EA040003B1

EA040003B1 - Агонисты фарнезоидного х-рецептора и их применение

Info

Publication number: EA040003B1
Application number: EA201890725
Authority: EA
Inventors: Николас Д. Смит; Стивен П. Говек; Джонни И. Нагасава
Original assignee: Метакрайн, Инк.
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2016-09-16
Publication date: 2022-04-08

Abstract

В изобретении описываются соединения формулы (I), которые являются агонистами фарнезоидного Х-рецептора, фармацевтические композиции и применение таких соединений в лечении состояний или заболеваний печени, метаболического нарушения или воспаления в области кишечника.

Description

Ссылка на родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой на выдачу патента

США № 62/219430, поданной 16 сентября 2015 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

В настоящем документе описываются соединения, которые являются агонистами фарнезоидного Хрецептора, способы получения таких соединений, фармацевтических композиций и медицинских препаратов, содержащих такие соединения, а также способы применения таких соединений в лечении состояний, заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью фарнезоидного Х-рецептора.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) является ядерным рецептором, в высокой степени экспрессируемым в печени, кишечнике, почке, надпочечных железах и жировой ткани. FXR регулирует обширный ряд целевых генов, вовлеченных в контроль синтеза и транспорта желчных кислот, липидного метаболизма и глюкозного гомеостаза. Агонизм FXR является методом лечения многих метаболических и печеночных состояний.

Краткое описание настоящего изобретения

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описаны агонисты фарнезоидного Х-рецептора и их применение.

Согласно одно аспекту изобретения предложено соединение, характеризующееся структурой формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R¹ и R² каждый независимо выбран из Н и D;

R³ выбран из замещенного или незамещенного циклогексила, причем если R³ является замещенным, тогда R³ замещен одной группой R¹²;

R¹² представляет собой -OR¹⁰;

кольцо А представляет собой фенил или циклогексил;

L¹ отсутствует;

кольцо С представляет собой фенил или пиридинил;

каждый R^c независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)₂, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила;

кольцо В представляет собой фенил или пиридинил;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -СН=СН-, -С=С-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)- или -NR¹⁰-;

кольцо D представляет собой фенил, моноциклический N-содержащий С₂-С₈гетероциклоалкил или 5-членный или 6-членный гетероарил с 1-4 атомами N, 0-1 атомом О и 0-1 атомом S в кольце;

RD независимо выбран из Н, D, галогена, -OR¹⁰, -CO2R¹⁰, замещенного или незамещенного C1-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила и незамещенного или замещенного С₃-С₆циклоалкила;

каждый R¹⁰ независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

причем группы находятся в 1,3-положении относительно друг друга на кольце В и где термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один скелетный атом углерода алкила представляет собой кислород, -NH-, -N(С₁-С₆алкил)- или серу;

где гетероциклоалкил содержит 1-2 атома N;

где любая замещенная группа замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из D, галогена, -CN, -NH₂, -ОН, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -СН₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -ОСН₃ и -OCF₃.

Согласно одному варианту осуществления кольцо D представляет собой фенил или кольцо D представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, оксазолила, тиазолила,

- 1 040003 имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или кольцо D представляет собой моноциклический N-содержащий С2-С₈гетероциклоалкил, выбранный из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

Согласно одному варианту осуществления

Согласно одному варианту осуществления соединение характеризуется следующей структурой:

представляет собой

Согласно одному варианту осуществления представляет собой

Согласно одному варианту осуществления кольцо А представляет собой

Согласно одному варианту осуществления кольцо С представляет собой фенил. Согласно одному варианту осуществления, кольцо С представляет собой пиридил.

Согласно одному варианту осуществления

представляет собой

- 2 040003

или

кольцо В представляет собой фенил и кольцо С представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления соединение представляет собой

ЛЦ(4АДиметиламино)-[ и'-бифенил]-4-ил)метил)-Л^г-(3-(5-метоксипиридин-3ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3 '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 ил)циклогексанкарбоксамид;

Л^г-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-Л^г-(3-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

- 3 040003

Л-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-А-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 ил)циклогексанкарбоксамид;

(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3 -(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

JV-([ 1,1 '-Бифенил]-3-ил)-А-((4'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

7V-([ 1,1 '-Бифенил]-3-илДАЩДЦд иметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3феноксифенил)циклогексанкарбоксамид;

7V-((4 ’ -(Диметиламино)-[ 1, Г -бифенил] -4-ил) метил )-А-(3 -(2-(оксазол-2ил)этил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил )метил)-АДЗ -(пиридин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил )метил)-АД 3 -(5 -метилпир идин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

7\Д(4ДДиметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-МДЗ-(6-метоксипиридин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

Метил-5-(3-(ЛД(4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)никотинат;

(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-ЛДЗ -(2-(пир идин-2 ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-ЛДЗ -(2-(пиридин-4ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

7У-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-ЛДЗ-(2-метокситиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

7\А(4ДДиметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-ЛДЗ-(2-метокситиазол-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-7У-(3-(5-метокситиофен-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3-(4-метоксипиридин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-7У-(3-(5-этилпиридин-3ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

7У-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-7У-(3-(2-метоксипиримидин-4- 4 040003 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

Л-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3-(6-метоксипиримидин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

Л-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-А-(3-(6-метоксипиразин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

-(N-((4'-(Диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-А(5 -метоксипиридин-3 -ил)бензамид;

3-(А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-Афенилбензамид;

Метил-3-(3-(7У-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)бензамидо)бензоат;

3-(А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-А(пиридин-4-ил)бензамид;

3-(А-((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-А(пиридин-2-ил)бензамид;

А-((4'-(Диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-А-(3 -(3 -метоксиизотиазол-5 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

т/?анс-4-Гидрокси-Л^г-((т/?анс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-Л^г(3 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

трш/с-4-Гидрокси-7У-((от/?ш/с-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -(метоксиметил)азетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

т/?анс-4-Гидрокси-7У-((т/?анс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -метоксипирролидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

т/?анс-4-Гидрокси-7У-((т/?анс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

т/?анс-4-Гидрокси-7У-((т/?анс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-А(3-(4-метоксипипер идин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

т/?анс-4-Гидрокси-7У-((т/?анс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -метоксипиперидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния печени, метаболического нарушения или воспаления в области кишечника у субъекта, содержащая описанное здесь соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение описанного здесь соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния печени, метаболического нарушения или воспаления в области кишечника у субъекта.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение описанного здесь соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, холестаза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), некротизирующего энтероколита, гастрита, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, гастроэнтерита, вызванного облучением энтерита, псевдомембранозного колита, вызванного химиотерапией энтерита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), пептической язвы, неязвенной диспепсии (NUD), целиакии,

- 5 040003 послеоперационного воспаления, желудочного онкогенеза или любой их комбинации у субъекта.

Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описываемых в настоящем документе, станут понятными из следующего подробного описания. Следует учитывать, однако, что подробное описание и конкретные примеры при том, что описывают конкретные варианты осуществления, приведены исключительно в иллюстративных целях, поскольку различные изменения и модификации в идее и объеме настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области из данного подробного описания.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Ядерный гормональный рецептор - фарнезоидный Х-рецептор (также известный как FXR или представитель 4 подсемейства ядерных рецепторов 1 группы Н (NR1H4)) (OMIM: 603826) - функционирует как регулятор метаболизма желчных кислот. FXR является активируемым лигандом транскрипционным рецептором, экспрессируемым в различных тканях, в том числе в надпочечной железе, почке, желудке, двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке, подвздошной кишке, толстой кишке, желчном пузыре, печени, макрофагах, а также в белой и бурой жировой ткани. Желчные кислоты функционируют как эндогенные лиганды для FXR так, что кишечное и системное высвобождение желчных кислот индуцирует FXR-направленные изменения в сетях экспрессии генов. Желчные кислоты являются первичным продуктом окисления холестерина, а в некоторых случаях при секреции в кишечные тракты являются регуляторами абсорбции холестерина. Стадия, лимитирующая скорость превращения холестерина в желчные кислоты, катализируется цитохром р450-зависимой холестерин-7-а-гидроксилазой (CYP7A1) и происходит в печени. Активация FXR подавляет транскрипцию CYP7A1 путем усиления уровня экспрессии в печени короткого гетеродимерного партнера (SHP) (также известного как представитель 2 подсемейства ядерных рецепторов 0 группы В или NR0B2) и экспрессии в кишечнике фактора роста фибробластов 15 (FGF15) у мышей и фактора роста фибробластов 19 (FGF19) у людей. SFLP подавляет гомолог рецептора печени (LRH-1) ядерный рецептор, необходимый для экспрессии гена CYP7A1, посредством его взаимодействия с LRH-1 с образованием нефункционального гетеродимера. В некоторых случаях FGF15/19, высвобождаемый из кишечного тракта, затем активирует рецептор фактора роста фибробластов 4 в печени, что приводит к активации пути передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы (Марк), который подавляет Сур7А1.

Согласно некоторым вариантам осуществления повышенные уровни желчных кислот были ассоциированы с инсулиновой резистентностью. Например, инсулиновая резистентность иногда приводит к пониженному поглощению глюкозы из крови и повышенному продуцированию глюкозы de novo в печени. Было показано, что в некоторых случаях кишечная секвестрация желчных кислот улучшает инсулиновую резистентность путем стимуляции секреции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) из L-клеток кишечника. GLP-1 представляет собой инкретин, получаемый из транскрипционного продукта гена проглюкагона. Он высвобождается в ответ на поглощение пищи, осуществляет контроль аппетита и желудочно-кишечную функцию и способствует секреции инсулина из поджелудочной железы. Биологически активные формы GLP-1 включают в себя GLP-1-(7-37) и GLP-1-(7-36)NH₂, которые образуются в результате селективного расщепления молекулы проглюкагона. В таких случаях активация FXR, приводящая к пониженному продуцированию желчных кислот, коррелирует со снижением инсулиновой резистентности.

Согласно некоторым вариантам осуществления активация FXR также коррелирует с секрецией семейства панкреатических полипептидов, таких как пептид YY (PYY или PYY3-36). В некоторых случаях пептид YY является пептидом гормона кишечника, который модулирует нейрональную активность в гипоталамической области и области ствола головного мозга, вовлеченных в процессирование подкрепления. В некоторых случаях пониженное содержание PYY коррелирует с повышенным аппетитом и увеличением массы.

В некоторых случаях активация FXR опосредованно приводит к снижению триглицеридов в плазме. Клиренс триглицеридов из кровотока обуславливается липопротеинлипазой (LPL). Активность LPL усиливается с помощью индуцирования ее активатора аполипопротеина СИ, а подавление ее ингибитора аполипопротеина СШ в печени происходит при активации FXR.

В некоторых случаях активация FXR, кроме того, модулирует расход энергии, например, на дифференцировку и функционирование адипоцитов. Жировая ткань содержит адипоциты или жировые клетки. В некоторых случаях адипоциты далее дифференцируются в бурую жировую ткань (ВАТ) или белую жировую ткань (WAT). Функция ВАТ заключается в вырабатывании тепла в организме, тогда как WAT функционирует как жирозапасающая ткань.

В некоторых случаях FXR в значительной степени экспрессируется в кишечном тракте. В некоторых случаях активация FXR, как было показано, индуцирует экспрессию и секрецию FGF19 (или FGF15 у мыши) в кишечном тракте. FGF19 представляет собой гормон, который регулирует синтез желчных кислот, а также оказывает влияние на метаболизм глюкозы, метаболизм липидов и на расход энергии. Также наблюдали, что в некоторых случаях FGF19 модулирует функцию и дифференцировку адипоци- 6 040003 тов. Действительно, исследование показало, что введение FGF19 мышам, которые получали питание с высоким содержанием жира, повышало расход энергии, модулировало дифференцировку и функционирование адипоцитов, обращало увеличение массы и улучшало инсулиновую резистентность (см. Fu et al,

Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes. Endocrinology 145:2594-2603 (2004)).

Также наблюдали, что в некоторых случаях кишечная активность FXR связана со снижением чрезмерного роста микробиома, такого как во время питания (Li et al., Nat Соттип 4:2384, 2013). Например, исследование показало, что активация FXR коррелировала с повышенной экспрессией некоторых генов в подвздошной кишке, таких как Ang2, iNos и Il18, что подтверждало противомикробные действия (Inagaki et al., Proc NatlAcadSci USA 103:3920-3925, 2006).

Связанный с G-белком рецептор желчных кислот 1 (также известный как GPBAR2, GPCR19, рецептор мембранного типа для желчных кислот или M-BAR, или TGR5) является рецептором клеточной поверхности для желчных кислот. При активации желчной кислотой TGR5 индуцирует продуцирование внутриклеточного сАМР, который затем запускает увеличение трийодтиронина из-за активации деиодиназы (DIO2) в ВАТ, что приводит к повышению расхода энергии.

Следовательно, согласно некоторым вариантам осуществления регуляция метаболических процессов, таких как синтез желчных кислот, циркуляция желчных кислот, метаболизм глюкозы, метаболизм липидов или чувствительность к инсулину, модулируется активацией FXR. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления дисрегуляция метаболических процессов, таких как синтез желчных кислот, циркуляция желчных кислот, метаболизм глюкозы, метаболизм липидов или чувствительность к инсулину, приводит в результате к метаболическим заболеваниям, таким как сахарный диабет или связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения, алкогольное или неалкогольное заболевание или состояние печени, кишечное воспаление или нарушения пролиферации клеток.

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются соединения, которые обладают активностью агонистов FXR. Согласно некоторым вариантам осуществления агонисты FXR, описываемые в настоящем документе, структурно отличаются от желчных кислот, других синтетических лигандов FXR и других естественных лигандов FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления также в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения метаболического нарушения, такого как сахарный диабет, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия или инсулиновая резистентность, путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR. В некоторых случаях соединения вводят в желудочно-кишечный тракт субъекта.

Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения алкогольных или неалкогольных заболеваний или состояний печени (например, холестаза, первичного билиарного цирроза, стеатоза, цирроза, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), первичного склерозирующего холангита (PSC) или повышенного содержания ферментов печени) путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого (например, через желудочно-кишечный тракт). Согласно дополнительным вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения холестаза, цирроза, первичного билиарного цирроза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или первичного склерозирующего холангита (PSC) путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения холестаза путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения первичного билиарного цирроза путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения NASH путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения NAFLD путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого.

Согласно следующим вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения воспаления в кишечнике и/или нарушения клеточной пролиферации, такого как злокачественная опухоль, путем введения терапевтически эффективного количества агониста FXR субъекту при необходимости этого (например, через желудочно-кишечный тракт).

Согласно следующим вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются агонисты FXR, которые модулируют один или несколько белков или генов, ассоциированных с метаболическим процессом, таким как синтез желчных кислот, метаболизм глюкозы, метаболизм липидов или чувствительность к инсулину, например, повышают активность FGF19 (у мышей FGF15), повышают секрецию

- 7 040003

GLP-1 или повышают секрецию PYY.

Метаболические нарушения

Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения метаболического нарушения у субъекта при необходимости этого. Также в настоящем документе описываются способы предупреждения метаболического нарушения у субъекта при необходимости этого. В некоторых случаях эти способы включают введение субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, раскрываемых в настоящем документе. В некоторых случаях одно или несколько соединений, раскрываемых в настоящем документе, абсорбируются в желудочно-кишечном (GI) тракте. В дополнительных случаях одно или несколько раскрываемых соединений, абсорбированных в желудочно-кишечном тракте, активируют рецепторы FXR с лечением или предупреждением тем самым метаболического нарушения у субъекта.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрываемые соединения демонстрируют системное воздействие. В некоторых случаях раскрываемые соединения оказывают локальное воздействие в кишечнике, но ограниченное воздействие в печени или системное воздействие. Согласно некоторым вариантам осуществления локальное воздействие раскрываемых соединений в кишечнике может быть продемонстрировано регуляцией целевого гена FXR в кишечнике. Согласно некоторым вариантам осуществления целевые гены могут включать в себя SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, С3, OST α/β. Согласно некоторым вариантам осуществления воздействие в кишечнике раскрываемых соединений составляет приблизительно 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или больше. В некоторых случаях воздействие раскрываемых соединений составляет в системе циркуляции приблизительно 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% или меньше. Согласно некоторым вариантам осуществления воздействие агонистов FXR в просвете кишечника снижает вероятность побочных эффектов, которые являются результатом системного действия, с улучшением тем самым профиля безопасности терапии. Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрываемые соединения усиливают экспрессию целевого гена FXR в кишечнике. Согласно дополнительным вариантам осуществления раскрываемые соединения, кроме того, модулируют экспрессии генов в опосредованном FXR пути, таком как, например, FGF19 (FGF15), что ингибирует экспрессию гена CYP7A1 в печени. В некоторых случаях раскрываемые соединения усиливают экспрессию гена в опосредованном FXR пути. В других случаях раскрываемые соединения снижают или ингибируют экспрессию гена в опосредованном FXR пути. В некоторых случаях усиление экспрессии гена составляет приблизительно 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1000%, 5000%, 10000%, 50000%, 100000%, 500000% или больше в кишечнике, печени, почке или других тканях по сравнению с экспрессией гена при отсутствии раскрываемого соединения. В некоторых случаях снижение экспрессии гена составляет приблизительно 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% или меньше в кишечнике, печени, почке или других тканях по сравнению с экспрессией гена при отсутствии раскрываемого соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике с минимизацией при этом системного содержания доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени с минимизацией при этом системного содержания доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, тогда как в печени или в почке усиление экспрессия целевого гена FXR, по сути, не происходит, и с минимизацией при этом системного содержания в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени и обеспечивает устойчивое системное содержание доставляемого соединения в плазме.

Согласно некоторым вариантам осуществления метаболическое нарушение относится к любому нарушению, которое включает в себя изменение в нормальном метаболизме углеводов, липидов, белков, нуклеиновых кислот или их комбинации. В некоторых случаях метаболическое нарушение ассоциируется либо с дефицитом, либо с избытком в метаболическом пути, что в результате приводит к дисбалансу в метаболизме нуклеиновых кислот, белков, липидов и/или углеводов. Факторы, влияющие на метаболизм, включают в себя без ограничения эндокринную (гормональную) контрольную систему (например, инсулиновый путь, энтероэндокринные гормоны, в том числе GLP-1, оксинотомодулин, PYY или подобное) или нейтральную контрольную систему (например, GLP-1 в головном мозге). Типичные метаболические нарушения включают в себя без ограничения сахарный диабет, инсулиновую резистентность, дислипидемию, заболевание печени, связанные с воспалением кишечные состояния, нарушения клеточной пролиферации или подобное.

Сахарный диабет и связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения субъекта, имеющего сахарный диабет или связанное с сахарным диабетом состояние или нарушение, с помощью введения агониста FXR, описываемого в настоящем документе. В некоторых случаях сахарным диабетом является сахарный диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет

- 8 040003 (NIDDM). В некоторых случаях связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения включают в себя ожирение, нарушенную толерантность к глюкозе, дислипидемию и инсулиновую резистентность. В некоторых случаях связанные с сахарным диабетом состояния или нарушения, кроме того, включают в себя вторичные осложнения, такие как атеросклероз, инсульт, жировую болезнь печени, слепота, заболевание желчного пузыря или болезнь поликистозных яичников. В некоторых случаях агонист FXR вводят для лечения сахарного диабета II типа, ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, дислипидемии, инсулиновой резистентности или вторичных осложнений, таких как атеросклероз, инсульт, жировая болезнь печени, слепота, заболевание желчного пузыря или болезнь поликистозных яичников.

Согласно некоторым вариантам осуществления субъект с сахарным диабетом (например, субъект с сахарным диабетом II типа) дополнительно характеризуется индексом массы тела (BMI) 25 или больше, 30 или больше, 35 или больше, 40 или больше, например, BMI от 25 до 29, от 30 до 34 или от 35 до 40.

В некоторых примерах агонист FXR, описываемый в настоящем документе, снижает или предупреждает увеличение массы у субъекта. В некоторых случаях увеличением массы является вызванное диетой увеличение массы. В других случаях увеличение массы не связано с диетой, например, наследственное/генетическое ожирение или ожирение в результате приема лекарств. В некоторых примерах такие способы снижают или предупреждают увеличение массы у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение или предупреждение увеличения массы составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение или предупреждение увеличения массы сравнивают со снижением или предупреждением увеличения массы, наблюдаемым у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Подобным образом в некоторых случаях агонист FXR снижает BMI субъекта. В некоторых примерах такие способы снижают BMI субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30% или больше по сравнению с субъектом, не принимающим лечение агонистом FXR. В некоторых случаях субъект имеет избыточную массу, но не ожирение. В других случаях у субъекта нет ни избыточной массы, ни ожирения.

В некоторых случаях введение агониста FXR приводит к снижению количества липидов в сыворотке крови. В некоторых примерах снижение количества липидов в сыворотке крови составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или больше. В некоторых случаях снижение количества липидов в сыворотке крови составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение количества липидов в сыворотке крови сравнивают с количеством липидов в сыворотке крови, наблюдаемым у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

В некоторых примерах введение агониста FXR приводит к снижению содержания триглицерида (например, печеночного триглицерида). В некоторых случаях снижение содержания триглицерида (например, печеночного триглицерида) составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или больше. В некоторых случаях снижение содержания триглицерида (например, печеночного триглицерида) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания триглицерида (например, печеночного триглицерида) сравнивают с содержанием триглицерида (например, печеночного триглицерида), наблюдаемым у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

В некоторых примерах введение агониста FXR приводит к повышенной чувствительности к инсулину в печени. В некоторых случаях повышение чувствительности к инсулину составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или больше. В некоторых случаях повышение чувствительности к инсулину составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях повышение чувствительности к инсулину сравнивают с чувствительностью, наблюдаемой у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к снижение количества инсулина в сыворотке крови у субъекта. В некоторых примерах снижение инсулина в сыворотке крови составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по

- 9 040003 меньшей мере 75% или больше. В некоторых случаях снижение содержания инсулина в сыворотке крови составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания инсулина в сыворотке крови сравнивают с содержаниями, наблюдаемыми у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к снижению количества глюкозы в сыворотке крови у субъекта. В некоторых примерах снижение глюкозы в сыворотке крови составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75% или больше. В некоторых случаях снижение содержания глюкозы в сыворотке крови составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях снижение содержания глюкозы в сыворотке крови сравнивают с содержаниями, наблюдаемыми у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

В некоторых примерах агонист FXR, описываемый в настоящем документе, усиливает у субъекта превращение белой жировой ткани в бурую. В некоторых примерах степень усиления у субъекта превращения белой жировой ткани в бурую составляет по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или больше по сравнению с субъектом, не принимающим лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR не приводит к существенным изменениям в потреблении пищи и/или потреблении жира у субъекта. В некоторых случаях потребление пищи и/или потребление жира снижается, например, на менее чем 15%, на менее чем 10% или на менее чем 5%. Согласно некоторым вариантам осуществления в результате не происходит существенного изменения аппетита у субъекта. Согласно другим вариантам осуществления по сообщениям субъекта снижение аппетита является минимальным.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение агониста FXR приводит к повышению скорости метаболизма у субъекта. В некоторых случаях агонист FXR повышает скорость метаболизма у субъекта. В некоторых случаях скорость метаболизма у субъекта повышается по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% или больше. В некоторых случаях скорость метаболизма повышается от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях повышение скорости метаболизма сравнивают со скоростью, наблюдаемой у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления усиление метаболизма является результатом усиленного окислительного фосфорилирования у субъекта, что, в свою очередь, приводит к повышенному расходу энергии в тканях (таких как ВАТ). В таких случаях агонист FXR помогает повысить активность ВАТ. В некоторых примерах активность ВАТ повышается по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% или больше. В некоторых случаях повышение активности в ВАТ составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20%, от приблизительно 10 до приблизительно 70% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях повышение активности в ВАТ сравнивают с активностью в ВАТ, наблюдаемой у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Алкогольное и неалкогольное заболевание или состояние печени

В настоящем документе раскрываются способы предупреждения и/или лечения алкогольных или неалкогольных заболеваний или состояний печени. Типичные алкогольные или неалкогольные заболевания или состояния печени включают в себя без ограничения холестаз, цирроз, стеатоз, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), первичный склерозирующий холангит (PSC), повышенное содержание ферментов печени и повышенные содержания триглицеридов. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR используют в предупреждении или лечении алкогольных или неалкогольных заболеваний печени. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR используют в предупреждении или лечении холестаза, цирроза, стеатоза, алкогольного гепатита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) или первичного склерозирующего холангита (PSC).

Холестаз

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, используют в лечении холестаза у субъекта. Холестаз представляет собой ухудшение или прекраще

- 10 040003 ние тока желчи, что в некоторых случаях вызывает гепатотоксичность из-за накопления желчных кислот и других токсинов в печени. В некоторых случаях холестаз является компонентом многих заболеваний печени, в том числе холелитиаза, холестаза беременных, первичного билиарного цирроза (РВС) и первичного склерозирующего холангита (PSC). В некоторых случаях непроходимость объясняется желчным камнем, травмой желчных протоков, лекарственными средствами, одним или несколькими дополнительными заболеваниями печени или злокачественной опухолью. В некоторых случаях кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот способна абсорбировать жиры и жирорастворимые витамины из кишечного тракта и обеспечивает элиминацию холестерина, токсинов и побочных продуктов метаболизма, таких как билирубин, из печени. В некоторых случаях активация FXR индуцирует экспрессию каналикулярных транспортеров желчных кислот BSEP (ABCB11) и связанного с устойчивостью к нескольким лекарственным средствам белка 2 (MRP2; АВСС2, сМОАТ), а также подавляет гены, вовлеченные биосинтез желчных кислот, такие как, например, ген стерол-12а-гидроксилазы (CYP8B1) и CYP7A1.

В некоторых примерах агонист FXR снижает холестаз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение холестаза составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень холестаза сравнивают с уровнем холестаза у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Первичный билиарный цирроз и цирроз

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, используют в лечении первичного билиарного цирроза (РВС) у субъекта. РВС представляет собой заболевание печени, которое, главным образом, является результатом аутоиммунного разрушения желчных протоков, транспортирующих желчные кислоты (ВА) из печени, что приводит к холестазу. По мере прогрессирования РВС постоянное токсическое накопление ВА вызывает прогрессирующее поражение печени. Хроническое воспаление и фиброз могут перейти в цирроз. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает РВС у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение РВС составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень РВС сравнивают с уровнем РВС у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, уменьшает цирроз у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает цирроз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях уменьшение цирроза составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень цирроза сравнивают с уровнем цирроза у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) ассоциируется с избытком жира в печени (стеатозом) и в некоторых случаях прогрессирует в NASH, который определяется гистологическими характерными признаками воспаления, клеточной смертью и фиброзом. В некоторых случаях первичный NASH ассоциируется с инсулиновой резистентностью, тогда как вторичный NASH вызывается медицинскими или хирургическими состояниями, или лекарственными средствами, такими как без ограничения тамоксифен. В некоторых случаях NASH прогрессирует в запущенный фиброз, печеночноклеточную карциному или заболевание печени последней стадии, требующее трансплантации печени.

В некоторых случаях NASH развивается как результат дисбаланса триглицеридов (TG). Например, дисфункциональные адипоциты секретируют провоспалительные молекулы, такие как цитокины и хемокины, что приводит к инсулиновой резистентности и нарушению подавления липолиза в адипоцитах. В некоторых случаях такое нарушение подавления липолиза приводит к высвобождению свободных жирных кислот (FFA) в кровоток и к поглощению в печени. В некоторых случаях чрезмерное накопление FFA в форме триглицеридов (TG) в липидных каплях приводит к окислительному стрессу, митохондриальной дисфункции и активации провоспалительных молекул.

В некоторых случаях активация FXR ингибирует синтез триглицеридов (ТО)/жирных кислот (FA), облегчаемый подавлением связывающего стерол регуляторного белка 1c (SREBP1c) посредством активации SHP. В некоторых случаях FXR дополнительно усиливает клиренс TG путем стимуляции активности липопротеинлипазы (LPL), а также поглощением в печени остатков и липопротеина низкой плотности путем индуцирования синдекана 1 (SDC1) и рецептора VLDL (VLDLR).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, используют в лечении неалкогольного стеатогепатита (NASH). В некоторых примерах агонист FXR

- 11 040003 уменьшает NASH у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях уменьшение NASH составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень NASH сравнивают с уровнем NASH у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, используют в лечении NAFLD. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает NAFLD у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях уменьшение NAFLD составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень NAFLD сравнивают с уровнем NAFLD у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Стеатоз

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, уменьшает жировое перерождение печени (стеатоз) у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает стеатоз у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях уменьшение стеатоза составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень стеатоза сравнивают с уровнем стеатоза у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Алкогольный гепатит

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, уменьшает алкогольный гепатит у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR уменьшает алкогольный гепатит у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение уровня алкогольного гепатита составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень алкогольного гепатита сравнивают с уровнем алкогольного гепатита у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Первичный склерозирующий холангит

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, используют в лечении первичного склерозирующего холангита (PSC). PSC представляет собой хроническое и прогрессивное холестатическое заболевание печени. PSC характеризуется прогрессивным воспалением, фиброзом и стенозированием в печеночных протоках. Общие симптомы включают в себя зуд и желтуху. Заболевание в высокой степени ассоциируется с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) - у приблизительно 5% больных с язвенным колитом проявится PSC. До 70% больных с PSC также имеют IBD, чаще всего язвенный колит.

Дополнительные алкогольные и неалкогольные заболевания или состояния печени

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, снижает ферменты печени у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает ферменты печени (например, содержания ALT и/или AST в сыворотке крови) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение содержания ферментов печени составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях содержание ферментов печени сравнивают с содержанием ферментов печени у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, снижает триглицериды в печени у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает триглицериды в печени у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение содержания триглицеридов в печени составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях содержание триглицеридов в печени сравнивают с содержанием триглицеридов в печени у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Воспалительное кишечное состояние

В настоящем документе раскрываются способы лечения или предупреждения воспалительного ки

- 12 040003 шечного состояния. Типичные воспалительные состояния включают в себя некротизирующий энтероколит (NEC), гастрит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, псевдомембранозный колит, гастроэнтерит, вызванный облучением энтерит, вызванный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную целиакию, желудочно-кишечные осложнения после бариатрического хирургического вмешательства, желудочный онкогенез или желудочный онкогенез после желудочной или кишечной резекции. Согласно некоторым вариантам осуществления воспалительным состоянием является NEC, а субъектом является новорожденный или недоношенный младенец. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом является младенец на энтеральном питании или младенец на искусственном вскармливании.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, вводят субъекту, имеющему воспалительное кишечное состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, вводят субъекту, имеющему некротизирующий энтероколит (NEC), гастрит, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, псевдомембранозный колит, гастроэнтерит, вызванный облучением энтерит, вызванный химиотерапией энтерит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), пептическую язву, неязвенную диспепсию (NUD), целиакию, кишечную целиакию, желудочно-кишечные осложнения после бариатрического хирургического вмешательства, желудочный онкогенез или желудочный онкогенез после желудочной или кишечной резекции.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, снижает воспаление кишечного тракта у субъекта (такого как человек). В некоторых примерах агонист FXR снижает кишечное воспаление у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение кишечного воспаления составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень кишечного воспаления сравнивают с уровнем кишечного воспаления у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Заболевание, связанное с пролиферацией клеток

Кроме того, в настоящем документе раскрываются способы предупреждения или лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток, например, при некоторых типах злокачественной опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления агонисты FXR, раскрываемые в настоящем документе, используют в предупреждении или лечении аденокарцином или карциномы, происходящей из железистой ткани, или в которой опухолевые клетки образуют распознаваемые железистые структуры. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарциномы классифицируют по преобладающему паттерну расположения клеток как папиллярную, альвеолярную, или по определенному продукту клеток как слизеобразующую аденокарциному. В некоторых случаях аденокарциномы наблюдаются, например, в толстой кишке, почке, молочной железе, шейке, пищеводе, желудке, поджелудочной железе, предстательной железе или легком.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, раскрываемые в настоящем документе, используют в предупреждении или лечении злокачественной опухоли кишечного тракта, такой как злокачественная опухоль толстой кишки, например, злокачественная опухоль, которая образуется в тканях толстой кишки (самой длинной части толстого кишечника), или злокачественная опухоль другой части кишечного тракта, такой как тонкая кишка и/или подвздошная кишка. В некоторых случаях злокачественную опухоль толстой кишки также называют злокачественной опухолью толстой и прямой кишки. В некоторых случаях самым распространенным типом злокачественной опухоли толстой кишки является аденокарцинома толстой кишки.

В некоторых случаях прогрессирование злокачественной опухоли характеризуется стадиями или распространенностью злокачественной опухоли в организме. Стадирование обычно основывается на размере опухоли, наличии злокачественной опухоли в лимфатических узлах и наличии злокачественной опухоли на участке, отличном от участка первичной злокачественной опухоли. Стадии злокачественной опухоли толстой кишки включают в себя I стадию, II стадию, III стадию и IV стадию. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарцинома толстой кишки имеет любую стадию. Согласно другим вариантам осуществления аденокарцинома толстой кишки представляет собой злокачественную опухоль I стадии, злокачественную опухоль II стадии или злокачественную опухоль III стадии.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, описываемый в настоящем документе, вводят субъекту, имеющему злокачественную опухоль I стадии, II стадии, III стадии или IV стадии. В некоторых случаях агонист FXR в настоящем документе описывается вводят субъекту, имеющему аденокарциному толстой кишки I стадии, II стадии или III стадии.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, дополнительно снижает опухолевую нагрузку у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает опухолевую нагрузку (такую как опухолевая нагрузка в толстой кишке) у субъекта по меньшей мере

- 13 040003 на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение опухолевой нагрузки составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях уровень опухолевой нагрузки сравнивают с уровнем опухолевой нагрузки у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

В некоторых случаях агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, дополнительно снижает размер и/или объем опухоли у субъекта. В некоторых случаях агонист FXR снижает размер и/или объем опухоли (такой как опухоль толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение размера опухоли составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях размер опухоли сравнивают с размером опухоли у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно дополнительным вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, уменьшает эффекты кахексии, связанной с опухолью у субъекта. В некоторых примерах агонист FXR снижает эффект кахексии (такой как связанная с опухолью толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях снижение эффекта кахексии составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях эффект кахексии сравнивают с эффектом кахексии у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно другим вариантам осуществления агонист FXR, раскрываемый в настоящем документе, повышает выживаемость субъекта с опухолью. В некоторых случаях агонист FXR повышает выживаемость субъекта с опухолью (такой как злокачественная опухоль толстой кишки) у субъекта по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на на 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или больше. В некоторых случаях повышение выживаемости составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 5 до приблизительно 25%, от приблизительно 10 до приблизительно 20% или от приблизительно 10 до приблизительно 30%. В некоторых случаях выживаемость сравнивают с выживаемостью у субъекта, не принимающего лечение агонистом FXR.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическую композицию составляют для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или глазного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическую композицию составляют для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения или перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическую композицию составляют для введения млекопитающему путем перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, пилюли или капсулы.

Согласно другому аспекту в настоящем документе описывается способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, который получит пользу от агонизма FXR, включающий введение соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата млекопитающему, при необходимости этого. Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием или состоянием является метаболическое состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием или состоянием является печеночное состояние.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или глазного введения.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения любого из заболеваний или состояний, описываемых в настоящем документе, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата млекопитающему при необходимости этого.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения метаболического или печеночного состояния у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически

- 14 040003 приемлемых соли или сольвата млекопитающему при необходимости этого. Согласно другим вариантам осуществления метаболическое или печеночное состояние поддается лечению агонистом FXR. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает введение второго терапевтического средства млекопитающему в дополнение к соединению, описываемому в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли (а) вводят млекопитающему системно; и/или (b) вводят млекопитающему перорально; и/или (с) вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) вводят ингаляцией; и/или (е) вводят назальным введением; и/или (f) вводят млекопитающему инъекцией; и/или (g) вводят млекопитающему местно; и/или (h) вводят глазным введением; и/или (i) вводят млекопитающему ректально; и/или (j) вводят млекопитающему несистемно или локально.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократные введения эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, при которых соединение вводят млекопитающему один раз в сутки или соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одних суток. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят по схеме непрерывного введения дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение вводят по схеме непрерывного ежесуточного введения дозы.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов, предусматривающих лечение заболевания или состояния, представлены дополнительные варианты осуществления, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного средства в дополнение к введению соединения формулы (I), описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно различным вариантам осуществления каждое средство вводят в любом порядке, в том числе одновременно.

Согласно любому из вариантов осуществления, раскрываемых в настоящем документе, млекопитающим или субъектом является человек.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, представленные в настоящем документе, вводят человеку.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, представленные в настоящем документе, вводят перорально.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения метаболического нарушения у субъекта, включающий введение в желудочнокишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, описываемых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата, с активацией тем самым фарнезоидных Х-рецепторов (FXR) в кишечнике и лечением или предупреждением метаболического нарушения у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления всасывание соединения преимущественно ограничивается кишечником. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, тогда как в печени или в почке усиление экспрессии целевого гена FXR, по сути, не происходит. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике с минимизацией при этом системного содержания доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени с минимизацией при этом системного содержания доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, тогда как в печени или в почке усиление экспрессия целевого гена FXR, по сути, не происходит, и с минимизацией при этом системного содержания в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике и печени и обеспечивает устойчивое системное содержание доставляемого соединения в плазме. Согласно некоторым вариантам осуществления способ снижает или предупреждает вызванное диетой увеличение массы. Согласно некоторым вариантам осуществления способ повышает скорость метаболизма у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления повышение скорости метаболизма включает в себя усиление окислительного фосфорилирования у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает улучшение глюкозного и/или липидного гомеостаза у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ не приводит к существенному изменению в потреблении пищи и/или потреблении жира у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ не приводит к существенному изменению аппетита у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления метаболическое нарушение выбрано из ожирения, сахарного диабета, инсулиновой резистентности, дислипидемии или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления метаболическим нарушением является инсулинонезависимый сахарный диабет. Согласно некоторым вариантам осуществления способ защищает от вызванного диетой увеличения массы, снижает воспаление, усиливает термогенез, усиливает чувствительность к инсулину в печени, снижает стеатоз печени, обеспечивает активацию ВАТ, снижает содержание глюкозы в крови, усиливает потерю массы или обеспечивает любую их комбинацию. Согласно

- 15 040003 некоторым вариантам осуществления способ усиливает чувствительность к инсулину в печени и обеспечивает активацию бурой жировой ткани (ВАТ). Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает введение субъекту инсулин-сенсибилизирующего лекарственного средства, стимулятора секреции инсулина, ингибитора альфа-глюкозидазы, агониста глюкагоноподобного пептида (GLP), ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), никотинамидрибонуклеозида, аналога никотинамидрибонуклеозида или их комбинаций.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения воспаления в области кишечника субъекта, включающий введение в желудочно-кишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, описываемых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата, с активацией тем самым рецепторов FXR в кишечнике и с лечением или предупреждением тем самым воспаления в области кишечника субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления всасывание соединения преимущественно ограничивается кишечником. Согласно некоторым вариантам осуществления способ, по сути, усиливает экспрессию целевого гена FXR в кишечнике, тогда как в печени или в почке усиление экспрессии целевого гена FXR, по сути, не происходит. Согласно некоторым вариантам осуществления воспаление ассоциируется с клиническим состоянием, выбранным из некротизирующего энтероколита, гастрита, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, гастроэнтерита, вызванного облучением энтерита, псевдомембранозного колита, вызванного химиотерапией энтерита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), пептической язвы, неязвенной диспепсии (NUD), целиакии, кишечной целиакии, послеоперационного воспаления, желудочного онкогенеза или любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько целевых генов FXR включают в себя IABP, OSTa, Per1, FGF15, FGF19, SHP или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества антибиотического терапевтического средства субъекту, при этом способ лечит или предупреждает воспаление, ассоциированное с псевдомембранозным колитом у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает введение субъекту терапевтически эффективного количества перорального кортикостероида, другого противоспалительного или иммуномодуляторного терапевтического средства, никотинамидрибонуклеозида, аналога никотинамидрибонуклеозида или их комбинаций.

Согласно некоторым вариантам осуществления способ усиливает фосфорилирование HSL и экспрессию в3-адренергического рецептора. Согласно некоторым вариантам осуществления сывороточная концентрация соединения у субъекта остается ниже его EC₅₀ после введения соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения связанного с пролиферацией клеток заболевания у субъекта, включающий введение в желудочно-кишечный тракт субъекта терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, описываемых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием, связанным с пролиферацией клеток, является аденокарцинома. Согласно некоторым вариантам осуществления аденокарциномой является злокачественная опухоль толстой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления лечение аденокарциномы уменьшает размер аденокарциномы, объем аденокарциномы, число аденокарцином, кахексию, вызванную аденокарциномой, задерживает прогрессирование аденокарциномы, повышает выживаемость субъекта или обеспечивает их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического соединения, выбранного из группы, состоящей из химиотерапевтического, биологического, радиотерапевтического средства или их комбинаций.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе описывается способ лечения или предупреждения заболевания или состояния печени у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, описываемых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием или состоянием печени является алкогольное или неалкогольное заболевание печени. Согласно некоторым вариантам осуществления заболеванием или состоянием печени является первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, холестаз, неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления алкогольным заболеванием или состоянием печени является жировое перерождение печени (стеатоз), цирроз или алкогольный гепатит. Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольным заболеванием или состоянием печени является неалкогольный стеатогепатит (NASH) или неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD). Согласно некоторым вариантам осуществления неалкогольным заболеванием или состоянием печени является внутрипеченочный холестаз или внепеченочный холестаз.

Представлены изделия, которые включают в себя упаковочный материал, соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в упаковочном материале и этикет- 16 040003 ку, на которой указывается, что соединение, или композицию, или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство, или его фармацевтически приемлемый сольват используется для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, при которых полезен агонизм FXR.

Соединения

Описанные в настоящем изобретении соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой агонисты фарнезоидного Х-рецептора.

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

Формула (I) где

R¹ и R² каждый независимо выбран из Н, D, F, С₁-С₄алкила или С₁-С₄фторалкила;

или R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила или замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила;

или R¹ и R² взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием карбонила (С=О);

R³ выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₁₀αлкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀алкинила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, причем если R³ замещен, тогда R³замещен одной или несколькими группами R¹²;

каждый R¹² независимо выбран из D, галогена, -CN, -NO2, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -NR¹⁰S(=O)2R¹¹, -C(=O)Rⁿ, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NHC(=O)R¹¹, -NHC(=O)OR¹¹, незамещенного или замещенного C1-С₁₀алкилα, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀фторалкила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкенила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкинила, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀гетероaлкилa, незамещенного или замещенного С₃-С₁₀циклоалкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила и -L⁵-L⁶-R¹³;

L⁵ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR¹⁰-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(CH2)_r- или -(OCH₂CH₂)r-, r равно 1, 2, 3 или 4;

L⁶ отсутствует или представляет собой незамещенный или замещенный C₁-С₁₀aлкилен, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀гетероaлкилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкенилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкинилен, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀циклоалкилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный арилен или незамещенный или замещенный гетероарилен;

R¹³ представляет собой Н, галоген, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀aлкил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкинил, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный гетероарил;

кольцо А представляет собой моноциклический карбоцикл, моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

каждый R^a независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)Rⁿ, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного C1-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторαлкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероαлкилα;

L¹ представляет собой -X1-L²- или -L2-X¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН-, -ОС-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)O-, -NR¹⁰C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰S(=O)2- или -NR¹⁰-;

L² отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₄алкилен;

кольцо С представляет собой моноциклический карбоцикл, бициклический карбоцикл, моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

каждый R^c независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -NO2, -N(R¹⁰)2,

- 17 040003

-S(=O)2R¹¹, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного С₁-С6алкила, замещенного или незамещенного С₂-С6алкенила, замещенного или незамещенного С₂С6алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного C1С6гетероалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;

кольцо В представляет собой моноциклический карбоцикл, бициклический карбоцикл, моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

каждый R^B независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила и замещенного или незамещенного CiС6гетероалкила;

L³ представляет собой -X2-L⁴- или -L⁴-X²-;

X² отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН-, -ОС-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)O-, -NR¹⁰C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰S(=O)2- или -NR¹⁰-;

L⁴ отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₄алкилен;

кольцо D представляет собой фенил, бициклический карбоцикл, моноциклический N-содержащий гетероциклоалкил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероцикл;

каждый RD независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного C1-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила;

каждый R¹⁰ независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила и замещенного или незамещенного бензила;

или два R¹⁰ на одном и том же атоме N взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием N-содержащего гетероцикла;

каждый R¹¹ независимо выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила и замещенного или незамещенного бензила;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1 или 2;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Для любого и всех вариантов осуществления заместители выбраны из подгруппы изложенных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² каждый независимо выбран из Н, D, F, С1-С4алкила и С1-С4фторалкила. Согласно другим вариантам осуществления R¹ и R² каждый независимо выбран из Н, D, F, СН3 и CF₃. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R¹ и R²каждый независимо выбран из Н или D. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R¹ и R²каждый представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой моноциклический карбоцикл или моноциклический гетероцикл, где группы

находятся в 1,3- положении относительно друг друга на кольце В.

- 18 040003 находятся в 1,4-положении на кольце В.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой моноциклический ге-

тероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой моноциклический 6членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой

В¹ представляет собой CR^B или N;

В² представляет собой CR^B или N;

В³ представляет собой CR^B или N;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

Согласно некоторым вариантам осуществления В¹

В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B.

В² представляет собой CR^B или N;

представляет собой CR^B;

представляет собой N;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B.

Согласно некоторым вариантам осуществления В

В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B или N;

В⁴ представляет собой CR^B.

Согласно некоторым вариантам осуществления В В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

В² представляет собой N;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой представляет собой CR^B или N;

представляет собой CR^B или N;

- 19 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил, бициклический карбоцикл, моноциклический N-содержащий гетероцикл или бициклический гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил, бициклический карбоцикл, моноциклический гетероарил или бициклический гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил или моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил, бициклический карбоцикл, моноциклический N-содержащий гетероциклоалкил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил, инданил, инденил или нафтил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой моноциклический Nсодержащий гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой моноциклический Nсодержащий гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D представляет собой моноциклический Nсодержащий гетероарил, выбранный из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пири-

мидинила, пиразинила и пиридазинила. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой )θ-(κ°)₄ ^Ά^<Ρϋ>’ ΐ Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой r^d R^D _RD , _RD , _RD _RD r^d _rD _RD Mj'^rD /^n-R^d LnV^rD R^d R^d , R^D , r^d _RD A A R^d , N-N , N-N Агур° y^Ny-^RD /-ο /-N /-S r^d , r^d , r^d r^d %V^d 6 N-S , N-N , N-N ,

D ¥(R^D)_q ^r(^RD)_q T^^(rD^ ^{(R )q} n. a^(rD)^ I jt^(rD)< , N или N . D V(R^D)_q R^D _{rD R}D ^n^^rD ^^^rD , r^d , r^d r^d , r^d r^d , r^d R^d , r^d , r^d r^d , r^d , ’ 4% Ar^RD /N N-N_x OA , N=N , R^D, R^D , A p^d A .zN. dD A A , R^d , R^D , S-N , >N₄____rd /___,N.__rd A / * V / N-S ИЛИ N-О .

- 20 040003

D j-(R^D)_q

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой •°V^R^d r^d r^d r^d r^d r^d r^d r^d r^d r^d r^d

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R^D независимо выбран из Н, D, галогена,

-CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, 10 11

-NRC(=O)OR, замещенного или незамещенного C₁-С₆αлкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, незамещенного или замещенного С₃-С₁₀циклоалкила и замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R^D независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного C₁-С₆αлкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила и замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R^D независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкилα, незамещенного или замещенного С₃-С₆циклоалкила и замещенного или незамещенного С₂-С₆гетероциклоалкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R^D независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, Cr С6фторалкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила и незамещенного или замещенного С3-С6циклоалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R^D независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, C1-С6алкuла, С2-С6алкенила, С2С6алкинила, C₁-С₆фторалкилα и замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкилa.

Согласно некоторым вариантам осуществления L³ представляет собой -X²-L⁴- или -L4-X²-; X² отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O>2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН-, -С=С-, -С(=О)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -NR¹⁰S(=O)2- или -NR¹⁰-; L⁴ отсутствует или представляет собой -CH2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L³ представляет собой -X²-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L³ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -SCH2-, -CH2-S-, -СН2-, -СН=СН-, -С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -NR¹⁰S(=O)2-, -NR¹⁰-, -NR¹⁰-CH2- или -CH2-NR¹⁰-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L³ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -СН=СН-, -С=С- или -NR¹⁰-.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический карбоцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический

- 21 040003 карбоцикл, который представляет собой фенил или С₃-С₈циклоалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется следующей структурой:

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический С₃С₈циклоалкил, который выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₁-С₃гетероарилен, содержащий 1-4 атома N и 0 или 1 атом О или S.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₁-С₃гетероарилен, содержащий 0-4 атома N и 1 атом О или S.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический 6-членный гетероарилен, выбранный из пиридинилена, пиримидинилена, пиразинилена и пиридазинилена.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический 5-членный гетероарилен, выбранный из фуранилена, тиенилена, пирролилена, оксазолилена, тиазолилена, имидазолилена, пиразолилена, триазолилена, тетразолилена, изоксазолилена, изотиазолилена, оксадиазолилена и тиадиазолилена.

представляет собой

- 22 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ представляет собой -X¹-L²- или -L²-X¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН -, -С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -NR¹⁰S(=O)2- или -NR¹⁰-;

L² отсутствует или представляет собой -CH2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -SCH2-, -CH2-S-, -СН2-, -СН=СН-, -С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -NR¹⁰S(=O)2-, -NR¹⁰-, -NR¹⁰-CH2- или -CH2-NR¹⁰-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ отсутствует.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется следующей структурой:

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический карбоцикл, моноциклический гетероарил; кольцо С представляет собой моноциклический карбоцикл или моноциклический гетероцикл; кольцо В представляет собой моноциклический карбоцикл или моноциклический гетероцикл; кольцо D представляет собой фенил, моноциклический N-содержащий гетероциклоалкил или моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, С₃-С6циклоалкил или моноциклический гетероарил; кольцо С представляет собой фенил, С₃С₆циклоалкил или моноциклический гетероарил; кольцо В представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; кольцо D представляет собой фенил, моноциклический N-содержащий гетероциклоалкил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, С₃-С₆циклоалкил или моноциклический гетероарил; кольцо С представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; кольцо В представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; кольцо D представляет собой фенил, моноциклический N-содержащий гетероциклоалкил или моноциклический гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₂-С₈гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический ге- 23 040003 тероцикл, который представляет собой моноциклический С2-С₈гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) характеризуется структурой формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

где кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, или бициклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический 5-членный С1-С₄гетероарилен, содержащий 1-4 атома N.

(R'

VI

представляет собой моноциклический 5членный С₁-С₄гетероарилен, содержащий 1-4 атома N, характеризующийся структурой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₂-С₈гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

представляет собой представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления где t равно 1, 2 или 3; u равно 1, 2 или 3.

- 24 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления (R^A)n представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, содержащий 1 -4 атома N, или бициклический гетероцикл, содержащий 1 -4 атома N, который выбран из β-лактама, γ-лактама, δ-лактама или ε-лактама.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический С5С₈гетероциклоалкил, который представляет собой конденсированный бициклический С₅С₈гетероциклоалкил, бициклический С₅-С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями или спиробициклический С5-С₈гетероциклоалкил.

(R^), ¹ A J

Согласно некоторым вариантам осуществления г представляет собой бициклический С₅С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями, который представляет собой

:^A)n

ИЛИ т(R^a)i (R'

Согласно некоторым вариантам осуществления С₅-С₈гетероциклоалкил, который представляет собой представляет собой спиробициклический (R^A)_r

(R^a)i (R^a) (^RA)n ИЛИ

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ представляет собой -Х¹-!?- или -ΐΛχ¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -S(=O)-, -S(=O)2-, -СН2-, -С(=О)-, -ОС(=О)-, -NR¹⁰C(=O)- или -NR¹⁰S(=O)2-;

L² отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный С1-С₄алкилен.

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ представляет собой -Х^Ь²- или -lAx¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -S(=O)₂-, -СН₂- или -С(=О)-;

L² отсутствует или представляет собой -СН₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический карбоцикл или бициклический карбоцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический карбоцикл, выбранный из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и фенила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой бициклический карбоцикл, выбранный из инданила, инденила и нафтила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолилена, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила и триазинила.

-25 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой бициклический гетероарил, выбранный из хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, птеридинила, индолизинила, азаиндолизинила, индолила, азаиндолила, индазолила, азаиндазолила, бензимидазолила, азабензимидазолила, бензотриазолила, азабензотриазолила, бензоксазолила, азабензоксазолила, бензизоксазолила, азабензизоксазолила, бензофуранила, азабензофуранила, бензотиенила, азабензотиенила, бензотиазолила, азабензотиазолила и пуринила.

представляет собой

- 26 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила, оксазолидинонила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоксанила, пиперазинила, азиридинила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, гомопиперидинила, оксепанила, тиепанила, оксазепинила, диазепинила, тиазепинила и 1,2,3,6 тетрагидропиридинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С2С8гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С2С8гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления где кольцо С представляет собой 5-членный N-содержащий гетероарил или N-содержащий С₂С₈гетероциклоалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой 5-членный Nсодержащий гетероарил, содержащий 1-4 атома N.

представляет собой моноциклический 5-членный С₁-С₄гетероарилен, содержащий 1-4 атома N, характеризующийся структурой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С₂С8гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

- 27 040003

представляет собой где t равно 1, 2 или 3;

u равно 1, 2 или 3.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С₂С₈гетероциклоалкил, содержащий 1 атом N в кольце, которое выбрано из β-лактама, γ-лактама, δ-лактама или ε-лактама.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой бициклический С₅С₈гетероциклоалкил, который представляет собой конденсированный бициклический С₅С₈гетероциклоалкил, бициклический С₅-С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями или спиробициклический С₅-С₈гетероциклоалкил.

представляет собой бициклический

С₅-С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями, который представляет собой представляет собой спиробицикличе-

Согласно некоторым вариантам осуществления ский С₅-С₈гетероциклоалкил, который представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из замещенного или незамещенного C1С₁₀алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила или замещенного или незамещенного арила, причем если R³ замещен, тогда R³ замещен одной или несколькими группами R¹².

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3пентила, н-гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила, неогексила, замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила, замещенного илинезамещенного фенила, ’ ’ ’ ’ ’ ’ , ч ч ч ⁴ и адамантила. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3-пентила, н-гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила, неогексила, замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила, замещенного или незамещенного фенила. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из изопропила, изобутила, трет-бутила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3-пентила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила, неогексила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила и

- 28 040003 замещенного или незамещенного фенила. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклогексил.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение, характеризующееся структурой формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

Формула (IV) где

R³ выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₁₀алкила, замещенного или незамещенного С₂С₁₀алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀алкинила, замещенного или незамещенного С₃С₁₀циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, причем если R³ замещен, тогда R³ замещен одной или несколькими группами R¹²;

каждый R¹² независимо выбран из D, галогена, -CN, -NO2, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -NR¹⁰S(=O)2R¹¹, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NHC(=O)R¹¹, -NHC(=O)OR¹¹, незамещенного или замещенного C1-С₁₀алкила, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀фторалкила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкенила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкинила, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀гетероαлкила, незамещенного или замещенного С₃-С₁₀циклоалкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила и -L⁵-L⁶-R¹³;

L⁵ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR¹⁰-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(CH2)r- или -(OCH^H^-, r равно 1, 2, 3 или 4;

L⁶ отсутствует или представляет собой незамещенный или замещенный С1-С₁₀алкилен, незамещенный или замещенный С1-С₁₀гетероалкилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкенилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкинилен, незамещенный или замещенный С₃-С₁₀циклоалкилен, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный арилен или незамещенный или замещенный гетероарилен;

R¹³ представляет собой Н, галоген, незамещенный или замещенный С1-С₁₀алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкинил, незамещенный или замещенный С1-С₁₀циклоалкил, незамещенный или замещенный С1-С₁₀гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный гетероарил;

каждый R^a независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С6алкенила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкинила, замещенного или незамещенного С1-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного С1-С₆гетероалкила;

L¹ представляет собой -X1-L²- или -L2-X¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН-, -ОС-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -ОС(=О)О-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -OC(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)O-, -NR¹⁰C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰S(=O)₂- или -NR¹⁰-;

L² отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный С1-С₄алкилен;

каждый R^c независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -NO2, -N(R¹⁰)2, -S(=O)2R11, -NHS(=O)2R11, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)Rⁿ, -OC(=O)Rⁿ, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂С₆алкинила, замещенного или незамещенного С1-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного C1С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;

- 29 040003 кольцо В представляет собой моноциклический карбоцикл, бициклический карбоцикл, моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

каждый R^B независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -ОН, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)₂R¹¹, -N(R¹⁰)2, -NHS(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного или незамещенного С₂С₆алкинила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила и замещенного или незамещенного C1С₆гетероалкила;

R⁴ представляет собой С₂-С₁₀алкенил; или

R⁴ представляет собой -N(R⁹)2, -(замещенный или незамещенный C1-С6алкилен)-N(R⁹)2, -NR⁹C(R⁷)(R⁸)-CO2R¹⁰, -NR⁹-(замещенный или незамещенный C1-С₆алкилен)-N(R⁹)₂- или -L³-Y;

L³ представляет собой -C(R⁵)(R⁶)- или -C(R⁵)(R⁶)-C(R⁷)(R⁸)-;

R⁵ и R⁷ каждый независимо выбран из Н, D, С1-С₄алкила и С₃-С₆циклоалкила;

или R⁵ и R⁷ взяты вместе с промежуточными атомами с образованием двойной связи;

или R⁵ и R⁷ взяты вместе с промежуточными атомами с образованием эпоксида или или незамещенного С₃-С₆циклоалкила;

R⁶ и R⁸ каждый независимо выбран из Н, D, С1-С₄алкила или С₃-С₆циклоалкила;

замещенного

Y представляет собой -CH₂N(R⁹)2, -C(=O)N(R⁹)2, каждый R⁹ независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₆алкенила, замещенного замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероцикла, -S(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -C(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰ или -C(=O)N(R¹⁰)2;

или два R⁹ на одном и том же атоме N взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием N-содержащего гетероцикла;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1 или 2;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4.

R³ (R^c)_f и R⁴ находятся в 1,3-положении относительно друг друга на кольце В.

и R⁴ находятся в 1,4-положении на кольце В.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой моноциклический гетероарил.

- 30 040003

В¹ представляет собой CR^B или N;

В² представляет собой CR^B или N;

В³ представляет собой CR^B или N;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B.

В² представляет собой CR^B или N;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B.

В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B или N;

В⁴ представляет собой CR^B.

В² представляет собой CR^B;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

В² представляет собой N;

В³ представляет собой CR^B;

В⁴ представляет собой CR^B или N.

представляет собой ;

представляет собой CR^B;

представляет собой N;

Согласно карбоцикл.

Согласно

представляет собой CR^B или N;

кольцо А представляет собой моноциклический некоторым вариантам осуществления некоторым вариантам осуществления карбоцикл, который представляет собой фенил или С₃-С₈циклоалкил.

кольцо А представляет собой моноциклический

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой С₃-С₈циклоалкил, ко- 31 040003 торый выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический ге тероцикл.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₁-С₅гетероарилен, содержащий 1-4 атома N и 0 или 1 атом О или S.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₁-С₅гетероарилен, содержащий 0-4 атома N и 1 атом О или S.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический 6-членный гетероарилен, выбранный из пиридинилена, пиримидинилена, пиразинилена или пиридазинилена.

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ представляет собой -X¹-L²- или -L^2-X¹-;

X¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR¹⁰-, -СН2-, -СН=СН -, С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-, -NR¹⁰S(=O)2- или -NR¹⁰-;

L² отсутствует или представляет собой -CH₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ отсутствует или представляет собой -О-, -S-, -SCH2-, -CH2-S-, -СН2-, -СН=СН -, -С=С-, -С(=О)-, -С(=О)О-, -ОС(=О)-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)-,

- 32 040003

-NR¹⁰S(=O)2-, -NR¹⁰-, -NR¹⁰-CH2- или -CH2-NR¹⁰-.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический С2-С8гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический С2-С8гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (IV) характеризуется структурой формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват

где кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, содержащий 1 -4 атома N, или бициклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N.

Согласно некоторым вариантам осуществления ^Ύ представляет собой моноциклический 5членный С1-С₄гетероарилен содержащий 1-4 атома N, характеризующийся структурой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, который представляет собой моноциклический C₂-С₈гетероциклоалкuл, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

представляет собой

- 33 040003

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, или бициклический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, который выбран из β-лактама, γ-лактама, δ-лактама или ε-лактама.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой бициклический С₅С₈гетероциклоалкил, который представляет собой конденсированный бициклический С5С₈гетероциклоалкил, бициклический С5-С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями или спиробициклический С5-С₈гетероциклоалкил.

представляет собой бициклический С5Согласно некоторым вариантам осуществления

С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями, который представляет собой

X¹ отсутствует или представляет собой -S(=O)-, -S(=O)₂-, -CH2-, -С(=О)-, -ОС(=О)-, -NR¹⁰C(=O)- или -NR¹⁰S(=O)2-;

Согласно некоторым вариантам осуществления L¹ представляет собой -X¹-L²- или -L2-X¹-;

L² отсутствует или представляет собой -CH2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразоли- 34 040003 ла, триазолилена, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила и триазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, пиридинила, пиразолила, пирролила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, пиримидинила, пиразинила и триазинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический 6членный гетероарил, содержащий 1 -3 атома N.

представляет собой

- 35 040003 или

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический 5членный С1-С₄гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил.

представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила, оксазолидинонила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоксанила, пиперазинила, азиридинила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, гомопиперидинила, оксепанила, тиепанила, оксазепинила, диазепинила, тиазепинила и 1,2,3,6 тетрагидропиридинила.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С₂С₈гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой моноциклический С₂С₈гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере 1 атом N в кольце, которое выбрано из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.

представляет собой представляет собой

- 36 040003

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой С₂С₈гетероциклоалкил, содержащий 1 атом N в кольце, которое выбрано из β-лактама, γ-лактама, δ-лактама или ε-лактама.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо С представляет собой бициклический С₅С8гетероциклоалкил, который представляет собой конденсированный бициклический С5С₈гетероциклоалкил, бициклический С₅-С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями или спиробициклический С₅-С₈гетероциклоалкил.

С₈гетероциклоалкил с мостиковыми связями, который представляет собой представляет собой бициклический С₅-

Согласно некоторым вариантам осуществления ский С₅-С₈гетероциклоалкил, который представляет собой представляет собой спиробицикличе(R^C)_P^П

R^c (R^C)_P— (R^c)_f

R^c~4 (R^c)

(R^c)_f

P или

R^c

R^c (R^C)|

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из замещенного или незамещенного C₁С₁₀алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₀циклоалкила или замещенного или незамещенного арила, причем если R³ замещен, тогда R³ замещен одной или несколькими группами R¹².

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из замещенного или незамещенного С₃С₁₀циклоалкила или замещенного или незамещенного фенила, причем если R³ замещен, тогда R³ замещен одной или несколькими группами R¹².

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3пентила, н-гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила, неогексила, замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила, замещенного или незамещенного фенила,

и адамантила.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3пентила, н-гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила, неогексила, замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила, замещенного или незамещенного фенила.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, трет-пентила, неопентила, изопентила, втор-пентила, 3пентила, н-гексила, изогексила, 3-метилпентила, 2,3-диметилбутила или неогексила. Согласно некото- 37 040003 рым вариантам осуществления R³ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила или трет-бутила.

Согласно некоторым вариантам осуществления R³ выбран из замещенного или незамещенного циклопропила, замещенного или незамещенного циклобутила, замещенного или незамещенного циклопентила, замещенного или незамещенного циклогексила, замещенного или незамещенного фенила. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклопентил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо выбран из D, галогена, -CN, -NO2, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S( O)R , -S(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -NR¹⁰S(=O)2R¹¹, -C(=O)R¹¹, -OC( O)R , -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀алкила, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀фторалкила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкенила, незамещенного или замещенного С₂-С₁₀алкинила, незамещенного или замещенного C₁-С₁₀гетероалкила, незамещенного или замещенного С₃-С₁₀циклоалкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила и -L⁵-L⁶-R¹³.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо выбран из D, галогена, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(=O)R¹¹, -S(=O)2R¹¹, -S(=O)2N(R¹⁰)2, -NR¹⁰S(=O)2R¹¹, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -OCO2R¹¹, -N(R¹⁰)2, -C(=O)N(R¹⁰)2, -OC(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, -NR¹⁰C(=O)OR¹¹, C1-С6алkила, C1С₆фторалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, незамещенного или замещенного C₁-С₆гетероалкила, незамещенного или замещенного С3-С6циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного моноциклического гетероарила и -L⁵-L⁶-R¹³.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R¹² независимо выбран из D, галогена, -CN, -OR¹⁰, -C(=O)R¹¹, -OC(=O)R¹¹, -CO2R¹⁰, -N(R¹⁰)2, -C(=O)N(R¹⁰)2, -NR¹⁰C(=O)R¹¹, C1-С₆алкила, C₁С₆фторалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, незамещенного или замещенного C₁-С₆гетероалкила, незамещенного или замещенного С₃-С₆циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного моноциклического гетероарила и -L⁵-L⁶-R¹³.

Согласно некоторым вариантам осуществления R¹³ представляет собой Н, -N(R¹⁰)₂, галоген, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀алкил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкенил, незамещенный или замещенный С₂-С₁₀алкинил, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁-С₁₀гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный гетероарил.

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления R⁴ представляет собой -L³-Y;

L³ представляет собой -CH₂-;

Y представляет собой

В настоящем изобретении предусмотрена любая комбинация описанных выше групп для различных

- 38 040003 переменных. По всему описанию группы и их заместители выбраны специалистом настоящей области с получением стабильных фрагментов и соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения включают в себя без ограничения соединения, описанные в табл.1 и 2.

Таблица 1

№ соединения	Структура	Химическое название
1	О Ν	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-0-(3 -(5 -метоксипиридин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
2	О ΖΤλΟ - у ¹ и	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-ЛЧЗ '-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3ил)циклогексанкарбоксамид
3	Ао /	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-7У-(3-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
3.1	\ о о Ζ— /	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-7У-(4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-3 ил)циклогексанкарбоксамид
4	О у/ xyOX 1 н	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил )-A^f-(3 -((2-метоксиэтил) амино)фенил)циклогексанкарбоксамид
5	о оО ОО 1 н	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-0-(3-((2-(диметиламино) этил)амино)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 39 040003

6	0 N ^{1 H} 1	^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил)-A^f-(3 -(изобутиламино) фенил)циклогексанкарбоксамид
7	0 ^σγο 1	(Е)^_А((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-М-(3 -(пент-1 -ен-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
8	Cr°	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -((2-оксопирролид ин-1 ил)метил)фенил)циклогексанкарбоксамид
9	0 ^σχο -_NXX^ 1 ^H J	Метил-2-((3 -(У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)амино)ацетат
10	ρΧαχ -_NXX^ ΧΧ^γθ^ । । о	Метил-2-((3 -(У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)(метил)амино)ацетат
И	о /	Метил-3 -(У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) бензилкарбамат
12	/ xz /—\ О ( z— /	(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил )-A^f-(3 -(3 -(метиламино)-З -оксопроп1 -ен-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
13	0 fVU⁰MX ¹ 0	(E)-N-(3 -(3 -(Диметиламино)-З -оксопроп-1 ен-1 -ил)фенил)-АА((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамид

- 40 040003

14	ζ— /	(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
15	0	JV-([ 1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-А-((4'-фтор-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид
16	— ζ— /	(Е)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(проп-1 -ей-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
17	0	(7)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(проп-1 -ен-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
18	0	#-([ 1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-#-((4'(д иметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)циклогексанкарбоксамид
19	Ο ό	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -феноксифенил) циклогексанкарбоксамид
20	0 ^οΥο ίΎ ( 1 ¹ Xf⁰ 0_χ	Метил 3 -(3 -(А-((4'-(диметиламино)-[ 1, Г- бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)фенил) циклобутанкарбоксилат

- 41 040003

21	“Й ζ— /	^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил)-A^f-(3 -винилфенил) циклогексанкарбоксамид
22	,-у Az Z— /	#-((4 ’ -(Диметиламино)- [ 1, Г -бифенил] -4ил )метил)-А'-(3 -(2-(оксазол-2ил)этил)фенил)циклогексанкарбоксамид
23	ζ— /	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил)-A^f-(3 -(пиридин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
24	о о	7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-ДА(3 -(5 -метилпирид ин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
25	о ^^000°	^((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-Х-(3-(6-метоксипиридин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
26	0 О°М А'⁴'!' । 1J N	Метил-5-(3 -(7У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)никотинат
27	О о с ^: > ζ— /	(/;)-А-((4'-(Диметилам ино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(2-(пиридин-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
28	о о с Z— /	(/;)-А-((4'-(Диметилам ино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(2-(пиридин-4ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 42 040003

29	о	Х4(4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил)-A^f-(3 -(2-метокситиазол-5 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
30	.· о	Х4(4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-ЛДЗ-(2-метокситиазол-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
31	/ —2 О о \ / о	Х^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил)-A^f-(3 -(5 -метокситиофен-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
32	/ о О ^3 /— / ^ζ Ζ— /	Х^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3-(4-метоксипиридин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
33	о X J ί JL । I ί N	Х^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил )-A^f-(3 -(5 -этилпир идин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
34	0 ,^οχο 4 rr_fy..	Х((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3-(2-метоксипиримидин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
35	0 rvOXO - XJ ¹ N^N	Х((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3-(6-метоксипиримидин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
36	0 rvCC00 N	7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3-(6-метоксипиразин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 43 040003

37	Я я ^о=\ /—\ ZX< > У о /	3 -(А-((4С(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-А-(5метоксипиридин-3 -ил)бензамид
38	_ОР \ /^IZ/—' )^° - Z— /	3 -(А-((4С(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-Афенилбензамид
39	\ о _оъ /— )=о z— /	Метил-3 -(3 -(7У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) бензамидо)бензоат
40	0 rVA⁰	3 -(7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-7У(пиридин-4-ил)бензамид
41	V^^z>° ° X /--\ Zl( ) я	3 -(7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-7У(пиридин-2-ил)бензамид
42	0 rWT⁰Λ J (J, / i 1	(/Д-ЛЧ(4ДДиметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-Л^г-(3 -(3 -метилбут-1 -ей-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
43	0 vxbo π i A ¹ Ir	7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(3 -метоксиизотиазол-5 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
44	Я~Я yo о	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -(2-метил-З -оксо-2,3 дигидроизотиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 44 040003

45	0 οσ° άΡ-	от/?ш/с-4-Гидрокси-А-((от/?ш/с-4-(4-метокси3 -метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3 -(3 метоксиазетидин-1 - ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
46	л /	транс АУ идрокси-А-((отрш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3 -(3 (метоксиметил)азетидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
47	0 5σ°	транс АУ идрокси-7У-((отрш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3 -(3 метоксипирролидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
48	ο ,χ° ά? %У ⁴0	транс АУ идрокси-7У-((отрш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3 -(3 (метоксиметил)пирролидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
49	0 ό ^^0H	транс АУ идрокси-А-((отрш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3-(4метоксипиперидин-1 - ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
50	rr-Yi χ< ώ,^-	транс АУ идрокси-А-((отрш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил)-А-(3 -(3 метоксипиперидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 45 040003

Таблица 2

Структура	Название
/ —Z с?	(£)-7У-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3ил)бензил)-#-(3 -(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
/ —Z о vJ А-° °	(£)-7У-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3ил)бензил)-4-гидрокси^-(3-(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
0 πγϊΛο А А О^о I nA	(£)-7У-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3ил)бензил)^-(3-(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамид
0 гуА) . jCA 0l _s। N^Z ⁴	^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-7У-(3 -(5 -метокситиазол-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
/ —Z XX Ч—Z \=/ я° ^ZA /—\ ^0 \ /	^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-7У-(3 -(оксазол-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
о ха^ П ¹ о	(£)-7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-7У-(3 -(2-(пир идин-3 ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
/ —z XX ΛΑ /^-4—z 2=/ Ло ° \ /—\ zz/ \ /^o	3 -(7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-Л^г(оксазол-2-ил)бензамид
/ z XX о ЯЯ—z )=/ Л° ^o=\ /—\ Zl( > d	3 -(7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-М(пир идин-3 -ил)бензамид
0 ^ХгУо ΧΎ^ CX ¹ °T	N-(3 -(^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) оксазол-2-карбоксамид

- 46 040003

χγ 1	0 °Ο „0___Ν ⁰ 1Q	А-(3-(А-((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)пиколинамид
	ο
	00 Υ	Ν-(3 -(А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
χΥ 1	Ο_ΝΗ ^0<Aj^n	ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) никотинамид
	0
	οοΟό	Ν-(3 -(А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
Xj А'Ж'' 1	дЯ Ο ^<	ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) изоникотинамид
	0	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
	Η 0	ил)метил)-А-(3-((оксазол-2-
χγ ^М'Ж^ 1	ΟΑ^ο ^Η Ο	илметил)амино)фенил) циклогексанкарбоксамид
	0	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
	Η 0	ил)метил)-А-(3 -((пиридин-2-
χΥ ^МЖ^	Ν1_ν^	илметил)амино)фенил)
1	^Η U	циклогексанкарбоксамид
	0	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
	Η 0	ил)метил)-А-(3 -((пиридин-3 -
χγ		илметил)амино)фенил)
1	Η	циклогексанкарбоксамид
	ο	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
	Ρ Η ό	ил)метил)-А-(3 -((пиридин-4-
χγ	Ν	илметил)амино)фенил)
1	^Η ΙΑ	циклогексанкарбоксамид

- 47 040003

Q z— /	0 пр/ 0l	H l)	У4(4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-А-(3 -((оксазол-2иламино)метил)фенил) циклогексанкарбоксамид
Гт 1	Pd b	H X^N>	о	У^-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-гУ-(3 -((пиридин-3 иламино)метил)фенил) циклогексанкарбоксамид
pt 1	b	^° o^	Метил-3 -(3 -(У-((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4- ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)-3гидроксициклобутанкарбоксилат
Λ J 1	Ά b		^0_Hn2/	(Е)-7У-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3ил)бензил)-4-гидрокси-А-(4-(2-(оксазол-2ил)винил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
N^ jO	X b			(£)-74-((3 '-Циано-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-74-(3-(2-(4-метилоксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
N^ Ί1 [ij^ N	0 ϊ^'Ν'η^^ι	Oh A		74-([2,3 '-Бипиридин] -5 -илметил)-4-гидрокси-74(3 -(2-метоксипир идин-4- ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
\ /=4 ° th^T	о νΆ [I .1 ^πη ы-Г			74-([2,4'-Бипиридин]-2'-ил)-74-((2'-фтор-5'метокси-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид
Q z— /	)— ^ZI° dr w		о N	74-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)бензил)74-(6-метил-4-((пир идин-3 илметил)амино)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид

- 48 040003

	0		У4(4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
1	A		ил)метил)-4-гидрокси-А-(4-((2-метилпиридин-

II \	лД	0	3 -ил)окси)пирид ин-2-
1		II	ил)циклогексанкарбоксамид
		>/^Ν
	F D 0
	'A^n^⁴		У-(Дейтеро(2-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-
II II	N^ II		ил)фенил)метил)-А-(2'-метокси-[4,4'-
		Η Ί	бипиридин]-2-ил)тетрагидро-2//-пиран-4-
		Α^ν
		χ	карбоксамид
	F D D 0		Х-((4-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)-2-
„ ί	Αγ^Ν^		фторфенил )дидейтерометил)-Х-(2'-метокси-
	X N^4	A/^S0₂Me
л л	\|l J		[4,4'-бипиридин]-2-ил)-4-
1		Τ ιί Α-^ν	(метилсульфонил)циклогексанкарбоксамид
	D 0		А-(Дейтеро(4-(6-метоксипиридин-3-
Ji	N N^^i		ил)фенил)метил)-4-гидрокси-Л-(4-
A J	н Ί		метилпиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид
	0 _N _ U		А-((5-(4-(Диметиламино)фенил)пиридин-2-
Ji		Τ Ί	ил)метил)-4-гидрокси-А-(4-(изотиазол-5-
Xj	η Ί	он Ό'^³'	илметокси)пиридин-2-
1		L?	ил)циклогексанкарбоксамид
	0
/==\ A			JV-((6-( 1 //-И ндазол-1 -ил)пир идин-3 -ил)метил)-
	мД		7У-(4-(3-метоксифенил)-6-метилпиридин-2-
\=N	д
			ил)циклогексанкарбоксамид
	0
N^⁵			4-Г ид рокси-Л-((6-(4-метил-1 Я- п иразол-1 -
II \ ^z	' νΆ [I Ί	'^ΟΗ	ил)пир идин-3 -ил)метил)-Я-(4-(5 -метилпиразин-
AN	^ιΓ Ν.	Η	2-ил)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид
	0		(E)-N-(( 1 -(б-(Диметиламино)пирид ин-3 -
N			ил)пиперидин-4-ил)метил)-4-гидрокси-А-(3-(2-
N^<	χ/ < '^
Λ J	Η Ί		(оксазол-2-
1		Ν-Χ	ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

- 49 040003

о отд А ЛА Z— /	(£)-Л((6-(4-(Диметиламино)фенил)пиридин-3ил)метил)-4-гидрокси-А-(3-(2-(тиазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид
/ —Z / о о лЧ ЛА • ζ— /	4-(2-(Диметиламино)этокси)-А-(4-(6(диметиламино)пир идин-3 -ил)бензил)-Л(4-(3 метоксифенил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
А I	А-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)бензил)4-гидрокси-А-(3 -(4-метил-1 Я- пиразол-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид
Z ^ζ' ζ=\ \ 4 ^А/ ^ζ / ° 7 О О I	(£)-3 -Гидрокси-Я-(4-( 1 -метил- 1Я-инд азол-5 ил)бензил)-Я-(6-(2-(пирид ин-3 ил)винил)пиразин-2ил)циклогексанкарбоксамид
о Ли ли ϊ ί Л Л ^χ^Ν^ΧΧΝ'^<^_Ν/°	Я-(2-(4-Метокси-\Н- имидазол-1 -ил)-6метилпиридин-4-ил)-Я-((6'-(пирролидин-1 -ил)[2,3 '-бипиридин] -5 -ил)метил )тетрагидро-2Япиран-4-карбоксамид
О ΓΥαΛ^Ί ¹___2 X L А ,ν. N Ν *Ν — О 11 У II Л /=. । ^н £уа Ν Н	^-(4-((( 1Я-Инд азол-3 ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)-4-(2(диметиламино)этокси)-Я-(4-(6(диметиламино)пир идин-3 ил)бензил)циклогексанкарбоксамид
D 0 ιπΛΐΛ^ jl ) nJ 1	Я-(Дейтеро(4-(6-(диметиламино)пиридин-3ил)фенил)метил)-Я-(4-метилпиридин-2ил)тетрагидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
0 о fnV ^0^ν	Я-(2'-Метокси-[4,4'-бипиридин]-2-ил)-Я-((5-(3(пирролидин-1 -ил)фенил)пиридин-2ил)метил)тетрагидро-2Я-пиран-4-карбоксамид

- 50 040003

0 ^jcato Hl Hi ''X'X ^{1 H} M	^-((6-((4- (Диметиламино)фенокси)метил)пиридин-3ил)метил)-А-(2-(((2-метоксипиридин-4ил)метил)амино)-6-метилпиримидин-4ил)циклогексанкарбоксамид
о Η 7^? τΊ la j uu^ \ nh η ^N Ν% T,F F^F	5-((4-Гидрокси-А-(4'-метил-6'-(трифторметил)[2,2'-бипиридин]-6- ил)циклогексанкарбоксамидо)метил)-7У-(1/7индазол-7-ил)пиколинамид
/ О w VA Ρχ z=( oX 4^0	(Е)-А-((4'-Метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)7У-(4-(2-(оксазол-2-ил)винил)пиридин-2ил)тетрагидро-277-пиран-4-карбоксамид
0 UX00 A i /^. ^xi^x?^ N О ^'iL?	(E)-N-(3 -(2-(1 -Метил- 177-пиразол-5- ил)винил)фенил)-7У-(4-(6-(пирролидин-1 - ил)пир идин-3 - ил)бензил)циклогексанкарбоксамид
О I ХОХ fj o, Ί ГХ N	А-((4'-(Диметиламино)-2-метил-[ 1,1 '-бифенил]4-ил)метил)-3 -метил-А-(3 -(5 -метилпир идин-3 ил)ф енил)бутанамид
О όγγθψ^ ¹ U ί	7У-((6'-(Диметиламино)-[2,3 '-бипиридин]-5ил)метил)-А-(3'-(трифтор метокси)-[ 1, Гбифенил] -3 -ил)циклопентанкарбоксамид
0 xY^aUoh -_nAA иД^д i О	7У-((6-(4-(Диметиламино)фенил)пиридин-3ил)метил)-4-гидрокси-А-(6-(оксазол-2илметокси)пиридазин-4ил)циклогексанкарбоксамид

- 51 040003

о n-n	0-(4-(5 -Метил-1,3,4-оксад иазол-2-ил)пиридин- 2-ил)-0-((6-(3 -(пирролидин-1 - ил)фенил)пиридин-3-ил)метил)тетрагидро-2Япиран-4-карбоксамид
о .-/00 -.OO^ -/0	0-(4-(6-(Диметиламино)пиридин-3-ил)бензил)0-(2-(изохинолин-5-ил)пиримидин-4ил)циклогексанкарбоксамид
°G i- 0 I	0-((3 '-Циано-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-4-гидрокси-0-(4-метилпиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
1 τι Tl	0-(Дейтеро(5-(4-метоксифенил)пиридин-2ил)метил)-3-метил-0-(4-((6- (трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиридин2-ил)бутанамид
0 _H n^V/* Ά о N^d^s_x N^	3 -Гидрокси-0-((5-(0-(5-метилпир идин-3 ил)сульфамоил)пиразин-2-ил)метил)-0-(6-(2-(4- метилтиазол-2-ил)этил)пиразин-2ил)циклогексанкарбоксамид
/—° - / \ /—	(£)-0-(2-Метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-Зил)пиридин-4-ил)-0-((6-(2-(пиридин-3ил)винил)пиридин-3-ил)метил)тетрагидро-2Я- пиран-4-карбоксамид
.--> Yz О 4 ⁰ лА г z— /	(£)-0-(( 1 -(б-(Диметиламино)пирид ин-3 - ил)пиперидин-4-ил)метил)-0-(6-метил-4-(2- (оксазол-2-ил)винил)пиридин-2- ил)циклогексанкарбоксамид
/ —z О Q at) °4a) ( ^z=/ ъ z— /	4-(2-(Диметиламино)этокси)-0-(( 1 -(4(диметиламино)фенил)-3-метилпиперидин-4ил)метил)-0-(2'-метокси-[4,4'-бипиридин]-2ил)циклогексанкарбоксамид

- 52 040003

о γΧΦ Q	Ч-((1-Бензоилпиперидин-4-ил)метил)-А-(6метил-4-((пиридин-3-илметил)амино)пиридин2-ил)циклогексанкарбоксамид
I / о о A о Ο /=^z	4-Г идрокси-Ч-(4-(3-метокси-5- (тр ифтор метил )фе нил )п ир ид и н-2- ил )-ЛД( 1-((5метилпиридин-3-ил)сульфонил)пиперидин-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид
ДуАДх	4-((4-(2-(Диметиламино)этокси)-Ч-(2'-метокси[3,4'-бипиридин]-5- ил)циклогексанкарбоксамидо)метил)-3-метилN-( 1 -метил- 1Я-инд азол-7-ил)пиперидин-1 карбоксамид
( ^{н x}о о z— /	7У-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-4-гидрокси-А-(5 -(5 -метоксипир идин3 -ил)-1 -метил- 1//-пиразол-3 ил)циклогексанкарбоксамид
о ._νσ0 Л J А у ' иа	N-(( 1 -(б-(Диметиламино)пир идин-3 ил)пиперидин-4-ил)метил)-Ч-(4-(метатолил)хинолин-2-ил)изобутирамид
0 ^Ν^1 ί ϊ ¹ nC#	(Е)-3-Гидрокси-7У-((1-(1-метил-17/-индазол-5ил)пиперидин-4-ил)метил)-7У-(6-(2-(оксазол-2ил)винил)пиразин-2ил)циклогексанкарбоксамид
0 N	Ч-(5'-Метокси-[3,3'-бипиридин]-5-ил)-У-(( 1-(6метоксипирид ин-3 -ил)пиперидин-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид

- 53 040003

0 ν V^J д и	N-(( 1 -(б-(Диметиламино)пиридин-З ил)азетидин-3 -ил) метил )-А -(6-метил-4-(3 метил- 177-пиразол-1 -ил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
0 JJ J ^NY ^k—ΌΗ Q 1 ΓΪ0 X/^N \	N-(( 1 -(4-(Диметиламино)фенил)пирролидин-3 ил)метил)-4-гидрокси-А-(4-(( 1 -метил- 1Ниндазол-4-ил)окси)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
^ocdo—- । IJ N	4-(2-(Диметиламино)этокси)-А-((3-(4- (д иметиламино)фенил)-3 - азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)метил)-А-(5метокси-[3,4'-бипиридин]-2'ил)циклогексанкарбоксамид
: 1 7—2 c/^⁷ >0 J c °>O	А-(5-((3- (Метилсульфонил)бензил)окси)изотиазол-3ил)-А-((6'-(пирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]5-ил)метил)тетрагидро-2//-пиран-4карбоксамид
0 ^<YyAy i x Xd A ^N- О \=N	4-(2-(Диметиламино)этокси)-7У-(( 1 -(4(диметиламино)фенил)пирролидин-3ил)метил)-7У-(3-(пиримидин-4-ил)изоксазол-5ил)циклогексанкарбоксамид
0 cY^N^yY (Ργ^Ν'^ if^N ^OH 1 nP	(Е)-7У-((1-(4-(Диметиламино)фенил)пиперидин4-ил)метил)-4-гидрокси-7У-(6-(2-(оксазол-2ил)винил)пиридин-2ил)циклогексанкарбоксамид
D 0 I /γ^Ν^^⁴rr^N^ A лд Д	А-(Дейтеро( 1 -(4-метоксифенил)пиперидин-4ил)метил)-7У-(4-(3-метоксифенил)пиридин-2ил)-3 -метилбутанамид

- 54 040003

-Г ид рокси-Л -((2-( метокси метил)-1-(1 -метил1Я-индазол-5-ил)пирролидин-3-ил)метил)-А-(6(оксазол-2-илметокси)пиразин-2ил)циклогексанкарбоксамид (E)-N-(l -Метил-5-(2-(оксазол-2-ил)винил)-Ш1,2,4-триазол-З -ил)-А-((6-(3 -(пирролидин-1 ил)фенил)пиридин-3-ил)метил)тетрагидро-2Япиран-4-карбоксамид

N-(( 1 -(4-(Диметиламино)фенил)пиперидин-4ил)метил)-4-гидрокси-А-(5 -((5 -метилпир идин3 -ил)окси)оксазол-2ил)циклогексанкарбоксамид

А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил )метил )-А-(3 -(3 -метилбут-2-ен-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Согласно одному аспекту описанные в настоящем изобретении соединения находятся в форме фар мацевтически приемлемых солей. Кроме того, активные метаболиты таких соединений, которые характеризуются тем же типом активности, включены в объем настоящего раскрытия. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных в настоящем изобретении соединений также рассматриваются как раскрытые в настоящем изобретении.

Используемый в настоящем описании фармацевтически приемлемый относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не убирает биологическую активность или свойства соединения и является относительно нетоксичным, т.е., вещество вводили субъекту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия неподходящим способом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к форме терапевтически эффективного средства, которое состоит из катионной формы терапевтически активного средства в комбинации с подходящим анионом, или согласно альтернативным вариантам осуществления анионной формы терапевтически активного средства в комбинации с подходящим катионом. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and С G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Фармацевтические соли типично являются более растворимыми и более быстро растворимыми в желудке и желудочном соке, чем неионные виды, и, таким образом, применимы в виде твердой лекарственной формы. Более того, поскольку их растворимость часто является функцией рН, возможно селективное растворение в одной или другой части желудочно-кишечного тракта и этой способностью можно управлять как одним аспектом режимов длительного и замедленного высвобождения. Также, поскольку солеобразующая молекула может быть в равновесии с нейтральной формой, прохождение через биологические мембраны может быть отрегулировано.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемые соли получали путем осуществления взаимодействия описанного в настоящем изобретении соединения с кислотой с получением фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем изобретении соединение (т.е. основная форма) является основным и реагирует с органической кислотой или неорганической кислотой. Неорганические кислоты включают в себя без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и метафосфорную кислоту. Органические кислоты включают в себя без ограничения 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту; 2,2-дихлоруксусную кислоту; 2гидроксиэтансульфоновую кислоту; 2-оксоглутаровую кислоту; 4-ацетамидобензойную кислоту; 4аминосалициловую кислоту; уксусную кислоту; адипиновую кислоту; аскорбиновую кислоту (L); аспарагиновую кислоту (L); бензолсульфоновую кислоту; бензойную кислоту; камфорную кислоту (+); камфор-10-сульфоновую кислоту (+); каприновую кислоту (декановую кислоту); капроевую кислоту (гексановую кислоту); каприловую кислоту (октановую кислоту); угольную кислоту; коричную кислоту; лимонную кислоту; цикламиновую кислоту; додецилсерную кислоту; этан-1,2-дисульфоновую кислоту;

- 55 040003 этансульфоновую кислоту; муравьиную кислоту; фумаровую кислоту; галактаровую кислоту; гентизиновую кислоту; глюкогептоновую кислоту (D); глюконовую кислоту (D); глюкуроновую кислоту (D); глутаминовую кислоту; глутаровую кислоту; глицерофосфорную кислоту; гликолевую кислоту; гиппуровую кислоту; изомасляную кислоту; молочную кислоту (DL); лактобионовую кислоту; лауриновую кислоту; малеиновую кислоту; яблочную кислоту (-L); малоновую кислоту; миндальную кислоту (DL); метансульфоновую кислоту; монометилфумарат, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту; нафталин-2сульфоновую кислоту; никотиновую кислоту; масляную кислоту; щавелевую кислоту; пальмитиновую кислоту; памовую кислоту; фосфорную кислоту; пропионовую кислоту; пироглутаминовую кислоту (-L); салициловую кислоту; себациновую кислоту; стеариновую кислоту; янтарную кислоту; серную кислоту; виннокаменную кислоту (+L); тиоциановую кислоту; толуолсульфоновую кислоту (пара) и ундеценовую кислоту.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем изобретении соединение получали в виде хлоридной соли, сульфатной соли, бромидной соли, мезилатной соли, малеатной соли, цитратной соли или фосфатной соли.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемые соли получали путем осуществления взаимодействия описанного в настоящем изобретении соединения с основанием с получением фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем изобретении соединение является кислотным и реагирует с основанием. В таких случаях кислотный протон описанного в настоящем изобретении соединения заменен ионом металла, например, ионом лития, натрия, калия, магния, кальция или алюминия. В некоторых случаях описанные в настоящем изобретении соединения взаимодействуют с органическим основанием, таким как без ограничения этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, меглюмин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях описанные в настоящем изобретении соединения образуют соли с аминокислотами, таким как без ограничения аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, которые включают в себя кислотный протон, включают в себя без ограничения гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид лития и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем изобретении соединения получали в виде натриевой соли, кальциевой соли, калиевой соли, магниевой соли, меглюминовой соли, N-метилглюкаминовой соли или аммонийной соли.

Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает в себя продукты присоединения растворителя. Согласно некоторым вариантам осуществления сольваты содержат или стехиометрические, или не стехиометрические количества растворителя, и они образованы в течение процесса выделения или очистки соединения при помощи фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты образуются, если растворителем является спирт. Сольваты описанных в настоящем изобретении соединений в целях удобства получали или образовывали в течение описанных в настоящем изобретении способов. Кроме того, представленные в настоящем изобретении соединения необязательно существуют в несольватированных, а также сольватированных формах.

Описанные в настоящем изобретении способы и составы включают в себя применение N-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей описанных в настоящем изобретении соединений, а также активных метаболитов таких соединений, обладающих одним типом активности.

Согласно некоторым вариантам осуществления участки на органических радикалах (например, алкильных группах, ароматических кольцах) описанных в настоящем изобретении соединений чувствительны к различным метаболическим реакциям. Включение соответствующих заместителей в органические радикалы будет сокращать, минимизировать или устранять такой метаболический путь. Согласно конкретным вариантам осуществления соответствующим заместителем для сокращения или устранения чувствительности ароматического кольца к метаболическим реакциям является, только в качестве примера, галоген, дейтерий, алкильная группа, галогеналкильная группа или дейтероалкильная группа.

Согласно другому варианту осуществления описанные в настоящем изобретении соединения помечены изотопно (например, радиоизотопом) или другими способами, включая без ограничения применение хромофоров или флюоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.

Описанные в настоящем изобретении соединения включают в себя изотопно меченые соединения, которые являются идентичными соединениям, изложенным в различных формулах и структурах, представленных в настоящем изобретении, но при этом один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, 18F, ³⁶Cl. Согласно одному аспекту описанные в настоящем изобретении изотопно меченые соединения, например, соединения, в которые включены радиоактивные

- 56 040003 изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, применимы при анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Согласно одному аспекту замещение изотопами, такими как дейтерий, обеспечивает определенные терапевтические преимущества, полученные в результате большей устойчивости к инактивации в процессе метаболизма, такие как, например, повышенный in vivo период полураспада или пониженная дозировка. Согласно некоторым вариантам осуществления один или несколько атомов водорода описанных в настоящем изобретении соединений заменяли дейтерием.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения обладают одним или несколькими стереоцентрами и каждый стереоцентр существует независимо в любой из R или S конфигурации. Представленные в настоящем изобретении соединения включают в себя все диастереоизомерные, энантиомерные, атропоизомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Представленные в настоящем изобретении соединения и способы включают в себя все цис-, транс-, син-, анти-, напротив (Е) и вместе (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси.

Отдельные стереоизомеры получали, при необходимости, способами, такими как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров при помощи хиральных хроматографических колонок. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали в виде их отдельных стереоизомеров путем осуществления взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим средством с образованием пары диастереомерных соединений/солей, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистые энантиомеры. Согласно некоторым вариантам осуществления расщепление энантиомеров проводят с применением ковалентных диастереоизомерных производных описанных в настоящем изобретении соединений. Согласно другому варианту осуществления диастереомеры разделяют методами разделения/расщепления на основе различий в растворимости. Согласно другим вариантам осуществления разделение стереоизомеров проводили методом хроматографии или путем образования диастереоизомерных солей и разделением методом перекристаллизации или хроматографии, или любой их комбинацией. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981. Согласно некоторым вариантам осуществления стереоизомеры получали стереоселективным синтезом.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, получают в виде пролекарств. Термин пролекарство относится к средству, которое превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто используются, поскольку в некоторых ситуациях их вводить легче, чем исходное лекарственное средство. Они, например, являются биодоступными путем перорального введения, тогда как исходные лекарственные средства нет. Пролекарство может быть субстратом для транспортера. В качестве дополнения или альтернативы, пролекарство также обладает улучшенной растворимостью в фармацевтической композицией по сравнению с исходным лекарственным средством. Согласно некоторым вариантам осуществления дизайн пролекарства усиливает эффективную растворимость в воде. Неограничивающим примером пролекарства является соединение, описываемое в настоящем документе, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарства), но затем оно метаболическим путем гидролизуется с обеспечением активного объекта. Следующим примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется с выявлением активного фрагмента. Согласно определенным вариантам осуществления при in vivo введении пролекарство химическим путем превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Согласно определенным вариантам осуществления пролекарство ферментативно метаболизируется в одной или нескольких стадиях или в одном или нескольких процессах в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.

Пролекарства соединений, описываемых в настоящем документе, включают в себя без ограничения сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, Nацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, сложные эфиры фосфорной кислоты и сложные эфиры серной кислоты. См., например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elsevier, 1985, и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. Design and Application of Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; а также Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки. Согласно некоторым вариантам осуществления гидроксильную группу в соединениях, раскрываемых в настоящем документе, используют для образования пролекарства, при этом гидроксильная группа включается в сложный ацилоксиалкиловый эфир, сложный алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир, сложный алкиловый эфир, сложный ариловый эфир, сложный эфир фосфорной кислоты, сложный эфир Сахаров, простой эфир и т.д. Согласно некоторым вариантам осуществления гидроксильная группа в соединениях, раскрываемых в настоящем документе, является пролекарством, при этом гидроксил затем метаболизируется in vivo с обеспечением карбоновокислотной группы. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоксильную группу используют для обеспечения сложного эфира или амида (т.е. пролекарства), что затем метаболизируется in vivo с обеспечением карбоновокислотной группы. Согласно некоторым вариантам осуществления со- 57 040003 единения, описываемые в настоящем документе, получают в виде пролекарств сложного алкилового эфира.

Пролекарственные формы описываемых в настоящем документе соединений, где пролекарство метаболизируется in vivo с обеспечением соединения, описываемого в настоящем документе, как изложено в настоящем документе, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описываемых в настоящем документе соединений являются пролекарством для другого производного или активного соединения.

Согласно дополнительным или следующим вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в продуцировании метаболита, который затем используется для осуществления желаемого эффекта, в том числе желаемого терапевтического эффекта.

Термин метаболит соединения, раскрываемого в настоящем документе, означает производное данного соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Используемый в настоящем документе термин метаболизируемый относится к сумме процессов (в том числе без ограничения реакций гидролиза и реакций, катализируемых ферментами), при которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут обеспечивать определенные структурные изменения в соединениях. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты соединений, раскрываемых в настоящем документе, необязательно идентифицируют либо путем введения соединений реципиенту и анализа образцов ткани от реципиента, либо путем инкубации соединений с печеночными клетками in vitro и анализа полученных в результате соединений.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, быстро метаболизируются после абсорбции из желудочно-кишечного тракта до метаболитов, которые обладают существенно пониженной активностью агониста FXR.

Согласно дополнительным или следующим вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются в плазме.

Согласно дополнительным или следующим вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются кишечным трактом.

Согласно дополнительным или следующим вариантам осуществления соединения быстро метаболизируются печенью.

Синтез соединений

Описанные в настоящем изобретении соединения синтезировали с применением стандартных методик синтеза или с применением способов, известных в области техники, в комбинации с описанными в настоящем изобретении способами.

Если не отмечено иное, использовали традиционные способы масс-спектрометрии, ЯМР, HPLC, химии белков, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии.

Соединения получали с использованием стандартных методик органической химии, таких, которые описаны, например, в March's Advanced Organic Chemistry, 6^th Edition, John Wiley and Sons, Inc. Могут быть использованы описанные в настоящем изобретении альтернативные реакционные условия для превращений синтеза, такие как вариации растворителя, температура реакции, время реакции, а также различные химические реагенты и другие условия реакций. Исходные вещества доступны из коммерческих источников или являются легко получаемыми.

Подходящие справочные издания и трактаты, в которых более подробно описан синтез реагентов, используемых для получения описанных в настоящем изобретении соединений, или которые обеспечивают ссылки на статьи, в которых описано получение, включают в себя, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. MenloPark, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., WileyInterscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочные издания и трактаты, в которых более подробно описан синтез реагентов, используемых для получения описанных в настоящем изобретении соединений, или которые обеспечивают ссылки на статьи, в которых описано получение, включают в себя, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. «Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials», Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. С Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Func- 58 040003 tional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, in 73 volumes.

Описанные в настоящем изобретении соединения получали общими путями синтеза, описанными ниже на схемах 1-12.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как изложено на схеме 1.

Схема 1.

1-1 I-2 I-3 Г5

Z¹ = Br, Ph, OPh, CH₂NHBoc,

I, CO₂Me.-η

CO₂Me

На схеме 1 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^Cпредставляет собой -N(R¹⁰)2 и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления Z¹ представляет собой заместители, как показано на схеме 1. Согласно некоторым вариантам осуществления Z¹ представляет собой галоген, арил, -О-арил, -CH2(NH)(R), CO2R, алкенил или циклоалкил; и R представляет собой алкил, такой как Me или Boc.

Как показано на схеме 1 соединение 1-3 получали путем подвергания альдегида I-1 и амина I-2 условиям восстановительного аминирования. Согласно некоторым вариантам осуществления альдегид I-1 и амин I-2 сначала обрабатывали при кислотных условиях, например, АсОН в DCE при к.т. в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 1 ч, за этим следовало добавление соответствующего восстановителя, такого как NaBH(OAc)₃, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, при к.т. в течение от приблизительно 15 мин до приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления путем ацилирования аминосоединения I-3 хлорангидридом I-4 получали соединение I-5. Подходящие условия ацилирования включают в себя без ограничения TEA или пиридин в подходящем растворителе, таком как DCM, в течение соответствующего времени и температуре, например, приблизительно при 0°С в течение от приблизительно 15 мин до приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и температура составляют от приблизительно 0°С до к.т. в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 2.

Схема 2.

11-1 Н-2 Н-4 Н-6

Z² = NO₂, алкенил, алкенил-гетероцикл

На схеме 2 кольца А В, и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^cпредставляет собой -N(R¹⁰)₂ и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

Как показано на схеме 2, соединение II-2 может быть получено из аминосоединения II-1 согласно некоторым вариантам осуществления. Согласно некоторым вариантам осуществления путем ацилирования аминосоединения II-1 хлорангидридом I-4 получали соединение II-2. Подходящие условия ацилирования включают в себя без ограничения TEA или пиридин в подходящем растворителе, таком как DCM или ACN, в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и температура составляют приблизительно 1 ч при приблизительно 0°С, а затем приблизительно 11ч при к.т. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура составляет приблизительно от 0°С до к.т. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение II-4 получали из N-алкилирования соединения II-2 с бензилбромидом II-3 с подходящим основанием и подходящим растворителем, таким как ACN, THF или DMF, при подходящей

- 59 040003 температуре в течение соответствующего времени. Подходящие основания включают в себя без ограничения CS2CO3 и NaH. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение II-2 предварительно обрабатывали подходящим основанием в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, приблизительно 0,5 ч при приблизительно 0°С перед добавлением бензилбромида II-3. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и температура составляют от приблизительно 3 до приблизительно 12 ч и приблизительно 90°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и температура составляют приблизительно 2,5 ч и от приблизительно 0°С до к.т. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и температура составляют приблизительно 24 ч и приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение II-6 получали из палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания бромида II-4 с бороновой кислотой II-5. Согласно некоторым вариантам осуществления, если R^c представляет собой -N(R¹⁰)2, р равно 1 и R¹⁰ представляет собой метил, соединение II-5 находится в форме свободного амина или соответствующей соли. Подходящие палладиевые катализаторы для реакции перекрестного связывания включают в себя без ограничения Pd(PPh3)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dppf)Cl₂ в подходящем растворителе, таком как DMF, диоксан/H₂O, THF и EtOH/H₂O, с соответствующим основанием при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим основанием является Na₂CO₃, CS₂CO₃, CsF или NaHCO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 75 °С, приблизительно 80°С, приблизительно 90°С или приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 5 ч, приблизительно 12 ч или приблизительно 24 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 3.

Схема 3.

На схеме 3 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^cпредставляет собой -F и р равно 1.

Как показано на схеме 3, соединение III-3 получали путем подвергания альдегида III-2 и амина III-1 условиям восстановительного аминирования. Согласно некоторым вариантам осуществления альдегид III-2 и амин III-1 сначала подвергали кислотным условиям, таким как АсОН в DCE, затем добавляли соответствующий восстановитель, такой как NaBH(OAc)₃, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, при к. т. в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления путем ацилирования аминосоединения III-3 хлорангидридом I-4 получали соединение III4. Подходящие условия ацилирования включают в себя без ограничения TEA или пиридин в подходящем растворителе, таком как DCM, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например при приблизительно 0°С в течение приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение III-6 получали из палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания бромида III-4 с бороновой кислотой III-5. Подходящие палладиевые катализаторы для реакции перекрестного связывания включают в себя без ограничения Pd(dppf)Cl₂ в подходящем растворителе, таком как DMF, с соответствующим основанием при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим основанием является CS2CO3. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 1 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 4.

- 60 040003

Схема 4.

На схеме 4 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^cпредставляет собой -N(R¹⁰)2 и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^D представляет собой -ОМе и q равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления Z⁶ представляет собой н-пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор.

Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-1 дополнительно функционализовали путем палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания с соответствующим участником реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с амином IV-2 с получением соединения IV-3 при соответствующих условиях палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления гидрохлоридную соль амина IV-2 использовали вместо амина IV-2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(OAc)₂ или Pd₂(dba)₃. Примеры подходящих лигандов для реакции перекрестного связывания включают в себя без ограничения SPhos, TrixiePhos и XantPhos. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является PhMe. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим основанием является K3PO4. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим основанием является CS2CO3. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура составляет приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 3 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет от приблизительно 18 до приблизительно 26 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с бороновой кислотой IV-4 с получением соединения IV-7 при соответствующих условиях палладийкатализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является CS₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет от приблизительно 2 до приблизительно 22 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с бороновой кислотой IV-5 с получением соединения IV-6 при соответствующих условиях палладийкатализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl2. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является К₂СО₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 5 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 5.

- 61 040003

Схема 5.

На схеме 5 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^Cпредставляет собой -N(R¹⁰)2 и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-1 подвергали соответствующим кислотным условиям с получением соединения V-2. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующими кислотными условиями являются TFA в подходящем растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре в течение соответствующего времени, например, при к.т. в течение приблизительно 0,5 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие соединения V-2 с метилхлорформиатом V-3 с получением соединения V-4 в присутствии подходящего основания и растворителя при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура в течение соответствующего времени составляет от приблизительно 0°С в течение приблизительно 0,25 ч.

Альтернативно, осуществляли взаимодействие соединения V-2 с хлорангидридом V-5 с получением соединения V-6 в присутствии подходящего основания и растворителя при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура в течение соответствующего времени составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно 0,25 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение V-6 дополнительно обрабатывали при основных условиях с получением циклизированного соединения V-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является NaH. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура в течение соответствующего времени составляет приблизительно 0°С в течение приблизительно 0,25 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 6.

Схема 6.

На схеме 6 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^cпредставляет собой -N(R¹⁰)2 и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

Согласно некоторым вариантам осуществления, как показано на схеме 6, соединение VI-2 получали из восстановления соединения VI-1. Подходящие условия реакции для восстановления включают в себя H2 (50 фунт/кв. дюйм) с 10% Pd/C в подходящем растворителе при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является МеОН. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующей температурой является к.т., а соответствующее время составляет приблизительно 24 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли дополнительное взаимодействие соединения VI-2 с соединением VI-3 при основных условиях с получением соединения VI-4. Подходящие основные условия включают в себя NaHCO₃ в подходящем растворителе при подходящей температуре в

- 62 040003 течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура равна приблизительно 75°С, а соответствующее время составляет приблизительно 6 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VI-4 дополнительно N-алкилировали с получением соединения VI-5 путем двустадийной обработки с использованием CH2O с АсОН в подходящем растворителе, таком как МеОН, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, в течение приблизительно 2 ч при к.т. на первой стадии, и восстановителя, такого как NaBH₃CN, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, в течение приблизительно 16 ч при к.т. на второй стадии.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 7.

Схема 7.

Z⁸ = Me; VII-1 -----► z⁸ = Н; VII-2

Z⁹ = Н или Me

На схеме 7 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^Cпредставляет собой -N(R¹⁰)₂ и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

Альтернативно, соединение VII-1 может быть подвергнуто основным условиям с получением соединения VII-2. Подходящие основные условия включают в себя применение NaOH (1M) в подходящем растворителе в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, в течение приблизительно 2 ч при к.т. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является THF/MeOH. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VII-4 получали путем обработки соединения VII-2 амином VII-3 и связующим средством в присутствии подходящего амина в подходящем растворителе в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VII-2 предварительно обрабатывали связующим средством в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, в течение 1 ч при к.т., перед добавлением соединения VII-3. Согласно некоторым вариантам осуществления связующим средством является HATU. Согласно некоторым вариантам осуществления аминовым основанием является iPr₂NEt. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию оставляли проходить в течение приблизительно 0,5 ч при к.т. после добавления амина VII-3.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем изобретении соединений, получали, как описано на схеме 8.

Схема 8.

На схеме 8 кольцо В описано в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VIII-3 получали из палладий-катализируемой реакции Хека перекрестного связывания йодида VIII-1 с акрилатом VIII-2. Подходящие условия для палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания включают в себя соответствующий источник палладия, такой как Pd₂dba₃, с подходящим лигандом и основанием и растворителем при подходящей температуре в течение соответствующего времени. В некоторых случаях подходящим лигандом является Р(орто-толил)₃. В некоторых случаях подходящим основанием является TEA. В некоторых случаях подходящим растворителем является DMF. В некоторых случаях соответствующая температура равна приблизительно 80°С или приблизительно 90°С. В некоторых случаях соответствующее время реакции составляет от приблизительно 5 ч до приблизительно 12 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VIII-3 подвергали основным условиям с получением кислоты VIII-4. Примеры подходящих основных условий включают в себя без ограничения применение LiOH в подходящем растворителе, таком как THF, при подходящей температуре в течение соответствующего времени, например, при к.т., в течение приблизительно 12 ч. Соглас

- 63 040003 но некоторым вариантам осуществления соединение УШ-5 получали обработкой соединения УШ-4 PhI(OAc)2 и Et4NBr в подходящем растворителе, таком как DCM, в течение соответствующего времени при подходящей температуре, например, приблизительно 16 ч при к. т. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение VIII-6 получали путем осуществления взаимодействия соединения VIII-5 с оксазолом в присутствии Pd(OAc)2, CuI и фенантролина с подходящим основанием и растворителем при подходящей температуре в течение соответствующего времени, например, при приблизительно 120°С в течение приблизительно 12 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является LiOtBu. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления к реакционной смеси добавляли больше оксазола приблизительно через 12 ч и реакцию оставляли проходить еще приблизительно 12 ч приблизительно при 120°С. В некоторых случаях соединение УШ-6 подвергали условиям восстановления переходным металлом с получением амина УШ-7. Подходящие реакционные условия для опосредованного восстановления переходным металлом включают в себя без ограничения Fe, NH4C1 в смеси подходящих растворителей при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является EtOH и H₂O. В других случаях соответствующая температура равна приблизительно 90°С, а соответствующее время составляет приблизительно 12 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем изобретении соединений, получали, как описано на схеме 9.

Схема 9.

На схеме 9 кольцо В описано в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления амид IX-3 получали путем обработки амина IX-1 кислотой IX-2 и связующим средством в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления связующим средством является HATU. Согласно некоторым вариантам осуществления основанием является TEA. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время при подходящей температуре составляет приблизительно 14 ч при к.т. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение IX-4 получали путем окисления соединения IX-3 MnO₂ в присутствии подходящего растворителя в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DCM. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее время при подходящей темпера туре составляет приблизительно 12 ч при приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение IX-5 получали из реакции гомологизации с увеличением углеродной цепи на один атом соединения IX-4, такой как реакция Виттига. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию Виттига проводили с EtPPh3⁺Br с соответствующим основанием в подходящем растворителе. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является tBuOK. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является THF. Согласно некоторым вариантам осуществления EtPPh₃ ⁺Br- предварительно перемешивали с основанием в течение подходящего времени при подходящей температуре, например, в течение 0,5 ч при к.т., перед добавлением альдегида IX-4. Согласно некоторым вариантам осуществления после добавления альдегида IX-4 реакцию проводили при к.т. в течение приблизительно 12 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения получали, как описано на схеме 10.

Схема 10.

- 64 040003

На схеме 10 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^Cпредставляет собой -N(R¹⁰)2 и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления IV-2а представляет собой замещенный или незамещенный азетидин, замещенный или незамещенный пирролидин или замещенный или незамещенный пиперидин. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D соединения IV-4а представляет собой 6-членный гетероцикл или 5-членный гетероцикл. Согласно некоторым вариантам осуществления Z¹⁰ представляет собой 6-членный гетероцикл или 5членный гетероцикл. Согласно некоторым вариантам осуществления Z¹⁰ представляет собой 2-пиридил или 4-пиридил.

Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-1 дополнительно функционализовали при помощи палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания с соответствующим участником перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с амином IV-2а с получением соединения IV-3а при соответствующих условиях палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления гидрохлоридную соль амина IV-2а использовали вместо амина IV-2а. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(OAc)₂ или Pd₂(dba)₃. Примеры подходящих лигандов для реакции перекрестного связывания включают в себя без ограничения SPhos, TrixiePhos и XantPhos. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является PhMe. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является K₃PO₄. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является CS₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 100°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 3 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет от приблизительно 18 до приблизительно 26 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с бороновой кислотой IV-4а с получением соединения IV-7а при соответствующих условиях палладийкатализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является CS₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие галогенида IV-I с соединением Х-1 с получением соединения Х-2 при соответствующих условиях палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(OAc)₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим лигандом является Р(орто-толил)₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является Et₃N. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 1 ч.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем изобретении соединений, получали, как описано на схеме 11.

Схема 11.

На схеме 11 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой циклогексил. Согласно некоторым вариантам осуществления R^Cпредставляет собой -N(R¹⁰)₂ и р равно 1. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо D соединения Х1-2 представляет собой 6-членный гетероцикл или 5-членный гетероцикл. Согласно некоторым вариантам осуществления X¹ представляет собой бром или йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления галогенид IV-1 дополнительно функционализовали при помощи палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания с соответствующим участником перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимо- 65 040003 действие галогенида IV-I с (Bpin)2 с получением соединения Х1-1 при соответствующих условиях палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан.

Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является KOAc. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим количеством времени является вся ночь.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие соединения XI-1 с галогенидом Х1-2 с получением соединения Х1-3 при соответствующих условиях палладийкатализируемой реакции перекрестного связывания. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим растворителем является диоксан или DMF. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящим основанием является CS₂CO₃. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящая температура составляет приблизительно 80°С.

Согласно некоторым вариантам осуществления промежуточные соединения, используемые при получении описанных в настоящем изобретении соединений, получали, как описано на схеме 12.

Схема 12.

На схеме 12 кольца А, В и С описаны в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления р равно 2 и каждый R^c независимо выбран из -OR¹⁰ и замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, такого как метил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹⁰ представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой йод. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой бром. Согласно некоторым вариантам осуществления X² представляет собой йод.

Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие боронового сложного эфира XII-1 с галогенидом XII-2 при соответствующих условиях палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания с получением соединения XII-3. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие условия палладий-катализируемой реакции перекрестного связывания включают в себя Pd(dppf)Cl₂ с соответствующим основанием, таким как 1 М Na₂CO₃, с соответствующим растворителем в течение соответствующего времени и при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим растворителем является диоксан. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее время и соответствующая температура составляет приблизительно 2,5 ч при приблизительно 50°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-3 подвергали подходящим палладий-катализируемым условиям гидрирования с последующей обработкой при соответствующих кислотных условиях с получением циклогексанона XII-4. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия палладий-катализируемого гидрирования включают в себя 10% Pd/C с водородом (1 атм) в подходящем растворителе, таком как EtOAc, в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет приблизительно 4,5 ч при комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие кислотные условия включают в себя муравьиную кислоту в воде и толуоле в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 4 ч при приблизительно 120°С. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие соединения XII-4 при подходящих условиях реакции гомологизации с увеличением углеродной цепи на один атом с получением соединения XII-5. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия реакции гомологизации с увеличением углеродной цепи на один атом включают в себя предварительную обработку (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида [Ph₃P⁺СН=ОСН₃ Cl^-] соответствующим основанием, таким как NaHMDS, в соответствующем растворителе в течение соответствующего времени при подходящей температуре перед добавлением циклогексанона XII-4. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующим растворителем является THF. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени при подхо- 66 040003 дящей температуре составляет приблизительно 30 мин при приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления после добавления соединения XII-4 реакцию продолжали еще дополнительно приблизительно 30 мин при приблизительно 0°С. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-5 затем подвергали подходящим кислотным условиям с получением смеси цис- и трансальдегидов XII-6. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие кислотные условия включают в себя муравьиную кислоту в воде/толуоле при приблизительно 120°С в течение приблизительно 2 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительным подверганием альдегида XII-6 соответствующим основным условиям получали большую часть транс альдегида XII-6. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующие основные условия включают в себя NaOH в смеси подходящих растворителей, таких как EtOH и PhMe, в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени при подходящей температуре составляет приблизительно 5,5 ч при комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительной очисткой при помощи кристаллизации или хроматографии получали чистый транс-альдегид XII-6. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли дополнительное взаимодействие транс альдегида XII-6 с соответствующим анилиновым соединением с получением соединения XII-7. Согласно некоторым вариантам осуществления осуществляли взаимодействие транс альдегида XII-6 с соответствующим анилиновым соединением при подходящих реакционных условиях. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие реакционные условия включают в себя уксусную кислоту в соответствующем растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре в течение соответствующего времени. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующая температура равна приблизительно комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящее количество времени составляет от приблизительно 5 мин до приблизительно 1 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления реакцию затем дополнительно подвергали подходящим условиям с получением соединения XII-7. Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие условия включают в себя NaBH(OAc)₃ в течение соответствующего времени при подходящей температуре. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующее количество времени составляет от приблизительно 1 до приблизительно 16 ч. Согласно некоторым вариантам осуществления соответствующей температурой является комнатная температура.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-7 затем подвергали соответствующим условиям с получением соединения, где X² представляет собой R^B, как описано в настоящем изобретении. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-7 затем подвергали соответствующим условиям с получением соединения, где кольцо В является замещенным, как показано в любой из схем 1-11, например, в схемах 1, 2, 4, 10 и 11. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-7 затем подвергали соответствующим условиям с получением соединения, где X² представляет собой Z¹, как описано на схеме 1. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение XII-7 затем подвергали соответствующим условиям с получением соединения, где X² представляет собой Z², как описано на схеме 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения получали, как описано в примерах.

Определенная терминология

Если не отмечено иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, характеризуются определениями, представленными ниже. Применение термина включающий в себя, а также других форм, таких как включать в себя, включает в себя и включенный не ограничено. Используемые в настоящем описании заголовки разделов представлены только в организационных целях и не рассматриваются как ограничивающие обсуждаемый объект изобретения.

Используемый в настоящем описании C₁-C_x включает в себя С₁-С₂, €₁-€₃ . . . C₁-C_x. Только в качестве примера группа, обозначенная как С₁-С₄, означает, что во фрагменте от одного до четырех атомов углерода, т.е. группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода. Таким образом, только в качестве примера С₁-С₄алкил означает, что в алкильной группе находится от одного до четырех атомов углерода, т.е., алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Алкильная группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа представляет собой разветвленную или неразветвленную цепь. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, т.е. C₁-С₁₀алкил. Во всех случаях, где это встречается, область числовых значений, например 1-10, относится к каждому целому числу в представленном диапазоне; например 1-10 атомов углерода означает, что алкильная группа состоит из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода и т.п., вплоть до и включая 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает встречаемость термина алкил, где не обозначена область числовых значений. Согласно некоторым вариантам осуществления алкил представляет собой C₁-С₆αлкил. Согласно одному аспекту алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Типичные алкильные группы включают в себя без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,

- 67 040003 втор-бутил, третичный бутил, пентил, неопентил или гексил.

Алкиленовая группа относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из вышеупомянутых моновалентных алкильных групп может быть алкиленовой путем отщепления второго атома водорода от алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления алкилен представляет собой C₁С₆алкилен. Согласно другим вариантам осуществления алкилен представляет собой С1-С₄алкилен. Согласно определенным вариантам осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С₄алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, С1-С₃алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, С1-С2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, C1 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит два атома углерода (например, С2 алкилен). Согласно другим вариантам осуществления алкилен содержит от двух до четырех атомов углерода (например, С2-С4 алкилен). Типичные алкиленовые группы включают в себя без ограничения -CH2-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН2СН2-, -СН2СЩСН3)-, -СН2С(СНз)2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- и т. п.

Дейтероалкил относится к алкильной группе, где 1 или несколько атомов водорода алкила заменены дейтерием.

Термин алкенил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна двойная связь углерод-углерод. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа характеризуется формулой -C(R)=CR₂, где R относится к оставшимся частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкенил выбран из этенила (т.е., винила), пропенила (т.е., аллила), бутенила, пентенила, пентадиенила и т.п. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают в себя -СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СНСН3, -С(СН3)=СНСН3 и -СН2СН=СН2.

Термин алкинил относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна тройная связь углерод-углерод. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа характеризуется формулой -C=C-R, где R относится к оставшимся частям алкинильной группы. Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой Н или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкинил выбран из этинила, пропинила, бутинила, пентинила, гексинила и т.п. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают в себя -С^СН, -С^ССН₃ -С^ССН₂СН_з, -СН₂С^СН.

Алкокси группа относится к (алкил)О- группе, где алкил определен в настоящем описании.

Термин алкиламин относится к -К(алкил)_хН_у группе, где х равно 0 и у равно 2 или где х равно 1 и у равно 1, или где х равно 2 и у равно 0.

Термин ароматический относится к плоскому кольцу с делокализованной π-электронной системой, содержащей 4n+2 π электронов, где п представляет собой целое число. Термин ароматический включает в себя как карбоциклические арильные (арил, например фенил), так и гетероциклические арильные (или гетероарильные или гетероароматические) группы (например, пиридин). Термин включает в себя моноциклические или с конденсированным кольцом полициклические (т.е., кольца, которые делят смежные пары атомов углерода) группы.

Термин карбоциклический или карбоцикл относится к кольцу или кольцевой системе, где атомы, образующие каркас кольца, все являются атомами углерода. Таким образом, при помощи термина отличают карбоциклические от гетероциклических колец или гетероциклов, в которых каркас кольца содержит по меньшей мере один атом, который отличается от атома углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического карбоцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического карбоцикла являются ароматическими. Карбоцикл включает в себя циклоалкил и арил.

Используемый в настоящем описании термин арил относится к ароматическому кольцу, где каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Согласно одному аспекту арил представляет собой фенил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой С₆-С₁₀арил. В зависимости от структуры арильная группа является монорадикальной или бирадикальной (т.е., ариленовой группой).

Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому, неароматическому радикалу, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетные атомы), является атомом углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы представляют собой спироциклические соединения или соединения с мостиковыми связями. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы необязательно конденсированы с ароматическим кольцом, и точка присоединения находится при атоме углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила, циклооктила, спи- 68 040003 ро[2.2]пентила, норборнила и бицикло[1.1.1]пентила. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой С₃-С₆циклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил.

Моноциклические циклоалкилы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкилы включают в себя, например, адамантил, норборнил (т.е., бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т.п.

Термин гало или, альтернативно, галоген или галогенид означает фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления галогеном является фтор, хлор или бром.

Термин галогеналкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменено атомом галогена. Согласно одному аспекту фторалкил представляет собой С1-С₆фторалкил.

Термин фторалкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменено атомом фтора. Согласно одному аспекту фторалкил представляет собой С1-Сбфторалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления фторалкил выбран из трифторметила, дифторметила, фторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1-фторметил-2-фторэтила и т.п.

Термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атомов, отличных от атомов углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций. Гетероалкил присоединен к остатку молекулы при атоме углерода гетероалкила. Согласно одному аспекту гетероалкил представляет собой С1-С₆гетероалкил.

Термин гетероцикл или гетероциклический относится к гетероароматическим кольцам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известным как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), где каждый гетероатом в кольце(ах) выбран из О, S и N, причем каждая гетероциклическая группа содержит от 3 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит двух смежных атомов О или S. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклами являются моноциклические, бициклические, полициклические, спироциклические или с мостиковыми связями соединения. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают в себя кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и ароматические гетероциклические группы включают в себя кольца, содержащие от 5 до 10 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, ЗН-индолил, индолин-2-онил, изоиндолин-1-онил, изоиндолин-1,3-дионил, 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, 3,4дигидрохинолин-2(1Н)-онил, изоиндолин-1,3-дитионил, бензо[d]оксазол-2(3Н)-онил, 1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-онил, бензо[d]тиазол-2(3Н)-онил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы или С-присоединенные (или С-связанные), или N-присоединенные, где это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, включают в себя оба пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Кроме того группа, полученная из имидазола, включает в себя имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба N-присоединенные) или имидазол2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Неароматические гетероциклы необязательно замещены одним или двумя оксо (=O) фрагментами, таким как пирролидин-2-он. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического гетероцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического гетероцикла являются ароматическими.

Термины гетероарил или, альтернативно, гетероароматический относятся к арильной группе, которая включает в себя один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают в себя моноциклические гетероарилы и бициклические гетероарилы. Моноциклические гетероарилы включают в себя пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. Бициклические гетероарилы включают в себя индолизин, индол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бен- 69 040003 зимидазол, пурин, хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8нафтиридин и птеридин. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 атомов N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 атомов N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 атомов N, 0-1 атом О и 0-1 атом S в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 атомов N, 0-1 атом О и 0-1 атом S в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил представляет собой С1-С9гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой С1-С₅гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклический гетероарил представляет собой С₆-С₉гетероарил.

Гетероциклоалкильная или гетероалициклическая группа относится к циклоалкильной группе, которая включает в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил конденсирован с арилом или гетероарилом. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил представляет собой оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидин-2-онил, пирролидин-2,5дитионил, пирролидин-2,5-дионил, пирролидинонил, имидазолидинил, имидазолидин-2-онил или тиазолидин-2-онил. Термин гетероалициклический также включает в себя все кольцевые формы углеводов, включая без ограничения моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Согласно одному аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₂-С₁₀гетероциклоалкил. Согласно другому аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₄-С₁₀гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 атома N в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 атома N, 0-2 атома О и 0-1 атом S в кольце.

Термин связь или простая связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, если атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть большей субструктуры. Согласно одному аспекту, если описанная в настоящем изобретении группа представляет собой связь, контрольная группа отсутствует, таким образом, позволяя образование связи между оставшимися установленными группами.

Термин фрагмент относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто показаны как химические структурные единицы, внедренные в или присоединенные к молекуле.

Термин необязательно замещенный или замещенный означает, что контрольная группа необязательно замещена одной или несколькими дополнительной(ыми) группой(ами), отдельно и независимо выбранными из D, галогена, -CN, -NH2, -NH(алкил), -М(алкил)₂, -ОН, -СО₂Н, -СО₂алкил, -C(=O)NH₂, -С(=О)NH(алкил), -С(=О)N(алкил)₂, -S(=O)₂NH₂, -S(=О)₂NH(алкил), -S(=О)₂N(алкил)₂, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. Согласно некоторым другим вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из D, галогена, -CN, -NH2, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -ОН, -СО₂Н, -CO₂(C₁-С4алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁С₄алкил), -С(=О)N(С₁-С₄αлкил)₂, -S(=O)₂NH₂, -S(=О)₂NH(С₁-С₄алкил), -S(=О)₂N(С₁-С₄алкил)₂,

С1-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, C₁-С₄фторалкила, С1-С₄гетероалкила, С1-С₄алкокси, С1-С₄фторалкокси, -SC₁-С₄алкила, -S(=О)С₁-С₄алкила и -S(=О)₂С₁-С₄алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из D, галогена, -CN, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -ОСН₃ и -OCF₃. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенные группы замещены одной или двумя предшествующими группами. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательные заместитель при алифатическом атоме углерода (ациклическом или циклическом) включает в себя оксо (=O).

Используемый в настоящем изобретении термин приемлемый по отношению к составу, композиции или ингредиенту означает не оказывающий постоянный неблагоприятный эффект на общее состояние здоровья субъекта, которого лечили.

Используемый в настоящем документе термин модулировать означает взаимодействие с целью либо непосредственно, либо опосредованно с изменением активности цели, в том числе, исключительно в качестве примера, с усилением активности цели, с ингибированием активности цели, с ограничением активности цели или с продлением активности цели.

Используемый в настоящем документе термин модулятор относится к молекуле, которая взаимодействует с целью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают в себя без ограничения взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деструктора или их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления модулятором является агонист.

Используемые в настоящем документе термины вводить, процесс введения, введение и т.д. относятся к способам, которые могут быть использованы для осуществления доставки соединений или композиций в желаемый участок биологического действия. Такие способы предусматривают без ограничения пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривен- 70 040003 ную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение. Специалистам в данной области известны методики введения, которые могут быть использованы с соединениями и способами, описываемыми в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения и композиции, описываемые в настоящем документе, вводят перорально.

Используемые в настоящем документе термины совместное введение или подобные охватывают введение выбранных терапевтических средств одному больному и предусматривают режимы лечения, при которых средства вводят одним и тем же или иным путем введения или в одно и то же или в разное время.

Используемые в настоящем документе термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству средства или соединения, подлежащего введению, которое облегчит до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает в себя уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или какое-либо другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективным количеством для терапевтических применений является количество композиции, содержащей соединение, раскрываемое в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее эффективное количество в каком-либо отдельном случае необязательно определяют с использованием методик, таких как исследование с повышением дозы.

Используемые в настоящем документе термины усиливать или усиление означают повышение или пролонгирование либо эффективности, либо длительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении усиливающего эффекта терапевтических средств термин усиление относится к способности повышать или пролонгировать либо эффективность, либо длительность эффекта других терапевтических средств в системе. Используемый в настоящем документе термин усиливающее эффективное количество относится к количеству, подходящему для усиления эффекта другого терапевтического средства в желаемой системе.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который является результатом смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента и включает в себя как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например как соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, так и совместное средство, вводят больному одновременно в форме одной субстанции или дозировки. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, как соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, так и совместное средство, вводят больному в виде отдельных субстанций либо одновременно, параллельно, либо последовательно без каких-либо конкретных временных интервалов, при этом такое введение обеспечивает эффективное содержание двух соединений в организме больного. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, к введению трех или более активных ингредиентов.

Термины набор и изделие используют как синонимы.

Термин субъект или больной охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса Млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие узконосые обезьяны, а также остальные виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и коты; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.д. Согласно одному аспекту млекопитающим является человек.

Используемые в настоящем документе термины лечить, процесс лечения или лечение включают в себя уменьшение, смягчение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, подавление заболевания или состояния, например задерживание развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или приостановку симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически.

Фармацевтические композиции

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, составляют в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции составляют традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, используемые фармацевтически. Соответствующий состав зависит от выбранного пути введения. Краткое описание фармацевтических композиций, описываемых в настоящем документе, находится, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical

- 71 040003

Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999), включенных в настоящий документ посредством ссылки для такого раскрытия.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, вводят либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями в фармацевтической композиции. Введение соединений и композиций, описываемых в настоящем документе, может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку соединений на участок действия. Эти способы предусматривают без ограничения доставку энтеральными путями (в том числе пероральным, желудочным или дуоденальным зондом для питания, ректальным суппозиторием и ректальной клизмой), парентеральными путями (инъекцией или инфузией, в том числе внутриартериальной, внутрисердечной, внутрикожной, интрадуоденальной, интрамедуллярной, внутримышечной, внутрикостной, внутрибрюшинной, интратекальной, внутрисосудистой, внутривенной, интравитреальной, эпидуральной и подкожной), ингаляционным, чрескожным, трансмукозальным, подъязычным, буккальным и местным (в том числе накожным, кожным, клизмой, глазными каплями, ушными каплями, интраназальным, вагинальным) введением, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения реципиента. Исключительно в качестве примера, соединения, описываемые в настоящем документе, могут быть введены локально на участок, нуждающийся в лечении, например, локальной инфузией в ходе хирургического вмешательства, местным нанесением, например, кремы или мази, инъекция, катетер или имплантат. Введение также может осуществляться непосредственной инъекцией на участок больных ткани или органа.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной среде, или неводной среде, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде, или жидкой эмульсии вода-в-масле. Согласно некоторым вариантам осуществления активный ингредиент представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы перорально, включают в себя таблетки, твердые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, закупоренные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть получены путем прессования или формования необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем сжатия в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Согласно некоторым вариантам осуществления таблетки покрывают или делают на них насечки и составляют так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие, такие как крахмалы, и/или смазывающие средства, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляют стабилизаторы. Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы Сахаров, которые необязательно могут содержать акациевую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Могут быть добавлены красители или пигменты в таблетки или покрытия драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции составляют для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах-носителях, и могут содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Композиции могут быть представлены в контейнерах с одной дозой или несколькими дозами, например запечатанные ампулы и флаконы, и могут храниться в порошковой форме или в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или стерильной апирогенной воды, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают в себя водные и неводные (масляные) стерильные инъекционные растворы активных соединений, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные компоненты, которые делают состав изотониче- 72 040003 ским с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители. Подходящие липофильные растворители или среды-носители включают в себя жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений для обеспечения получения высококонцентрированных растворов.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие длительно действующие составы можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Для буккального или подъязычного введения композиции могут принимать форму таблеток, леденцов, пастилок или гелей, составленных традиционными способами. Такие композиции могут содержать активный ингредиент во вкусовой основе, такой как сахароза и акациевая камедь или трагакантовая камедь.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или ретенционные клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.

Фармацевтические композиции можно вводить местно, то есть путем несистемного введения. Это включает в себя нанесение соединения в соответствии с настоящим изобретением наружно на эпидермис или в щечную полость и закапывание такого соединения в ухо, глаз и нос так, что соединение не попадает в значительной степени в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.

Фармацевтические композиции, подходящие для местного введения, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу в участок воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны, кремы, мази или пластыри и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Для местного введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10% мас./мас., например от 1 до 2% по массе состава.

Фармацевтические композиции для введения путем ингаляции удобно доставлять инсуфлятором, аэрозольными баллонами, находящимися под давлением, или другими подходящими средствами доставки спрея-аэрозоля. Баллоны, находящиеся под давлением, могут содержать подходящий газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. В качестве альтернативы, для введения путем ингаляции или инсуфляции фармацевтические препараты могут принимать форму сухой порошковой композиции, например, порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуфлятора.

Следует учитывать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, соединения и композиции, описываемые в настоящем документе, могут включать в себя другие средства, традиционные в данной области, имеющие отношение к составу рассматриваемого типа, например, средства, подходящие для перорального введения, могут включать в себя вкусовые средства.

Способы введения дозы и режимы лечения

Согласно одному варианту осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль используют в получении медицинских препаратов для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которое получит пользу от введения агониста FXR. Способы лечения какого-либо из заболеваний или состояний, описываемых в настоящем документе, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включают введение указанному млекопитающему фармацевтических композиций, которые включают в себя по меньшей мере одно соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах.

В настоящем документе раскрываются способы введения агониста FXR в комбинации с дополнительным терапевтическим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя терапевтическое средство для лечения сахарного диабета или связанного с сахарным диабетом нарушения или состояний, алкогольного или неалкогольного заболевания печени, связанных с воспалением кишечных состояний или нарушений клеточной пролиферации.

Согласно определенным вариантам осуществления композиции, содержащие соединение(я), опи

- 73 040003 сываемое в настоящем документе, вводят для профилактического и/или терапевтического видов лечения. При некоторых терапевтических применениях композиции вводят больному, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предварительной терапии, состояния здоровья больного, массы и ответа на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, предусматривающими без ограничения клиническое испытание с повышением дозы и/или с варьированием дозы.

При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описываемые в настоящем документе, вводят больному, восприимчивому к конкретному заболеванию, нарушению или состоянию или иным образом подвергающемуся риску такового. Такое количество определяют как профилактически эффективные количество или дозу. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья больного, массы и т.д. При использовании для больных эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания или состояния, предварительной терапии, состояния здоровья больного, массы и ответа на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Согласно одному аспекту профилактические виды лечения включают введение млекопитающему, который ранее испытывал по меньшей мере один симптом заболевания, подлежащего лечению, и в настоящее время находится в состоянии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, для предупреждения возврата симптомов заболевания или состояния.

Согласно определенным вариантам осуществления, если состояние больного не улучшается, то по усмотрению врача соединения вводят хронически, то есть в течение продолжительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни больного, для облегчения или иным образом контроля или ограничения симптомов заболевания или состояния больного.

Согласно определенным вариантам осуществления, если состояние больного улучшается, то дозу лекарственного средства, подлежащего введению, временно снижают или временно приостанавливают на определенный период времени (т.е. лекарственные каникулы). Согласно конкретным вариантам осуществления продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 суток до 1 года, в том числе исключительно в качестве примера 2, 3 с, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более 28 суток. Снижение дозы на протяжении лекарственных каникул составляет исключительно в качестве примера 10-100%, в том числе исключительно в качестве примера 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.

После улучшения состояния больного при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем согласно конкретным вариантам осуществления дозировку, или частоту введения, или и то, и другое снижают как функцию симптомов до уровня, при котором улучшение заболевания, нарушения или состояния сохраняется. Согласно определенным вариантам осуществления, однако, требуется прерывистое лечение на длительной основе при любом рецидиве симптомов.

Количество данного средства, которое соответствует такому количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, особенности (например, масса, пол) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении, но тем не менее определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с этим случаем, в том числе, например, с конкретным средством, подлежащим введению, путем введения, состоянием, подлежащим лечению, и субъектом или реципиентом, подлежащим лечению.

Однако обычно дозы, используемые для лечения взрослого человека, как правило, варьируют от 0,01 до 5000 мг в сутки. Согласно одному аспекту дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в сутки. Согласно одному варианту осуществления желаемую дозу традиционно представляют в виде однократной дозы или раздельных доз, вводимых одновременно или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или больше поддоз в сутки.

Согласно одному варианту осуществления суточные дозировки, подходящие для соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела. Согласно некоторым вариантам осуществления суточные дозировка или количество активного ингредиента в дозированной форме ниже или выше диапазонов, указанных в настоящем документе, в зависимости от ряда переменных в индивидуальном режиме лечения. Согласно различным вариантам осуществления суточные и единичные дозировки изменяются в зависимости ряда переменных, в том числе без ограничения активность используемого соединения, заболевание или состояние, подлежащее лечению, способ введения, требования отдельного субъекта, тяжесть заболевания или состояния, подлежащего лечению, и мнение практикующего специалиста.

Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов определяют стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, в том числе без ограничения определение LD₅₀ и ED₅₀. Отношение дозы к токсическим и терапевтическим эффектам представляет собой терапевтический индекс и выражается как отношение LD₅₀ к ED₅₀.

- 74 040003

Согласно определенным вариантам осуществления данные, полученные из анализов на клеточных культурах и исследованиях на животных, используют в составлении диапазона терапевтически эффективных суточных дозировок и/или терапевтически эффективного количества единичных дозировок для применения у млекопитающих, в том числе у людей. Согласно некоторым вариантам осуществления величина суточной дозировки соединений, описываемых в настоящем документе, находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ED₅₀ с минимальной токсичностью. Согласно определенным вариантам осуществления диапазон суточной дозировки и/или количество единичных дозировок варьирует в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и применяемого пути введения.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли (а) вводят млекопитающему системно; и/или (b) вводят млекопитающему перорально; и/или (с) вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) вводят млекопитающему инъекцией; и/или (е) вводят млекопитающему местно; и/или (f) вводят млекопитающему несистемно или локально.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократные введения эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение вводят один раз в сутки; или (ii) соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одних суток.

Согласно любому из вышеупомянутых аспектов представлены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие несколько введений эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение вводят постоянно или периодически в виде однократной дозы; (ii) временные интервалы между несколькими введениями составляют 6 часов; (iii) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч; (iv) соединение вводят млекопитающему каждые 12 ч; (v) соединение вводят млекопитающему каждые 24 ч. Согласно дополнительным или альтернативным вариантам осуществления способ предусматривает лекарственные каникулы, при которых введение соединения временно приостанавливают или дозу соединения, подлежащего введению, временно снижают; в конце лекарственных каникул введение дозы соединения возобновляют. Согласно одному варианту осуществления продолжительность лекарственных каникул варьирует от 2 суток до 1 года.

В некоторых случаях целесообразно вводить по меньшей мере одно соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.

Согласно одному варианту осуществления терапевтическая эффективность одного из соединений, описываемых в настоящем документе, повышается путем введения вспомогательного вещества (т.е. само по себе вспомогательное вещество обладает минимальной терапевтической пользой, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для больного усиливается). Или согласно некоторым вариантам осуществления пользу, испытываемую больным, усиливают путем введения одного из соединений, описываемых в настоящем документе, с другим средством (что также предусматривает терапевтический режим), которое также обладает терапевтической пользой.

Согласно одному конкретному варианту осуществления соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно со вторым терапевтическим средством, при этом соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль и второе терапевтическое средство модулируют различные аспекты заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, обеспечивая тем самым большую общую пользу, чем введение любого терапевтического средства отдельно.

В любом случае в отношении заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, общая польза, испытываемая больным, может суммироваться от двух терапевтических средств, или больной может испытывать синергический эффект.

Согласно определенным вариантам осуществления различные терапевтически эффективные дозировки соединений, раскрываемых в настоящем документе, будут использоваться в составлении фармацевтической композиции и/или в режимах лечения, при которых соединения, раскрываемые в настоящем документе, вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное средство, вспомогательное вещество или т.д. Терапевтически эффективные дозировки лекарственных средств и других средств для применения в комбинированных режимах лечения необязательно определяют средствами, подобными изложенным выше, для самих активных ингредиентов. Кроме того, способы предупреждения/лечения, описываемые в настоящем документе, предусматривают применение регулярного введения дозы, т.е. обеспечивают более частые, более низкие дозы для минимизации токсических побочных эффектов. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинированный режим лечения охватывает режимы лечения, при которых введение соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли начинают до, в ходе или после лечения вторым средством, описываемым в настоящем документе, и продолжают до какого-либо момента времени в ходе лечения вторым средством или после окончания лече

- 75 040003 ния вторым средством. Это также предусматривает лечение, при котором соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и второе средство, подлежащее использованию в комбинации, вводят одновременно или в разные моменты времени и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами на протяжении периода лечения. Комбинированное лечение, кроме того, включает в себя периодическое лечение, которое начинают и прекращают в разные моменты времени для обеспечения клинической безопасности больного.

Следует учитывать, что режим дозировки для лечения, предупреждения или облегчения состояния(ий), которое требует смягчения, модифицируют в соответствии с рядом факторов (например, заболевание, нарушение или состояние, которым страдает субъект; возраст, масса, пол, диета и медицинское состояние субъекта). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемый режим дозировки варьирует и согласно некоторым вариантам осуществления отклоняется от режимов дозировки, изложенных в настоящем документе.

Для комбинированных терапевтических средств, описываемых в настоящем документе, дозировки совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и т.д. Согласно дополнительным вариантам осуществления при введении совместно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами соединение, представленное в настоящем документе, вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо последовательно.

В случае комбинированных терапевтических средств несколько терапевтических средств (одним из которых является одно из соединений, описываемых в настоящем документе) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, то несколько терапевтических средств, исключительно в качестве примера, обеспечивают в однократной унифицированной форме или в нескольких формах (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).

Соединения, описываемые в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль, а также комбинированные терапевтические средства вводят до, во время или после возникновения заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, варьирует. Таким образом, согласно одному варианту осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, используют как профилактические и вводят постоянно субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний для предупреждения возникновения заболевания или состояния. Согласно другому варианту осуществления соединения и композиции вводят субъекту во время или как можно быстрее после проявления симптомов. Согласно конкретным вариантам осуществления соединение, описываемое в настоящем документе, вводят, как только возможно после проявления заболевания или состояния, выявленного или предполагаемого, и в течение промежутка времени, необходимого для лечения заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления промежуток времени, необходимый для лечения, варьирует, и продолжительность лечения устанавливают для удовлетворения конкретных потребностей каждого субъекта. Например, согласно конкретным вариантам осуществления соединение, описываемое в настоящем документе, или состав, содержащий соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушения или состояний.

В некоторых случаях дополнительное терапевтическое средство включает в себя статин, инсулинсенсибилизирующее лекарственное средство, стимулятор секреции инсулина, ингибитор альфаглюкозидазы, агонист GLP, ингибитор DPP-4 (такой как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, гемиглиптин или дутоглиптин), катехоламин (такой как эпинефрин, норэпинефрин или допамин), агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), (например, тиазолидиндион (TZD) (такой как пиоглитазон, розиглитазон, ривоглитазон или троглитазон), алеглитазар, фарглитазар, мураглитазар или тезаглитазар) или их комбинацию. В некоторых случаях статин представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы. В других случаях дополнительные терапевтические средства включают в себя рыбий жир, фибрат, витамины, такие как ниацин, ретиноевая кислота (например, 9-цис-ретиноевая кислота), никотинамидрибонуклеозид или его аналоги, или их комбинации. В некоторых случаях никотинамидрибонуклеозид или его аналоги способствуют продуцированию NAD+, субстрата для многих ферментативных реакций, в том числе р450, который является целью для FXR (см., например, Yang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как статин, инсулин-сенсибилизирующее лекарственное средство, стимулятор секреции инсулина, ингибитор альфа-глюкозидазы, агонист GLP, ингибитор DPP-4 (такой как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, гемиглиптин или дутоглиптин), катехоламин (такой как эпинефрин, норэпинефрин или допамин), агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), (например, тиазолидиндион (TZD) (такой как пиоглитазон, розиглитазон, ривоглитазон или троглитазон), алеглитазар, фарг

- 76 040003 литазар, мураглитазар или тезаглитазар) или их комбинации, для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушения или состояний. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как рыбий жир, фибрат, витамины, такие как ниацин, ретиноевая кислота (например, 9-цис-ретиноевая кислота), никотинамидрибонуклеозид или его аналоги, или их комбинации, для лечения сахарного диабета или связанных с сахарным диабетом нарушения или состояний.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с статином, таким как ингибитор HMG-CoA-редуктазы, рыбий жир, фибрат, ниацин или их комбинация, для лечения дислипидемии.

Согласно дополнительным вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с витамином, таким как ретиноевая кислота, для лечения сахарного диабета или связанного с сахарным диабетом нарушения или состояния, такого как снижение повышенной массы тела и/или снижение повышенного содержания глюкозы в крови после приема пищи.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист фарнезоидного Х-рецептора вводят по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством является снижающее содержание глюкозы средство. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством является средство против ожирения. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из агониста рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) (гамма, дуальных или общих), ингибитора дипептидилпептидазы (IV), аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-I), инсулина или аналога инсулина, стимулятора секреции инсулина, ингибитора натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), глюкофажа, аналога амулина человека, бигуанида, ингибитора альфаглюкозидазы, меглитинида, тиазолидиндиона и сульфонилмочевины. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством является метформин, ситаглиптин, саксаглиптин, репаглинид, натеглинид, эксенатид, лираглутид, инсулин лиспро, инсулин аспарт, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин изофан и глюкагоноподобный пептид 1 или любая их комбинация. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством является снижающее содержание липидов средство. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят в одно и то же время, что и агонист фарнезоидного Х-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят менее часто, чем агонист фарнезоидного Х-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят более часто, чем агонист фарнезоидного Хрецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят до введения агониста фарнезоидного Х-рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят после введения агониста фарнезоидного Х-рецептора.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с химиотерапией, противоспалительными средствами, радиационной терапией, моноклональными антителами или их комбинациями.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения алкогольного или неалкогольного заболевания печени. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя антиоксидант, кортикостероид, подавляющее активность фактора некроза опухоли средство (TNF) или их комбинацию.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как антиоксидант, кортикостероид, подавляющее активность фактора некроза опухоли средство (TNF) или их комбинация, для лечения алкогольного или неалкогольного заболевания печени. Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с антиоксидантом, предшественником витамина, кортикостероидом, подавляющим активность фактора некроза опухоли средством (TNF) или их комбинацией для лечения алкогольного или неалкогольного заболевания печени.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения связанных с воспалением кишечных состояний. В некоторых случаях дополнительное терапевтическое средство включает в себя антибиотик (такой как метронидазол, ванкомицин и/или фидаксомицин), кортикостероид или дополнительное противоспалительное или иммуномодуляторное терапевтическое средство.

В некоторых случаях агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как антибиотик, кортикостероид или дополнительное противоспалительное или иммуномодуляторное терапевтическое средство, для лечения связанных с воспалением кишечных состояний. В некоторых случаях агонист FXR вводят в комбинации с метронидазолом, ванкомицином, фидаксомици- 77 040003 ном, кортикостероидом или их комбинациями для лечения связанных с воспалением кишечных состояний.

Как обсуждалось выше, воспаление иногда ассоциируется с псевдомембранозным колитом. В некоторых случаях псевдомембранозный колит ассоциируется с избыточным ростом бактерий (таким как избыточный рост С. dificile). Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с антибиотиком, таким как метронидазол, ванкомицин, фидаксомицин или их комбинация, для лечения воспаления, ассоциированного с избыточным ростом бактерий (например, псевдомембранозного колита).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения нарушений клеточной пролиферации. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя химиотерапевтическое средство, биологическое средство (например, антитело, например, бевацизумаб, цитуксимаб или панитумумаб), радиотерапевтическое средство (например, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, лейковорин, регорафениб, иринотекан или оксалиплатин) или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством для лечения первичного билиарного цирроза. Согласно некоторым вариантам осуществления дополнительное терапевтическое средство включает в себя урсодезоксихолевую кислоту (UDCA).

Согласно некоторым вариантам осуществления агонист FXR вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, таким как химиотерапевтическое средство, биологическое средство, радиотерапевтическое средство или их комбинации, для лечения нарушения клеточной пролиферации. В некоторых случаях агонист FXR вводят в комбинации с антителом (например, бевацизумабом, цитуксимабом или панитумумабом), химиотерапевтическим средством, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, лейковорином, регорафенибом, иринотеканом или оксалиплатином, или их комбинациями, для лечения нарушения клеточной пролиферации.

Примеры

Следующие примеры представлены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем представленной в настоящем изобретении формулы изобретения.

Используемые выше и по всему описанию настоящего изобретения следующие аббревиатуры, если не отмечено иное, следует понимать как характеризующиеся следующим значением:

ACN или MeCN	ацетонитрил
Ас	ацетил
АсОН	уксусная кислота
BINAP	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-динафтил
Вп	бензил
ВОС или Вос	mpem-бути л карбамат
t-Bu	mpem-бутил
Су	циклогексил
DBA или dba	дибензилиденацетон
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCE	дихлорэтан (С1СН₂СН₂С1)
DCM	дихлорметан (СН₂С1₂)

- 78 040003

DIPEA или DIEA	диизопропилэтиламин
DMAP	4-(А,А-диметиламино)пиридин
DMF	диметилформамид
DMA	ΛζΑ-диметилацетамид
DMSO	диметил сульф оксид
Dppf или dppf	1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EEDQ	2-этокси-1 -этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин
Экв.	эквивалент(ы)
Et	этил
Et20	диэтиловый эфир
EtOH	этанол
EtOAc	этилацетат
HATU	1 -[бис(д иметиламино)метилен] -1 Η-1,2,3 -триазоло[4,5 -
	Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография
LAH	алюмогидрид лития
LCMS	жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
Me	метил
MeOH	метанол
MS	масс-спектрометрия
NMM	А-метилморфолин
NMP	А-метил-пирролидин-2-он
ЯМР	ядерно-магнитный резонанс
PCC	пиридиния хлорхромат
Ph	фенил
pin	пинаколато
z-Pr	изопропил
RP-HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография
	обращенной фазой
TBS	/иреот-бутилдиметилсилил
TFA	трифторуксусная кислота
TEA	триэтиламин
TrixiePhos	рац-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1 '-бинафтил
THF	тетрагидрофуран
TLC	тонкослойная хроматография
XantPhos	4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Промежуточное соединение 1. 4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид

I

Смесь 4-бром-N,N-диметиланилина (21,28 г, 106,4 ммоль), (4-формилфенил)бороновой кислоты (19,09 г, 127,4 ммоль), трехосновного фосфата калия (67,77 г, 319,4 ммоль), 2-дициклогексилфосфино2',6'-диметоксибифенила (4,38 г, 10,7 ммоль), толуола (100 мл), изо-пропанола (100 мл) и воды (100 мл) дегазировали циклами вакуум/азот (3х). Добавляли ацетат палладия (1,22 г, 5,42 ммоль) и смесь переме

- 79 040003 шивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (800 мл) и водой (500 мл), фильтровали через целит и целит промывали DCM (200 мл). Слои разделяли и органический слой промывали (500 мл воды). Объединенный водный слой экстрагировали DCM (200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перемешивали в 1:1 гексан/этилацетат (400 мл) в течение 15 мин и фильтровали с получением 4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегида (21,17 г, 88%) в виде желтого твердого вещества. Фильтрат концентрировали, перемешивали в 1:1 гексан/этилацетат (200 мл) в течение 15 мин и фильтровали с получением дополнительного вещества (2,30 г, ~90% чистоты, 8%).

Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.83 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.82 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 2.96 (s, 6H).

Промежуточное соединение 2. N-(3-Бромфенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид о

Стадия 1: 4'-(((3-Бромфенил)амино)метил)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-4-амин

Раствор промежуточного соединения 1 (3,30 г, 14,7 ммоль), 3-броманилина (2,4 мл, 22 ммоль) и уксусной кислоты (1,7 мл, 29,3 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч, а затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (15,5 г, 73,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 11 ч, промывали насыщенным NaHCO₃ (2x30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 50:1) с получением 4'-(((3-бромфенил)амино)метил)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-4-амина (4,0 г, 64%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (CDCl₃): δ 7.51-7.60 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.56-6.62 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.00-3.08 (m, 6H); MS: 381.0 [M+H]+.

Стадия 2: N-(3-бромфенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексана карбоксамид

Циклогексанкарбонила хлорид (2,10 мл, 15,8 ммоль) добавляли к раствору 4'-(((3бромфенил)амино)метил)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-4-амина (4 г, 10,5 ммоль) и TEA (4,36 мл, 31,5 ммоль) в DCM (100 мл) в течение 2 ч при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч, а затем промывали (50 мл воды, а затем 50 мл солевого раствора). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 50/1) с получением N-(3 -бромфенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамида (4,5 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.

‘H ЯМР (CDCl₃): δ 7.38-7.52 (m, 5H), 7.10-7.22 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.73 6.81 (m, 2H), 4.70-4.86 (m, 2Н), 2.97 (s, 6H), 2.12 (br s, 1H), 1.55-1.76 (m, 7H), 1.13-1.23 (m, 1H), 0.90-1.06 (m, 2H); MS: 491.0 [М+Н]⁺.

Описанные ниже промежуточные соединения синтезировали из соответствующих исходных веществ на основе методик, описанных для промежуточного соединения 2.

Промеж. соед.	Структура	Название	[M+H] +
2.1	ГТ Г н ^н ।	Л-(3-(Аминометил)фенил)-Л-((4'(диметиламино)- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)циклогексанкарбоксамид	542,3
2.2*	. ¹ νη₂	Х-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил)метил)-А-(3 -((2(диметиламино)этил)амино)фенил) циклогексанкарбоксамид	442,3
2.3		7V-([ 1,1 '-Бифенил]-3 -ил)-#-(4бромбензил) циклогексанкарбоксамид

- 80 040003

2.4	1	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 бифенил]-4-ил)метил)-А-(3 йод ф енил)цикл огексанкарбоксамид	539,6
2.5	ί о	3 -(^((4' -(Диметил амино)- [ 1, Г бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)бензила циклогексанкарбоксилат	553,3
2.6	- рн/ _о ш о	mpanc-N-(3 -Бромфенил ^-((третбутилдиметилсилил)окси)-/У((трш/с-4-(4-метокси-3 метилфенил)циклогексил)метил) циклогексанкарбоксамид	628,5
2.7	;° /	транс-А-Ьтрат- Бутилдиметилсилил)окси)-7У-(3 йодфенил)-А-((т/?анс-4-(4-метокси3 -мети лфенил)цикл огексил) метил)циклогексанкарбоксамид	676,7
2.8	о П су.	Метил-3-(А-((4'-(диметиламино)[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)бензоат	471,3

Различные условия восстановительного аминирования: 1,0-1,5 экв. анилина; 1,5-5 экв. триацетоксиборогидрида натрия; DCM или DCE; 0,5-2 ч. Различные условия ацилирования: 1,3-2 экв. хлорангидрида; 2-4 экв. TEA или пиридина; хлорангидрид добавляли при 0°С или к.т.; 0,5-10 ч. * Синтезировали из промежуточного соединения 2.1 удалением Вос (TFA/DCM).

Промежуточное соединение 3. N-(3-Аминофенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамид

Триэтиламин (22 г, 217 ммоль) медленно добавляли к раствору 3-нитроанилина (15 г, 109 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин медленно добавляли циклогексанкарбонила хлорид (23,9 г, 163 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до 16°С. Добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (600 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат; 50/1-5/1) с получением N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (15 г, 43%) в виде белого твердого вещества. MS: 249,2 [М+Н]+.

Стадия 2: N-(4-Бромбензил)-N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (10 г, 40,3 ммоль) и 1-бром-4(бромметил)бензола (10,1 г, 40,3 ммоль) и CS2CO3 (39,4 г, 121 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником (масляная баня 90°С) в течение 3 ч. Добавляли воду (300 мл) при 25°С и смесь экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом перекристаллизации из петролейного эфира (20 мл) с получением N-(4-бромбензил)-N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (8,0 г, 24%) в виде желтого твердого вещества. MS: 417,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь (4-(диметиламино)фенил)бороновой кислоты (3,56 г, 21,6 ммоль), N-(4-бромбензил)-N-(3нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (6,0 г, 14,4 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (2,5 г, 2,16 ммоль) и CS2CO3 (14,1 г, 43,1 ммоль) в DMF (50 мл) дегазировали циклами вакуум/азот (3х), перемешивали при 75°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до 15°С. Добавляли воду (200 мл) и DCM (200 мл) и смесь экстрагировали DCM

- 81 040003 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x500 мл), сушили над

Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂,

DCM/метанол; 10/1) с получением N-((4'-(диметuламино)-[1,1'-бuфенил]-4-ил)метил)-N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (2,8 г, 40%) в виде красного твердого вещества. MS: 458,3 [М+Н]+

Стадия 4: N-(3-Аминофенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексана карбоксамид

Палладиевый катализатор на углеродном носителе (700 мг, 10%) добавляли к раствору N-((4'(диметuламuно)-[1,1'-бuфенил]-4-ил)метил)-N-(3-нитрофенил)циклогексанкарбоксамида (2,8 г, 6,12 ммоль) в метаноле (160 мл). Суспензию дегазировали и продували H₂ (3 x), а затем перемешивали в атмосфере H₂ (50 фунт/кв. дюйм) при 15°С в течение 24 ч. Реакционную смесь пропускали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением N-(3-аминофенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамида (2,5 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.50 (dd, 4H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.11 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 6.75-6.86 (m, 2Н), 6.57-6.66 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.81-4.90 (m, 2Н), 3.71 (br s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.21-2.38 (m, 1H), 1.54-1.76 (m, 7H), 1.14-1.30 (m, 1H), 0.94-1.11 (m, 2H); MS: 428.3 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 4. (Е)-Метил-3-(3-нитрофенил)акрилат

NO, ϊ°^!

Ду.

Смесь 1-йод-3-нитробензола (30 г, 120 ммоль), метилпроп-2-еноата (43 мл, 482 ммоль), Pd₂(dba)₃(5,52 г, 6,02 ммоль), Р(орто-толил)з (9,17 г, 30,1 ммоль) и TEA (83 мл, 602 ммоль) в DMF (300 мл) дегазировали циклами вакуум/азот (3x) и перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x800 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением (E)-метил-3-(3нитрофенил)акрилата (20 г, 74%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.85 (s, 3Н); MS: 208.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5 (Е)-1 -(2-Бромвинил)-3 -нитробензол

Стадия 1: (E)-3-(3-Нuтрофенил)акрuловая кислота

Гидроксид лития моногидрат (2,73 г, 910 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (13,5 г, 65,2 ммоль) в THF (200 мл) и воде (200 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, подкисляли 1 н HCl до значения рН 1, а затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (Е)-3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (12 г, неочищенной) в виде белого твердого вещества. MS: 192,1 [М-Н]^-.

Стадия 2: (Е)-1-(2-Бромвинил)-3-нитробензол (E)-3-(3-Нитрофенил)акриловую кислоту (12,0 г, 62,1 ммоль) добавляли к раствору диацетоксийодбензола (29 мл, 93,2 ммоль) и тетраэтиламмонийбромида (17,5 мл, 93,2 ммоль) в DCM (240 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 16 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом MPLC (петролейный эфир/этилацетат; 50/1-10/1) с получением (E)-1-(2бромвинил)-3-нитробензола (2,6 г, 17%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (CDCl₃): δ 8.15-8.19 (m, 2Н), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.17-7.21 (d, 1H), 7.02-6.98 (d, 1H).

Промежуточное соединение 6. (Е)-3-(2-(Оксазол-2-ил)винил)анилин

Стадия 1: (E)-2-(3-Нитростирил)оkсазол

Лития трет-бутилат (2,29 г, 28,5 ммоль), Cul (434 мг, 2,28 ммоль), фенантролин (616 мг, 3,42 ммоль) и Pd(OAc)₂ (512 мг, 2,28 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (2,6 г, 11,4 ммоль) и

- 82 040003 оксазола (3,54 г, 51,3 ммоль) в диоксане (50 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, повторно добавляли дополнительное количество оксазола (3,54 г, 51,3 ммоль) и перемешивали при 120°С еще 12 ч. Добавляли воду (50 мл) и этилацетат (100 мл) и реакционную смесь фильтровали. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 10/1) с получением (E)-2-(3-нитростирил)оксазола (1,3 г, 24%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.00-7.04 (d, 1Н); MS: 217.1 [M+H]⁺.

Стадия 2: (E)-3-(2-(Оксазол-2-ил)винил)анилин

Хлорид аммония (1,48 г, 27,8 ммоль) и Fe (1,55 г, 27,8 ммоль) добавляли к раствору (E)-2-(3нитростирил)оксазола (1,20 г, 5,55 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (50 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч, фильтровали и концентрировали с получением (Е)-3-(2-(оксазол-2-ил)винил)анилина (1,0 г, неочищенного) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 7. (Е)-N-(4-Бромбензил)-N-(3-(проп-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: N-(3-(Гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамид

HATU (3,09 г, 8,12 ммоль) добавляли к смеси (3-аминофенил)метанола (1,0 г, 8,12 ммоль), циклогексанкарбоновой кислоты (1,14 г, 8,93 ммоль) и TEA (1,64 г, 16,2 ммоль) в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч, разбавляли водой (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат; 5/1-1/1) с получением N-(3-(гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,5 г, 71%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: N-(3-Формилфенил)циклогексанкарбоксамид

Оксид марганца (IV) (9,32 г, 107,15 ммоль) добавляли к раствору N-(3(гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,5 г, 10,7 ммоль) в THF (15 мл) и DCM (15 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, фильтровали и концентрировали с получением N-(3формилфенил)циклогексанкарбоксамида (1.5 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. MS: 232.1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (E)-N-(4-Бромбензил)-N-(3-(проп-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид трет-Бутилат калия (1,82 г, 16,2 ммоль) частями добавляли к раствору (метилтрифенилфосфоранил)метилбромида (6,02 г, 16,2 ммоль) в THF (20 мл) при 25°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин частями добавляли N-(3-формилфенил)циклогексанкарбоксамид (1,5 г, неочищенный). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат; 15/1) с получением (E)-N-(3-(проп-1-ен-1ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,5 г, 92%) в виде бесцветного масла. MS: 244.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8 (E)-3-(3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)акриловая кислота о о

Водный гидроксид натрия (1 н, 23 мл, 23 ммоль) добавляли к смеси (E)-метил-3-(3-(N-((4'(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) акрилата (2,31 г, 4,64 ммоль), THF (46 мл) и метанола (23 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, концентрировали и разбавляли водой (100 мл). Смесь подкисляли (1 н HCl, рН = 4), перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрационный кек промывали (50 мл воды) и сушили с получением (E)-3 -(3 -(N-((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) акриловой кислоты (2,22 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.46 (br, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.40 (t, 1H), 7.19-7.00 (m, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H); LCMS: 483.7 [М+Н]⁺.

Описанное ниже промежуточное соединение синтезировали из промежуточного соединения 2.8 на основе методики, описанной для промежуточного соединения 8.

- 83 040003

Промеж. соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
8.1	\ / ° /— ° \ ГУ 7 Z— /	3 -(А-((4' -(Диметил амино)- [ 1, Г бифенил] -4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)бензойная кислота	457,5

Промежуточное соединение 9. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид о

К раствору промежуточного соединения 2 (7,00 г, 14,24 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (7,23 г, 28,48 ммоль) в диоксане (200 мл) в атмосфере N₂ добавляли AcOK (3,48 г, 35,46 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,04 г, 1,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С всю ночь, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали водой (100 мл х 2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1) с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (5,21 г, 8,44 ммоль, 59,30% выход, 87,28% чистоты) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.66 (d, 1H), 7.51-7.29 (m, 5 Н), 7.25-7.19 (m, 1 Н), 7.11 (d, 2 Н), 6.90 (d, 1 Н), 6.71 (d,, 2 Н), 4.80 (br s, 2 Н), 2.91 (s, 6 Н), 2.12-2.00 (m, 1 Н), 1.69-1.42 (m, 7 Н), 1.27 (s, 12 Н), 1.171.03 (m, 1 Н), 0.97-0.85 (m, 2 Н); MS: 539.5 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 10. Метил-3-(3-аминофенил)циклобутанкарбоксилат

Стадия 1: Метил-3-(3-бромфенил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилат

К раствору 1,3-дибромбензола (30,06 г, 127,17 ммоль) в THF (300 мл) при -78°С медленно добавляли н-BuLi (2,5 М, 50 мл, 127,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли к раствору метил-3-оксоциклобутанкарбоксилата (15,82 г, 123,47 ммоль) в THF (300 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, добавляли к нас. водн. NH₄Cl (500 мл), а затем концентрировали. Водный остаток экстрагировали EtOAc (1000 мл х 2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 10:1) с получением метил-3-(3-бромфенил)-3гидроксициклобутанкарбоксилата (15,20 г, 47,98 ммоль, 38,86% выход, 90% чистоты) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1Н), 7.52-7.39 (m, 2Н), 7.30-7.24 (m, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.26 (br s, 1Н), 2.98-2.81 (m, 3Н), 2.72-2.56 (m, 2Н); MS: 267.1 [М-ОН]⁺.

Стадия 2: Метил-3-(3-бромфенил)циклобутанкарбоксилат

К раствору метил-3-(3-бромфенил)-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (10,05 г, 35,25 ммоль) в TFA (300 мл) при 0°С добавляли Et₃SiH (20,44 г, 175,78 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, нагревали до к.т. и перемешивали еще 2,5 ч. Смесь концентрировали, растворяли в EtOAc (1000 мл), а затем промывали нас. водн. NaHCO₃ (200 мл х 2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 100:1) с получением метил-3-(3-бромфенил)циклобутанкарбоксилата (5,08 г, 18,87 ммоль, 71,5% выход) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃; смесь цис/странс): δ 7.40-7.30 (m, 2Н), 7.23-7.09 (m, 2Н), 3.75 (s, 1Н), 3.70 (s, 2Н), 3.44-3.35 (m, 1Н), 3.20-3.04 (m, 1Н), 2.74-2.54 (m, 2Н), 2.46-2.34 (m, 2Н); MS: 269.1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Метил-3-(3-((дифенилметилен)амино)фенил)циклобутанкарбоксилат

К раствору метил-3-(3-бромфенил)циклобутанкарбоксилата (2,66 г, 9,88 ммоль) и дифенилметанимина (2,15 г, 11,86 ммоль) в толуоле (120 мл) при к.т. добавляли BINAP (1,19 г, 1,91 ммоль), Cs₂CO₃ (8,07 г, 24,77 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (905,7 мг, 989,06 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С всю ночь в атмосфере N₂, фильтровали и концентрировали с получением метил-3-(3- 84 040003 ((дифенилметилен)амино)фенил)циклобутанкарбоксилата (5,22 г, неочищенного) в виде желтого масла.

MS: 370.1 [М+Н]+.

Стадия 4: Метил-3-(3-аминофенил)циклобутанкарбоксилат

К раствору метил-3-(3-((дифенилметилен)амино)фенил)циклобутанкарбоксилата (7,13 г, 19,30 ммоль) в THF (400 мл) при к. т. добавляли TFA (110,88 г, 972,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. всю ночь, концентрировали, растворяли в EtOAc (1000 мл), а затем промывали нас. водн. NaHCO₃ (300 мл х 2). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 5:1) с получением метил-3-(3-аминофенил)циклобутанкарбоксилата (2,26 г, 10,22 ммоль, 52,95% выход, 92,84% чистоты) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь цис/транс): δ 7.16-7.05 (m, 1Н), 6.69-6.47 (m, 3 Н), 3.74 (s, 1Н), 3.69 (s, 2Н), 3.64 (br s, 2Н), 3.43-3.28 (m, 1Н), 3.17-3.01 (m, 1Н), 2.66-2.52 (m, 2Н), 2.45-2.36 (m, 2Н);

MS: 206.1 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 11. (Изобутилсульфонил)бензол

СЬ.1 %

Перемешиваемую смесь бензолсульфонилхлорида (1,62 г, 9,17 ммоль), NaHCO₃ (1,53 г, 18,16 ммоль) и Na₂SO₃ (2,34 г, 18,53 ммоль) в воде (7 мл) нагревали до 95-100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 50°С и добавляли н-Bu₄NBr (105,2 мг, 326,33 мкмоль) и 1-бром-2метилпропан (1,41 г, 10,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С всю ночь, охлаждали, обрабатывали водой (10 мл), а затем экстрагировали DCM (15 мл х 3). Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO₄, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 3:1) с получением (изобутилсульфонил)бензола (389,6 мг, 1,96 ммоль, 21,43% выход) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.91 (d, 2 Н), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2 Н), 2.98 (d, 2Н), 2.292.14 (m, 1Н), 1.05 (d, 6Н);

MS: 199.2 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 12. 5-Хлор-3-(метоксиметокси)изотиазол ^Cl\0\ >^0/

К раствору 5-хлоризотиазол-3-ола (4,03 г, 29,73 ммоль) и DBU (7,07 г, 46,44 ммоль) в THF (80 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор хлор(метокси)метана (5,74 г, 71,3 ммоль) в THF (40 мл). Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли EtOAc (300 мл) и раствор промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 100/1) с получением 5-хлор-3(метоксиметокси)изотиазола (701,5 мг, 3,91 ммоль, 52,92% выход) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6.59 (s, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 3.52 (s, 3Н); MS: 180.1 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 13. транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегид

Стадия 1: 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен

Смесь сложного пинаколового эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (25,0 г, 93,9 ммоль), 4-йод-2-метиланизола (28,0 г, 113 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (II) (1,38 г, 1,89 ммоль), диоксана (470 мл) и 1 М Na₂CO₃ (282 мл, 282 ммоль) дегазировали 3 циклами ваkуум/N₂, перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч, а затем оставляли охлаждаться до к.т. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ (500 мл х 2). Водные слои повторно экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные экстракты этилацетата сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% этилацетата в гексане) с получением 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (19,9 г, 81%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.21-7.16 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.76 (s, 3Н), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (s, 3Н), 1.77 (t, 2Н);

MS: 261.1 [М+Н]+.

Стадия 2: 8-(4-Метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

Палладиевый катализатор на углеродном носителе (10 масс. %, 8,08 г, 7,59 ммоль) добавляли к раствору 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (19,8 г, 76,1 ммоль) в этилацетате (300 мл) при к.т. в атмосфере N₂. Впускной канал для N₂ заменяли баллоном с H₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч, фильтровали через целит при помощи этилацетата, а затем концентрировали с получением 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (18,2 г; содержит 13% кетона) в

- 85 040003 виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-06): δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.73 (s, 3Н), 2.492.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3Н), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H);

MS: 263.1 [М+Н]+.

Стадия 3: 4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанон

Муравьиную кислоту (96%, 14 мл, 356 ммоль), а затем воду (2,20 мл, 122 ммоль) добавляли к раствору 8-(4-метокси-3-метилфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (18,2 г) в толуоле (60 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч, оставляли охлаждаться до к.т., а затем выливали в 200 мл H2O и 200 мл толуола. Слой толуола промывали 200 мл H2O, а затем 200 мл насыщенного NaHCO₃. Водные слои повторно экстрагировали 100 мл толуола. Объединенные экстракты толуола сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексанона (15,5 г, 88% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.74 (s, 3Н), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.612.51 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3Н), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H);

MS: 219.0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1-Метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензол

Смесь (метоксиметил)трифенилфосфоний хлорида (35,74 г, 104,3 ммоль) и THF (260 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -2,2°С на бане со льдом/солевым раствором. Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (2M в THF, 50 мл, 100 ммоль) добавляли по каплям при помощи капельной воронки в течение 12 мин (внутренняя темп. < 0,6°С) с промыванием THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем частями добавляли 4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанон (14,5 г, 66,6 ммоль) в течение 5 мин (экзотермический эффект до 7,3°С). Остаточный циклогексанон смывали в реакционную смесь с THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин, а затем выливали в 400 мл ШО и 400 мл толуола. Слой толуола промывали 400 мл H2O, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% этилацетата в гексане) с получением 1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензола (15,6 г, 95%) в виде бледнозолотого масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3Н), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.10 (s, 3Н), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H);

MS: 247.1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: транс-4-(4-Метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегид

Муравьиную кислоту (96%, 12,5 мл, 331 ммоль), а затем воду (2,5 мл, 139 ммоль) добавляли к раствору 1-метокси-4-(4-(метоксиметилен)циклогексил)-2-метилбензола (16,05 г, 65,15 ммоль) в толуоле (130 мл) в атмосфере N₂. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч, оставляли охлаждаться до к.т., а затем выливали в 350 мл этилацетата и 350 мл H₂O. Органический слой промывали 350 мл H₂O, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 4-(4-метокси-3метилфенил)циклогексанкарбальдегида (15,05 г) в виде смеси 1:1 стереоизомеров. Водный гидроксид натрия (3,2 М, 31 мл, 99 ммоль) добавляли к раствору этой смеси (14,68 г, 63,19 ммоль), толуола (60 мл) и этанола (250 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч (равновесие наблюдали при помощи ЯМР), а затем выливали в 350 мл H₂O и 350 мл этилацетата. Органический слой промывали 350 мл H₂O, а водные слои снова экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-5% этилацетата в гексане) с получением транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексанкарбальдегида (10,17 г, 69%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.74 (s, 3Н), 2.41-2.27 (m, 2Н), 2.12 (s, 3Н), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2Н);

MS: 233.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14. транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбонила хлорид

Стадия 1: транс-трет-бутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилат трет-Бутилдиметилсилила хлорид (31,47 г, 208,8 ммоль) добавляли к смеси транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (10,03 г, 69,57 ммоль), имидазола (18,96 г, 278,5 ммоль) и DMF (140 мл) при к.т. в атмосфере N₂ (экзотермический эффект реакции до 32°С). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 1 н HCl (2 х 300 мл), промывали 300 мл солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрирова- 86 040003 ли с получением транс-трет-бутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилата (31,5 г) в виде прозрачного масла.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3.61-3.53 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.92-1.85 (m,

2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), 0.06 (s, 6H).

Стадия 2: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновая кислота

Карбонат калия (58,01 г, 419,7 ммоль) в воде (300 мл) добавляли к смеси транс-третбутилдиметилсилил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилата (31,5 г, неочищенный, 69,6 ммоль), этанола (1000 мл) и THF (300 мл) при к. т. в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, концентрировали до оставшихся 300 мл, разбавляли 600 мл солевого раствора, а затем подкисляли до значения рН 2-3 при помощи 20% NaHSO₄ (550 мл). Водный слой экстрагировали 800 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 800 мл солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновой кислоты (17,3 г, 96% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.30 (br s, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

Стадия 3: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбонила хлорид

Карбонат калия (17,69 г, 128 ммоль) в круглодонной колбе под высоким вакуумом нагревали при помощи аппарата для сушки струей горячего воздуха в течение 5 мин, а затем оставляли охлаждаться до к.т. Добавляли (хлорметилен)диметилимина хлорид (6,47 г, 50,5 ммоль), реакционную смесь помещали в атмосферу N₂, а затем добавляли толуол (100 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоновую кислоту (6,51 г, 25,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли к реакционной смеси целит, а затем реакционную смесь фильтровали через целит с промыванием толуолом (3 х 25 мл). Фильтрат частично концентрировали с получением раствора транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбонила хлорида в толуоле (18,55 г, 32,8 масс.%). Этот раствор использовали сразу.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 3.66-3.58 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

Соединение 1. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(5-метоксипиридин-3ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 2 (100 мг, 0,20 ммоль), (5-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (50 мг, 0,33 ммоль), карбоната цезия (199 мг, 0,61 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (16 мг, 0,022 ммоль) и DMF (2 мл) дегазировали барботированием азота в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали (50 мл насыщенного NaHCO₃), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(5-метоксипиридин3-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (45 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 3Н), 6.77 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3Н), 2.92 (s, 6H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.781.57 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H);

LCMS: 520.8 [М+Н]+.

Представленные ниже соединения синтезировали из соответствующих исходных веществ на основе методики, описанной для соединения 1.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
2	О Λ ¹ и	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-?/-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-3ил)циклогексанкарбоксамид	519,3

- 87 040003

3	о⁷О 1 Z— /	Л-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-А-(3-(2метоксипиридин-4ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	520,2
3.1	/ —Z О о о о \	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 бифенил]-4-ил)метил)-А-(4'-метокси[1,Г-бифенил]-3ил)циклогексанкарбоксамид	519,4

Различные реакционные условия: 1,5-2 экв. бороновой кислоты; 3-4 экв. CS₂CO₃; 0,03-,01 M DMF;70-80°C.

Соединение 4. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-((2-метоксиэтил)амино)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 2 (101 мг, 0,21 ммоль), K₃PO₄ (87 мг, 0,41 ммоль), Pd(OAc)₂ (10 мг, 0,045 ммоль), Trixiephos (34 мг, 0,085 ммоль) и толуола (2 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/N. Добавляли 2-метоксиэтиламин (35 мкл, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (20 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (10-40% этилацетата в гексане). Соединение повторно очищали методом HPLC с обращенной фазой (30-51% ацетонитрил/вода с 0,1% TFA). Фракции концентрировали досуха, разбавляли этилацетатом (20 мл), а затем промывали насыщенным NaHCO₃ (2x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением N-((4'-(диметиламино)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-((2-метоксиэтил)амино)фенил)циклогексанкарбоксамида (38 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.53-7.46 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.82 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 1H), 1.01-0.87 (m, 2H);

LCMS: 486.8 [M+H]+.

Описанные ниже соединения синтезировали на основе методики, описанной для соединения 4.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
5	IZ у--/ Z— /	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-А-(3-((2(диметиламино)этил)амино)фенил) циклогексанкарбоксамид	499,8
6*	О	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-А-(3(изобутиламино)фенил) циклогексанкарбоксамид	484,8

*XantPhos и Pd₂(dba)₃ использовали вместо Trixiephos и Pd(OAc)₂.

Соединение 7. (Е)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(nент-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 2 (500 мг, 1,02 ммоль), (Е)-пент-1-ен-1-илбороновой кислоты (128 мг, 1,12 ммоль) K₂CO₃ (281 мг, 2,03 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (74 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (20 мл) де

- 88 040003 газировали циклами вакуум/азот (3x) и перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением (E)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(пент-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (45 мг, 9%) в виде светложелтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (DMSO-di): δ 7.47-7.54 (m, 4H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.18 (d, 3Н), 6.96 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.34-6.41 (m, 1H), 6.21-6.30 (m, 1H), 4.83 (br s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.14 (q, 3Н), 1.65 (t, 4H), 1.38-1.55 (m, 5H), 1.06-1.25 (m, 1H), 0.90 (t, 5H);

MS: 481.4 [M+H]+.

Соединение 8. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-((2-оксопирролидин-1ил)метил)фенил)циклогексанкарбоксамид о

Стадия 1: N-(3-((4-Хлорбутанамидо)метил)фенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамид

4-Хлорбутаноилхлорид (40 мкл, 0,36 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 2.2 (105 мг, 0,24 ммоль), триметиламина (50 мкл, 0,36 ммоль) и DCM (2,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, разбавляли DCM (20 мл), промывали (2x20 мл насыщенного NaHCO₃), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением N-(3-((4-хлорбутанамидо)метил)фенил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (84 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.41 (t, 1H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 2Н), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.202.10 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4h), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H);

LCMS: 546.8 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-((2-оксопирролидин-1 -ил)метил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Гидрид натрия (60% в дисперсии в минеральном масле, 4 мг, 0,10 ммоль) добавляли к раствору N(3-((4-хлорбутанамидо)метил)фенил)-Х-((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамида (38 мг, 0,070 ммоль) и DMF (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), концентрировали, а затем очищали методом хроматографии на силикагеле с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-((2-оксопирролидин-1ил)метил)фенил)циклогексанкарбоксамида (20 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (DMSO-d6): δ 7.53-7.45 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 3Н), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.19-2.05 (m, 3Н), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H);

LCMS: 510.8 [M+H]⁺.

Соединение 9. Метил-2-((3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)амино)ацетат

Смесь промежуточного соединения 3 (1,0 г, 2,1 ммоль), метил-2-бромацетата (220 мкл, 2,31 ммоль), NaHCO₃ (388 мг, 4,62 ммоль) и DMF (10 мл) дегазировали циклами вакуума/азота (3x), перемешивали при 75°С в течение 6 ч, разбавляли водой (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением метил-2-((3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)амино)ацетата (230 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.

'НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.51 (d, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.276.36 (m, 2H), 6.22 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.61 (s, 3Н), 2.94 (s, 6H), 2.20-2.37 (m, 1H), 1.65 (d, 4H), 1.55 (d, 1H), 1.34-1.49 (m, 2H), 1.14 (q, 1H), 0.95 (d, 2Н);

MS: 500.3 [М+Н]⁺

- 89 040003

Соединение 10. Метил-2-((3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил) (метил)амино)ацетат

Раствор соединения 9 (340 мг, 0,68 ммоль), формальдегида (250 мкл, 3,40 ммоль) и уксусной кислоты (19 мкл, 0,34 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 2 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (128 мг, 2,04 ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакцию гасили водой (50 мл), а затем экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), концентрировали и очищали методом HPLC с обращенной фазой с получением метил2-((3-(N-((4'-(диметилαмино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)(метил)амино)ацетата (75 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.47 (dd, 4H), 7.15-7.27 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 9H), 2.26 (t, 1H), 1.58-1.75 (m, 7H), 1.131.28 (m, 1H), 0.93-1.09 (m, 2H);

MS: 514.4 [М+Н]+.

Соединение 11. Метил-3-(N-((4'-(диметилαмино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкαрбоксамидо)бензилкарбамат

Метилхлорформиат (16 мкл, 0,21 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 2.2 (58 мг, 0,13 ммоль), триметиламина (35 мкл, 0,25 ммоль) и DCM (1,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, разбавляли DCM (20 мл), промывали (2x20 мл насыщенного NaHCO₃), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением метил-3-(N-((4'-(диметилaмино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкaрбоксaмидо)бензилкарбамата (45 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (DMSO-d₆): δ 7.69 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.80 (s, 2Н), 4.15 (d, 2H), 3.50 (s, 3Н), 2.92 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.691.57 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 2H);

LCMS: 500.8 [М+Н]⁺.

Соединение 12. (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-(метиламино)-3оксопроп-1 -ен-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

HATU (83 мг, 0,22 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 8 (95 мг, 0,20 ммоль), DIEA (0,07 мл, 0,41 ммоль) и DMF (4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 1 ч добавляли DIEA (0,17 мл, 0,98 ммоль) и метиламина гидрохлорид (67 мг, 0,99 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали (10 мл воды, а затем 10 мл солевого раствора), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением (E)-N-((4'-(диметилαмино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-(метиламино)-3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (48 мг, 49%).

1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 3Н), 7.16 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.68 (d, 3Н), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.66-1.47 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 2H);

LCMS: 496.3 [М+Н]⁺.

Описанное ниже соединение синтезировали на основе методики, описанной для соединения 12.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
13	О 1 О	(£)-7/-(3 -(3 -(Диметиламино)-З оксопроп-1 -ен-1 -ил)фенил)-А-((4'(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамид	510,2

- 90 040003

Соединение 14. (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил) ф енил) циклогексанкарбокс амид

Стадия 1: (E)-N-(3-(2-(Оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Циклогексанкарбонила хлорид (790 мкл, 5,91 ммоль) добавляли в течение 1 ч к раствору промежуточного соединения 6 (1,0 г, 5,37 ммоль) и TEA (2,2 мл, 16,1 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 11 ч, а затем промывали водой (2x20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 1/1) с получением (E)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,3 г, 74%) в виде желтого масла.

1H ЯМР (CDCl₃): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.967.00 (d, 1H), 2.01-2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88-1.89 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 2Н), 1.29-1.32 (m, 3Н); MS: 297.2 [М+Н]+.

Стадия 2: (E)-N-(4-Бромбензил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Карбонат цезия (5,72 г, 17,6 ммоль) добавляли к раствору (E)-N-(3-(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,3 г, 4,4 ммоль) и 1-бром-4-(бромметил)бензола (2,74 г, 10,97 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем концентрировали. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 1/1) с получением (E)-N-(4-бромбензил)-N-(3-(2-(оксазол-2ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамида (1,8 г, 79%) в виде желтого масла.

1Н ЯМР (CDCl₃): δ 7.65 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.20-7.26 (d, 1H), 7.05-7.07 (m, 3Н), 6.88-6.92 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.52-1.68 (m, 6H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.91-0.96 (m, 3Н);

MS: 465.0 [М+Н]⁺.

Стадия 3: (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Карбонат натрия (454 мг, 4,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (157 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору (E)N-(4-бромбензил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамида (500 мг, 1,07 ммоль) и [4-(диметиламино)фенил]бороновой кислоты гидрохлорида (431 мг, 2,14 ммоль) в диоксане (40 мл) и Н2О (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч, фильтровали и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат; 3/1) с получением (E)-N-((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамида (150 мг, 27%).

1Н ЯМР (DMSO-d₆): δ 8.13 (s, 1H), 7.60-7.74 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.147.28 (m, 3Н), 7.10 (d, 1H), 6.76-6.79 (d, 2H), 4.88 (br s, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 3Н), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.93 (d, 2H);

MS: 506.3 [М+Н]⁺.

Описанное ниже соединение синтезировали из промежуточного соединения 2.3 и (4фторфенил)бороновой кислоты на основе методики, описанной для соединения 14 (стадия 3).

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
15	о Гу О. ^F О	А-([ 1,1-Бифенил]-3-ил)-7У-((4'фтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамид	464,7

Описанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 7 на основе методики, описанной для соединения 14 (стадии 2 и 3).

- 91 040003

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
16*	о ГУ OL 1	(£)-У-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил )метил )-А-(3 (проп-1 -ей-1 -ил)фенил) циклогексанкарбоксамид	453,3
17**	о гууА Αχ	(2)-У-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил )метил )-А-(3 (проп-1 -ей-1 -ил)фенил) циклогексанкарбоксамид	453,3

*Pd(PPh₃)₄ использовали вместо Pd(dppf)Cl2.

**Выделяли в течение очищения соединения 16.

Описанные ниже соединения синтезировали из соответствующих аминов на основе методик, описанных для промежуточного соединения 2.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
18	/ —Ζ хх XX ja О О	У-([ 1,1 '-Бифенил]-3 -ил)-У-((4'(диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)циклогексанкарбоксамид	489,7
19	/ —Ζ XX XX Яр	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил) метил )-А-(3 феноксифенил) циклогексанкарбоксамид	505,7
20	О Ji Τ А ¹ \А/° °\	Метил-3 -(3 -(7У-((4'-(диметиламино)[1,Г-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)циклобутанкарбоксилат	525,6
21	о ассУо аа 1	А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил) метил )-А-(3 винилфенил) циклогексанкарбоксамид	439,6

Различные условия восстановительного аминирования: 1-2 экв. уксусной кислоты; NaBH₃CN, МеОН или NaBH(OAc)₃, DCM. Различные условия ацилирования: 1,2-1,5 экв. хлорангидрида; 2-3 экв. TEA; 0,03-0,1 М DCM; добавление хлорангидрида при 0°С или к.т.

Описанное ниже соединение синтезировали из соединения 14 с применением стандартных условий гидрирования (1 атм. H2, 10% Pd/C, EtOAc, к.т.).

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
22	о Al η 1 nA	У-((4 ’ -(Диметиламино)- [ 1, Г бифенил]-4-ил)метил)-У-(3-(2(оксазол-2-ил)этил)фенил) циклогексанкарбоксамид	508,4

Описанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 2.4 и соответствующей бороновой кислоты с применением стандартных условий Сузуки [Pd(dppf)Cl₂, Cs₂CO₃, DMF, 80°С].

- 92 040003

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
23	о Я/ N	А-((4'-(Д иметилами но)-[ 1,1 бифенил] -4-ил)метил)-Л^г-(3 -(пиридин- 3-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	490,8
24	О О ДА ΛΑ Z— /	А-((4'-(Д иметилами но)-[1,1 бифенил]-4-ил)метил)-/У-(3-(5метилпиридин-3 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	504,8
25	/ О О аЭ Уа о Ζ /	А((4'-(диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-Х-(3-(6метоксипиридин-2ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	520,8
26	ΑΧλ°Ό₀ Ν	Метил-5-(3-(7С-((4'-(диметиламино)[1,Г-бифенил]-4ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) фенил)никотинат	548,8

Соединение 27. (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 2.4 (150 мг, 0,279 ммоль), 2-винилпиридина (0,06 мл, 0,556 ммоль), ацетата палладия (6 мг, 0,027 ммоль), три(ортотолил)фосфина (34 мг, 0,112 ммоль), триэтиламина (1,5 мл) и DMF (1,5 мл) дегазировали барботированием N₂ в течение 10 мин, нагревали при 80°С в течение 1 ч, а затем оставляли охлаждаться до к. т. Этилацетат добавляли к смеси и раствор промывали водой (2x20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле, а затем методом HPLC с обращенной фазой. Полученное вещество обрабатывали для выделения свободного основания при помощи этилацетата и насыщенного NaHCO3 с получением соединения 27 в виде желтого твердого вещества (97 мг, 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.56 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 6Н), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.92 (s, 6Н), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.54-1.37 (m, 3Н), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 2Н);

LCMS: 516.8 [М+Н]+.

Описанное ниже соединение синтезировали из промежуточного соединения 2.4 и 4-винилпиридина на основе методики, описанной для соединения 27.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
28	/ —Ζ О о 7 О 0	(£)-А-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 бифенил] -4-ил)метил)-А-(3 -(2(пиридин-4-ил)винил)фенил) циклогексанкарбоксамид	516,8

Соединение 29. №((4'-(Диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-Н-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 9 (155 мг, 0,288 ммоль), 5-бром-2-метокситиазола (89 мг, 0,489

- 93 040003 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (20 мг, 0,027 ммоль), карбоната цезия (280 мг, 0,862 ммоль) и DMF (1,5 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 10 мин, нагревали при 80°С в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться до к.т. Этилацетат добавляли к смеси и раствор промывали водой (2x20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с получением соединения 29 (63 мг, 42%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.69 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3Н), 2.92 (s, 6H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.551.36 (m, 3Н), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.98-0.82 (m, 2H);

LCMS: 526.5 [М+Н]+.

Описанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 9 и соответствующего арилбромида или арилйодида на основе методики, описанной для соединения 29.

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
30	О' ЛА ЛА Z— /	0-((4'-(Диметил^амино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-0-(3-(2метокситиазол-4-ил)фенил) циклогексанкарбоксамид	526,3
31	/ —Z ал АЛ Ργ° Λ ω < 2 _χο	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил) метил )-А-(3 -(5метокситиофен-2-ил)фенил) циклогексанкарбоксамид	525,3
32	/ —z О ал Q О о /	0-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-0-(3-(4метоксипиридин-2-ил)фенил) циклогексанкарбоксамид	520,8
33	О N	0-((4'-(Диметил^амино)-[ 1, Гбифенил] -4-ил) метил )-А-(3 -(5этилпир идин-3 -ил)фенил) циклогексднкдрбоксдмид	518,8
34	0 aOC0O ¹	0-((4'-(Диметил^амино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-0-(3-(2метоксипиримидин-4-ил)фенил) циклогексднкдрбоксдмид	521,8
35	0 aOO0O । aOT	0-((4'-(Диметил^амино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-0-(3-(6метоксипиримидин-4-ил)фенил) циклогексднкдрбоксдмид	521,6
36	2 о /	0-((4'-(Диметил^амино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил)-0-(3-(6метоксипирдзин^-шОфенил) циклогексднкдрбоксдмид	521,6

Различные реакционные условия: 0,1-0,2 экв. Pd(dppf)Cl₂; 3-4 экв. CS2CO3; DMF или диоксана.

Описанные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 8.1 и соответствующего амина с применением стандартных условий ацилирования HATU (HATU, iPr₂NEt, DMF, к.т.).

- 94 040003

Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
37	/ —z О ° \ /—\ 0 о /	3 -(/V-((4' -(Д иметиламино)- [ 1, Г бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)-А-(5метоксипир идин-3 -ил)бензамид	563,8
38	гЯ \ /^IZ/— 0° Z— /	3 -(A-((4' -(Д иметиламино)- [ 1, Г бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)-Афенилбензамид	532,7
39	о , ',₌Λ	Метил-3 -(3 -(А-((4'-(диметиламино)[1,Г-бифенил]-4- ил)метил)циклогексанкарбоксамидо) бензамидо)бензоат	590,7
40 41	гЯ гГ \ /¹² \ /^ΙΖ/—)=° ) ь к Q Q z— z— / /	3 -(^((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 'бифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)-А(пиридин-4-ил)бензамид 3 -(А-((4'-(Диметиламино)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)метил) циклогексанкарбоксамидо)-А(пиридин-2-ил)бензамид	533,6 533,6

Соединение 42. (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-N-(3 -(3 -метилбут-1 -ен-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К смеси промежуточного соединения 2.5 (1,33 г, 2,41 ммоль) в H2O (20 мл) и THF (40 мл) при к.т. добавляли NaOH (492,2 мг, 12,31 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. всю ночь, а затем концентрировали с удалением THF. Суспензию экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 2:1) с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N(3-(гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамида (948,30 мг, 1,82 ммоль, 75,57% выход) в виде свет ло-желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.49 (m, 4Н), 7.34 (d, 2Н), 7.21 (d, 2Н), 7.04 (s, 1Н), 6.93 (br s, 1Н), 6.82 (d, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 4.69 (d, 2Н), 3.01 (s, 6Н), 2.19 (t, 1Н), 1.82-1.63 (m, 7Н), 1.34-1.16 (m, 1Н), 1.10-0.89 (m, 2 Н); MS: 443.2 [М+Н]+.

Стадия 2: N-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-формилфенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(гидроксиметил)фенил)циклогексанкарбоксамида (823,7 мг, 1,86 ммоль) в DCM (20 мл) энергично перемешивали. Добавляли реактив Десса-Мартина (928,9 мг, 2,19 ммоль) и систему дегазировали 3 циклами вакуум/N₂. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч в атмосфере N2. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин перед экстрагированием DCM (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 2:1) с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3формилфенил)циклогексанкарбоксамида (453,20 мг, 1,03 ммоль, 55,34% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCU): δ 9.89 (s, 1Н), 7.82-7.68 (m, 1Н), 7.45-7.28 (m, 6Н), 7.18-7.05 (m, 3Н), 6.71 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.91 (s, 6Н), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 7Н), 1.12-1.05 (m, 1 Н), 0.96-0.84 (m, 2Н);

MS: 441.2 [М+Н]⁺.

- 95 040003

Стадия 3: 1 -(3-(N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)-3-метил-2-(фенилсульфонил)бутилацетат

К раствору промежуточного соединения 11 (134,2 мг, 676,82 мкмоль) в THF (1 мл) при -78°С добавляли н-BuLi (2,5 М, 200 мкл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли N-((4'(диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N[-(3-формилфенил)циклогексанкарбоксамид (177,6 мг, 403,10 мкмоль) в THF (0,5 мл). Смесь энергично перемешивали и поддерживали при -78°С в течение 3 ч. По каплям добавляли Ас₂О (109,0 мг, 1,07 ммоль) при -78°С. Смесь поддерживали при -78°С в течение 1 ч, баню удаляли, а реакционную смесь оставляли нагреваться до к. т. всю ночь. Реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл х 3). Объединенные органические слои сушили при помощи MgSO₄, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом преп-TLC (EtOAc:РЕ=1:2) с получением 1-(3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)-3-метил-2-(фенилсульфонил)бутилацетата (61,6 мг, 90,47 мкмоль, 22,89% выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ: 7.77-7.70 (m, 2Н), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 6Н), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.05 (t, 2Н), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 2Н), 6.19 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.92 (s, 6Н), 2.38-2.23 (m, 1Н), 2.19-2.09 (m, 1Н), 1.96 (s, 3Н), 1.581.49 (m, 6Н), 1.11 (d, 6Н), 0.90-0.77 (m, 4Н);

MS: 681.4 [М+Н]+.

Стадия 4: (Z)-N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метил-2-(фенилсульфонил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К раствору 1 -(3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)-3-метил-2-(фенилсульфонил)бутилацетата (93,2 мг, 136,88 мкмоль) в THF (2 мл), по каплям добавляли DBU (128,4 мг, 843,41 мкмоль). Раствор перемешивали при к.т. всю ночь, концентрировали, а затем очищали методом преп-TLC (EtOAc:PE=1:2) с получением (2)-N[-((4'-(диметиламино)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метил-2-(фенилсульфонил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циκлогеκсанκарбоκсамида (67,8 мг, 109,21 мкмоль, 79,78% выход) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц,CDCl₃) δ 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.29 (m, 8Н), 7.18-7.14 (m, 1Н), 7.09 (d, 2Н), 7.02-6.91 (m, 2Н), 6.83 (br s, 1Н), 6.71 (d, 2Н), 4.80 (br s, 2 Н), 2.92 (s, 6Н), 2.84-2.74 (m, 1Н), 2.13-1.98 (m, 1Н), 1.70-1.53 (m, 8Н), 1.23-1.09 (m, 2Н), 0.85 (d, 6Н);

MS: 621.4 [М+Н]⁺.

Стадия 5: (E)-N-((4'-(Диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь (Z)-N[-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метил-2-(фенилсульфонил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида(65,6 мг, 105,66 мкмоль), 1,3-диметилтетрагидропиримидин-2(1H)-она (137,8 мг, 1,08 ммоль) в THF (4 мл) дегазировали 3 циклами ваkуум/N₂. Добавляли метанол (34,8 мг, 1,09 ммоль), а затем дийодсамарий (0,1 М, 9,00 мл, 0,9 ммоль, раствор THF). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч в атмосфере N₂, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат; 2:1) с получением (E)-N-((4'(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метилбут-1-ен-1-ил)фенил)циkлогексанкарбоксамида (29,3 мг, 60,96 мкмоль, 57,69% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ: 7.46 (dd, 4Н), 7.35-7.22 (m, 2Н), 7.17-7.08 (m, 3Н), 6.90 (d, 1Н), 6.74 (d, 2Н), 6.28 (d, 1Н), 6.21 (dd, 1Н), 4.79 (br s, 2Н), 2.89 (s, 6Н), 2.42-2.32 (m, 1Н), 2.21-2.08 (m, 1Н), 1.61 (t, 4Н), 1.52-1.31 (m, 3Н), 1.17-1.03 (m, 1Н), 0.98 (d, 6Н), 0.91-0.79 (m, 2Н);

MS: 481.4 [М+Н]⁺.

Соединение 43. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метоксиизотиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Стадия 1: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-(метоксиметокси)изотиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К раствору промежуточного соединения 9 (3,02 г, 5,61 ммоль) и промежуточного соединения 12 (1,51 г, 8,41 ммоль) в диоксане (120 мл) добавляли Pd(dba)₂ (644,9 мг, 1,12 ммоль), S-Phos (920,9 мг, 2,24 ммоль) и K3PO4 (3,57 г, 16,82 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, добавляли EtOAc (300 мл) и воду (150 мл), а затем смесь фильтровали. Органический слой отделяли, промывали водой (150 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) с получением N-((4'-(диметиламино)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-(метоксиметокси)изотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,03 г, 2,04 ммоль, 36,36% выход, 55,79% чистоты) в виде желтого масла.

- 96 040003

MS: 556.4 [М+Н]+.

Стадия 2: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-гидроксиизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К раствору N-((4'-(диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-N-(3 -(3 -(метоксиметокси)изотиазол5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (2,71 г, 4,88 ммоль) в МеОН (100 мл) при к.т. добавляли конц. НС1 (13,4 мл, 12 М, 161,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, концентрировали, а затем растворяли в EtOAc (200 мл). Эту смесь промывали водным раствором NaHCO₃ (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 2/1) с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-N-(3-(3-гидроксиизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (924 мг, 1,77 ммоль, 36,19% выход, 97,79% чистоты) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11.63 (br s, 1Н), 7.70-7.45 (m, 7Н), 7.29-7.13 (m, 3Н), 7.04 (s, 1Н), 6.79 (d, 2Н), 4.89 (s, 2Н), 2.93 (s, 6Н), 2.15-2.05 (m, 1Н), 1.78-1.59 (m, 4Н), 1.58-1.39 (m, 3Н), 1.22-1.08 (m, 1Н), 0.99-0.82 (m, 2Н);

MS: 512.2 [М+Н]+.

Стадия 3: N-((4'-(Диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метоксиизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К раствору N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-гидроксиизотиазол-5ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (462 мг, 902,91 мкмоль) в THF (35 мл) и МеОН (5 мл) при 0°С добавляли диазометил(триметил)силан (2 М, 1,20 мл). Смесь нагревали до к.т. в течение 15 ч, а затем добавляли EtOAc (50 мл). Раствор промывали 1 н раствором HCl (30 мл), промывали раствором NaHCO₃(30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали методом преп-HPLC (обращенная фаза; вода (10 мМ NH₄HCO₃)-CH₃CN) с получением N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(3-метоксиизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (109,4 мг, 207,29 мкмоль, 22,96% выход, 99,61% чистоты) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.78-7.70 (m, 1Н), 7.66-7.56 (m, 6Н), 7.40-7.23 (m, 4Н), 6.87 (d, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.03 (s, 3Н), 3.02 (s, 6Н), 2.35-2.20 (m, 1Н), 1.86-1.66 (m, 4Н), 1.65-1.45 (m, 3Н), 1.28-1.16 (m, 1Н), 1.06-0.91 (m, 2H);

MS: 526.3 [M+H]+.

Соединение 44. N-((4'-(Диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-метил-3-оксо-2,3дигидроизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид о

В течение очищения соединения 43 соединение 44 выделяли (108,8 мг, 205,64 мкмоль, 22,78% выход, 99,36% чистота) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.60 (d, 1Н), 7.55-7.41 (m, 6Н), 7.28 (d, 1Н), 7.17 (d, 2Н), 6.85-6.74 (m, 3Н), 4.88 (s, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 2.92 (s, 6Н), 2.24-2.10 (m, 1Н), 1.74-1.57 (m, 4Н), 1.54-1.35 (m, 3Н), 1.181.05 (m, 1Н), 0.95-0.82 (m, 2Н);

MS: 526.3 [М+Н]+.

Соединение 45. транс-4-Гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид о о

Стадия 1: транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Смесь промежуточного соединения 2,6 (138 мг, 0,22 ммоль), 3-метоксиазетидина гидрохлорида (32 мг, 0,26 ммоль), CS₂CO₃ (215 мг, 0,66 ммоль), Xantphos (17 мг, 0,029 ммоль), Pd₂(dba)₃ (8 мг, 0,014 ммоль) и диоксана (1,5 мл) дегазировали 3 циклами вакуум/N₂, перемешивали при 100°С в течение 3 ч, а затем оставляли охлаждаться до к.т. Реакционную смесь выливали в 20 мл насыщенного NaHCO₃ и экстрагировали 20 мл этилацетата. Органический слой промывали 20 мл солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в гексане) с получением транс-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3 -(3 -метоксиазетидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (119 мг, 86%) в виде бледно-желтой пены.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.25 (t, 1H), 6.98-6.93 (m, 2Н), 6.78 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.44 (d, 1H),

- 97 040003

6.27 (br s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (s, 3Н), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 3Н), 3.24 (s, 3Н),

2.37-2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3Н), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 6H), 1.65-1.57 (m, 2Н), 1.50-1.38 (m, 3Н),

1.35-1.22 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.92-0.77 (m, 2H), -0.013 (s, 6H);

LCMS: 635.7 [М+Н]+.

Стадия 2: транс-4-Гидрокси-N-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(3метоксиазетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

Водную хлористоводородную кислоту (6 н, 0,24 мл, 1,4 ммоль) добавляли к раствору транс-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-((транс-4-(4-метоkси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(3метоксиазетидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (113 мг, 0,178 ммоль), THF (1 мл) и МеОН (1 мл) при к. т. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем выливали в смесь 20 мл насыщенного NaHCO₃ и 20 мл этилацетата. Отделенный органический слой промывали 20 мл насыщенного NaHCO₃, промывали 20 мл солевого раствора, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (40-80% этилацетата в гексане) с получением транс-4-гидроксиN-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-N-(3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамида (61 мг, 66%) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.25 (t, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3Н), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.24 (s, 3Н), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 6H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 3Н), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 2Н); LCMS: 521.5 [М+Н]⁺.

Представленные ниже соединения синтезировали из промежуточного соединения 2.6 или 2.7 и соответствующего амина на основе методик, описанных для соединения 45.

	Соед.	Структура	Название	[М+Н]⁺
46	о Yj^ Αγ ^>он	транс-4-Гидрокси-^((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -(метоксиметил)азетидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	535,9
47	о ДО⁰ Υ	транс-4-Гидрокси-^((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -метоксипирролидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	535,9
48	О yj^di ^όηСу ⁴о·	транс-4-Гидрокси-^((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -(метоксиметил)пирролид ин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	549,9
49	о А''⁴ Ν Αγ ^он	транс-4-Гидрокси-^((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(4-метоксипипер идин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	549,5
50	о γγ^ А '^он	транс-4-Гидрокси-^((транс-4-(4метокси-3- метилфенил)циклогексил)метил)-А(3 -(3 -метоксипиперидин-1 ил)фенил)циклогексанкарбоксамид	549,6
Пример А-1. Парентеральная фармацевтическая композиция

Для получения парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения инъекци- 98 040003 ей (подкожной, внутривенной), 1-1000 мг соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата растворяли в стерильной воде, а затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного физиологического раствора. Необязательно добавляли подходящий буфер, а также необязательные кислоту или основание для регулирования рН. Смесь включали в форму единичной дозировки, подходящую для введения инъекцией.

Пример А-2. Пероральный раствор

Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки достаточное количество соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли добавляли в воду (с необязательным солюбилизатором(ами), необязательным буфером(ами) и маскирующими вкус вспомогательными веществами) с обеспечением раствора 20 мг/мл.

Пример А-3. Пероральная таблетка

Таблетку получали путем смешивания 20-50% по массе соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, 20-50% по массе микрокристаллической целлюлозы, 1-10% по массе низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 1-10% по массе стеарата магния или других подходящих вспомогательных веществ. Таблетки получали путем непосредственного прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали при 100-500 мг.

Пример А-4. Пероральная капсула

Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки 10-500 мг соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли смешивали с крахмалом или другой подходящей порошковой смесью. Смесь включали в пероральную дозированную единицу, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.

Согласно другому варианту осуществления 10-500 мг соединения, описываемого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли помещали в капсулу размера 4 или капсулу размера 1 (гипромеллоза или твердый желатин) и капсулу закрывали.

Пример А-5. Местная гелевая композиция

Для получения фармацевтической местной гелевой композиции соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом, очищенным по стандарту USP. Полученную в результате гелевую смесь затем заключали в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного введения.

Пример В-1. In vitro анализ FXR (PGL3)

Высевание

Клетки CV-1 высевали с плотностью 2000000 клеток в колбу Т175 с DMEM + 10% дважды очищенного активированным углем FBS и инкубировали при 37°С в 5% CO2 в течение 18 ч (O/N).

Трансфекция

После 18 ч инкубации среду в колбе Т175 заменяли свежей DMEM + 10% очищенной в высокой степени активированным углем сыворотки.

Для получения трансфекционной реакционной смеси трансфекционный реагент (X-tremeGENE HP от Roche, № по каталогу 06366236001) добавляли в 1,5-мл микроцентрифужную пробирку, помеченную А, при отношении 1:3 (ДНК в мкг: трансфекционный реагент в мкл). Среду OptiMEM (Life Technologies, № по каталогу 31985-062) добавляли для обеспечения общего объема 1 мл. Трансфекционную реакционную смесь затем кратковременно откручивали на вортексе и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин.

В отдельную 1,5-мл микроцентрифужную пробирку, помеченную В, добавляли 100 мкл OptiMEM и плазмиды XPD90Gal pCMXhFXRfl, pCMXhRXRfl + PGL3-ECRE*6-luc + CMX-YFP в отношении 2 мг:2 мкг: 18 мкг:3 мкг. Эту микроцентрифужную пробирку В затем кратковременно откручивали на вортексе и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин.

Общий объем из пробирки, помеченной А, затем переносили в пробирку, помеченную В. Смесь затем кратковременно откручивали на вортексе и комплекс трансфекционный реагент/ДНК затем инкубировали в течение приблизительно 15-20 мин при комнатной температуре.

После инкубации комплексную смесь трансфекционный реагент/ДНК затем добавляли в клетки в колбе Т175 и клетки инкубировали в течение 8 ч (O/N) при 37°С в 5% СО₂.

Тестируемые соединения

В 96-луночном планшете готовили полулогарифмическое серийное разведение. OptiMEM использовали в качестве разбавителя. С использованием какого-либо из соединений, описываемых в настоящем документе, готовили 10 мМ маточный раствор соединения. Начальное разведение 1:100 получали в первой лунке для конечной концентрации 100 мкМ. Конечные концентрации в 96-луночном планшете готовили с использованием многоканальной пипетки для перенесения 5 мкл разбавленного соединения в 384луночный планшет в четырех повторностях.

Клетки в колбе Т175 трипсинизировали и клетки повторно суспендировали в 40 мл DMEM без фенолового красного + 10% очищенный в высокой степени активированным углем FBS. Как правило, од- 99 040003 ной колбы Т175 было достаточно для засевания двух 384-луночных планшетов. Клетки CV-1 высевали при 45 мкл клеточной суспензии/лунка с использованием многоканальной пипетки или 384-луночного диспенсера Multidrop. Клетки затем инкубировали в течение 18 ч в течение ночи.

Считывание

После извлечения планшетов из инкубатора среду удаляли из планшета и 384-луночный планшет переворачивали вверх дном на бумажное полотенце. Оставшуюся среду осторожно выстукивали. Затем добавляли 15 мкл буфера для лизиса в каждую лунку с использованием многоканальной пипетки или 384-луночного диспенсера Multidrop. После инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре в шейкере добавляли 30 мкл люциферазного буфера в каждую лунку. Число импульсов люминесценции получали непосредственно с использованием Perkin Elmer Envision.

Способность соединений, раскрываемых в настоящем документе, ингибировать активность FXR определяли количественно, а также определяли соответствующее значение ЕС₅₀. В таблице 3 представлена активность различных соединений, раскрываемых в настоящем документе. Fex = фексарамин.

Таблица 3

где соед./Fex означает отношение EC₅₀ для тестируемого соединения относительно EC₅₀ фексараминового контроля.

+++ означает соед./Fex <10;

++ означает соед./Fex >10 и <100;

+ означает соед./Fex >100.

Пример В-2. In vitro анализ FXR (TK)

Высевание

Клетки CV-1 высевали с плотностью 2000000 клеток в колбу Т175 с DMEM + 10% дважды очищенного активированным углем FBS и инкубировали при 37°С в 5% CO₂ в течение 18 ч (O/N).

Трансфекция

После 18 ч инкубации среду в колбе Т175 заменяли свежей DMEM + 10% очищенной в высокой степени активированным углем сыворотки. В полипропиленовой пробирке 2500 мкл OptiMEM (Life Technologies, № по каталогу 31985-062) объединяли с экспрессионными плазмидами для hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc и pCMX-YFP. Затем пробирку кратковременно откручивали на вортексе и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 мин. Трансфекционный реагент (X-tremeGENE FTP от Roche, № по каталогу 06366236001) добавляли в смесь OptiMEM/плазмида, откручивали на вортексе и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. После инкубации комплексную смесь трансфекционный реагент/ДНК затем добавляли в клетки в колбе Т175 и клетки инкубировали при 37°С в 5% СО₂ в течение 18 ч (O/N).

- 100 040003

Тестируемые соединения

Соединения серийно разбавляли с помощью DMSO и добавляли в трансфицированные клетки CV1. Затем клетки инкубировали в течение 18 На следующий день клетки лизировали и проверяли на предмет люминесценции.

В следующей таблице представлены типичные данные для типичных соединений, раскрываемых в настоящем документе.

Таблица 4

- 101 040003

++ означает EC₅₀ >3 и <10;

+ означает EC₅₀ >10.

Соединения с максимальной эффективностью <25% фексараминового контроля классифицировали как +.

Пример В-3. Исследование активности в отношении NASH (модель STZ)

NASH может быть индуцирован у самцов мышей C57BL/6 путем однократной подкожной инъекции 200 мкг STZ через 2 суток после рождения с последующим кормлением пищей с высоким содержанием жира (HFD) ad libitum после достижения возраста 4 недель. При продолжении HFD соединения можно дозировать в течение 4-8 недель для определения эффектов в отношении NASH. Содержание глюкозы натощак можно измерять на протяжении исследования с помощью ручного глюкометра. Сывороточную аланинаминотрансферазу (ALT), аспартатаминотрансферазу (AST) и триглицерид (TG) можно измерять с помощью клинического анализатора химического состава. Содержания TG в ткани печени можно измерять с использованием набора Triglyceride E-test (Wako, Tokyo, Japan). Гистологический анализ срезов печени можно выполнять на ткани, залитой соединением Tissue-TEK О.С.Т., мгновенно замороженной в жидком азоте и хранящейся при -80°С. Срезы могут быть нарезаны (5 мкм), высушены на воздухе и фиксированы в ацетоне. Для гематоксилинового и эозинового окрашивания срезы печени можно предварительно фиксировать с помощью раствора Буэна, а затем окрашивать гематоксилиновым и эозиновым раствором. Степень (зона-3) фиброза печени можно оценивать с помощью окрашивания Сириусом красным.

Пример В-4. Исследование активности в отношении NASH (модель AMLN)

NASH может быть вызван у самцов мышей C57BL/6 путем индуцирования питанием при диете AMLN (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, USA) (40% жиров (18% трансжиров), 40% углеводов (20% фруктозы) и 2% холестерина). Животных держали на данной диете в течение 29 недель. После 26 недель индуцирования питанием выполняли биопсии печени для начальной гистологической оценки прогрессирования заболевания (гепатостеатоза и фиброза), стратифицировали и рандомизировали на получающие лечение группы согласно стадии фиброза печени, балла стеатоза и массы тела. Через три недели после биопсии мышей стратифицировали на получающие лечение группы и ежесуточно вводили с помощью перорального зонда агонисты FXR в течение 8 недель. В конце исследования выполняли биопсии печени для оценивания стеатоза печени и фиброза путем осмотра тканевых срезов, окрашенных с помощью Н&Е и сириуса красного, соответственно. Общее содержание коллагена в печени измеряли путем колориметрического определения гидроксипролиновых остатков при кислотном гидролизе коллагена. Триглицериды и общее содержание холестерина в гомогенатах печени измеряли при однократных определениях с использованием автоанализатора Cobas C-111 с коммерческим набором (Roche Diagnostics, Germany) в соответствии с инструкциями изготовителя.

Пример В-5. Модель внутрипеченочного холестаза

Экспериментальный внутрипеченочный холестаз, индуцированный обработкой 17аэтинилэстрадиолом (ЕЕ2) у грызунов является широко используемой in vivo моделью для изучения механизмов, вовлеченных в индуцированный эстрогеном холестаз. Внутрипеченочный холестаз может быть индуцирован у взрослых самцов мышей подкожной инъекцией 10 мг/кг 17а-этинилэстрадиола (Е2) ежесуточно в течение 5 суток. Тестирование лигандов FXR может быть выполнено путем введения соединений при индуцировании с помощью Е2 холестаза. Холестатические эффекты могут быть определены количественно путем оценивания отношения массы печени/тела и измерения общих желчных кислот в сыворотке крови, а уровни щелочной фосфатазы могут быть измерены с использованием реагентов и

- 102 040003 контролей от Diagnostic Chemicals Ltd. и анализатора Cobas Mira plus CC (Roche Diagnostics). Для измерений гистологии и митоза образцы печени от каждой мыши могут быть фиксированы в 10% нейтральном забуференном формалине. Предметные стекла окрашивали гематоксилином и эозином с использованием стандартных протоколов и обследовали с помощью микроскопа на предмет структуральных изменений. Пролиферацию гепатоцитов оценивали с помощью иммуногистохимического окрашивания для Ki67.

Пример В-6. Непосредственная регуляция целевых генов

Непосредственная регуляция целевых генов с помощью лигандов FXR может быть оценена путем введения мышам либо в остром режиме, либо в хроническом режиме дозы соединений и сбора тканей в разные моменты времени после введения дозы. РНК может быть выделена из тканей, таких как ткани подвздошной кишки и печени, и обратно транскрибирована в cDNA для количественного ПЦРанализа генов, которые, как известно из литературы, непосредственно и опосредованно регулируются с помощью FXR, таких как SHP, BSEP, IBABP, FGF15, Сур7а1, Сур8Ы и С3.

Пример В-7. Фармакокинетическое исследование на мышах

Фармакокинетические параметры в плазме любого из соединений, раскрываемых в настоящем документе, в качестве тестируемого препарата, измеряли после однократного болюсного внутривенного и перорального введения мышам (CD-1, C57BL и мышам с вызванным питанием ожирением). Тестируемый препарат составляли для внутривенного введения в растворе среды-носителя из DMSO, PEG400, гидроксипропил-в-циклодекстрина (HPeCD) и вводили в объеме дозы 3 мл/кг при выбранных уровнях дозы. Состав для перорального введения дозы готовили в соответствующих средах-носителях для перорального введения дозы (растительных масла, PEG400, Solutol, цитратном буфере или карбоксиметилцеллюлозе) и вводили в объеме дозы 5-10 мл/кг при выбранных уровнях дозы. Образцы крови (приблизительно 0,15 мл) собирали методом защечного мешка при предварительно определенных временных интервалах после внутривенных или пероральных доз в пробирки, содержащие EDTA. Плазму выделяли путем центрифугирования крови при 10000 g в течение 5 мин, аликвоты переносили в 96-луночный планшет и хранили при -60°С или ниже до анализа.

Калибровочные стандарты тестируемого препарата получали путем разведения с помощью DMSO маточного раствора в DMSO в диапазоне концентраций. Аликвоты калибровочных стандартов в DMSO объединяли с плазмой не получавшей обработки мыши так, что конечные концентрации калибровочных стандартов в плазме были в 10 раз ниже, чем калибровочные стандарты в DMSO. PK образцы плазмы объединяли с чистым DMSO для соответствия матрице. Калибровочные стандарты и РК образцы объединяли с ледяным ацетонитрилом, содержащим аналитический внутренний стандарт, и центрифугировали при 1850 g в течение 30 мин при 4°С. Супернатантные фракции анализировали с помощью LC/MS/MS и определяли количественно по калибровочной кривой.

Фармакокинетические параметры (площадь под кривой (AUC), C_max, T_max, период полуэлиминации (Т_1/2), клиренс (CL), объем распределения в равновесном состоянии (V_dss) и среднее время удержания (MRT)) вычисляли путем некомпартментного анализа с использованием Microsoft Excel (версии 2013).

Пример В-8. Крысиная модель ANIT

Соединение, описываемое в настоящем документе, оценивали на модели лечения в хроническом режиме холестаза в диапазоне доз от 0,01 до 10 мг/кг. Данную модель использовали для оценивания приемлемости применения агонистов FXR, например, соединения, описываемого в настоящем документе, для лечения холестатических нарушений печени, таких как мальабсорбция желчных кислот (например, первичная или вторичная хологенная диарея), желчный рефлюксный гастрит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, воспаление в отключенной кишке, неуточненный колит, синдром Алажиля, билиарная атрезия, дуктопеническое отторжение печеночного трансплантата, ассоциированная с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток болезнь трансплантат против хозяина, вызванное кистозным фиброзом заболевание печени и ассоциированное с парентеральным питанием заболевание печени.

Крыс обрабатывали альфа-нафтилизотиоцианатом (ANIT) (0,1% масса/масса) в корме в течение 3 суток до обработки соединением, описываемым в настоящем документе, при дозах от 0,01 до 10 мг/кг (среда-носитель). Нехолестатическую контрольную группу держали на стандартной сбалансированной диете без ANIT и использовали в качестве нехолестатических контрольных животных (контроль). Через 14 суток после перорального введения дозы сыворотку крови крыс анализировали на предмет содержания аналитов. LLQ - нижний предел количественного определения. Среднее ± SEM; n = 5.

Измеряли уровни индикаторов гепатобилиарного повреждения в сыворотке крови крыс, таких как повышенные содержания циркулирующей аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT), билирубина и желчных кислот. Воздействие ANIT индуцировало глубокий холестаз и печеночноклеточное поражение. Соединение, которое улучшает многие из этих индикаторов, применимо в лечении вышеупомянутых заболеваний или состояний.

Снижение накопления желчных кислот в печени, повышения выделения желчных кислот в желчевыводящем пути и ингибирование синтеза желчных кислот соответствуют фармакологическому дейст- 103 040003 вию агониста FXR. Улучшение конъюгированного билирубина сыворотки крови (непосредственного индикатора печеночной функции) подразумевает восстановление после холестаза с улучшенным выделением желчи.

Кроме того, анализ выполняли для выяснения эффектов соединения, описываемого в настоящем документе, в отношении экспрессии сывороточного фактора роста фибробластов 15 FGF15 (FGF15 у грызунов; FGF19 у людей), гормона, который секретируется в портальную кровь и подает сигнал печени о подавлении экспрессии Сур7а1 синергически с SHP. Непосредственное FXR-зависимое индуцирование FGF15/19 наряду с противохолестатическими свойствами FGF15/19 делает его удобным биомаркером сыворотки крови для выявления взаимодействия агонистов FXR с целью.

Содержания FGF15 в сыворотке крови определяли количественно с использованием анализа FGF15 Meso Scale Discovery (MSD). Например, антитело против FGF15 мыши от R&D Systems (AF6755) в анализе использовали и как иммобилизованное, и как детекторное антитело. MSD SULFO-TAG NHSсложный эфир использовали для мечения антитела против FGF15. Стандартные 96-луночные планшеты MSD покрывали иммобилизованным антителом против FGF15 и планшеты блокировали с помощью MSD Blocker A (R93AA-2). После промывания планшета с помощью PBS + 0,05% Tween 20 разбавитель 4 MSD распределяли в каждую лунку и инкубировали в течение 30 мин. 25 pi калибровочных разбавлений или образцов (сыворотки крови или EDTA плазмы) распределяли в каждую лунку и инкубировали со встряхиванием при комнатной температуре.

После промывания добавляли детекторное антитело и инкубировали со встряхиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывания и добавления буфера MSD Read (R92TC-2) планшет считывали на MSD SECTOR Imager 6000. Графики стандартной кривой и неизвестных образцов получали с использованием программного обеспечения для анализа данных MSD.

Примеры и варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, служат исключительно иллюстративным целям, и различные модификации или изменения, предложенные специалистами в данной области, охватываются идеей настоящей заявки и объемом прилагаемой формулы осуществления.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, характеризующееся структурой формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль

Формула (I) где

R¹ и R², каждый независимо, выбран из Н и D;

R³ выбран из замещенного или незамещенного циклогексила, причем если R³ является замещенным, тогда R³ замещен одной группой R¹²;

R¹² представляет собой -OR¹⁰;

кольцо А представляет собой фенил или циклогексил;

L¹ отсутствует;

кольцо С представляет собой фенил или пиридинил;

каждый R^c независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)₂, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила;

кольцо В представляет собой фенил или пиридинил;

L³ отсутствует или представляет собой -О-, -CH₂-, -CH2CH2-, -СН=СН-, -С=С-, -C(=O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=O)- или -NR¹⁰-;

кольцо D представляет собой фенил, моноциклический N-содержащий С₂-С₈гетероциклоалкил или 5-членный или 6-членный гетероарил с 1-4 атомами N, 0-1 атомом О и 0-1 атомом S в кольце;

RD независимо выбран из Н, D, галогена, -OR¹⁰, --CO2R¹⁰, замещенного или незамещенного C_rС₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила и незамещенного или замещенного С₃С₆циклоалкила;

каждый R¹⁰ независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆фторалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила;

р равно 0, 1 или 2;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

причем группы

- 104 040003

находятся в 1,3-положении относительно друг друга на кольце В и где термин гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один скелетный атом углерода алкила представляет собой кислород, -NH-, -N(С₁-С₆алкил)- или серу;

где гетероциклоалкил содержит 1-2 атома N;

где любая замещенная группа замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из D, галогена, -CN, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -ЖСНзЪ, -СН3, -CH2CH3, -CF3, -ОСН3 и -OCF3.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо D представляет собой фенил или кольцо D представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил, выбранный из пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или кольцо D представляет собой моноциклический N-содержащий C₂-С₈гетероциклоалкил, выбранный из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

его фармацевтически приемлемая соль, где представляет сопредставляет собой
4. Соединение по п.1 или бой
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение характеризуется следующей структурой:
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой

- 105 040003
7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо С представляет собой фенил.
9. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо С представляет собой пиридил.

(R^c)p-H С j
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где ^v представляет собой
11. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой

кольцо В представляет собой фенил и кольцо С представляет собой фенил.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(Диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-N-(3 '-метокси- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-N-(4'-метокси- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)циклогексанкарбоксамид;

(E)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-([1,1 '-бифенил]-3-ил)-N-((4'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

N-([1,1 '-бифенил]-3-ил)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-феноксифенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(оксазол-2-ил)этил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)циклогексанкарбо ксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(5-метилпиридин-3-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

метил-5-(3-(N-((4'-(диметиламино)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)фенил)никотинат;

(E)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(пиридин-2-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

(E)-N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-(пиридин-4-ил)винил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

N-((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(3-(2-метокситиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

- 106 040003 №((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-М-(3-(2-метокситиазол-4-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-К-(3-(5-метокситиофен-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-И-(3-(4-метоксипиридин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-И-(3-(5-этилпиридин-3-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

К-((4'-(дим етиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-И-(3-(2-метоксипиримидин-4-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-К-(3-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-К-(3-(6-метоксипиразин-2-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

3-(14-((4'-(диметиламино)-[ 1,1'-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-И-(5-метоксипиридин-3 -ил)бензамид;

3-(14-((4'-(диметиламино)-[ 1,1'-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)-К-фенилбензамид;

метил-3 -(3-(Т4-((4'-(диметиламино)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)бензамидо)бензоат;

3-(14-((4'-(диметиламино)-[ 1,1'-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)^-(пиридин-4ил)бензамид;

3-(14-((4'-(диметиламино)-[ 1,1'-бифенил] -4-ил)метил)циклогексанкарбоксамидо)^-(пиридин-2ил)бензамид;

К-((4'-(диметиламино)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-К-(3-(3-метоксиизотиазол-5-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(3-метоксиазетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(3-(метоксиметил)азетидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(3-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

транс-4-гидрокси-Ы-((транс-4-(4-метокси-3-метилфенил)циклогексил)метил)-М-(3-(3-метоксипиперидин-1 -ил)фенил)циклогексанкарбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния печени, метаболического нарушения или воспаления в области кишечника у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния печени, метаболического нарушения или воспаления в области кишечника у субъекта.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, холестаза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), некротизирующего энтероколита, гастрита, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, гастроэнтерита, вызванного облучением энтерита, псевдомембранозного колита, вызванного химиотерапией энтерита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), пептической язвы, неязвенной диспепсии (NUD), целиакии, послеоперационного воспаления, желудочного онкогенеза или любой их комбинации у субъекта.