EA036205B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант Download PDFInfo
- Publication number
- EA036205B1 EA036205B1 EA201891489A EA201891489A EA036205B1 EA 036205 B1 EA036205 B1 EA 036205B1 EA 201891489 A EA201891489 A EA 201891489A EA 201891489 A EA201891489 A EA 201891489A EA 036205 B1 EA036205 B1 EA 036205B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- lenalidomide
- antioxidant
- composition
- amorphous
- polymer
- Prior art date
Links
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 25
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 15
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 15
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- -1 peroxy radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940065526 lenalidomide 25 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- NVXKDTVBVPMPAL-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylquinoline Chemical class C1=CC=C2C=CC(C)(C)N(C)C2=C1 NVXKDTVBVPMPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002530 phenolic antioxidant Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль с синтетическим антиоксидантом и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Изобретение также относится к способу получения таких композиций и применению указанной композиции в качестве лекарственного средства, особенно в лечении множественной миеломы и миелодиспластических синдромов.
Description
Уровень техники настоящего изобретения
Леналидомид, химически (RS)-3 -(4-амино-1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6дион формулы (I)
МН2 представляет собой фармацевтически активное соединение, применяемое в лечении множественной миеломы и миелодиспластических синдромов.
Соединение было открыто Селдженом (Celgene) и раскрыто в ЕР 925294. Леналидомид является активным ингредиентом медицинского продукта, продаваемого под торговой маркой Ревлимид®.
Леналидомид проявляет полиморфизм. В WO 2005023192 раскрыты кристаллические формы леналидомида, его способ получения, композиции, содержащие эти кристаллические формы, и его применение для лечения заболеваний. Полиморф В является наиболее стабильной формой и присутствует в продаваемых таблетках. Композиции, содержащие как аморфный, так и кристаллический леналидомид, также раскрыты в этой заявке. Другие полиморфные формы леналидомида описаны в WO 2011111053. Таким образом, из уровня техники следует, что леналидомид очень легко кристаллизуется. Кроме того, в нашей лаборатории было установлено опытным путем, что полиморфные переходы леналидомида происходят довольно легко, особенно в лекарственном продукте.
Леналидомид слабо растворим в воде. Обычные подходы к повышению растворимости заключаются в микронизировании АФИ. Тем не менее в нашей лаборатории было установлено опытным путем, что микронизация леналидомида дает частично аморфное твердое вещество, которое легко превращается в другие кристаллические формы. Известно, что в целом растворимость аморфных форм выше по сравнению с растворимостью кристаллических форм. В связи с этим было бы желательно получить стабильный аморфный леналидомид и найти надежный способ получения такого стабильного аморфного леналидомида.
В WO 2010054833 и WO 2009114601 раскрыты твердые дисперсии, содержащие аморфный леналидомид.
Было обнаружено, что аморфный леналидомид образует больше примесей, особенно окислительных примесей, по сравнению с кристаллическим леналидомидом, что очень затрудняет применение аморфного леналидомида в коммерческом масштабе.
Ревилимид® находится на рынке в виде кристаллической формы, продаваемый состав, который был подвергнут расширенным исследованиям стабильности, не содержит антиоксиданта.
WO 2010061209 относится к новым кристаллическим формам леналидомида, в описании упоминается, что консерванты и хелатирующие агенты могут быть добавлены для улучшения стабильности при хранении. Однако эта заявка не предполагает, что замена кристаллического леналидомида на аморфный леналидомид приведет к дополнительным проблемам в стабильности.
Таким образом, ввиду проблем в стабильности аморфного леналидомида существует потребность в фармацевтических композициях, содержащих аморфный леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются стабильными и пригодными для применения в коммерческом масштабе.
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль с синтетическим антиоксидантом и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Оно также предоставляет способ получения указанного аморфного леналидомида, включающий стадии:
a) растворение линалидомида или его фармацевтически приемлемой соли с полимером и синтетическим антиоксидантом;
b) распыление или распылительная сушка раствора со стадии а) на носителе для получения гранулы;
c) смешивание гранул с дополнительными эксципиентами;
d) необязательное инкапсулирование смеси со стадии с).
Альтернативный способ получения композиций аморфного леналидомида по настоящему изобретению включает стадии:
a) растворение линалидомида или его фармацевтически приемлемой соли с полимером;
b) распыление или распылительная сушка раствора со стадии а) на носителе для получения гранулы;
c) смешивание гранул с синтетическим антиоксидантом и дополнительными эксципиентами;
d) необязательное инкапсулирование смеси со стадии с).
Указанная фармацевтическая композиция может быть применена в качестве лекарственного средства, особенно в лечении множественной миеломы и миелодиспластических синдромов.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный лена- 1 036205 лидомид или его фармацевтически приемлемую соль с синтетическим антиоксидантом и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Лекарственные средства, которые могут существовать в аморфной или кристаллической форме, имеют тенденцию кристаллизоваться со временем, когда они присутствуют в аморфном состоянии, потому что кристаллическая форма лекарственного средства является более низким энергетическим состоянием, чем аморфная форма.
В WO 2010/061209 показано, что консерванты и хелатирующие агенты могут быть добавлены к их композициям кристаллического полиморфного леналидомида для улучшения стабильности при хранении.
Кристаллический леналидомид находится на европейском рынке с 2007 года как Ревлимид®. Этот коммерческий состав не содержит антиоксидантов. Чтобы получить одобрение ЕМА (Европейское агентство по лекарственным средствам), лекарственное средство должно соответствовать руководящим принципам и должно быть подвержено программе тщательной проверки стабильности, включая стрессисследования. В научной оценке ЕМА Ревлимида (26/6/2007) было указано, что все результаты сохранялись в пределах требований спецификации. Таким образом, можно сделать вывод, что кристаллический продаваемый леналидомид не имеет проблем с окислением.
Неожиданно было обнаружено, что замена кристаллического леналидомида на аморфный леналидомид оказывает отрицательное влияние на химическую стабильность соединения. В частности, наблюдалась окислительная деградация аморфного леналидомида. Это происходит даже при использовании материала для упаковки с высокой степенью защиты, такого как Al/Al. Увеличение этих окислительных примесей присуще аморфной форме и не наблюдается с другими формами, как форма А или В (эти полиморфы описаны на WO 2005023192).
Деградация аморфного леналидомида влияет на стабильность фармацевтического препарата, что затрудняет его применение в коммерческих масштабах. Наблюдаемая окислительная деградация аморфного леналидомида была неожиданной, поскольку сухая кристаллическая форма, как известно, очень стабильна.
Соответственно было бы желательно предоставить фармацевтический аморфный леналидомид, который имеет более высокую растворимость, чем композиция кристаллического леналидомида, но менее подвержен окислительной деградации.
В контексте настоящего описания термин окислительная деградация относится к химической реакции леналидомида с кислородом во время получения и/или хранения с образованием окислительных примесей.
Способ избежания окислительных примесей заключается в использовании материала для упаковки с высокой степенью защиты, такого как Al/Al. Однако изобретатели обнаружили, что эта упаковка не препятствует возникновению окислительной деградации.
Другим способом предотвращения окислительной деградации является использование антиоксидантов.
Антиоксиданты представляют собой вещества, добавляемые в небольших количествах к углеводородам, которые подвержены окислению. Антиоксиданты работают по-разному. Антиоксиданты могут быть природными, например аскорбиновая кислота, витамин Е, винная кислота или лимонная кислота, или синтетическими. Синтетические антиоксиданты можно классифицировать на первичные и вторичные антиоксиданты. В первичных антиоксидантах (также называемых ловушками свободных радикалов) антиоксидантная активность реализуется путем передачи электрона или атома водорода радикальному производному. Эти антиоксиданты обычно представляют собой стерически затрудненные амины (пфенилендиамин, триметилдигидрохинолины, алкилированные дифениламины) или замещенные фенольные соединения с одной или несколькими объемными функциональными группами, такими как третичный бутил обычно в положении 2,6. Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) является обычным примером стерически затрудненного фенольного антиоксиданта. Первичные антиоксиданты являются ловушками свободных радикалов, которые объединяются с перокси-радикалами и разрушают автокаталитический цикл. Во вторичных антиоксидантах (также называемых деструкторами пероксидов) активность осуществляется удалением окислительного катализатора и, как следствие, предотвращением инициирования окисления. Примерами антиоксиданта типа деструктора пероксидов являются соединения, содержащее трехвалентный фосфор и двухвалентную серу, такие как сульфиды, тиодипропионаты и органофосфиты.
Антиоксидантная эффективность связана с энергией активации, константами скорости, окислительно-восстановительным потенциалом, легкостью, с которой антиоксидант тратится или разрушается (летучесть и восприимчивость к теплу), и антиоксидантной растворимостью.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что только синтетические антиоксиданты стабилизируют аморфный леналидомид. Поэтому подходящими антиоксидантами для использования в соответствии с изобретением являются синтетические антиоксиданты. Предпочтительными антиоксидантами являются первичные синтетические антиоксиданты, более предпочтительными являются фенольные замещенные соединения, а еще более предпочтительными являются монофенольные антиоксиданты, наиболее предпочтительными антиоксидантами являются БГТ или БГА. БГТ и БГА прерывают
- 2 036205 свободнорадикальную цепную реакцию, передавая Н свободным радикалам, образующимся при окислении, сами становясь радикалами. Эти радикальные интермедиаты стабилизируются резонансной делокализацией электрона внутри ароматического кольца и образованием хиноновых структур.
В фармацевтической композиции по изобретению синтетический антиоксидант присутствует в количестве от 0,001 до 5% от общей массы, предпочтительно от 0,03 до 3% от общей массы, еще более предпочтительно от 0,05 до 0,85 от общей массы, еще более предпочтительно от 0,05 до 0,5 от общей массы, еще более предпочтительно от 0,04 до 0,1% от общей массы.
Существуют различные способы получения аморфного леналидомида. Среди них путем образования комплексов включения, таких как циклодекстрины, адсорбаты, такие как силоид, или твердых дисперсий. В предпочтительном варианте осуществления изобретения аморфный леналидомид стабилизируется в твердой дисперсии полимера.
Стабилизация аморфного леналидомида была объяснена эффектом антипластификации, поскольку твердые дисперсии обычно имеют более высокие температуры стеклования, чем чистое аморфное лекарственное средство, приводя, таким образом к более низкой молекулярной подвижности, что препятствует фазовому переходу. Стабильность также может быть обусловлена образованием специфических взаимодействий между лекарственным средством и полимером, таких как водородные связи. Полимеры, которые обычно используются для стабилизации аморфного состояния в твердой дисперсии, включают, но не ограничиваются ими, НРМС, HPMCAS, НРМСР, CAP, Eudragit и N-винилпирролидоны. Предпочтительными полимерами для использования в настоящем изобретении являются пирролидоны, такие как ПВП или соПВП.
В предпочтительном варианте осуществления композиции содержат лаленидомид и полимер, присутствующие в массовых соотношениях от 1:1 до 1:6, от 1:2 до 1:5, наиболее предпочтительно от 1:4 до 1:5. Более высокие соотношения дают проблемы с растворением.
По меньшей мере основная часть леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли в композиции является аморфной. Термин основная часть леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли означает, что по меньшей мере 60% лекарственного средства находится в аморфной форме, а не в виде кристаллической формы. Предпочтительно леналидомид или его фармацевтически приемлемая соль в твердой дисперсии составляют по меньшей мере 80% в аморфной форме. Более предпочтительно леналидомид или его фармацевтически приемлемая соль в композиции являются почти полностью аморфными, что означает, что количество леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли в аморфной форме составляет по меньшей мере 90%, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции или любого другого стандартного количественного измерения. Наиболее предпочтительно, чтобы леналидомид или его фармацевтически приемлемая соль в композиции находились в полностью аморфной форме в пределах обнаружения методов, используемых для характеристики.
Эксципиенты, подлежащие использованию в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны и являются теми эксципиентами, которые обычно используются специалистом в данной области техники. В зависимости от дозированной формы, выбранной для фармацевтической композиции, специалист в данной области техники сможет выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Предпочтительно дозированная форма представляет собой капсулу с немедленным высвобождением, и фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из одного или нескольких связующих веществ, разбавителей, дезинтеграторов, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ или регуляторов рН. Более предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит разбавитель, дезинтегратор и смазывающее вещество.
Разбавитель, подлежащий использованию в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любой разбавитель, известный специалисту в данной области техники. В частности, разбавитель, подлежащий использованию в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой неорганический разбавитель, полисахарид, моно- или дисахарид или сахарный спирт. Особенно предпочтительным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза или безводный дикальцийфосфат.
Дезинтегратор, подлежащий использованию в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любой дезинтегратор, известный специалисту в данной области техники. Подходящие дезинтеграторы, подлежащие использованию в соответствии с настоящим изобретением, выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, натрий кроскармеллозы, кросповидона или натрий крахмалгликолята. Особенно предпочтительным дезинтегратором является натрий кроскармеллоза и крахмал.
Смазывающее вещество, подлежащее использованию в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой любое смазывающее вещество, известное специалисту в данной области техники. Стеарат магния является особенно предпочтительным смазывающим веществом.
В процессе получения и хранения фармацевтических композиций по настоящему изобретению леналидомид или его фармацевтически приемлемая соль остаются в аморфной форме.
Настоящее изобретение также дополнительно предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих аморфный леналидомид, синтетический антиоксидант, полимер и один или
- 3 036205 несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Леналидомид и полимер могут быть растворены в одном и том же растворителе или в разных растворителях и затем объединены.
В предпочтительном варианте способа по настоящему изобретению леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в кислой воде или смеси кислой воды и полярного органического растворителя, и к этому раствору добавляют полимер. Предпочтительное соотношение органический растворитель:кислая вода составляет от 8:2 до 1:9, более предпочтительно 7:3 мас./мас. Предпочтительными полярными органическими растворителями являются спирты, в частности этанол или метанол, простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, кетоны, в частности ацетон, и ацетонитрил. Предпочтительно используют 0,1 н водный раствор HCl или смесь ацетона и 0,1 н водного раствора HCl. Предпочтительное соотношение ацетон:0,1 н водный раствор HCl составляет 7:3 мас./мас. Это соотношение дает оптимальный профиль примесей.
Способы и оборудование для осуществления способа получения состава по настоящему изобретению хорошо известны в данной области техники.
В одном из возможных вариантов осуществления линалидомид или его фармацевтически приемлемую соль и полимер растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, затем растворитель выпаривают и полученную смесь смешивают с синтетическим антиоксидантом и дополнительными эксципиентами.
Другим возможным способом является добавление синтетического антиоксиданта в качестве внутригранулярного эксципиента. Добавление синтетического антиоксиданта внутригранулярно является предпочтительным, поскольку антиоксидант лучше распределяется.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления линалидомид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в подходящем растворителе или смеси растворителей, добавляют полимер и синтетический антиоксидант и затем растворитель выпаривают с получением гранулы. Гранулу уплотняют посредством сухого гранулирования, измельчают и смешивают с дополнительными эксципиентами.
Добавление антиоксиданта в раствор имеет преимущество уменьшения окисляющих соединений в составе, которые могут поступать из полимера (такие как пероксиды), предотвращая таким образом увеличение примесей от окислительной деградации в процессе стабилизации.
Смеси, полученные после смешивания, могут быть дополнительно инкапсулированы.
Примерами оборудования для осуществления этого способа напыления являются псевдоожиженный слой, смеситель с высоким усилием сдвига и распылительная сушка. Когда используется технология псевдоожиженного слоя, дополнительно необходим фармацевтический носитель. Предпочтительными фармацевтическими носителями являются лактоза, целлюлоза, крахмал и фосфаты. Прежелатинизированный крахмал, МКЦ и фосфат кальция являются наиболее предпочтительными фармацевтическими носителями. Если используется МКЦ, то необходима дополнительная стадия для уплотнения конечных гранул. С МКЦ в качестве носителя получается более стабильная композиция.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть получены горячим сплавлением леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли с синтетическим антиоксидантом и необязательным добавлением полимера. Этот процесс может быть осуществлен без использования растворителей.
Способ включает смешивание или гранулирование леналидомида с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами с последующим инкапсулированием с использованием оборудования и способов, хорошо известных специалисту в данной области техники. В предпочтительном варианте способа по настоящему изобретению раствор линалидомида или его фармацевтически приемлемой соли, синтетического антиоксиданта и полимера распыляли над фармацевтическим носителем, например разбавителем, в псевдоожиженном слое, и полученный гранулят/смесь прессовали и измельчали путем сухого гранулирования и, наконец, смешивали с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми внегранулярными эксципиентами, с последующим инкапсулированием. Предпочтительно раствор леналидомида, БГТ и со-ПВП в кислой воде/ацетоне распыляли над микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) в псевдоожиженном слое, после чего гранулированную/порошкообразную смесь прессовали и измельчали путем сухого гранулирования и, наконец, смешивали с МКЦ, натрий кроскармеллозой и стеаратом магния, с последующим инкапсулированием. Предпочтительно используют НРМС или желатиновые капсулы.
В другом предпочтительном варианте способа по настоящему изобретению раствор лаленидомида или его фармацевтически приемлемой соли и полимера распыляли над фармацевтическим носителем, например разбавителем, в псевдоожиженном слое, и полученный гранулят/смесь смешивали с синтетическим антиоксидантом и одним или несколькими фармацевтически приемлемыми внегранулярными эксципиентами с последующей инкапсулированием. Предпочтительно раствор леналидомида и ПВП в кислой воде/ацетоне распыляли над МКЦ в псевдоожиженном слое, после чего грануированную/порошкообразную смесь смешивали с БГТ, микрокристаллической целлюлозой или крахмалом, натрий кроскармеллозой и стеаратом магния с последующим инкапсулированием. Предпочтительно используют НРМС или желатиновые капсулы.
В предпочтительном варианте осуществления кристалл формы А леналидомида с порошковой рент- 4 036205 геновской дифрактограммой, имеющей пики при значениях приблизительно 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 и 26 градусов 2Θ, используют в качестве исходного вещества для осуществления вышеуказанных способов.
Фармацевтические композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, демонстрируют поведение растворимости, типичное для композиций с немедленным высвобождением. Композиции по настоящему изобретению демонстрируют скорость растворения по меньшей мере 85% за 15 мин при испытании в 900 мл искусственного желудочного сока с рН 1,2, рН 2, ацетатном буфере с рН 4,5 или фосфатном буфере с рН 6,8 в аппарате ФСША I при 100 об/мин в стандартных сосудах.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению упаковывают в материал для блистерной упаковки. Материалы для блистерной упаковки, которые подлежат использованию в соответствии с настоящим изобретением, могут представлять собой любой материал для блистерной упаковки, известный специалисту в данной области техники. Подходящие материалы для блистерной упаковки, подлежащие использованию в соответствии с настоящим изобретением, выбирают из группы Аклар, ПВХ/Alu, Дуплекс/Alu, Триплекс/Alu и Alu/Alu. Для обеспечения защиты композиций по настоящему изобретению, например от влаги, и тем самым предотвращения полиморфных превращений Аклар, Триплекс/Alu и Alu/Alu являются особенно предпочтительными материалами для блистерной упаковки.
После хранения фармацевтических композиций в этих материалах для блистерной упаковки в течение 1 месяца при 40°C/75% ОВ порошковый рентгеноструктурный анализ не показал отражений, соответствующих кристаллическому леналидомиду.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может применяться в качестве лекарственного средства. Фармацевтическая композиция в основном может применяться в лечении множественной миеломы и миелодиспластических синдромов.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации объема настоящего изобретения, но не для его ограничения.
Для обнаружения примесей использовали ВЭЖХ с аналитической колонкой, XSelect HSS Т3 (Waters, 150x4,6 мм, d ч=2,5 мкм). Подвижная фаза А: фосфатный буфер рН 3,5. Подвижная фаза В: ацетонитрил (ACN).
Примеры
Пример 1. Леналидомид:ПВП (массовое соотношение 1:4).
Стабилизированный комплекс леналидомида с повидоном имеет соотношение АФИ:ПВП=1:4 мас./мас.
(1) Растворение: добавляют 298,25 г повидона и растворяют в 1704 мл ацетона: 0,1 н HCl (7:3 мас./мас.) в условиях нагревания (50°C) и перемешивания. После полного растворения повидона 74,56 г леналидомида включают в раствор.
(2) Распыление: полученный раствор (1) распыляют в оборудовании с псевдоожиженным слоем над наполнителем (972,74 г безводного дикальцийфосфата) с последующей сушкой, получая гранулы.
(3) . Итоговая смесь: количества последующих эксцпиентов регулируют на основании выхода грануляции, полученного на предыдущей стадии: 277,95 г микрокристаллической целлюлозы, 51,0 г натрий кроскармелозы смешивают с полученными гранулами (2). 17 г стеарата магния просеивают через сито 0,5 мм и смешивают с предыдущей смесью.
(4) Эту конечную смесь используют для изучения влияния различных антиоксидантов: без добавления, БГТ (0,1-0,5%), лимонной кислоты (0,3%-2%), винной кислоты (2-3%) следующим образом.
(4.1) Без антиоксиданта: конечная смесь возвращается стадию (4).
(4.2) 0,1% БГТ: 0,01 г БГТ измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,99 г конечной смеси (4).
(4.3) 0,5% БГТ: 0,05 г БГТ измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,95 г конечной смеси (4).
(4.4) 0,3% лимонной кислоты: 0,03 г лимонной кислоты измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,97 г конечной смеси (4).
(4.5) 2% лимонной кислоты: 0,2 г лимонной кислоты измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,8 г конечной смеси (4).
(4.6) 2% винной кислоты: 0,2 г винной кислоты измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,8 г конечной смеси (4).
(4.7) 3% винной кислоты: 0,3 г винной кислоты измельчают и перемешивают в течение 5 мин с 9,7 г конечной смеси (4).
(5) Различные смеси упаковывают в бутылки из HDPE (открытый сосуд) и хранят в течение 1 недели при 55°C/90% OB. Примеси проверяют через этот период времени.
Результаты.
| Без антиоксидант а | БГТ | Лимонная кислота | Винная кислота | ||||
| 0,1% | 0,5% | 0, 3% | 2, 0% | 2, 0% | 3,0% | ||
| Исходны й | 1 неделя 55°С/90% | ОВ, открытый сосуд | |||||
| Всего | Всего | Всего | Всего | Всего | Всего | Всего | Всего |
| 0,37% | 1,01% | 0, 67% | 0, 66% | 0, 97% | 0, 96% | 0, 93% | 1, 12% |
- 5 036205
Пример 2. Леналидомид:повидон (массовое соотношение 1:5) без антиоксиданта, различный способ упаковки.
(1) Стабилизированный комплекс леналидомида с повидоном имеет соотношение АФИ:ПВП=1:5 мас./мас.
(2) Растворение: добавляют 152,93 г повидона и растворяют в 714,6 мл ацетона:0,1 н HCl (7:3 мас./мас.) в условиях нагревания (50°C) и перемешивания. После полного растворения повидона 30,59 г леналидо мида включают в раствор.
(3) Распыление: полученный раствор (2) распыляют в оборудовании с псевдоожиженным слоем над наполнителем (368,46 г микрокристаллической целлюлозы) с последующей сушкой, получая гранулы.
(4) . Итоговая смесь: количества последующих эксцпиентов регулируют на основании выхода грануляции, полученного на предыдущей стадии: 17,25 г натрий кроскармелозы смешивают с полученными гранулами (2). 5,75 г стеарата магния просеивают через сито 0,5 мм и смешивают с предыдущей смесью.
(5) Капсулы: конечную смесь (4) затем инкапсулируют в капсулы размером 0.
Состав:
Леналидомид 25 мг
Повидон К-12 125 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 301,18 мг
Натрий кроскармеллоза 14,10 мг
Стеарат магния 4,7 мг
Размер желатиновых капсул 0
Примеси измеряют через 1 месяц в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в двух разных материалах для упаковки: упаковка с низкой защитой (ПВП/ПВДХ/Al) и упаковка с высокой защитой (Al/Al).
Результаты.
| Исходный | 1 месяц (40°С/75% ОВ) | |
| Всего 0,72% | А1/А1 | ПВХ/ПВДХ/А1 |
| Всего 0,90% | Всего 1,65% |
Пример 3. Леналидомид:повидон (массовое соотношение 1:5), дополнительный антиоксидант в различной упаковке.
(1) Стабилизированный комплекс леналидомида с повидоном имеет соотношение АФИ:ПВП=1:5 мас./мас.
(2) Растворение: добавляют 212,77 г повидона и растворяют в 996,56 мл ацетона:0,1 н HCl (7:3 мас./мас.) в условиях нагревания (50°C) и перемешивания. После полного растворения повидона 42,55 г леналидомида и 0,8 г БГТ включают в раствор.
(3) Распыление: полученный раствор (2) распыляют в оборудовании с псевдоожиженным слоем над наполнителем (431,84 г микрокристаллической целлюлозы) с последующей сушкой, получая гранулы.
(4) Итоговая смесь: количества последующих эксцпиентов регулируют на основании выхода грануляции, полученного на предыдущей стадии: 80,0 г микрокристаллической целлюлозы, 24,0 г натрий кроскармелозы смешивают с полученными гранулами (2). 8,0 г стеарата магния просеивают через сито 0,5 мм и смешивают с предыдущей смесью.
(5) Капсулы: конечную смесь (4) затем инкапсулируют в капсулы размером 0. Состав:
Леналидомид 25 мг
Повидон К-12 125 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 300,71 мг
Натрий кроскармеллоза 14,10 мг
Бутилгидрокситолуол 0,47 мг
Стеарат магния 4,7 мг
Размер желатиновых капсул 0
Примеси измеряют через 1 месяц в условиях ускоренных испытаний (40°C/75% ОВ) в двух разных материалах для упаковки: упаковка с низкой защитой (ПВП/ПВДХ/Al) и упаковка с высокой защитой (Al/Al).
Результаты.
| Исходный | 1 месяц (40°С/75% ОВ) | |
| Всего 0,13% | А1/А1 | ПВХ/ПВДХ/А1 |
| Всего 0,10% | Всего 0,33% |
- 6 036205
Пример 4. Леналидомид:со-повидон (массовое соотношение 1:5), дополнительный внутригранулярный антиоксидант.
(1) Стабилизированный комплекс леналидомида с со-повидоном имеет соотношение
АФИ:ПВП=1:5 мас./мас.
(2) Растворение: добавляют 833,33 г соповидона и растворяют в 3813,88 г ацетона:0,1 н HCl (7:3 мас./мас.) в условиях нагревания (50°C) и перемешивания. После полного растворения со-повидона 166,67 г леналидомида и 3 г БГТ включают в раствор.
(3) Распыление: полученный раствор (2) распыляют в оборудовании с псевдоожиженным слоем над наполнителем (1577 г микрокристаллической целлюлозы) с последующей сушкой, получая гранулы.
(4) Полученные гранулы прессуют с помощью роликового пресса и затем измельчают через ячейки сита размером 2 и 0,8 мм.
(5) . Итоговая смесь: количества последующих эксцпиентов регулируют на основании выхода измельченных гранул, полученного на предыдущей стадии: 300,0 г микрокристаллической целлюлозы, 90,0 г натрий кроскармелозы смешивают с полученными гранулами (2). 30,0 г стеарата магния просеивают через сито 0,5 мм и смешивают с предыдущей смесью.
(6) Капсулы: конечную смесь (5) затем инкапсулируют в капсулы размером 0.
Состав:
| Леналидомид | 2 5 мг |
| Повидон К-12 | 125 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 281,55 мг |
| Натрий кроскармеллоза | 13,5 мг |
| Бутилгидрокситолуол | 0,45 мг |
| Стеарат магния | 4, 5 мг |
| Размер желатиновых капсул | 0 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию аморфного леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли в полимере, монофенольное соединение в качестве антиоксиданта и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, где полимер представляет собой повидон (ПВП) или соповидон (соПВП) и где антиоксидант присутствует в количестве от 0,03 до 3% от общей массы.
- 2. Композиция по п.1, в которой антиоксидант диспергирован в полимере.
- 3. Композиция по п.1, в которой антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол (БГТ) или бутилированный гидроксианизол (БГА).
- 4. Композиция по п.3, в которой антиоксидант находится в диапазоне от 0,05 до 0,5% от общей массы.
- 5. Композиция по п.1, в которой леналидомид и полимер присутствуют в массовых соотношениях от 1:1 до 1:6.
- 6. Композиция по п.1, в которой леналидомид и полимер присутствуют в массовых соотношениях от 1:4 до 1:5.
- 7. Композиция по п.1, в которой твердая дисперсия аморфного леналидомида присутствует в гранулированной форме, где каждая гранула содержит твердую дисперсию аморфного леналидомида, нанесенную на разбавитель.
- 8. Композиция по п.7, в которой антиоксидант представляет собой внегранулярный эксципиент.
- 9. Композиция по п.7, дополнительно содержащая внегранулярный разбавитель, внегранулярный дезинтегратор и внегранулярное смазывающее вещество.
- 10. Композиция по п.9, в которой антиоксидант представляет собой БГТ или БГА и содержится в полимере.
- 11. Композиция по п.10, в которой разбавитель, на который нанесена твердая дисперсия, представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
- 12. Композиция по п.11, в которой внегранулярный разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, внегранулярный дезинтегратор представляет собой натрий кроскармелозу и внегранулярное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15202069 | 2015-12-22 | ||
| PCT/EP2016/082318 WO2017109041A1 (en) | 2015-12-22 | 2016-12-22 | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891489A1 EA201891489A1 (ru) | 2018-11-30 |
| EA036205B1 true EA036205B1 (ru) | 2020-10-14 |
Family
ID=55068830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891489A EA036205B1 (ru) | 2015-12-22 | 2016-12-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10328028B2 (ru) |
| EP (1) | EP3393457A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016378482A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018001705A1 (ru) |
| EA (1) | EA036205B1 (ru) |
| MX (1) | MX385876B (ru) |
| WO (1) | WO2017109041A1 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3233059A1 (en) * | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide |
| WO2017070089A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| SG10202004618TA (en) | 2015-11-19 | 2020-06-29 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MA44075A (fr) | 2015-12-17 | 2021-05-19 | Incyte Corp | Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1 |
| AU2016379372A1 (en) | 2015-12-22 | 2018-08-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| WO2017205464A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| HUE060256T2 (hu) | 2016-06-20 | 2023-02-28 | Incyte Corp | Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok |
| WO2018013693A1 (en) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Celgene Corporation | Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof |
| EP3484866B1 (en) | 2016-07-14 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018044783A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US20180179202A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| LT3558990T (lt) | 2016-12-22 | 2022-12-27 | Incyte Corporation | Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai |
| JP7101678B2 (ja) | 2016-12-22 | 2022-07-15 | インサイト・コーポレイション | 免疫調節剤としての複素環式化合物 |
| ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| WO2019081749A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Synbias Pharma Ag | IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF LENALIDOMIDE |
| WO2019138424A1 (en) * | 2018-01-11 | 2019-07-18 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide |
| SMT202500157T1 (it) | 2018-03-30 | 2025-05-12 | Incyte Corp | Composti eterociclici come immunomodulatori |
| WO2019199136A1 (ko) * | 2018-04-13 | 2019-10-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 |
| HUE061503T2 (hu) | 2018-05-11 | 2023-07-28 | Incyte Corp | Tetrahidro-imidazo[4,5-C]piridin-származékok mint PD-L1 immunmodulátorok |
| CN113747896A (zh) * | 2019-04-22 | 2021-12-03 | 斯塔顿治疗公司 | 来那度胺和其他免疫调节剂的连续递送 |
| JP7665593B2 (ja) | 2019-08-09 | 2025-04-21 | インサイト・コーポレイション | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩 |
| PE20221038A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-06-17 | Incyte Corp | Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores |
| CA3160131A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| CN110664761A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-01-10 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种来那度胺药物组合物及其制备方法 |
| WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| CR20230230A (es) | 2020-11-06 | 2023-07-27 | Incyte Corp | Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| CA3204385A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Rod L. Hartwig | Stable solutions of immunomodulatory imide compounds for parenteral use |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101537184A (zh) * | 2009-04-30 | 2009-09-23 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含水难溶高活性药物的组合物及其制备方法 |
| WO2010100476A2 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Generics [Uk] Limited | Improved process |
| US20120046315A1 (en) * | 2008-11-14 | 2012-02-23 | Katrin Rimkus | Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide |
| WO2013165973A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-11-07 | Senesco Technologies, Inc. | Combination treatment of multiple myeloma |
| CN103705485A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法 |
| WO2014160686A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Celgene Corporation | Solid forms comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione and a coformer, compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122007000079I2 (de) | 1996-07-24 | 2010-08-12 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| AU2009223014A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of lenalidomide |
| EP2364305A1 (en) | 2008-11-03 | 2011-09-14 | Generics (UK) Limited | A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation |
| US8877932B2 (en) | 2010-03-08 | 2014-11-04 | Natco Pharma Limited | Anhydrous lenalidomide form-I |
-
2016
- 2016-12-22 EA EA201891489A patent/EA036205B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-12-22 AU AU2016378482A patent/AU2016378482A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-22 EP EP16816300.4A patent/EP3393457A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-22 WO PCT/EP2016/082318 patent/WO2017109041A1/en not_active Ceased
- 2016-12-22 MX MX2018007704A patent/MX385876B/es unknown
-
2018
- 2018-05-14 US US15/978,854 patent/US10328028B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-06-21 CL CL2018001705A patent/CL2018001705A1/es unknown
-
2019
- 2019-04-18 US US16/388,195 patent/US11007152B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120046315A1 (en) * | 2008-11-14 | 2012-02-23 | Katrin Rimkus | Intermediate and oral administrative formats containing lenalidomide |
| WO2010100476A2 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Generics [Uk] Limited | Improved process |
| CN101537184A (zh) * | 2009-04-30 | 2009-09-23 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含水难溶高活性药物的组合物及其制备方法 |
| WO2013165973A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-11-07 | Senesco Technologies, Inc. | Combination treatment of multiple myeloma |
| WO2014160686A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-02 | Celgene Corporation | Solid forms comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| CN103705485A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GOMATHI THANDAPANI; GOVINDARAJAN C.; ROSE H.R. MAXIMAS H.; SUDHA P.N.; IMRAN P.K. MOHAMED; VENKATESAN JAYACHANDRAN; KIM SE-KWON: "Studies on drug-polymer interaction,in vitrorelease and cytotoxicity from chitosan particles excipient", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 468, no. 1, 15 April 2014 (2014-04-15), NL, pages 214 - 222, XP029029813, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.04.026 * |
| WPI / Thomson Week 200969, 23 September 2009 Derwent World Patents Index; Class A96, XP002767156, GONG Y; HAN M; YAO Z: "Pharmaceutical composition prepared by dissolving water-insoluble medicine and solid dispersing carrier in organic solvent, uniformly spraying on blank pill core, and drying" * |
| WPI / Thomson Week 201435, 9 April 2014 Derwent World Patents Index; Class A96, XP002767155, LAI S; LIU F: "Pharmaceutical composition used for treating myelodysplastic syndrome, comprises lenalidomide, carrier, solubilizer, disintegrant, lubricant, glidant, and binder" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2018007704A (es) | 2018-11-09 |
| US20180256501A1 (en) | 2018-09-13 |
| MX385876B (es) | 2025-03-18 |
| EA201891489A1 (ru) | 2018-11-30 |
| US10328028B2 (en) | 2019-06-25 |
| US11007152B2 (en) | 2021-05-18 |
| AU2016378482A1 (en) | 2018-07-12 |
| EP3393457A1 (en) | 2018-10-31 |
| WO2017109041A1 (en) | 2017-06-29 |
| CL2018001705A1 (es) | 2018-08-10 |
| US20190240157A1 (en) | 2019-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11007152B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant | |
| EP3616696B1 (en) | Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition | |
| ES2326529T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. | |
| US20230107398A1 (en) | IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF d-LYSERGIC ACID DIETHYLAMIDE FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS | |
| CN101951889A (zh) | 伊马替尼组合物 | |
| CN112739334B (zh) | 结晶丙二酸肾上腺素盐 | |
| US10350194B2 (en) | Pharmaceutical composition containing an arylalkylamine compound | |
| US10583087B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| CN115989022A (zh) | 口服用药物组合物及其制备方法 | |
| DK159590B (da) | Fremgangsmaade til forhindring af nedbrydning af thieno-pyridinderivater | |
| CA3087392A1 (en) | Crystalline forms of niraparib tosylate | |
| WO2015022559A1 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril | |
| CA3079567A1 (en) | Lenalidomide immediate release formulations | |
| KR20150115334A (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| CA2647705A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP3731817B1 (en) | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt | |
| KR102488488B1 (ko) | 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물 | |
| US10471156B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide | |
| US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| US20110206775A1 (en) | Preparation of inert pharmaceutical excipients for stabilizing unstable pharmaceutical ingredients | |
| US20250332110A1 (en) | Pharmaceutical formulations of an androgen receptor-targeting protein degrader | |
| WO2026013581A1 (en) | Dosage forms comprising a vav1 degrader | |
| WO2025226973A9 (en) | Pharmaceutical formulations of an androgen receptor-targeting protein degrader | |
| WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
| HK40111090A (zh) | 伊努帕地南盐酸盐、药物组合物及其使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TM |