционной схеме 3, представлены ниже.
Стадия А1. Реакцию нитрования можно осуществлять в системе проточного реактора. Таким обра зом, экзотермическая реакция легко контролируется и отсутствует опасность неконтролируемого осуществления данной реакции. Килограммовые количества 2-нитрованилина легко могут быть приготовлены в течение дней или нескольких недель. Выделенный материал содержит нежелательный региоизомер 6нитрованилина в сходных количествах (приблизительно 10%) как материал, полученный путем периодического нитрования.
Стадия A3. Алкилирование опосредовано основанием, таким как карбонат калия, продукт легко выделяют с высоким выходом путем фильтрации после добавления воды к реакционной смеси. Концентрирование реакционной смеси и водная обработка с разделением фаз не являются необходимыми.
Стадия А4. Реакция в одном реакционном сосуде циклизации и окисления с этилендиамином и N-бромсукцинимидом (NBS). Новый процесс решает две задачи, а также их недостатки:
а) применение аммиака/йода для превращения альдегида в нитрил (опасения относительно безопасности);
б) применение серы в процессе синтеза имидазолина (осуществление в промышленном масштабе).
Осуществление в метаноле и ацетонитриле приводит к меньшему количеству побочных продуктов, что делает осуществление процесса более легким (дозирование NBS раствора) и делает его безопасным в промышленном масштабе. Дополнительным, неожиданным преимуществом является удаление неправильного нитро региоизомера при этих условиях обработки.
Стадия А5. Восстановление с водородом и специфически приготовленный катализатор. Он состоит из платины и железа на угле. Неожиданно, на этом катализаторе не наблюдается дебензилирования. Кристаллизация и выделение продукта из изопропанола и воды с чрезвычайно хорошим выходом. Быстрое гидрирование в ТГФ уже при 3 бар.
Стадия А6. Дихлорметан может быть заменен на ацетонитрил. Перевешивание продукта в толуоле приводит к получению продукта с чрезвычайно хорошим качеством.
- 5 035558
Стадия А7. Удаление бензильной защитной группы путем простого гидрирования с палладием на угле. Продукт легко выделяют путем фильтрации.
Стадия А8. Алкилирование в н-бутаноле или смесях н-бутанола с другими растворителями, такими как ДМФА и вода, например, предоставляет возможность легкой обработки и выделения путем кристаллизации продукта из н-бутанол-трет-бутил метилового эфира (МТВЕ). При перекристаллизации из воды удаляются неорганические примеси и получают продукт с чрезвычайно хорошим качеством.
Стадия А9. У-[3-(Диметиламино)пропил]-У'-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI) используется в качестве связующего реагента. Копанлисиб выделяют путем простой фильтрации.
Стадия A11. Легкая очистка копанлисиба посредством его дигидрохлорида (дигидрохлорид представляет собой конечный продукт).
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба (10) с помощью следующих стадий, представленных на реакционной схеме 3, показанной выше.
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба(10)
который включает следующие стадии:
стадия А9, в которой соединению формулы (9)
предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (9b)
необязательно в присутствии катализатора, такого как У,У-диметил-4-аминопиридин, например, необязательно в присутствии связующего агента, такого как гидрохлорид У-[3-(диметиламино)пропил]N'-этилкарбодиимида, например, необязательно в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, например, таким образом получая копанлисиб (10)
указанное соединение формулы (9)
- 6 035558 которое приготавливают с помощью следующей стадии А8:
в которой соединению формулы (8)
IXXX но ν νη2 °\ (S), предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (8а) х HCI (8а) необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, например, в растворителе, таком как н-бутанол, Н^диметилформамид и вода, например, необязательно с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, таким образом получая соединение формулы (9);
указанное соединение формулы (8)
N-Д пЗ ΗΟ'η^'Ν ΝΗ2 (8) которое приготавливают с помощью следующей стадии А7:
в которой соединению формулы (7)
XXА ру о γ3 νη2
XX ох (Ό, предоставляют возможность реагировать с восстановителем, таким как водород, например, необязательно в присутствии катализатора, такого как металлический катализатор, такой как палладий на угле, например в особенности 5% палладий на угле, который смачивается водой, необязательно растворенный в растворителе или в суспензии в растворителе, таком как ^^диметилформамид, например, таким образом получая соединение формулы (8);
указанное соединение формулы (7)
XXX । у О Ν ΝΗ2 АА °\ (7) которое приготавливают с помощью следующей стадии А6: в которой соединению формулы (6)
(6) предоставляют возможность реагировать, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, с аннелирующим агентом, таким как бромистый цианоген (также известный как бромцианид), например, необязательно в растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан, напри
- 7 035558 мер, таким образом получая соединение формулы (7);
указанное соединение формулы (6)
(6) которое приготавливают с помощью следующей стадии А5: в которой соединению формулы (5)
(5) предоставляют возможность реагировать с восстановителем, таким как водород, например, необязательно в присутствии катализатора, такого как биметаллический катализатор, такой как платина/железо на угле, например в особенности 1% Pt/0,2% Fe/C, необязательно смачиваемый водой, необязательно растворенный в растворителе или в суспензии в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например, таким образом получая соединение формулы (6); указанный копанлисиб формулы (10)
необязательно превращают в дигидрохлорид копанлисиба (11) путем предоставления возможности реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба (11)
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба (11)
который включает следующую стадию А11: в которой копанлисибу формулы (10)
- 8 035558
предоставляют возможность реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба (11)
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба гидрат I, который включает следующую стадию A11:
в которой копанлисибу формулы (10)
предоставляют возможность реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба гидрат I.
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба гидрат II, который включает следующую стадию А11:
в которой копанлисибу формулы (10)
предоставляют возможность реагировать с хлористым водородом, необязательно соляной кислотой, таким образом получая дигидрохлорид копанлисиба гидрат II.
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба (10)
который включает следующую стадию А9: в которой соединению формулы (9)
- 9 035558
(9) предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (9b) о
(9Ь) необязательно в присутствии катализатора, такого как ^№диметил-4-аминопиридин, например, необязательно в присутствии связующего агента, такого как гидрохлорид №[3-(диметиламино)пропил]N'-этилкарбодиимида, например, необязательно в растворителе, таком как Н^диметилформамид, например, таким образом получая копанлисиб (10)
(10).
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (9b) о
(9Ь) включающий следующую стадию А10:
в которой соединению формулы (9а) о (А (9а)
а) предоставляют возможность реагировать с основанием, таким как метилат натрия, например, необязательно в растворителе, таком как 1,4-диоксан, например, с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, после этого:
б) после охлаждения, такого как, например, до комнатной температуры добавляют метил формиат, после этого
в) добавляют гуанидин гидрохлорид, с последующим нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, после этого
г) добавляют воду и водный раствор основания, такого как гидроксид натрия, например, с последующим нагреванием, после этого
д) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как, например, соляная кислота,
е) добавляют амин, такой как, например, дициклогексиламин, и фильтруют, после этого
ж) добавляют водный раствор сильного основания, такого как гидроксид натрия, после этого
з) добавляют водный раствор минеральной кислоты, такой как, например, соляная кислота, таким образом получая соединение формулы (9b) о
ηο^ύ^ν
А
Ν ΝΗ2 (9Ь).
- 10 035558
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (9)
О П ύρ/λ, °х (9) который включает следующую стадию А8: в которой соединению формулы (8)
Ν-\ хУ? HO^y'N NH2 оч (8), предоставляют возможность реагировать с соединением формулы (8а) [z^N'XX^zXX‘CI х HOI (8а) необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, например, в растворителе, таком как н-бутанол, например, необязательно с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, таким образом получая соединение формулы (9).
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (8)
(8) включающий следующую стадию А7: в которой соединению формулы (7)
(Ό, предоставляют возможность реагировать с восстановителем, таким как водород, например, необязательно в присутствии катализатора, такого как металлический катализатор, такой как палладий на угле, например в особенности 5% палладий на угле, который смачивается водой, необязательно растворенный в растворителе или в суспензии в растворителе, таком как Н^диметилформамид, например, необязательно в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, например, таким образом получая соединение формулы (8).
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (7)
(7) включающий следующую стадию А6:
в которой соединению формулы (6)
- 11 035558
(6) предоставляют возможность реагировать, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, например, с аннелирующим агентом, таким как бромистый цианоген (также известный как бромцианид), например, необязательно в растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан, например, таким образом получая соединение формулы (7).
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (6)
включающий следующую стадию А5: в которой соединению формулы (5) (5) предоставляют возможность реагировать с восстановителем, таким как водород, например, необязательно в присутствии катализатора, такого как биметаллический катализатор, такой как платина/железо на угле, например в особенности 1% Pt/0,2% Fe/C, который смачиваемый водой, необязательно растворенный в растворителе или в суспензии в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например, таким образом получая соединение формулы (6).
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (6)
включающий следующую стадию А5: в которой соединению формулы (5) (5) предоставляют возможность реагировать с водородом в присутствии биметаллического катализатора, который представляет собой 1% Pt/0,2% Fe/C, который смачивается водой, в суспензии в тетрагидрофуране, таким образом получая соединение формулы (6).
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (5)
- 12 035558
включающий следующую стадию А4: в которой соединению формулы (4) предоставляют возможность реагировать с этилендиамином, необязательно в присутствии N-бромсукцинимида, необязательно в смеси растворителей, такой как, например, метанол и ацетонитрил, таким образом получая соединение формулы (5).
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (4)
включающий следующую стадию A3, в которой соединению формулы (3) необязательно в растворителе, таком как ^№диметилформамид, например, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, например, предоставляют возможность реагировать с бензилбромидом, необязательно с нагреванием, таким как, например, в колбе с обратным холодильником, таким образом получая соединение формулы (4).
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (3)
включающий следующую стадию А2, в которой соединению формулы (2)
предоставляют возможность реагировать с основанием, таким как карбонат калия, например, в растворителе, таком как метанол, например, таким образом получая соединение формулы (3).
- 13 035558
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы (2)
(2):
включающий следующую стадию А1, в которой соединению формулы (1)
(1) предоставляют возможность реагировать в растворе в растворителе, таком как дихлорметан, например, с азотной кислотой и серной кислотой, таким образом получая соединение формулы (2).
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения копанлисиба (10), или дигидрохлорида копанлисиба (11), или дигидрохлорида копанлисиба гидрата I, или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II, где каждая из указанных стадий A1, A2, A3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10 и А11, как показано на Реакционной схеме 3, осуществляют, как описано выше.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба (11), который представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрат I, как приготовлено и охарактеризовано в экспериментальном разделе.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, как приготовлено и охарактеризовано в экспериментальном разделе.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,6.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 7,0.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 15,4.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 26,4.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату I, имеющему максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,6, 7,0, 15,4 и 26,4.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохлорида копанлисиба (11), который представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрат II, как приготовлено и охарактеризовано в экспериментальном разделе.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату II, как приготовлено и охарактеризовано в экспериментальном разделе.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату II.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату II, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,7.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату II, имеющему максимум пика XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 7,3.
В дальнейшем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к дигидрохлориду копанлисиба гидрату II, имеющему максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,7 и 7,3.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые пригодны для получения копанлисиба (10) и дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I и дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
- 14 035558
В варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению
В варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению
В варианте к соединению
осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится
В варианте к соединению
осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится
В варианте к соединению
указанного второго аспекта осуществления настоящее изобретение относится
В варианте к соединению
осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится
В варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению
- 15 035558
В варианте к соединению осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится
В варианте к соединению осуществления
В варианте к соединению осуществления
В варианте к соединению осуществления
В варианте к соединению осуществления
В варианте к соединению осуществления
указанного второго аспекта
указанного второго аспекта
указанного второго аспекта
указанного второго аспекта
указанного второго аспекта
настоящее настоящее настоящее настоящее настоящее изобретение изобретение изобретение изобретение изобретение относится относится относится относится относится
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений указанного второго аспекта для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
- 16 035558
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
О п ТхД, (9) для получения копанлисиба (10) или дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению о
HO^V^N ζ А Ν NH2 (9b) для получения копанлисиба (10) или дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению о о^ (9а) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11) дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
ХдЛ
НО Ν NH2 °\ (8) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению °Ά X HCI (8а) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению . П
ХдЛ
НО Ν ΝΗ2 (8) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11) дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
- 17 035558
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
(5) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11) дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению о
1| χτ ίί^Τ^0 NO2 су (4) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению р
нох^РСчо2 °\ (3) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
- 18 035558
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
(2) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению
(1) для получения копанлисиба (10), дигидрохлорида копанлисиба (11), дигидрохлорида копанлисиба гидрата I или дигидрохлорида копанлисиба гидрата II.
В контексте настоящего изобретения термин растворитель, который необязательно присутствует на любой реакционной стадии способа согласно изобретению, понимается, как очевидно квалифицированному специалисту в данной области техники, для обозначения любого вещества, в котором растворяются другие материалы с образованием раствора, такого как, но не ограничиваясь только ими: полярный растворитель, такой как полярный протонный растворитель, такой как, например, вода, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол или муравьиная кислота или уксусная кислота и др.; полярные апротонные растворители, такие как, например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, сульфолан, пиридин или диметилсульфоксид, и др.; или неполярные растворители, такие как, например, пентан, гексан, бензол, толуол, простой диэтиловый эфир, метил этил кетон, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этил ацетат, и др.; или любая смесь растворителей, перечисленных выше.
Подразумевается, что любая комбинация определений, представленных в вышеописанных вариантах осуществления изобретения, возможна в контексте настоящего изобретения.
Изобретение будет лучше пониматься после прочтения примеров, представленных ниже, которые обеспечиваются в качестве иллюстрации настоящего изобретения. Примеры, представленные ниже, никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения, как описано в тексте настоящего документа и как определено в пунктах приложенной формулы изобретения.
Экспериментальный раздел
Используемые сокращения.
Следующие используемые сокращения в примерах имеют следующие значения:
1Н-ЯМР - спектроскопия протонным ядерным магнитным резонансом (химические сдвиги (δ) представлены в виде част./млн),
Ас - ацетил,
Boc - трет-бутилоксикарбонил, bm - широкий мультиплет, br - широкий, bs - широкий синглет, с- - цикло-, d - дублет, dd - дублет дублетов, ДХМ - дихлорметан, DME - 1,2-диметоксиэтан, DIPE - диизопропиловый эфир, DIPEA - Ы,Ы-диизопропилэтиламин, ДМФА - Ы,Ы-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, EDCI - Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы'-этилкарбодиимид гидрохлорид, экв - эквивалент, ESI - электрораспылительная ионизация,
- 19 035558
HATUN - гексафторфосфат |(диметиламино)(3Н-|1.2.3|триазо|4.5-Ь|пиридин-3-илокси)метилен|^метилметанаминия, основание Хунига - Ν,Ν-диизопропилэтиламин, m - мультиплет,
1пл - точка плавления в °С,
МС - масс-спектрометрия,
МТВЕ - трет-бутил метиловый эфир,
MB - молекулярный вес,
NaOtBu - трет-бутилат натрия; 2-метилпропан-2-олят натрия,
NMP - N-метилпирролидинон,
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса: химические сдвиги (δ) представлены в виде част/млн, q - квартет, quin - квинтет,
Рац - рацемический,
КТ - комнатная температура,
к.т. - комнатная температура,
RT - время удерживания в минутах, s - синглет, t - триплет, TBAF - фторид тетрабутиламмония, TBTU - тетрафторборат №[(1Н-бензотриазол-1-илокси)(диметиламино)метилен]-№метилметанаминия,
TEA триэтиламин,
TFA - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
TMS - триметилсилил,
Ts - паратолуолсульфонил (тозил),
УЭЖХ - ультраэффективная жидкостная хроматография.
Примеры
Пример 1.
Стадия А1. Получение 4-ацетокси-3-метокси-2-нитробензальдегида (2).
3,94 кг азотной кислоты (65 мас.%) добавляли к 5,87 кг концентрированной серной кислоте при 0°C (нитрующая кислота). 1,5 кг ацетата ванилина растворяли в 2,9 кг дихлорметана (раствор ацетата ванилина). Оба раствора реагировали в микрореакторе со скоростью потока приблизительно 8,0 мл/мин (нитрующая кислота) и приблизительно 4,0 мл/мин (раствор ацетата ванилина) при 5°C. Реакционную смесь непосредственно дозировали в 8 кг воды при 3°C. Через 3 ч скорости потоков повышали до 10 мл/мин (нитрующая кислота) и 5,0 мл/мин (раствор ацетата ванилина). Через дополнительные 9 ч реакция в потоке завершилась. Слои разделяли при к.т. и водную фазу экстрагировали с помощью 2 л дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали с помощью 2 л насыщенного бикарбоната натрия и после этого 0,8 л воды. Дихлорметановый раствор концентрировали в вакууме до около 3 л, добавляли 3,9 л метанола и приблизительно такой же объем удаляли снова путем перегонки. Дополнительно добавляли 3,9 л метанола и раствор концентрировали до объема приблизительно 3,5 л. Этот раствор 4-ацетокси-3метокси-2-нитробензальдегида (2) непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример 2.
Стадия А2. Получение 4-гидрокси-3-метокси-2-нитробензальдегида (2-нитро-ванилин) (3).
К раствору 4-ацетокси-3-метокси-2-нитробензальдегида (2), приготовленного, как описано в примере 1 (см. выше), добавляли 1,25 кг метанола, после этого 2,26 кг карбоната калия. Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. 7,3 кг дихлорметана и 12,8 кг водной соляной кислоты (10 мас.%) добавляли при <30°C (рН 0,5-1). Смесь перемешивали в течение 15 мин и слои разделяли. Органический слой фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 0,5 л дихлорметана. Водный слой экстрагировали два раза с помощью 4,1 кг дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме до около 4 л, добавляли 3,41 кг толуола и смесь концентрировали до конечного объема приблизительно 4 л. Смесь охлаждали до 0°C. Через 90 мин суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества промывали холодным толуолом и высушивали, получая 0,95 кг (62 %).
Ή-ЯМР (400 МГц, d^'aM^): δ = 3,84 (s, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,74 (s, 1H), 11,82 (brs, 1H).
ЯМР спектр также содержит сигналы региоизомера 6-нитрованилин (приблизительно 10%): δ = 3,95 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,11 (brs, 1H).
Пример 3.
Стадия A3. Получение 4-(бензилокси)-3-метокси-2-нитробензальдегида (4).
г 3 растворяли в 45 мл ДМФА при 25°C. Этот раствор загружали с 14 г карбонатом калия и тем
- 20 035558 пературу повышали до около 30°C. В этой суспензии 7,1 мл бензилбромида дозировали в течение 15 мин при температуре 30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч до завершения реакции. После охлаждения до 25°C добавляли 125 мл воды. Суспензию фильтровали, промывали два раза с помощью 50 мл воды и один раз с помощью воды/метанола (10 мл/10 мл) и исследовали при 40°C при пониженном давлении. Таким образом, получали 14,2 г (97% выход) 4 в виде желтоватого твердого вещества.
1Н-ЯМР (500 МГц, de^ro): 3,86 (s, 3Н); 5,38 (s, 2Н); 7,45 (m, 5H); 7,62 (d, 2Н); 7,91 (d, 2H); 9,81 (s, 1H).
Пример 4а.
Стадия А4. 2-[4-(Бензилокси)-3-метокси-2-нитрофенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (5).
Метод А.
г 4 растворяли в 100 мл метанола и добавляли 2,5 г этилендиамина при 20-25°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°C и добавляли раствор N-бромсукцинимида (8,1 г) в 60 мл ацетонитрила. Продолжали перемешивать в течение 1,5 ч и реакционную смесь нагревали до 20°C и перемешивали дополнительно в течение 60 мин. Реакцию закаливали с помощью раствора 8,6 г NaHCO3 и 2,2 г Na2SO3 в 100 мл воды. Через 10 мин добавляли 230 мл воды, продукт фильтровали, промывали с помощью 40 мл воды и исследовали при 40°C при пониженном давлении. Таким образом, получали 8,9 г (78% выход) 5 в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): 3,31 (s, 4H); 3,83 (s, 3Н); 5,29 (s, 2 Н); 6,88 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,43 (m, 3Н); 7,50 (m, 3Н).
Пример 4b.
Стадия А4. 2-[4-(Бензилокси)-3-метокси-2-нитрофенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (5).
Метод В.
28,7 кг соединения 4 растворяли в 231 кг дихлорметана при 20°C и добавляли 8,2 кг этилендиамина. После перемешивания в течение 60 мин добавляли N-бромсукцинимида 4 порциями (4x5,8 кг), контролируя, чтобы температура не превышала 25°C. После завершения добавления продолжали перемешивать в течение 90 мин при 22°C. К реакционной смеси добавляли 9 кг карбоната калия в 39 кг воды и слои разделяли. Из органического слоя удаляли 150 кг растворителя путем перегонки и добавляли 67 кг толуола. Другие 50 кг растворителя удаляли при пониженном давлении и добавляли 40 кг толуола. После перемешивания в течение 30 мин при 35-45°C реакцию охлаждали до 20°C и продукт выделяли путем фильтрации. Продукт промывали с помощью толуола (19 кг), исследовали при пониженном давлении и получали 26,6 кг (81% выход) коричневого продукта.
Пример 5.
Стадия А5. 3-(Бензилокси)-6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метоксианилина (6).
8,6 г соединения 5 суспендировали в 55 мл ТГФ и добавляли 1,4 г 1%Pt/0,2% Fe/C в 4 мл воды. Смесь нагревали до 45°C и гидрировали под давлением водорода 3 бар в течение 30 мин. Катализатор отфильтровали и промывали два раза с помощью ТГФ. ТГФ удаляли путем перегонки и к реакционной смеси добавляли 65 мл изопропанола/воды 1/1. Растворитель, оставшийся ТГФ, удаляли путем перегонки и добавляли 86 мл изопропанола/воды 1/1. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, промывали два раза с помощью изопропанола/воды 1/1 и высушивали при пониженном давлении, получая 7,8 г (99% выход) белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): 3,26 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 5,13 (s, 2Н); 6,35 (d, 1Н); 6,70 (s, 1 Н); 6,93 (bs, 2Н); 7,17 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,40 (t, 2H); 7,45 (d, 2H).
Пример 6а.
Стадия А6. 8-(Бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (7).
Метод А.
г 6 суспендировали в 65 мл ацетонитрила и добавляли 6,1 мл триэтиламина. При 5-10°C добавляли 8,4 мл бромцианида 50% в ацетонитриле в течение 1 ч и продолжали перемешивать в течение 1 ч. 86 мл 2% NaOH добавляли и реакционную смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до 10°C, фильтровали и промывали с помощью воды/ацетона 80/20. Для дальнейшего улучшения качества материала, влажный продукт перемешивали в 50 мл толуола при 20-25°C. Продукт отфильтровали, промывали с помощью толуола и высушивали при пониженном давлении. Таким образом, 8,8 г (81% выход) 7 выделяли в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): 3,73 (s, 3Н); 3,87 (m, 4H); 5,14 (s, 2Н); 6,65 (bs, 2Н); 6,78 (d, 1Н); 7,33 (m, 1Н); 7,40 (m, 3Н); 7,46 (m, 2H).
Пример 6b.
Стадия А6. 8-(Бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина (8).
Метод В.
кг соединения 6 растворяли в 218 кг дихлорметана при 20°C и смесь охлаждали до 5°C. При этой температуре 23,2 кг триэтиламина дозировали в 15 мин и затем 25,2 кг бромцианида (3 М в дихлорметане) дозировали в 60 мин к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 ч при 22°C реакцию
- 21 035558 концентрировали и 188 кг растворителя удаляли при пониженном давлении. Добавляли ацетон (40 кг) и воду (50 кг) и другие 100 кг растворителя удаляли путем перегонки. Добавляли ацетон (40 кг) и воду (150 кг) и продолжали перемешивать в течение 30 мин при 36°C. После охлаждения до 2°C суспензию перемешивали в течение 30 мин, выделяли, промывали с помощью 80 кг холодной воды и исследовали при пониженном давлении. С помощью этой процедуры получали 20,7 кг (95% выход) не совсем белого продукта.
Пример 7а.
Стадия А7.
Метод А. Получение 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (8).
Смесь 2 кг 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина, 203 г 5% палладия на угле (50% смачиваемого водой) и 31,8 кг Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при 60°C под давлением водорода 3 бар в течение 18 ч. Смесь фильтровали и остаток промывали с помощью 7,5 кг Ν,Ν-диметилформамида. Фильтрат (38,2 кг) концентрировали в вакууме (приблизительно 27 л дистиллята собирали и отбрасывали). Оставшуюся смесь охлаждали от 50 до 22°C в течение 1 ч, в течение этой фазы охлаждения добавляли 14,4 кг воды в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при 22°C в течение 1 ч и после этого фильтровали. Собранные твердые вещества промывали водой и высушивали в вакууме, получая 0,94 кг (65 %).
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСO): δ = 3,72 (s, 3Н), 3,85 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,59 (bs, 1H), 7,29 (d, 1H), 9,30 (bs, 1H).
Пример 7b.
Стадия А7.
Метод В. Получение 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (8).
222,8 г трифторуксусной кислоты добавляли к смеси 600 г 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амина и 2850 г ДМФА. Добавляли 18 г 5% палладия на угле (50% смачиваемого водой). Смесь перемешивали под давлением водорода 3 бар в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрации и промывали с помощью 570 г ДМФА. Фильтрат концентрировали в вакууме (432 г дистиллята собирали и отбрасывали). Добавляли 4095 мл 0,5 М водного раствора гидроксида натрия в течение 2 ч. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Продукт выделяли, используя центрифугу. Собранные твердые вещества промывали водой. Выделенный материал (480,2 г; содержащего приблизительно 25 мас.% воды) можно использовать непосредственно на следующей стадии (пример 8b).
Пример 8а.
Стадия А8.
Метод А. Получение 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-амина (9).
2,5 кг карбоната калия добавляли к смеси 1,4 кг 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-8-ола, 14 л н-бутанола, 1,4 л N.N-диметилформамида и 1,4 л воды. Добавляли 1,57 кг гидрохлорида 4-(3-хлорпропил)морфолина. Полученную суспензию нагревали до 90°C и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т. При 50°C добавляли 8,4 кг воды. Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью 12 л н-бутанола. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме до объема приблизительно 11 л. Добавляли 10,7 л трет-бутил метилового эфира при 50°C. Реакционную смесь охлаждали в течение 2 ч до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и собранные твердые вещества промывали с помощью трет-бутил метилового эфира и высушивали, получая 1,85 кг (86%).
Выделенные 1,85 кг объединяли с дополнительными 0,85 кг материала, полученного в соответствии с идентичным процессом. Добавляли 10,8 л воды и смесь нагревали вплоть до 60°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 мин, после этого охлаждали до 45°C в течение 30 мин и после этого до 0°C в течение 1 ч. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 2 ч и после этого фильтровали. Твердые вещества промывали холодной водой и высушивали, получая 2,5 кг.
Ή-ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО): δ = 1,88 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 3,57 (m, 4Н), 3,70 (s, 3Н), 3,88 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,41 (d, 1H).
ВЭЖХ: неподвижная фаза: Kinetex C18 (150 мм, 3,0 мм ID, размер частиц 2,6 мкм): подвижная фаза А: 0,5 мл трифторуксусной кислоты/1л воды; подвижная фаза В: 0,5 мл трифторуксусной кислоты/л ацетонитрила; УФ-обнаружение при 256 нм; температурный режим термостата: 40°C; объём вводимой пробы: 2,0 мкл; поток 1,0 мл/мин; линейный градиент для 4 стадий: 0% В -> 6% В (20 мин), 6% В -> 16% В (5 мин), 16% В -> 28 % В (5 мин), 28% В -> 80% В (4 мин), 4 мин время выдерживания при 80% В; чистота: >99,5 % (КТ=11,0 мин), релевантный потенциал побочных продуктов: разложение продукта 1 при RRT (относительное время удерживания) 0,60 (6,6 мин) типично <0,05%, 5-амино-7-метокси-2,3дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ол RRT 0,71 (7,8 мин): типично <0,05%, разложение продукта 2 RRT 1,31 (14,4 мин): типично <0,05%, 7-метокси-5-{[3-(морфолин-4-ил)пропил]амино}-2,3- 22 035558 дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ол RRT 1,39 (15,3 мин): типично <0,05%, 9-метокси-8-[3-(морфолин4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амин RRT 1,43 (15,7 мин): типично <0,05 %, разложение продукта 3 RRT 1,49 (16,4 мин): типично <0,05%, 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-М[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амин RRT 1,51 (16,7 мин): типично <0,10%, 8-(бензилокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амин RRT 2,56 (28,2 мин): типично <0,05%, 8-(бензилокси)-7-метокси-Ы-[3 -(морфолин-4-ил)пропил] -2,3-дигидроимидазо [1,2с]хиназолин-5-амин RRT 2,59 (28,5 мин): типично <0,05%.
Пример 8b.
Стадия А8.
Метод В. Получение 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2с]хиназолин-5-амина (9).
13,53 г 5-амино-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ола (содержащего приблизительно 26 мас.% воды) суспендировали в 110 г н-бутанола. Смесь концентрировали в вакууме (13,5 г дистиллята собирали и отбрасывали). Добавляли 17,9 г карбоната калия и 11,2 г гидрохлорида 4-(3-хлорпропил)морфолина. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 50°C и 70 г воды добавляли. Слои разделяли. Органический слой концентрировали в вакууме (54 г дистиллята собирали и отбрасывали). Добавляли 90 г трет-бутил метилового эфира при 65°C. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали с помощью трет-бутил метилового эфира и после этого высушивали в вакууме, получая 13,4 г (86%). 13,1 г выделенного материала суспендировали в 65,7 г воды. Смесь нагревали до 60°C. Полученный раствор медленно охлаждали до 0°C. Эти осажденные твердые вещества выделяли путем фильтрации, промывали водой и высушивали в вакууме, получая 12,0 г (92%).
Пример 9.
Стадия А10. Получение 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (9b).
кг метил 3,3-диметоксипропаноата растворяли в 7 л 1,4-диоксана, добавляли 1,58 кг раствора метилата натрия (30 мас.% в метаноле). Смесь нагревали до появления конденсации и приблизительно 4,9 кг дистиллята удаляли. Полученную суспензию охлаждали до к.т. и добавляли 0,5 кг метилформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после этого добавляли 0,71 кг гидрохлорида гуанидина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. После этого реакционную смесь нагревали до конденсации и перемешивали в течение 2 ч, добавляли 13,5 л воды, после этого 0,72 кг водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 0,5 ч и после этого охлаждали до 50°C. Добавляли 0,92 кг водной соляной кислоты (25 мас.%) до достижения рН 6. Добавляли затравочные кристаллы и дополнительные 0,84 кг водной соляной кислоты (25 мас.%) добавляли при 50°C до достижения рН 2. Смесь охлаждали до 20°C и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, собранные твердые вещества промывали два раза водой, после этого два раза метанолом, получая 0,61 кг (65%).
Четыре партии, полученные в соответствии с вышеописанной процедурой, объединяли (всего 2,42 кг). Добавляли 12 л этанола и полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали. Собранные твердые вещества промывали с помощью этанола и высушивали в вакууме, получая 2,38 кг.
К 800 г этого материала добавляли 2,5 л дихлорметана и 4 л воды, после этого 1375 мл дициклогексиламина. Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и фильтровали. Собранные твердые вещества отбрасывали. Фазы фильтрата разделяли и органическую фазу отбрасывали. 345 мл водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%) добавляли к водной фазе. Водную фазу экстрагировали с помощью 2,5 л этилацетата. Фазы разделяли и органическую фазу отбрасывали. Значение рН водной фазы доводили до рН 2, используя около 500 мл соляной кислоты (37 мас.%). Смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой и высушивали, получая 405 г.
405 г объединяли со второй партией сопоставимого качества (152 г). Добавляли 2 л этилацетата и 6 л воды, после этого 480 мл водного раствора гидроксида натрия (45 мас.%). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Фазы разделяли. Значение рН водной фазы доводили до рН 2 с помощью приблизительно 770 мл водной соляной кислоты (37 мас.%). Смесь фильтровали и собранные твердые вещества промывали водой и высушивали, получая 535 г.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ = 7,46 (bs, 2H); 8,66 (s, 2H), 12,72 (bs, 1H).
Пример 10.
Стадия А9. Получение копанлисиба (10).
Смесь 1250 г 7-метокси-8-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5амина, 20,3 кг N.N-диметилформамида. 531 г 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты, 425 г N.N-диметиламинопиридина и 1000 г гидрохлорида М-[3-(диметиламино)пропил]-М'-этилкарбодиимида перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали. Собранные твердые вещества промывали с помощью Ы,М-диметилформамида, после этого этанолом и высушивали при 50°C, получая 1,6 кг (96%). Выделенный материал непосредственно превращали в дигидрохлорид.
- 23 035558
Пример 11.
Стадия A11. Получение дигидрохлорида копанлисиба (11).
К смеси 1,6 кг копанлисиба и 4,8 кг воды добавляли 684 г водной соляной кислоты (32 мас.%), при этом температуру поддерживали в диапазоне от 20 до 25°C до тех пор, пока не достигали значения рН 3-4. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и рН проверяли (рН 3,5). Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 0,36 кг воды. 109 г водной соляной кислоты к фильтрату добавляли до тех пор, пока значение рН не достигало 1,8-2,0. Смесь перемешивали в течение 30 мин и значение рН проверяли (рН 1,9). Медленно добавляли 7,6 кг этанола в течение 5 ч при 20-25°C, дозирование приостанавливали через 20 мин в течение 1 ч, когда начиналась кристаллизация. После завершения добавления этанола полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества промывали с помощью смесей этанол-вода и в завершение этанолом и после этого высушивали в вакууме, получая 1,57 кг дигидрохлорида копансилиба (85%).
1Н-ЯМР (400 МГц, фтДМСО): δ = 2,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,47 (m, 2Н), 3,84 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (bs, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,97 (s, 2H), 11,28 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H), 13,41 (bs, 1H).
ВЭЖХ: неподвижная фаза: Kinetex C18 (150 мм, 3,0 мм ID, размер частиц 2,6 мкм): подвижная фаза А: 2,0 мл трифторуксусной кислоты/1 л воды; подвижная фаза В: 2,0 мл трифторуксусной кислоты/1 л ацетонитрила; УФ-обнаружение при 254 нм, переключали через 1 мин на 282 нм; температурный режим термостата: 60°C; объём вводимой пробы: 2,0 мкл; поток 1,7 мл/мин; линейный градиент через 1 мин изократического прогона за две стадии: 0% В -> 18% В (9 мин), 18% В -> 80% В (2,5 мин), 2,5 мин время выдерживания при 80% В; чистота: >99,8% (КТ=6,1 мин), релевантный потенциал побочных продуктов: 2-аминопиримидин-5-карбоновая кислота при RRT (относительное время удерживания) 0,10 (0,6 мин): типично <0,01%, 4-диметиламинопиримидин RRT 0,26 (1,6 мин): типично <0,01%, 7-метокси-8-[3(морфолин-4-ил)пропокси]-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-5-амин RRT 0,40 (2,4 мин): типично <0,03%, побочный продукт 1 RRT 0,93 (5,7 мин): типично <0,05%, побочный продукт 6 RRT 1,04 (6,4 мин): типично <0,05%, 2-амино-У-{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-7-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамид RRT 1,12 (6,9 мин): типично <0,10%, 5-{[(2-аминопиримидин-5-ил)карбонил]амино}-7-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-с]хиназолин-8-ил 2-аминопиримидин-5-карбоксилат RRT 1,41 (8,6 мин): типично <0,01%.
Пример 12.
Стадия A11. Дальнейший пример получения дигидрохлорида копанлисиба (11).
мл соляной кислоты (37 мас.%) добавляли к смеси 300 г копанлисиба и 1450 мл воды при 24-30°C и перемешивали при 30°C в течение 10 мин. Смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали два раза с помощью 25 мл воды. К фильтрату добавляли 6,0 л этанола при комнатной температуре в течение 18 мин. Полученную суспензию нагревали вплоть до 76°C и перемешивали при 76-78°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 22°C и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Суспензию фильтровали и собранные твердые вещества промывали с помощью смесь 120 мл воды и 480 мл этанола. Суспензию фильтровали и собранные кристаллы высушивали при 40°C в вакууме, получая 295 г дигидрохлорида копанлисиба в виде гидрата II.
Вода (Karl-Fisher): 7,9%.
Хлорид (ионообменная хроматография): 11,7%.
XRPD: гидрат II.
Условия измерения:
Ось сканирования 2θ-ω
Начальное положение [°20] 2,0000
Конечное положение [°20] 37,9900
К-Альфа1 [А] 1,54060
Установки генератора 35 мА, 45 кВ
Тип дифрактометра Трансмиссионный дифрактометр
Монохроматор падающего луча света Да Вращение Нет
Рентгеновская дифракторграмма представлена на фиг. 1.
Пример 13.
Стадия A11. Дальнейший пример получения дигидрохлорида копанлисиба (11).
9,10 г соляной кислоты (25 мас.%) добавляли к смеси 15 г копанлисиба в 37,5 г воды. Смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Остаток на фильтре промывали с помощью 7,0 г воды. Фильтрат добавляли к 70,6 г этанола при 40°C в течение 1 ч. Дополнительно 2,0 г воды использовали для промывания добавляющего оборудования. Полученную суспензию охлаждали до 23°C в течение 1 ч и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и собранные кристаллы промывали два раза с помощью смеси 17,9 г этанола и 7,5 г воды и после этого высушивали на воздухе, получая 17,0 г дигидрохлорида копанлисиба в виде гидрата II.
- 24 035558
Конфигурация=Отражение-переходящая стадия вращения, Gonio
Си 1,54060 1,54443 1,39225
Scan 2-80 Trans (STOE-кювета с тонколистового металла)
Gonio
Си 1,54060 1,54443 1,39225
Чистота согласно ВЭЖХ: 99,9%, <0,06% 2-амино-^{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-7-[3-(морфолин-4ил)пропокси]-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамид
Потери при высушивании (120°C, 30 мин): 12,9 мас.%.
Этанол (парофазная-ГХ): <0,1%. XRPD: Гидрат II.
Условия измерения: Примечание
Ось сканирования
Начальное положение [°2Θ] 2,0066
Конечное положение [°2Θ] 37,9906 Материал анода К-Альфа1 [А] К-Альфа2 [А] К-бета [А]
Соотношение К-А2 / К-А1 0,50000
Установки генератора 40 мА, 40 кВ
Монохроматор падающего луча света фокусирующий зеркало рентгеновского лазера Вращение Да
Рентгеновская дифракторграмма представлена на фиг. 2.
Пример 14.
Стадия A11. Дальнейший пример получения дигидрохлорида копанлисиба (11).
г дигидрохлорида копанлисиба растворяли в 66 г воды. Прозрачный раствор добавляли к 127,5 г этанола при 40°C в течение 1 ч. Оборудование для добавления промывали с помощью 2 г воды. Смесь перемешивали при 40°C в течение 30 мин и после этого охлаждали до 0°C в течение 3 ч. Суспензию фильтровали. Собранные кристаллы промывали три раза с помощью 20 мл смеси 3:1-этанол:вода (об./об.) и после этого высушивали на воздухе, получая 15,8 г дигидрохлорида копанлисиба в виде гидрата II.
Чистота согласно ВЭЖХ: 99,9%, 0,06% 2-амино-^{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-7-[3-(морфолин-4ил)пропокси]-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамид.
Потеря массы (термогравиметрический анализ): 12,3 мас.%.
Вода (Karl-Fisher): 12,0 мас.%.
Этанол (парофазная-ГХ): <0,1%. XRPD: Гидрат II.
Условия измерения:
Примечание
Ось сканирования
Начальное положение [°2θ] 2,0066
Конечное положение [°2Θ] 37,9906 Материал анода К-Альфа 1 [А] К-Альфа2 [А] К-бета [А]
Соотношение К-А2 / К-А1 0,50000 Установки генератора 40 мА, 40 кВ Монохроматор падающего луча света фокусирующий зеркало рентгеновского лазера Вращение Да
Рентгеновская дифракторграмма представлена на фиг. 3.
Пример 15.
Стадия A11. Дальнейший пример получения дигидрохлорида копанлисиба (11).
7,3 г соляной кислоты добавляли к смеси 12 г копанлисиба и 33 г воды максимум при 30°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 мин и фильтровали. Остаток на фильтре промывали с помощью 6 г воды. К фильтрату добавляли 11,5 г этанола при 23°C в течение 1 ч. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 23°C. Дополнительно 59 г этанола добавляли к смеси в течение 3 ч. После завершения добавления смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали, собранные кристаллы промывали три раза с помощью смеси 11,9 г этанола и 5,0 г воды и высушивали на воздухе, получая 14,2 г дигидрохлорида копанлисиба в виде гидрата I.
Чистота согласно ВЭЖХ: >99,8%; <0,05% 2-амино^-{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-7-[3-(морфолин4-ил)пропокси]-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил}пиримидин-5-карбоксамид.
- 25 035558
Потеря массы (термогравиметрический анализ): 14,5 мас.%.
Вода (Karl-Fisher): 14,1%.
Этанол (парофазная-ГХ): <0,1%.
Хлорид (ионообменная хроматография): 11,9%.
XRPD: Гидрат I.
Условия измерения:
Примечание Конфигурация=Отражение-переходящая стадия вращения,
Источник исходных данных XRD измерение (*.XRDML)
Ось сканирования Gonio
Начальное положение [°20] 2,0066
Конечное положение [°20] 37,9906
Материал анода Си
К-Альфа1 [А] 1,54060
К-Альфа2 [А] 1,54443
К-бета [А] 1,39225
Соотношение К-А2 / К-А1 0,50000
Установки генератора 40 мА, 40 кВ
Монохроматор падающего луча света фокусирующий зеркало рентгеновского лазера
Вращение Да
Рентгеновская дифракторграмма представлена на фиг. 4.
Пример 16.
Стадия A11. Дальнейший пример получения дигидрохлорида копанлисиба (11).
9,1 кг соляной кислоты (25 мас.%) добавляли к смеси 14,7 кг копанлисиба и 41,9 кг воды при максимальной температуре 28°C. Реакционную смесь перемешивали при 23 °C в течение 80 мин до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор. Раствор переносили во второй реакционный сосуд и транспортные линии промывали с помощью 6 кг воды. 14,1 кг этанола медленно добавляли в течение 70 мин при 23°C. После завершения добавления этанола смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч. Дополнительно 72,3 кг этанола медленно добавляли в течение 3,5 ч при 23°C и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и собранные твердые вещества промывали два раза с помощью 31 кг смеси этанол-вода (2,4:1 (мас./мас.)). Продукт высушивали в вакууме при максимальной температуре оболочки 40°C в течение 3,5 ч, получая 15,0 кг дигидрохлорида копанлисиба в виде гидрата I.
Чистота согласно ВЭЖХ: >99,9%; <0,05% 2-амино-М-{3-(2-аминоэтил)-8-метокси-7-[3-(морфолин4 -ил)пропокси] -4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил } пиримидин-5 -карбоксамид.
Потери при высушивании: 14,7 мас.%.
Хлорид (титрование): 10,8%.
Вода (Karl-Fisher): 14%.
XRPD: Гидрат I
Условия измерения:
Ось сканирования Gonio
Начальное положение [°20] 2,0066
Конечное положение [°20] 37,9906
Материал анода Си
К-Альфа1 [А] 1,54060
К-Альфа2 [А] 1,54443
К-бета [А] 1,39225
Соотношение К-А2 / К-А1 0,50000
Установки генератора 40 мА, 40 кВ
Монохроматор падающего луча света фокусирующий зеркало рентгеновского лазера
Вращение Да
Рентгеновская дифракторграмма представлена на фиг. 5.
- 26 035558
XRPD:
Максимум пика [2 Тета]
| Пример 16 (Гидрат I) | Пример 15 (Гидрат I) | Пример 12 (Гидрат II) | Пример 14 (Гидрат II) | Пример 13 (Гидрат II) |
| 5,6 | 5,6 | 5,7 | 5,7 | 5,7 |
| 6,5 | 6,5 | 7,3 | 6,0 | 7,3 |
| 7,0 | 7,0 | 9,7 | 7,3 | 9,7 |
| 10,0 | 9,9 | и,з | 9,7 | И,4 |
| 10,9 | 10,9 | 12,8 | И,4 | 12,8 |
| и,з | и,з | 14,0 | 12,9 | 14,0 |
| 12,2 | 12,3 | 14,5 | 14,1 | 14,5 |
| 13,0 | 13,0 | 15,5 | 14,6 | 15,5 |
| 13,8 | 13,1 | 16,4 | 14,7 | 16,5 |
| 13,9 | 13,8 | 16,9 | 15,4 | 16,9 |
| 15,4 | 14,0 | 17,4 | 16,6 | 17,4 |
| 15,8 | 15,4 | 18,5 | 17,0 | 17,7 |
| 16,6 | 15,8 | 19,2 | 17,5 | 18,6 |
| 17,5 | 16,0 | 19,5 | 17,8 | 19,3 |
| 17,7 | 17,7 | 20,7 | 18,0 | 19,5 |
| 18,1 | 18,1 | 21,2 | 18,6 | 20,7 |
| 18,4 | 18,4 | 21,8 | 18,9 | 20,8 |
| 18,8 | 18,9 | 22,8 | 19,4 | 21,3 |
| 19,0 | 19,1 | 23,2 | 19,4 | 22,0 |
| 19,6 | 19,5 | 23,6 | 19,6 | 22,3 |
| 20,0 | 19,9 | 24,1 | 20,8 | 22,9 |
| 20,7 | 20,2 | 25,2 | 21,0 | 23,3 |
| 21,0 | 20,8 | 25,9 | 21,4 | 23,7 |
| 21,2 | 21,1 | 26,2 | 22,1 | 24,2 |
| 21,5 | 21,5 | 26,8 | 22,5 | 25,2 |
| 21,8 | 22,0 | 27,6 | 23,1 | 26,0 |
| 21,9 | 22,4 | 28,2 | 23,3 | 26,3 |
| 22,4 | 22,7 | 28,8 | 23,8 | 26,9 |
| 22,9 | 22,9 | 29,6 | 24,3 | 26,9 |
| 23,3 | 23,0 | 30,6 | 24,4 | 27,8 |
| 24,3 | 23,5 | 31,2 | 25,3 | 28,2 |
| 24,7 | 24,3 | 31,9 | 26,1 | 28,9 |
| 25,1 | 24,7 | 33,6 | 26,4 | 29,8 |
| 25,8 | 25,1 | 34,4 | 27,0 | 30,8 |
| 26,0 | 25,6 | 36,9 | 27,9 | 31,3 |
| 26,4 | 25,8 | 28,4 | 32,2 | |
| 26,8 | 26,1 | 29,1 | 32,6 | |
| 27,2 | 26,4 | 29,4 | 33,6 | |
| 27,5 | 26,5 | 30,1 | 34,7 | |
| 28,0 | 26,8 | 31,0 | 35,6 | |
| 28,4 | 27,2 | 31,6 | 36,6 | |
| 28,7 | 27,5 | 32,1 | 37,1 | |
| 29,3 | 28,0 | 32,7 | ||
| 29,7 | 28,6 | 33,9 | ||
| 30,0 | 29,0 | 35,0 | ||
| 30,3 | 29,3 | 35,8 | ||
| 30,8 | 29,7 | 36,6 | ||
| 31,3 | 30,1 | 37,3 | ||
| 32,4 | 30,3 | |||
| 33,0 | 30,6 | |||
| 33,5 | 30,8 | |||
| 34,0 | 31,1 | |||
| 35,7 | 31,4 | |||
| 36,1 | 31,7 | |||
| 36,4 | 32,0 | |||
| 36,6 | 32,4 | |||
| 37,3 | 32,5 | |||
| 33,6 | ||||
| 34,0 | ||||
| 35,1 | ||||
| 35,8 | ||||
| 36,1 | ||||
| 36,9 | ||||
| 37,5 |
Claims (46)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения копанлисиба (10)который включает следующую стадию А9: в которой соединение формулы (9) реагирует с соединением формулы (9b) с образованием копанлисиба (10) где соединение формулы (9) получают с помощью следующей стадии А8: в которой соединение формулы (8) реагирует с соединением формулы (8а) с образованием соединения формулы (9); где соединение формулы (8)- 28 035558получают с помощью следующей стадии А7: в которой соединение формулы (7) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8); где соединение формулы (7)получают с помощью следующей стадии А6: в которой соединение формулы (6) реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7); где соединение формулы (6)получают с помощью следующей стадии А5: в которой соединение формулы (5) (5) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6).
- 2. Способ в соответствии с п.1, где стадию А9 осуществляют в присутствии катализатора, такого как ^№диметил-4-аминопиридин.
- 3. Способ в соответствии с п.1 или 2, где стадию А9 осуществляют в присутствии связующего агента, такого как гидрохлорид №[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимида.
- 4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, где стадию А9 осуществляют в растворителе, таком как ^^диметилформамид.
- 5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4, где стадию А8 осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.
- 6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где стадию А8 осуществляют в растворителе, который представляет собой н-бутанол.
- 7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, где стадию А8 осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником.- 29 035558
- 8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7, где на стадии А7 восстановитель представляет собой водород.
- 9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, где стадию А7 осуществляют в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле, в особенности 5% палладий на угле, который смачивается водой, где соединение формулы (7) необязательно растворяют в растворителе или суспендируют в растворителе, таком как Н^диметилформамид.
- 10. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, где стадию А7 осуществляют в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота.
- 11. Способ в соответствии с любым из пп.1-10, где стадию А6 осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин.
- 12. Способ в соответствии с любым из пп.1-11, где стадию А6 осуществляют с аннелирующим агентом, который представляет собой бромистый цианоген (бромцианид).
- 13. Способ в соответствии с любым из пп.1-12, где стадию А6 осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан.
- 14. Способ в соответствии с любым из пп.1-13, где на стадии А5 восстановитель представляет собой водород.
- 15. Способ в соответствии с любым из пп.1-14, где стадию А5 осуществляют в присутствии биметаллического катализатора, такого как платина/железо на угле, в особенности 1% Pt/0,2% Fe/C, который смачивается водой, и где соединение формулы (5) необязательно растворяют в растворителе или суспендируют в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
- 16. Способ в соответствии с любым из пп.1-15, где соединение формулы (6)получают с помощью следующей стадии А5: в которой соединение формулы (5) (5) реагирует с водородом в присутствии биметаллического катализатора, который представляет собой1% Pt/0,2% Fe/C, который смачивается водой в суспензии в тетрагидрофуране, с образованием соединения формулы (6).
- 17. Способ в соответствии с любым из пп.1-16, где соединение формулы (5)(5) получают с помощью следующей стадии А4: в которой соединение формулы (4)(4) реагирует с этилендиамином с образованием соединения формулы (5).
- 18. Способ в соответствии с п.17, где стадию А4 осуществляют в присутствии N-бромсукцинимида.
- 19. Способ в соответствии с п.17 или 18, где стадию А4 осуществляют в смеси растворителей, такой как метанол и ацетонитрил.- 30 035558
- 20. Способ в соответствии с любым из пп.17-19, где соединение формулы (4)получают с помощью следующей стадии A3: в которой соединение формулы (3)реагирует с бензилбромидом с образованием соединения формулы (4).
- 21. Способ в соответствии с п.20, где стадию A3 осуществляют в растворителе, таком как Н^диметилформамид.
- 22. Способ в соответствии с п.20 или 21, где стадию A3 осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.
- 23. Способ в соответствии с любым из пп.20-22, где стадию A3 осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником.
- 24. Способ в соответствии с любым из пп.20-23, где соединение формулы (3)получают с помощью следующей стадии А2: в которой соединение формулы (2)реагирует с основанием с образованием соединения формулы (3).
- 25. Способ в соответствии с п.24, где на стадии А2 основание представляет собой карбонат калия.
- 26. Способ в соответствии с п.24 или 25, где стадию А2 осуществляют в растворителе, таком как метанол.
- 27. Способ в соответствии с любым из пп.24-26, где соединение формулы (2)получают с помощью следующей стадии А1, в которой соединение формулы (1) в растворителереагирует с азотной кислотой и серной кислотой с образованием соединения формулы (2).
- 28. Способ в соответствии с п.27, где на стадии А1 растворитель представляет собой дихлорметан.
- 29. Способ в соответствии с любым из пп.1-28, где соединение формулы (9b)- 31 035558 оΗΟ^ψ^ΝАΝ ΝΗ2 (9b) получают, включая следующую стадию А10: в которой:а) соединение формулы (9а):о ох (9а) нагревают с основанием,б) после охлаждения добавляют метил формиат,в) добавляют гуанидин гидрохлорид с последующим нагреванием,г) добавляют воду и водный раствор основания с последующим нагреванием,д) добавляют водный раствор минеральной кислоты,е) добавляют амин и фильтруют,ж) добавляют водный раствор сильного основания,з) добавляют водный раствор минеральной кислоты, таким образом получая соединение формулы (9b) оΗΟ'^γ^Ν4AnH2 (9Ь).
- 30. Способ в соответствии с п.29, где на стадии А10 а) основание представляет собой метилат натрия.
- 31. Способ в соответствии с п.29 или 30, где стадию А10 а) осуществляют в растворителе, таком как 1,4-диоксан.
- 32. Способ в соответствии с любым из пп.29-31, где на стадии А10 а) нагревание представляет собой нагревание в колбе с обратным холодильником.
- 33. Способ в соответствии с любым из пп.29-32, где на стадии А10 б) охлаждение представляет собой охлаждение до комнатной температуры.
- 34. Способ в соответствии с любым из пп.29-33, где на стадии А10 в) нагревание представляет собой нагревание в колбе с обратным холодильником.
- 35. Способ в соответствии с любым из пп.29-34, где на стадии А10 г) основание представляет собой гидроксид натрия.
- 36. Способ в соответствии с любым из пп.29-35, где на стадии А10 д) минеральная кислота представляет собой соляную кислоту.
- 37. Способ в соответствии с любым из пп.29-36, где на стадии А10 е) амин представляет собой дициклогексиламин.
- 38. Способ в соответствии с любым из пп.29-37, где на стадии А10 ж) сильное основание представляет собой гидроксид натрия.
- 39. Способ в соответствии с любым из пп.29-38, где на стадии А10 з) минеральная кислота представляет собой соляную кислоту.
- 40. Способ получения дигидрохлорида копанлисиба (11), который включает стадию А9:в которой соединение формулы (9)О η (lYlО Ν ΝΗ2 °χ (9) реагирует с соединением формулы (9b)- 32 035558 с образованием копанлисиба (10) где соединение формулы (9)получают с помощью следующей стадии А8: в которой соединение формулы (8) реагирует с соединением формулы (8а) с образованием соединения формулы (9); где соединение формулы (8) получают с помощью следующей стадии А7: в которой соединение формулы (7) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8); где соединение формулы (7)получают с помощью следующей стадии А6: в которой соединение формулы (6)- 33 035558реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7); где соединение формулы (6)получают с помощью следующей стадии А5: в которой соединение формулы (5) (5) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6);и стадию А11:в которой копанлисиб формулы (10)(10) реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)(И).
- 41. Способ в соответствии с п.40, где хлористый водород представляет собой соляную кислоту.
- 42. Способ в соответствии с любым из пп.40, 41, в котором копанлисиб (10) или дигидрохлорид копанлисиба (11) получают с помощью следующих стадий, представленных на реакционной схеме 3.- 34 035558Реакционная схема 3
- 43. Способ получения дигидрохлорида гидрата I копанлисиба (11), который включает стадию А9:в которой соединение формулы (9)реагирует с соединением формулы (9b) с образованием копанлисиба (10) где соединение формулы (9)- 35 035558получают с помощью следующей стадии А8: в которой соединение формулы (8) реагирует с соединением формулы (8а) (8а) с образованием соединения формулы (9);где соединение формулы (8)получают с помощью следующей стадии А7 в которой соединение формулы (7) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8); где соединение формулы (7)получают с помощью следующей стадии А6 в которой соединение формулы (6) реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7); где соединение формулы (6)- 36 035558 получают с помощью следующей стадии А5: в которой соединение формулы (5)реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6); и стадию А11:в которой копанлисиб формулы (10)реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)где дигидрохлорид копанлисиба (11) представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрата I, который имеет максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,6, 7,0, 15,4 и 26,4.
- 44. Способ получения дигидрохлорида гидрата II копанлисиба (11), который включает следующую стадию А9:в которой соединение формулы (9)реагирует с соединением формулы (9b) с образованием копанлисиба (10) где соединение формулы (9)- 37 035558получают с помощью следующей стадии А8: в которой соединение формулы (8) реагирует с соединением формулы (8а) с образованием соединения формулы (9); где соединение формулы (8) получают с помощью следующей стадии А7: в которой соединение формулы (7) реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8); где соединение формулы (7)получают с помощью следующей стадии А6: в которой соединение формулы (6) реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7), где соединение формулы (6)получают с помощью следующей стадии А5: в которой соединение формулы (5)- 38 035558реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6);и стадию А11:в которой копанлисиб формулы (10)реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)где дигидрохлорид копанлисиба (11) представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрата II, который имеет максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,7 и 7,3.
- 45. Соединение
- 46. Применение соединениядля получения копанлисиба (10) или его дигидрохлорида или дигидрохлорида гидрата I копанлисиба или дигидрохлорида гидрата II копанлисиба:где дигидрохлорид гидрат I имеет максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,6, 7,0, 15,4 и 26,4, а дигидрохлорид гидрат II имеет максимум пиков XRPD [°2Θ] (медь (Cu)) 5,7 и 7,3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14192203.9A EP3018127A1 (en) | 2014-11-07 | 2014-11-07 | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
| PCT/EP2015/075789 WO2016071435A2 (en) | 2014-11-07 | 2015-11-05 | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790983A1 EA201790983A1 (ru) | 2017-10-31 |
| EA035558B1 true EA035558B1 (ru) | 2020-07-07 |
Family
ID=51866061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790983A EA035558B1 (ru) | 2014-11-07 | 2015-11-05 | Синтез копанлисиба и его дигидрохлорида |
Country Status (46)
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2168583A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-03-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma |
| EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
| UA119537C2 (uk) | 2013-04-08 | 2019-07-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
| CA2978830A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations |
| CA3016584A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-amino-n-[7-methoxy-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamides |
| CA3037626A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of pi3k-inhibitors |
| WO2018215282A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and pi3k inhibitors |
| EP3645005A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Bayer Consumer Care AG | Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist |
| EP3498266A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer Consumer Care AG | Formulations of copanlisib |
| CN111278430A (zh) | 2017-09-08 | 2020-06-12 | 拜耳制药股份公司 | 库潘尼西制剂 |
| WO2023139125A1 (en) | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Synthon B.V. | Improved process for preparation of copanlisib |
| WO2023218032A1 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Synthon B.V. | Solid forms of copanlisib salts |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070150A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| WO2009091550A2 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Bayer Healthcare Llc | Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-c] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases with angiogenesis |
| WO2012136553A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1003580A (en) | 1910-08-10 | 1911-09-19 | Remington Typewriter Co | Type-writing machine. |
| US6221877B1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-04-24 | Regents Of The University Of California | Substituted 4-phthalimidocarboxanilides as inhibitors of purine salvage phosphoribosyltransferases |
| IT1319674B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico. |
| TW565582B (en) * | 2001-04-13 | 2003-12-11 | Kaneka Corp | Diamine, acid dianhydride, and reactive group containing polyimide composition prepared therefrom and preparing them |
| EP1417204B1 (en) * | 2001-08-15 | 2006-01-18 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Ortho-heterocyclic substituted aryl amides for controlling invertebrate pests |
| AU2003293310B2 (en) | 2002-09-30 | 2010-04-01 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fused azole-pyrimidine derivatives |
| EP2168583A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-03-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma |
| JO3733B1 (ar) | 2011-04-05 | 2021-01-31 | Bayer Ip Gmbh | استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة |
| UA119537C2 (uk) | 2013-04-08 | 2019-07-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
| JP6499657B2 (ja) | 2013-12-03 | 2019-04-10 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Ｐｉ３ｋ阻害剤の組み合わせ |
| EP3018131A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
| CA2978830A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations |
| JP2018512403A (ja) | 2015-03-09 | 2018-05-17 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン類の使用 |
| CA3012951A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Copanlisib biomarkers |
| EP3411497A1 (en) | 2016-02-01 | 2018-12-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Copanlisib biomarkers |
| CA3016584A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-amino-n-[7-methoxy-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamides |
| CA3037626A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of pi3k-inhibitors |
-
2014
- 2014-11-07 EP EP14192203.9A patent/EP3018127A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-11-04 JO JOP/2015/0274A patent/JO3644B1/ar active
- 2015-11-05 MA MA40895A patent/MA40895B1/fr unknown
- 2015-11-05 WO PCT/EP2015/075789 patent/WO2016071435A2/en not_active Ceased
- 2015-11-05 ME MEP-2019-107A patent/ME03358B/me unknown
- 2015-11-05 EA EA201790983A patent/EA035558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-11-05 SG SG11201703702RA patent/SG11201703702RA/en unknown
- 2015-11-05 MX MX2017005893A patent/MX366904B/es active IP Right Grant
- 2015-11-05 PL PL15790150T patent/PL3215493T3/pl unknown
- 2015-11-05 CA CA2966800A patent/CA2966800C/en active Active
- 2015-11-05 HR HRP20190720TT patent/HRP20190720T1/hr unknown
- 2015-11-05 ES ES15790150T patent/ES2721778T3/es active Active
- 2015-11-05 KR KR1020177014992A patent/KR102566834B1/ko active Active
- 2015-11-05 BR BR112017009470-3A patent/BR112017009470B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-11-05 RS RS20190453A patent/RS58579B1/sr unknown
- 2015-11-05 UY UY0001036392A patent/UY36392A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-11-05 AU AU2015341788A patent/AU2015341788B2/en not_active Ceased
- 2015-11-05 PT PT15790150T patent/PT3215493T/pt unknown
- 2015-11-05 TR TR2019/05217T patent/TR201905217T4/tr unknown
- 2015-11-05 PE PE2017000818A patent/PE20170897A1/es unknown
- 2015-11-05 DK DK15790150.5T patent/DK3215493T3/da active
- 2015-11-05 CN CN201580072735.8A patent/CN107278204B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-05 TN TN2017000179A patent/TN2017000179A1/en unknown
- 2015-11-05 US US15/524,581 patent/US10494372B2/en active Active
- 2015-11-05 MY MYPI2017701550A patent/MY189852A/en unknown
- 2015-11-05 SI SI201530695T patent/SI3215493T1/sl unknown
- 2015-11-05 HU HUE15790150A patent/HUE042866T2/hu unknown
- 2015-11-05 JP JP2017523881A patent/JP6691115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-05 UA UAA201705433A patent/UA122398C2/uk unknown
- 2015-11-05 CR CR20170184A patent/CR20170184A/es unknown
- 2015-11-05 CU CU2017000061A patent/CU24489B1/es unknown
- 2015-11-05 LT LTEP15790150.5T patent/LT3215493T/lt unknown
- 2015-11-05 EP EP15790150.5A patent/EP3215493B1/en active Active
- 2015-11-05 NZ NZ731287A patent/NZ731287A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-11-06 AR ARP150103619A patent/AR102570A1/es unknown
- 2015-11-06 TW TW104136742A patent/TWI697495B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-04-24 IL IL251874A patent/IL251874A0/en active IP Right Grant
- 2017-05-04 PH PH12017500833A patent/PH12017500833A1/en unknown
- 2017-05-04 SA SA517381462A patent/SA517381462B1/ar unknown
- 2017-05-05 SV SV2017005433A patent/SV2017005433A/es unknown
- 2017-05-05 CO CONC2017/0004532A patent/CO2017004532A2/es unknown
- 2017-05-05 EC ECIEPI201727755A patent/ECSP17027755A/es unknown
- 2017-05-05 DO DO2017000112A patent/DOP2017000112A/es unknown
- 2017-05-05 CL CL2017001131A patent/CL2017001131A1/es unknown
- 2017-05-05 NI NI201700054A patent/NI201700054A/es unknown
- 2017-06-06 ZA ZA2017/03867A patent/ZA201703867B/en unknown
-
2019
- 2019-04-23 CY CY20191100444T patent/CY1121602T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070150A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| WO2009091550A2 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Bayer Healthcare Llc | Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-c] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases with angiogenesis |
| WO2012136553A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FUJIOKA, H. MURAI, K. KUBO, O. OHBA, Y. KITA, Y.: "One-pot synthesis of imidazolines from aldehydes: detailed study about solvents and substrates", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 63, no. 3, 13 December 2006 (2006-12-13), AMSTERDAM, NL, pages 638 - 643, XP005802290, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/j.tet.2006.11.007 * |
| MINO R. CAIRA: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE, pages 163 - 208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015341788B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| CN107074776B (zh) | Copanlisib及其二盐酸盐的合成 | |
| HK1245774B (zh) | Copanlisib及其二盐酸盐的合成 | |
| HK1241883A1 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| HK1241883B (zh) | Copanlisib及其二盐酸盐的合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG TJ TM |