EA036153B1 - Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор - Google Patents
Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор Download PDFInfo
- Publication number
- EA036153B1 EA036153B1 EA201590036A EA201590036A EA036153B1 EA 036153 B1 EA036153 B1 EA 036153B1 EA 201590036 A EA201590036 A EA 201590036A EA 201590036 A EA201590036 A EA 201590036A EA 036153 B1 EA036153 B1 EA 036153B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- inhalation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 91
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 106
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 68
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 17
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 17
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 13
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 claims description 5
- IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NCCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 4
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims description 4
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 claims description 4
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 3
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 3
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 claims description 3
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 3
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-NMFAMCKASA-N 0.000 description 1
- HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 5-[[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl]thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HWAXMFYECKQLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000612 arformoterol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003416 bambuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N flunisolide acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001733 olodaterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА) в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Указанные композиции имеют надлежащие свойства с точки зрения увеличения осаждения лекарственного средства или увеличения скорости высвобождения лекарственного средства безопасным и эффективным способом. Настоящее изобретение также относится к упакованной дозированной форме для ингаляции, капсуле для ингаляции и фармацевтическому набору, содержащим указанную фармацевтическую композицию, а также к способу лечения обуструктивных заболеваний дыхательных путей.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА) в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, и к упакованной дозированной форме, капсуле и фармацевтическому набору, содержащим указанную композицию. Также настоящее изобретение относится к способу лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. В частности, фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь мелких частиц, имеющих средний по объему размер D50ot 1 до 10 мкм, с крупными частицами, имеющими средний по объему размер D50 от 10 до 100 мкм, при этом количество мелких частиц составляет от 20 до 25% относительно массы общего количества носителя.
Уровень техники
Доставка в лёгкие активных веществ, таких как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА), которые могут обладать высокой эффективностью даже в низких дозах, в эффективных и достаточных количествах для того, чтобы достичь требуемого эффекта, имеет большое значение, поскольку очень трудно обеспечить доставку в лёгкие достаточных количеств указанных активных веществ, включая группу ДДМА и, в частности, тиотропий, гликопирроний, ипратропий, аклидиний, окситропий или даратропий, так как для лечения требуется очень небольшое количество указанных веществ на дозу. Таким образом, указанные активные вещества должны быть разбавлены фармацевтически приемлемыми носителями.
Фармацевтически приемлемые носители применяют в качестве агентов для повышения текучести, и такие агенты облегчают доставку дозы активных веществ в лёгкие. Таким образом, свойства частиц носителя играют важную роль в составе для ингалятора сухого порошка (СПИ). Следовательно, для применения в составе для ингаляции сухого порошка носители должны быть тщательно подобраны, разработаны и подвергнуты контролю.
Соответственно составы для ингаляторов сухого порошка (СПИ) должны соответствовать ряду требований, согласно которым, в частности, должно быть учтено следующее:
Однородность дозирования активного лекарственного средства
В случае однодозовой системы каждая капсула или блистер должны содержать одно и то же количество лекарственного средства. В случае многодозовой системы при каждом введении должно высвобождаться одно и то же количество лекарственного средства для гарантии того, что пациент каждый раз получает одинаковую дозу. Как правило, в случае низкодозированного лекарственного средства присутствие носителя и его структура (то есть, размеры мелких и крупных частиц и их массовое отношение друг к другу) способствуют однородности дозирования;
Текучесть
Конструкция устройства, свойства активного вещества и характеристики заполняющей платформы (filling platform), предназначенных для применения, будут определять соответствующие характеристики требуемого носителя. Свойства текучести состава будут иметь большое значение для обеспечения того, что всё устройство функционирует надлежащим образом и обеспечивает постоянную производительность. Выбор носителя является важным для обеспечения того, что устройство работает надлежащим образом и обеспечивает доставку в организм пациента надлежащего количества активного вещества. Поэтому необходимо применять носитель с частицами двух разных размеров (мелкими и крупными). Более того, доля мелких частиц в процентах от общего количества вспомогательного вещества также имеет большое значение;
Постоянство дозы
СПИ устройства должны обеспечивать постоянную однородность дозы для гарантии того, что все дозы лекарственного средства из указанного устройства содержат надлежащее количество активного вещества. Вне зависимости от способности пациента к правильному выполнению ингаляций необходимо, чтобы доза, высвобождаемая СПИ устройством, каждый раз была абсолютно одинаковой. Таким образом, применение в указанном составе носителя с надлежащими свойствами способствует доставке постоянной дозы.
Для соответствия всем указанным требованиям составы для СПИ необходимо адаптировать, в частности, посредством тщательного подбора применяемых носителей. Для соответствия указанным требованиям ингалируемые мелкие частицы или микрочастицы активных соединений смешивают с носителями. Также посредством смешивания размер частиц носителя можно изменить так, чтобы ингалируемым было некоторое соотношение частиц. Размер частиц применяемого носителя зависит от требований и технических характеристик порошкового ингалятора, который предназначен для введения состава. Для указанных смесей справедливо, что во время всех требуемых действий по обработке, транспортировке, хранению и дозированию не должно происходить разделения, то есть частицы активных соединений не должны отделяться от частиц носителей указанных соединений. Однако в процессе диспергирования в ингаляторе, вызванного потоком воздуха при дыхании пациента, частицы активных соединений, чтобы обеспечить их ингаляцию, должны отделяться как можно более эффективно, то есть максимально количественно.
Кроме того, состав должен представлять собой однородную смесь, в которой частицы лекарствен
- 1 036153 ного средства подвергаются сцеплению (адгезии) с носителем. Адгезия не должна быть слишком сильной, так как лекарственное средство не сможет отделиться от частицы носителя в процессе ингаляции. Кроме того, устройство следует заполнять небольшой дозой порошка, и лекарственное средство всегда должно высвобождаться одинаковым образом. Одним из наиболее важных параметров для указанного состава является размер частиц носителя. Таким образом, было обнаружено, что большое значение имеет применение надлежащего отношения мелких (небольших) частиц к крупным (большим) частицам выбранного носителя в составах согласно настоящему изобретению.
Следовательно, доля мелких частиц непосредственно влияет на постоянство дозы активного вещества в составе сухого порошка. Желаемый эффект был бы достигнут, если бы активное вещество в достаточном количестве переносилось в лёгкие в составах сухого порошка, которые отличаются высоким постоянством дозы. Следовательно, важное значение имеет массовая доля мелких частиц от общего количества вспомогательного вещества.
Известное из уровня техники количество мелких частиц, которое обычно используется, составляет от 5 до 15% по массе от общего количества вспомогательного вещества, но указанное количество не всегда может быть достаточным для доставки эффективной и достаточной дозы активных веществ в лёгкие. Однако когда количество мелких частиц носителя составляет более 20%, могут возникнуть другие проблемы, такие как склонность к агломерации.
Однако авторами настоящего изобретения было обнаружено, что образование агломератов также может происходить в процессе получения композиции, то есть в процессе смешивания мелких частиц активного ингредиента с более крупными частицами вспомогательного вещества. Образование агломератов является особенно важным при применении низкодозированных активных ингредиентов, таких как ДДМА. Действительно, чем меньше масса активного ингредиента в составе, тем выше негативное воздействие агломератов на однородность указанного активного ингредиента в порошковой смеси. Отсутствие однородности порошка вследствие образования агломератов влечёт за собой риск избыточной или недостаточной дозировки. Таким образом, агломерация совместно с другими свойствами, такими как высокая степень адгезивности, приводит к сложностям при производстве состава порошка с высоким постоянством дозировки при введении посредством СПИ.
Из уровня техники известно несколько способов, которые могут предотвратить указанную агломерацию посредством получения микрочастиц, имеющих определённый размер, которые получают посредством предварительного смешивания или предварительного измельчения. Однако получение указанных микрочастиц представляет собой этап, требующий больших затрат времени. Более того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что для таких микрочастиц может наблюдаться недостаточная стабильность после хранения готового состава.
Таким образом, по-прежнему существует необходимость в носителях, применение которых может обеспечить решение проблем, упомянутых выше, и проблем, связанных со взаимодействием носителя и ДДМА, и, кроме того, проблем, связанных с ингаляционным введением лекарственных средств. Было бы крайне предпочтительно обеспечить составы, которые могут обеспечивать легкое и однородное диспергирование активных веществ в составе, что приводит к высокой равномерности распределения частиц и, следовательно, постоянству точной дозы совместно с высокой производительностью с точки зрения доставляемой дозы и максимальной пригодной для вдыхания фракции. Также в настоящем изобретении предложена возможность получения различных композиций и композиции комбинаций для ингаляционного введения, имеющих надлежащие свойства с точки зрения увеличения осаждения лекарственного средства или увеличения скорости высвобождения лекарственного средства безопасным и эффективным способом.
Указанную задачу решают посредством применения подходящего носителя, который имеет оптимальное массовое отношение мелких частиц к крупным частицам. Применение указанного носителя способствует регулированию текучести, высвобождения лекарственного средства из устройства и способствует обеспечению надлежащей и постоянной дозы активного вещества, которое попадает в лёгкие. Кроме того, количество мелких частиц носителя имеет большое значение, поскольку в результате достигается более высокая эффективность доставки активных веществ в лёгкие даже в случае более низкого давления при ингаляции (которое зависит от пациента).
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА), выбранных из группы, включающей тиотропий, гликопирроний, аклидиний, даратропий или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений, в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным из группы, включающей лактозу, маннит, высушенный распылением маннит, глюкозу, арабинозу, трегалозу, целлобиозу, сорбит, мальтит, ксилит, сахарозу, мальтозу, декстран или комбинацию двух или более из указанных соединений, при этом фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь мелких частиц, имеющих средний по объему размер D50 от 1,0 до 10,0 мкм, с крупными частицами, имеющими средний по объему размер D50 от
- 2 036153
10,0 до 100,0 мкм, причём количество мелких частиц составляет от 20% до 25% относительно массы общего количества носителя.
Согласно одному варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где количество мелких частиц равно или составляет по меньшей мере 23% относительно массы общего количества носителя.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где массовое отношение мелких частиц к крупным частицам составляет 0,25-0,33 по массе.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где отношение среднего по объему размера D50 мелких частиц к размеру D90 мелких частиц равно или больше 0,40, предпочтительно от 0,45 до 0,50.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где мелкие частицы указанного фармацевтически приемлемого носителя имеют средний по объему размер D50 от 1,0 до 7,0 мкм, предпочтительно от 4,0 до 7,0 мкм, а крупные частицы имеют средний по объему размер D50 от 10,0 до 75,0 мкм, предпочтительно от 40,0 до 75,0 мкм.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой лактозу, или глюкозу, или маннит, или высушенный распылением маннит, или смеси указанных соединений.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь лактозы и маннита.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь лактозы и глюкозы.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь маннита и глюкозы.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где средний по объему размер частиц D50 ДДМА составляет 0,10-5,0 мкм.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где ДДМА представляет собой тиотропий или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где тиотропий находится в форме его хлорида, бромида, иодида, метансульфоната, пара- толуолсульфоната или метилсульфата, предпочтительно в форме бромида.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая один или более дополнительных активных агентов, выбранных из бета-агонистов длительного действия, бета-2-агонистов короткого действия, кортикостероидов или комбинации двух или более из указанных агентов.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая ДДМА и бета-агонисты длительного действия.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая ДДМА и бета-2-агонисты короткого действия.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая ДДМА и кортикостероиды.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где бетаагонисты длительного действия выбраны из группы, включающей салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол, олодатерол, вилантерол, кармотерол, бамбутерол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где бета2-агонисты короткого действия выбраны из группы, включающей сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, фенотерол, битолтерол, ритодрин, метапротеренол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где кортикостероиды выбраны из группы, включающей флутиказон, циклезонид, будесонид, мометазон, беклометазон, триамцинолон, флунизолид, дексаметазон или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, где обструктивные заболевания дыхательных путей представляют собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к упакованной дозированной форме
- 3 036153 для ингаляции, представляющей собой блистерную упаковку, содержащую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к капсуле для ингаляции, содержащей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающему введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению один раз в сутки или два раза в сутки.
Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения, где фармацевтическую композицию вводят в эффективных количествах порошковым ингаляторным устройством.
Согласно другому варианту осуществления представлен способ лечения, где указанное порошковое ингаляторное устройство содержит по меньшей мере один стопорный механизм, позволяющий устройству оставаться заблокированным в обоих положениях, в которых устройство готово для ингаляции, и крышка находится в закрытом положении, и дополнительно позволяющий устройству автоматически снова приводиться в рабочее состояние, когда крышка закрыта.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и один или более дополнительных активных агентов, выбранных из бета- агонистов длительного действия, бета-2-агонистов короткого действия, кортикостероидов, в отдельных единичных лекарственных формах для введения в эффективных количествах отдельно, последовательно или совместно с помощью ингаляторных устройств.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение состава сухого порошка для ингаляции, который содержит ДДМА и обеспечивает высокоэффективную и достаточную величину дозы при вдыхании пациентами даже при низком давлении. Таким образом, обеспечивается доставка указанного количества ингалируемого активного вещества, содержащегося в составе сухого порошка, с минимально возможным изменением при каждой ингаляции.
Другой задачей настоящего изобретения является получение состава сухого порошка, который содержит ДДМА и обеспечивает высокую степень постоянства точной дозы, которая обеспечивает ингалируемое активное вещество в равных и точных количествах в каждой упакованной дозированной форме или капсуле в процессе производства.
Соответственно другой задачей настоящего изобретения является обеспечение композиций сухого порошка для ингаляции, которые являются стабильными в течение всего срока годности, другими словами, которые исключают любую химическую реакцию между активным веществом и носителем, которая может вызвать разрушение активного вещества, и, кроме того, устойчивы к воздействию влажности и экстремальной температуры, которые могут иметь место в процессе производства.
Другой основной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиций сухого порошка для ингаляции, имеющих достаточную однородность дозирования активного вещества, содержащего ДДМА, чтобы гарантировать, что пациент каждый раз получает одинаковую дозу даже в случае низкодозированных составов.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение постоянства дозы активного вещества, чтобы гарантировать, что все дозы, высвобождаемые из устройства, содержат надлежащее количество активного вещества. Применение в составе носителя с надлежащими свойствами и надлежащим соотношением частиц способствует доставке постоянной дозы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим отдельно или совместно ДДМА в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который не взаимодействует с лекарственными средствами. Настоящее изобретение также относится к применению указанных композиций для лечения респираторного патологического состояния, выбранного из астмы и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и других обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Согласно указанному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь мелких частиц, имеющих средний размер D50 от 1,0 до 10,0 мкм, и крупных частиц, имеющих средний размер D50 от 10,0 до 100,0 мкм, при этом количество мелких частиц составляет от 20 до 25% по массе от общего количества носителя. Более конкретно, количество мелких частиц составляет по меньшей мере или равно 23% по массе от общего количества носителя.
В настоящей заявке распределение частиц по размерам означает суммарное объёмное распределение по размерам, исследуемое любым общепринятым способом, таким как метод лазерной дифракции. Средний размер частиц D50 означает размер, которому соответствует 50% по объёму от всех частиц, и D90 означает размер, которому соответствует 90% по объёму от всех частиц, и D10 означает размер, которому соответствует 10% по объёму от всех частиц.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения мелкие частицы указанного фармацевтически приемлемого носителя имеют средний размер D50 от 1,0 до 7,0 мкм, а крупные частицы имеют средний размер D50 от 10,0 до 75,0 мкм.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения более конкретно мелкие частицы
- 4 036153 указанного фармацевтически приемлемого носителя имеют диаметр D10 в диапазоне 1,0-4,0 мкм, D50 в диапазоне 4,0-7,0 мкм и D90 в диапазоне 7,0-15,0 мкм. Крупные частицы указанного фармацевтически приемлемого носителя имеют диаметр D10 в диапазоне 10,0-40,0 мкм, D50 в диапазоне 40,0-75,0 мкм и D90 в диапазоне 75,0-200,0 мкм.
Крупные частицы носителя применяют для предотвращения (ре)агломерации мелких частиц активного вещества. Для обеспечения указанного эффекта применяют носитель с размером частиц примерно в десять раз больше, чем размер частиц активного вещества. Как правило, на более крупных частицах носителя образуется монослой частиц активного вещества. Поскольку активное вещество и носитель в процессе ингаляции должны будут отделиться друг от друга, большое значение имеют форма и шероховатость поверхности частиц носителя. Частицы носителя с гладкой поверхностью будут легче отделяться от активного вещества, чем высокопористые частицы такого же размера.
Мелкие частицы носителя применяют для того, чтобы помочь активному веществу достигнуть лёгких безопасным способом и в более высоких дозах. Поскольку поверхностная энергия обычно неравномерно распределена по частице носителя, активное вещество будет иметь тенденцию к концентрации в центрах с более высокой энергией. Это может затруднить отделение активного вещества от носителя после доставки в лёгкие, в частности в случае составов с низким количеством активного вещества на дозу. Присутствие мелких частиц носителя, а именно размером менее 10,0 или 5,0 мкм, поможет предотвратить указанную ситуацию, так как центры с высокой энергией будут заняты мелкими частицами носителя и активное вещество будет иметь тенденцию к присоединению к центрам с низкой энергией. Обнаружено, что осаждение в лёгких будет увеличиваться с увеличением фракции мелких частиц носителя. Соответственно уменьшение размера частиц (наличие более мелких частиц) приводит к повышению энергии псевдоожижения, и это усиливает увеличение количества частиц лекарственного средства, которые будут попадать в лёгкие.
Таким образом, частицы лекарственного средства будут сцепляться с центрами с менее сильной адгезией и будут легче высвобождаться в процессе ингаляции. С добавлением мелких частиц также значительно увеличивается площадь поверхности и уменьшится нагрузка. Если бы мелкие частицы носителя были несколько более крупными, чем частицы лекарственного средства, то это могло бы устранить действие сил трения между лекарственным средством и носителем в процессе смешивания.
Другой задачей настоящего изобретения является достижение высокой текучести составов для обеспечения доставки надлежащего количества активного вещества посредством устройств для СПИ. Другими словами, чтобы гарантировать постоянное получение составов, механическое заполнение порошкового ингалятора, надлежащее дозирование и высвобождение посредством порошкового ингалятора, в настоящем изобретении обеспечены свободнотекучие составы посредством выбора надлежащего носителя с надлежащими размерами частиц и оптимальной массовой долей мелких частиц от всех вспомогательных веществ/носителей.
Другой задачей настоящего изобретения является предотвращение агломерации посредством применения подходящего носителя с оптимальной массовой долей мелких частиц от общего количества носителя. Активные частицы содержат мелкие частицы или иногда микрочастицы, которые имеют размер менее 10 и часто менее 4 мкм, для проникновения в глубоко расположенные отделы лёгких. Указанные мелкие частицы лекарственного средства также будут иметь тенденцию к агломерации. Несмотря на то, что присутствие мелких частиц необходимо для осаждения в нижних дыхательных путях в процессе ингаляции, известно, что чем мельче частицы, тем сильнее силы сцепления, которые увеличивают образование агломератов. По указанной причине порошки для ингаляции обычно готовят посредством смешивания мелких частиц носителя с крупными частицами носителя. Однако для предотвращения указанных проблем, связанных с агломерацией, авторы настоящего изобретения находят оптимальные соотношения даже в случае, если мелкие частицы носителя составляют более 20% от общего количества частиц носителя.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей лактозу, маннит, высушенный распылением маннит, глюкозу, арабинозу, трегалозу, целлобиозу, сорбит, мальтит, ксилит, сахарозу, мальтозу, декстран или комбинацию двух или более из указанных соединений. Предпочтительно носитель представляет собой лактозу, глюкозу, маннит или высушенный распылением маннит или смеси указанных соединений.
В другом варианте реализации настоящего изобретения носитель может представлять собой смесь лактозы и маннита, или смесь лактозы и глюкозы, или смесь маннита и глюкозы, или смесь лактозы и трегалозы, или смесь маннита и трегалозы, или смесь глюкозы и трегалозы, или смесь лактозы и сорбита, или смесь маннита и сорбита, или смесь глюкозы и сорбита, или смесь лактозы и целлобиозы, или смесь маннита и целлобиозы, или смесь глюкозы и целлобиозы, или смесь лактозы и мальтита, или смесь маннита и мальтита, или смесь глюкозы и мальтита, или смесь лактозы и арабинозы, или смесь маннита и арабинозы, или смесь глюкозы и арабинозы. В другом варианте реализации настоящего изобретения во всех вышеуказанных смесях маннит может представлять собой высушенный распылением маннит.
Один из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения относится к узкому распределению мелких частиц носителя по размерам, которое означает, что отношение среднего размера
- 5 036153 частиц к d90 равно или более 0,40. Предпочтительно отношение медианного размера частиц к размеру
В90частиц составляет от 0,45 до 0,50, более предпочтительно указанное отношение составляет от 0,50 до
0,70. Исходя из соответствующего диаметра, это обеспечивает максимальное осаждение введённого лекарственного средства в трахеобронхиальной и глубокой альвеолярной областях при обычной скорости ингаляции.
Кроме того, указанное узкое распределение частиц по размерам также относится к крупным частицам носителя в композициях согласно настоящему изобретению и равно или более 0,40. Предпочтительно отношение при узком распределении частиц по размерам составляет от 0,45 до 0,50, более предпочтительно указанное отношение составляет от 0,50 до 0,70.
Бронхоконстрикция и воспаление также связаны с закупоркой бронхов секретом, которую можно лечить с применением антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА). В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения ДДМА выбраны из группы, включающей тиотропий, гликопирроний, ипратропий, аклидиний, окситропий или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений. Предпочтительно ДДМА могут представлять собой тиотропия бромид, тиотропия хлорид, тиотропия йодид, тиотропия метансульфонат, тиотропия пара-толуолсульфонат, тиотропия метилсульфат, гликопиррония бромид, гликопиррония ацетат, ипратропия бромид, аклидиния бромид, окситропия бромид или комбинацию двух или более из указанных соединений. Более предпочтительно ДДМА представляет собой тиотропия бромид.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения средний размер частиц D50 ДДМА, которые описаны выше, составляет 0,1-5,0 мкм, предпочтительно 1,0-3,0 мкм.
Чтобы способствовать лучшему соблюдению пациентом режима лечения, по-прежнему необходимы комбинированные лекарственные средства. Однако было бы крайне желательно обеспечить комбинированную терапию, подходящую для уменьшения воспаления бронхов, бронхиальной констрикции и образования бронхиального секрета, посредством одного продукта или одной лекарственной формы. Также было бы желательно обеспечить такой комбинированный продукт или композицию в форме, посредством которой надлежащая доза различных компонентов вводится легко и безопасно.
Известно, что астму, хроническую обструктивную болезнь лёгких и другие родственные нарушения лечат с применением агонистов бета-2-адренергических рецепторов, так как указанные средства оказывают на пациентов бронхорасширяющее действие, что приводит к ослаблению симптомов одышки. Агонисты бета-2-адренергических рецепторов могут обладать коротким действием для немедленного облегчения или длительным действием для долговременного предотвращения симптомов астмы. Средства длительного действия представляют собой бета-агонисты длительного действия (БАДД), действие которых длится в течение 12 часов или более. Таким образом, в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложены композиции сухого порошка, содержащие ДДМА в комбинации с БАДД, которые выбраны из группы, включающей салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол, олодатерол, вилантерол, кармотерол, бамбутерол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений. Предпочтительно БАДД могут представлять собой салметерола ксинафоат, арформотерола тартрат, индакатерола тартрат, олодатерола гидрохлорид, вилантерола трифенатат, кармотерола гидрохлорид, бамбутерола гидрохлорид, формотерола фумарат или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Средства короткого действия представляют собой бета-2-агонисты короткого действия (БАКД). Указанные бета-2-агонисты короткого действия представляют собой бронхорасширяющие средства. Они расслабляют мышцы, выстилающие дыхательные пути, которые несут воздух к лёгким, в течение 5 мин, увеличивая поток воздуха и облегчая дыхание. Указанные средства ослабляют симптомы астмы в течение периода времени от 3 до 6 ч. Указанные средства не борются с воспалением. Таким образом, в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложены композиции сухого порошка, содержащие ДДМА в комбинации с БАКД, которые выбраны из группы, включающей сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, фенотерол, битолтерол, ритодрин, метапротеренол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений. Предпочтительно БАКД могут представлять собой сальбутамола сульфат, сальбутамола гемисульфат, левосальбутамола сульфат, тербуталина сульфат, пирбутерола гидрохлорид, пирбутерола ацетат, прокатерола гидрохлорид, фенотерола гидробромид, битолтерола мезилат, ритодрина гидрохлорид, метапротеренола сульфат или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Также известно, что в то время как бета-2-агонисты обеспечивают ослабление симптомов бронхоконстрикции у пациентов, другой компонент астмы, а именно воспаление, часто требует отдельного лечения. В соответствии с этим, лечение указанного патологического состояния включает лечение с применением стероида. Лечение с применением ингаляционного кортикостероида считается одним из наиболее мощных и эффективных способов терапии, в настоящее время существующих для персистирующей астмы. Таким образом, в другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения
- 6 036153 предложены композиции сухого порошка, содержащие ДДМА в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, которые выбраны из группы, включающей флутиказон, циклезонид, будесонид, мометазон, беклометазон, триамцинолон, флунизолид, дексаметазон или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений. Предпочтительно кортикостероиды могут представлять собой флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, циклезонид, будесонид, мометазона фуроат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флунизолида ацетат, дексаметазона натрия фосфат или комбинацию двух или более из указанных соединений.
Согласно вышеприведённым предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения указанные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более дополнительных активных агентов, выбранных из бета-агонистов длительного действия, бета-2-агонистов короткого действия, ингаляционных кортикостероидов или комбинации двух или более из указанных агентов.
Таким образом, в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат ДДМА и бета-агонисты длительного действия, или содержат ДДМА и бета-2агонисты короткого действия, или содержат ДДМА и ингаляционные кортикостероиды, которые подробно представлены выше.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что некоторые терапевтические комбинации три в одном, дополнительно содержащие конкретные БАДД, БАКД и/или ингаляционные кортикостероиды, неожиданно оказывают улучшенный, синергический эффект с точки зрения лечения бронхоконстрикции, воспаления и образования слизистого секрета дыхательных путей. Кроме того, комбинированная терапия три в одном, предложенная согласно настоящему изобретению, представляет собой комбинацию, чрезвычайно удобную для пациента, что приводит к максимальному соблюдению пациентом режима лечения и лучшему контролю астмы и хронической обструктивной болезни лёгких, чем в случае известных комбинаций или отдельных способов терапии.
Кроме того, из сказанного выше должно быть понятно, что соответствующие терапевтические агенты комбинированных препаратов могут быть введены одновременно в одном или различных фармацевтических составах, или отдельно, или последовательно. Также должно быть понятно, что в случае раздельного или последовательного введения терапевтические агенты, вводимые позднее, следует вводить пациенту в течение такого промежутка времени, чтобы достичь или, более конкретно, обеспечить оптимальные условия достижения вышеуказанного предпочтительного синергического терапевтического эффекта комбинированного препарата, присутствующего в фармацевтическом продукте согласно настоящему изобретению.
Таким образом, в другом варианте реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия, бета-агонисты длительного действия и бета-2-агонисты короткого действия, или содержат антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия, бета-агонисты длительного действия и ингаляционные кортикостероиды, или содержат антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия, бета-2-агонисты короткого действия и ингаляционные кортикостероиды.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения терапевтически эффективное количество указанных фармацевтических композиций вводят один раз в сутки или вводят два раза в сутки.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции применяют для лечения респираторных патологических состояний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни лёгких и других обструктивных заболеваний дыхательных путей. В частности, комбинации соединений согласно настоящему изобретению подходят для применения для лечения респираторных заболеваний и патологических состояний, включающих астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое воспаление лёгких, бронхит, хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь лёгких (дыхательных путей) и силикоз, или иммунопатологических заболеваний и состояний, включающих аллергический ринит и хронический синусит.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции подходят для введения в эффективных количествах отдельно, последовательно или совместно с влагонепроницаемой и высоконепроницаемой запечатанной упакованной дозированной формой, представляющей собой блистерную упаковку, или с капсулой.
В частности, блистерная упаковка содержит алюминий для предотвращения попадания влаги, в результате чего сохраняется фракция мелких частиц (ФМЧ) дозы фармацевтической композиции. Кроме того, блистерная упаковка является высоконепроницаемой упаковкой, защищенной от воздействия влаги. Следовательно, блистерная упаковка не пропускает к дозе фармацевтической композиции ни малейшего количества воды, и тем самым предотвращается попадание влаги снаружи внутрь ёмкости.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения сухой порошок находится в капсуле, которая может представлять собой фармацевтически приемлемый природный или синтетический полимер, такой как желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции
- 7 036153 подходят для введения в эффективных количествах отдельно, последовательно или совместно с устройством для ингаляции. Указанное устройство предпочтительно представляет собой ингалятор сухого порошка, содержащий упакованную дозированную форму, представляющую собой блистерную упаковку, или капсулу, описанную выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения устройство, в котором фармацевтическая композиция находится в блистерной упаковке, содержит по меньшей мере один стопорный механизм, позволяющий указанному устройству оставаться заблокированным в обоих положениях, в которых устройство готово для ингаляции, и крышка находится в закрытом положении, а также позволяющий указанному устройству автоматически снова приводиться в рабочее состояние, когда крышка закрыта.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору, содержащему ДДМА и один или более дополнительных активных агентов в отдельных единичных лекарственных формах для введения в эффективных количествах отдельно, последовательно или совместно с одним или более устройствами для ингаляции для введения ДДМА, причем дополнительные активные агенты представляют собой БАДД, БАКД и/или ингаляционные кортикостероиды, подробно описанные выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения способ получения фармацевтических композиций для ингаляции согласно настоящему изобретению включает следующие этапы.
Для получения однородной смеси в стеклянную ёмкость сначала добавляют половину крупных частиц лактозы, затем добавляют мелкие частицы лактозы и к указанной смеси добавляют активные ингредиенты, после чего перемешивают в шейкере Turbula. Затем производят отбор указанной смеси. Указанный отбор не является измельчением, целью указанного отбора является получение однородной смеси. Затем к указанной отобранной смеси при перемешивании добавляют остальные крупные частицы лактозы. Готовую порошкообразную смесь также перемешивают, а затем загружают в блистерные упаковки или капсулы.
Настоящее изобретение также описано со ссылкой на следующие примеры. В следующих примерах ДДМА имеют отношение медианного размера D50 частиц к размеру D90 частиц примерно 0,50. Несмотря на то, что указанные примеры не предназначены для ограничения объёма настоящего изобретения, их следует рассматривать в свете описания, подробно представленного выше. Пример 1.
Таблица 1
| Ингредиенты | Количество, % (масс./масс.) |
| Тиотропий | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц тиотропия (мкм):
| D10 : 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| Размер мелких частиц лактозы (мкм): | ||
| D10 : 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90:7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): | ||
| Dio : 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
Пример 2.
Таблица 2
| Ингредиенты | Количество, мг |
| Тиотропий | 0,018 |
| Количество, % (масс./масс.) | |
| Мелкая лактоза | 23,0 |
| Крупная лактоза | 77,0 |
| Размер частиц тиотропия (мкм): | ||
| D10 :0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D9Q: 3,0-5,0 |
| Размер мелких частиц лактозы (мкм): Dio: 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): Dio: 10-40 | D50 : 40-75 | D90 : 75-200 |
- 8 036153
Пример 3.
Таблица 3
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| Ипратропий | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц ипратропия (мкм):
| Di0: 0,10-1,0 | D50 : 1,0-3,0 | D90 : 3,0-5,0 |
| Размер мелких частиц лактозы (мкм): Dio: 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): Dio : 10-40 | D50 : 40-75 | D90: 75-200 |
| Пример 4. | Таблица 4 |
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| Г ликопирроний | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
| Размер частиц гликопиррония (мкм): D10 : 0,10-1,0 | D50 : 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| Размер мелких частиц лактозы (мкм): D10: 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): Dio : 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
| Пример 5. | Таблица 5 |
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| Даратропий | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц даратропия (мкм):
D10: 0,10-1,0 D50: 1,0-3,0 D90: 3,0-5,0
Размер мелких частиц лактозы (мкм):
| D10 : 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): | ||
| Dio : 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
| Пример 6. | Таблица 6 |
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| Окситропий | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
| Размер частиц окситропия (мкм): | ||
| Dio : 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90:3,0-5,0 |
| Размер мелких частиц лактозы (мкм): D10: 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| Размер крупных частиц лактозы (мкм): Dio: 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
- 9 036153
Пример 8.
Таблица 8
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| ДДМА | 0,01-10,0 |
| БАДД | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц:
Пример 9.
| ДДМА (мкм) | : Dio : 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| БАДД (мкм) | : D10 : 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | Dgo 3,0—5,0 |
| мелкая лактоза (мкм) | : Dio : 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0—15,0 |
| крупная лактоза (мкм) | : Ию : 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
| Таблица 9 |
Размер частиц:
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| ДДМА | 0,01-10,0 |
| БАКД | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Пример 10.
| ДДМА (мкм) | : D10: 0,10-1,0 | Ο5θ : 1,0-3,0 | D9Q: 3,0-5,0 |
| БАКД (мкм) | : D10: 0,10-1,0 | D50 : 1,0-3,0 | D90 : 3,0-5,0 |
| мелкая лактоза (мкм) | : D10: 1,0-4,0 | D50 : 4,0-7,0 | D90 : 7,0-15,0 |
| крупная лактоза (мкм) | : D10: 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
Таблица 10
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| ДДМА | 0,01-10,0 |
| Кортикостероиды | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц:
Пример 11.
| ДДМА (мкм) | : D10 : 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| кортикостероиды (мкм) | :D10 :0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| мелкая лактоза (мкм) | : D10 : 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| крупная лактоза (мкм) | : D10: 10-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
Таблица 11
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| ДДМА | 0,01-10,0 |
| БАДД | 0,01-10,0 |
| БАКД | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
- 10 036153
Размер частиц:
| ДДМА (мкм) | :D10 :0,1-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| БАДД (мкм) | : Di0: 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| БАКД (мкм) | : Dio: 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0—5,0 |
| мелкая лактоза (мкм) | : Dio: 1,0-4,0 | D50:4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| крупная лактоза (мкм) | : Dio: 10—40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
Пример 13.
Таблица 13
| Ингредиенты | Количество % (масс./масс.) |
| ДДМА | 0,01-10,0 |
| БАКД | 0,01-10,0 |
| Кортикостероиды | 0,01-10,0 |
| Мелкая лактоза | 20,0-25,0 |
| Крупная лактоза | 25,0-80,0 |
Размер частиц:
| ДДМА (мкм) | : Di0: 0,1-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| БАКД (мкм) | :Dio :0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| кортикостероиды (мкм) | : Dio: 0,10-1,0 | D50: 1,0-3,0 | D90: 3,0-5,0 |
| мелкая лактоза (мкм) | : Dio: 1,0-4,0 | D50: 4,0-7,0 | D90: 7,0-15,0 |
| крупная лактоза (мкм) | : Dio: Ю-40 | D50: 40-75 | D90: 75-200 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (27)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДМА), выбранных из группы, включающей тиотропий, гликопирроний, аклидиний, даратропий или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений, в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным из группы, включающей лактозу, маннит, высушенный распылением маннит, глюкозу, арабинозу, трегалозу, целлобиозу, сорбит, мальтит, ксилит, сахарозу, мальтозу, декстран или комбинацию двух или более из указанных соединений, при этом фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь мелких частиц, имеющих средний по объему размер D50 от 1,0 до 10,0 мкм, с крупными частицами, имеющими средний по объему размер D50 от 10,0 до 100,0 мкм, причём количество мелких частиц составляет от 20 до 25% относительно массы общего количества носителя.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что количество мелких частиц равно или составляет по меньшей мере 23% относительно массы общего количества носителя.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение мелких частиц к крупным частицам составляет 0,25-0,33 по массе.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что отношение среднего по объему размера D50 мелких частиц к размеру D90 мелких частиц равно или больше 0,40, предпочтительно от 0,45 до 0,50.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что мелкие частицы указанного фармацевтически приемлемого носителя имеют средний по объему размер D50 от 1,0 до 7,0 мкм, предпочтительно от 4,0 до 7,0 мкм, а крупные частицы имеют средний по объему размер D50 от 10,0 до 75,0 мкм, предпочтительно от 40,0 до 75,0 мкм.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой лактозу, или глюкозу, или маннит, или высушенный распылением маннит, или смеси указанных соединений.
- 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь лактозы и маннита.
- 8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь лактозы и глюкозы.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой смесь маннита и глюкозы.
- 10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что- 11 036153 средний по объему размер частиц D50 ДДМА составляет 0,10-5,0 мкм.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоДДМА представляет собой тиотропий или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что тиотропий находится в форме его хлорида, бромида, иодида, метансульфоната, пара-толуолсульфоната или метилсульфата, предпочтительно в форме бромида.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более дополнительных активных агентов, выбранных из бета-агонистов длительного действия, бета-2-агонистов короткого действия, кортикостероидов или комбинации двух или более из указанных агентов.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая ДДМА и бета-агонисты длительного действия.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая ДДМА и бета-2-агонисты короткого действия.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая ДДМА и кортикостероиды.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что бета-агонисты длительного действия выбраны из группы, включающей салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол, олодатерол, вилантерол, кармотерол, бамбутерол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что бета-2-агонисты короткого действия выбраны из группы, включающей сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, фенотерол, битолтерол, ритодрин, метапротеренол или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что кортикостероиды выбраны из группы, включающей флутиказон, циклезонид, будесонид, мометазон, беклометазон, триамцинолон, флунизолид, дексаметазон или фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир указанных соединений в энантиомерно чистой форме или в виде рацемической смеси, или комбинацию двух или более из указанных соединений.
- 20. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что обструктивные заболевания дыхательных путей представляют собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких.
- 22. Упакованная дозированная форма для ингаляции, представляющая собой блистерную упаковку, содержащую фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов.
- 23. Капсула для ингаляции, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов.
- 24. Способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по пп.1-21 один раз в сутки или два раза в сутки.
- 25. Способ лечения по п.24, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят в эффективных количествах порошковым ингаляторным устройством.
- 26. Способ лечения по п.25, отличающийся тем, что указанное порошковое ингаляторное устройство содержит по меньшей мере один стопорный механизм, позволяющий блокировать устройство в обоих положениях, в которых устройство готово для ингаляции, и крышка находится в закрытом положении, и дополнительно позволяющий автоматически приводить устройство в рабочее состояние, когда крышка закрыта.
- 27. Фармацевтический набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-12 и один или более дополнительных активных агентов, выбранных из бета-агонистов длительного действия, бета-2-агонистов короткого действия, кортикостероидов, в отдельных единичных лекарственных формах для введения в эффективных количествах отдельно, последовательно или совместно с помощью ингаляторных устройств.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201207842 | 2012-07-05 | ||
| TR201210438 | 2012-09-12 | ||
| TR201300194 | 2013-01-07 | ||
| PCT/TR2013/000193 WO2014007768A1 (en) | 2012-07-05 | 2013-06-24 | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590036A1 EA201590036A1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA036153B1 true EA036153B1 (ru) | 2020-10-06 |
Family
ID=48699691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590036A EA036153B1 (ru) | 2012-07-05 | 2013-06-24 | Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150150802A1 (ru) |
| EP (1) | EP2682099B1 (ru) |
| EA (1) | EA036153B1 (ru) |
| GE (1) | GEP201706672B (ru) |
| UA (1) | UA115989C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014007768A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201402556D0 (en) * | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016055544A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Eratech S.R.L. | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation |
| TR201712424A2 (tr) * | 2017-08-21 | 2019-03-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Kuru toz i̇nhalasyon bi̇leşi̇mleri̇ |
| WO2020240350A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Glenmark Pharmaceutical Limited | An inhalable fixed dose powder composition comprising glycopyrronium, formoterol and fluticasone propionate |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| WO2010144628A2 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration |
| WO2011048379A2 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Innovata Limited | Composition |
| WO2011093819A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | New combination comprising tiotropium |
| WO2012050945A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3345722A1 (de) | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Inhalator |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PL200063B1 (pl) | 2000-10-12 | 2008-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nowe proszki do inhalacji zawierające tiotropium |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| DE10141376A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| ATE417606T1 (de) | 2001-09-14 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
| US8337816B2 (en) | 2001-09-17 | 2012-12-25 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| WO2008021858A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Glaxo Group Limited | Process for manufacturing lactose |
| CA2675942C (en) | 2007-02-23 | 2016-04-12 | Theravance, Inc. | Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2008133900A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Theravance, Inc. | Quaternary ammonium compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| JP5656288B2 (ja) | 2007-09-07 | 2015-01-21 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なグアジニン含有化合物 |
| WO2011093813A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
| EP2575786B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| UA107499C2 (ru) | 2010-06-22 | 2015-01-12 | Chiesi Farm Spa | Состав сухого порошка, содержащего антимускариновое средство |
-
2013
- 2013-06-24 UA UAA201500353A patent/UA115989C2/uk unknown
- 2013-06-24 GE GEAP201313715A patent/GEP201706672B/en unknown
- 2013-06-24 WO PCT/TR2013/000193 patent/WO2014007768A1/en not_active Ceased
- 2013-06-24 US US14/412,094 patent/US20150150802A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-24 EA EA201590036A patent/EA036153B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-04 EP EP13175125.7A patent/EP2682099B1/en not_active Revoked
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
| EP1944018A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
| WO2010144628A2 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration |
| WO2011048379A2 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Innovata Limited | Composition |
| WO2011093819A2 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | New combination comprising tiotropium |
| WO2012050945A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150150802A1 (en) | 2015-06-04 |
| EA201590036A1 (ru) | 2015-09-30 |
| EP2682099B1 (en) | 2020-09-02 |
| WO2014007768A1 (en) | 2014-01-09 |
| UA115989C2 (uk) | 2018-01-25 |
| GEP201706672B (en) | 2017-05-25 |
| EP2682099A1 (en) | 2014-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2014150422A (ru) | Новая дозировка и препаративная форма | |
| JP2015519394A (ja) | キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法 | |
| RU2014140674A (ru) | Новая дозировка и препаративная форма | |
| EA023839B1 (ru) | Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов | |
| EP2682101B1 (en) | Inhalation Compositions Comprising Glucose Anhydrous | |
| JP2019501876A5 (ru) | ||
| EP2682098B1 (en) | Inhalation Compositions | |
| US20150165037A1 (en) | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol | |
| EP2682099B1 (en) | Dry Powder Inhaler Compositions Comprising Long Acting Muscorinic Antagonists | |
| EA007377B1 (ru) | Композиции для ингаляции | |
| EP2821062A1 (en) | Novel dry powder inhaler formulations | |
| EA007375B1 (ru) | Композиции для ингаляции с высоким содержанием лекарственных веществ | |
| CA2575957C (en) | Process for preparing a medicament | |
| JP5345605B2 (ja) | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 | |
| WO2022045995A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| JP2022549445A (ja) | 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子 | |
| EA015353B1 (ru) | Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести | |
| WO2019098969A2 (en) | Dry powder compositions for inhalation | |
| WO2024010538A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| WO2022146257A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2022146254A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| EP2815739B1 (en) | Inhalation composition filling method | |
| WO2023128918A1 (en) | A process including a feeding gas system for preparing dry powder inhalation compositions | |
| WO2022045994A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2022045993A1 (en) | A production method of dry powder compositions for inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |