EA041069B1 - Производные бензамида в качестве модуляторов ppar-гамма - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным бензамида формулы (I) в качестве модуляторов PPAR-гамма рецептора, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанного соединения в лечении патологических состояний, расстройств или заболеваний, которые могут облегчаться модуляцией PPAR-гамма рецептора, таких как рак, метаболические заболевания, воспалительные заболевания, нарушения со стороны дыхательной системы, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым необязательно замещенным производным бензамида в качестве модуляторов PPAR-гамма рецептора.

Другими объектами настоящего изобретения являются способ получения указанных соединений; фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество указанных соединений; применение указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения патологических состояний или заболеваний, которые можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, таких как рак, метаболические расстройства, нарушения метаболизма глюкозы, воспалительные заболевания, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, сердечнососудистые заболевания, неопластические заболевания и заболевания почек; указанные соединения для применения в лечении или предотвращении указанных заболеваний и способы лечения или предотвращения указанных заболеваний.

Уровень техники

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor PPAR), представляют собой транскрипционные факторы, принадлежащие к надсемейству ядерных рецепторов (CHAWLA, Ajay, et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science, 2001, vol. 294, no 5548, p. 1866-1870). Они преимущественно экспрессируются в жировой ткани и во многих клетках иммунной системы, включая моноциты, макрофаги, В- и Т-лимфоциты, природные клеткикиллеры, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки (CHAWLA, Ajay, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation. Endocrinology, 1994, vol. 135, no 2, p. 798-800).

PPAR активируются низкомолекулярными лигандами, включая эндогенные насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, их метаболиты и синтетические лиганды. PPAR действуют как облигатные гетеродимеры с ретиноидными X рецепторами (retinoid X receptor - RXR), которые связываются с элементами ответа пролиферации пероксисом (peroxisome proliferator response element - PPRE), расположенными в регуляторных доменах генов, регулирующих транскрипцию генов-мишеней зависимым от лиганда образом. Связывание лиганда с PPAR стабилизирует их конформацию и впоследствии модулирует рекрутмент кофактора, приводя к транскрипционной активации. На сегодняшний день определены три подтипа PPAR с различным распределением и специфическими ролями: PPARa (PPAR-альфа), PPAR β/δ (PPAR бета/дельта) и PPARy (PPAR-гамма). Три PPAR различаются по своей структуре, функции и распределению в тканях (BERGER, Joel; MOLLER, David E. The mechanisms of action of PPARs. Annual review of medicine, 2002, vol. 53, no 1, p. 409-435).

Кардинальная биологическая активность PPAR-гамма является индукция дифференцировки адипоцитов, клеток, которые экспрессируют самые высокие уровни PPAR-гамма в нормальных тканях. Однако более низкие уровни PPAR-гамма обнаруживаются в других нормальных тканях и типах клеток, таких как клетки скелетных мышц, печени, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, альвеолярных пневмоцитов 2 типа, некоторые эндотелиальные клетки, а также моноциты и В-лимфоциты (BURTON, Jack D.; GOLDENBERG, David M.; BLUMENTHAL, Rosalyn D. Potential of peroxisome proliferator-activated receptor gamma antagonist compounds as therapeutic agents for a wide range of cancer types. PPAR research, 2008, vol. 2008).

PPAR-гамма и рак

PPAR-гамма стал предполагаемой терапевтической мишенью лечения рака в различных опухолях эпителиальных клеток. Известно, что активация PPAR-гамма может ингибировать опухолевые процессы посредством подавления репликации опухолевых клеток и снижения выживаемости опухолевых клеток (PANIGRAHY, Dipak, et al. Therapeutic potential of thiazolidinediones as anticancer agents. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, no 12, p. 1925-1937).

Было показано, что PPAR-гамма лиганды способствуют дифференцировке и апоптозу в различных раковых клетках, включая клетки рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы (YOUSEFI, Bahman, et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Ligands and Their Role in Chronic Myeloid Leukemia: Therapeutic Strategies. Chemical biology & drug design, 2016, vol. 88, no 1, p. 17-25, and its references). (ELSTNER, Elena, et al. Ligands for peroxisome proliferator-activated receptory and retinoic acid receptor inhibit growth and induce apoptosis of human breast cancer cells in vitro and in BNX mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, vol. 95, no 15, p. 8806-8811). Кроме того, известно, что PPAR лиганды проявляют синергический эффект при применении в комбинации с ингибитором тирозинкиназы, таким как иматиниб, который используют пациенты с хроническим миелолейкозом (chronic myeloid leukemia - CML).

Несколько исследований выявили потенциал и эффективность PPAR-гамма агонистов в качестве новой монотерапии рака легких (CHANG, Tsg-Hui; SZABO, Eva. Induction of differentiation and apoptosis by ligands of peroxisome proliferator-activated receptor у in non-small cell lung cancer. Cancer research, 2000, vol. 60, no 4, p. 1129-1138), а также в комбинации со стандартной цитотоксической химиотерапией. PPAR-гамма агонисты показывают синергический эффект в комбинации с традиционными химиотера

- 1 041069 певтическими средствами, усиливая их цитотоксическое действие на раковые клетки (REDDY, Aravind Т.; LAKSHMI, SowmyaP.; REDDY, Raju С. PPAR-gammaasanovel therapeutic target in lung cancer. PPAR research, 2016, vol. 2016).

Аналогичным образом рецептор-гамма, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), был обнаружен в некоторых лейкозных клетках человека. Недавние исследования показали, что PPARгамма лиганды ингибируют пролиферацию клеток и вызывают апоптоз как в нормальных, так и в злокачественных линиях В-клеток (TAKENOKUCHI, M., et al. Troglitazone inhibits cell growth and induces apoptosis of B-cell acute lymphoblastic leukemia cells with t (14; 18). Acta Haematologica, 2006, vol. 116, no 1, p. 30-40).

Однако, хотя в некоторых случаях активация PPAR-гамма связана с гибелью опухолевых клеток, некоторые наблюдения позволяют предположить, что ингибирование функции PPAR-гамма также может быть полезным при лечении некоторых видов рака.

PPAR-гамма сверхэкспрессируется во многих эпителиальных опухолевых клетках, включая клетки желудка, молочной железы и легких, и может представлять собой фактор выживания опухоли (MUELLER, Elisabetta, et al. Terminal differentiation of human breast cancer through PPAR-gamma. Molecular cell, 1998, vol. 1, no 3, p. 465-470).

Другие исследования показали, что активирующие альтерации PPAR-гамма или RXRA приводят к специфической сигнатуре экспрессии гена при раке мочевого пузыря. Снижение активности PPAR-гамма посредством фармакологического ингибирования или генетической абляции ингибировало пролиферацию клеток рака мочевого пузыря, активированных PPAR-гамма (GOLDSTEIN, Jonathan Т., et al. Genomic activation of PPARG reveals a candidate therapeutic axis in bladder cancer. Cancer Research, 2017, p. canres. 1701.2017).

В другом исследовании оценивали влияние антагонистов PPAR-гамма - BADGE, GW9662 и Т0070907, на четыре клеточные линии плоскоклеточного рака, полученные из опухолей ротовой полости. Антипролиферативное действие было показано для трех антагонистов, но не для агониста пиоглитазона, указывая на то, что соединения различной химической структуры, которые являются антагонистами PPAR-гамма, обладают несколькими значительными противораковыми эффектами in vitro и in vivo в системах моделей эпителиального рака, включая рак молочной железы, рак толстой кишки, плоскоклеточный рак желудочно-кишечного тракта и печеночноклеточный рак (MASUDA, Tomotake, et al. Critical role of peroxisome proliferator-activated receptor у on anoikis and invasion of squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research, 2005, vol. 11, no 11, p. 4012-4021).

В системах модели гематобластоза первоначальный скрининг показал, что некоторые клеточные линии миеломы (ММ) в качестве клеточных линий неходжкинской лимфомы (НХЛ) обладали наибольшей чувствительностью к антипролиферативному действию антагонистов GW9662 и Т0070907 (BURTON, Jack D., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-y antagonists exhibit potent antiproliferative effects versus many hematopoietic and epithelial cancer cell lines. Anti-cancer drugs, 2007, vol. 18, no 5, p. 525-534).

Другое исследование показывает, что сайленсинг экспрессии PPAR-гамма с помощью РНКи в человеческих клетках лимфосаркомы Беркитта В типа повышает базальную и митоген-индуцированную пролиферацию и выживание. Эти клетки также обладали повышенной выживаемостью при воздействии PPAR-гамма лигандов и демонстрировали менее дифференцированный фенотип (GARCIA-BATES, Tatiana M., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma overexpression and knockdown: impact on human В cell lymphoma proliferation and survival. Cancer immunology, immunotherapy, 2009, vol. 58, no 7, p. 1071-1083).

Другое исследование позволяет сделать предположение, что комбинированная терапия с использованием PPAR-гамма лигандов и его ингибитора, GW9662, может быть потенциальной терапевтической стратегией, нацеленной на стволовые клетки глиобластомы (IM, Chang-Nim. Combination Treatment with PPARy Ligand and Its Specific Inhibitor GW9662 Downregulates BIS and 14-3-3 Gamma, Inhibiting Stem-Like Properties in Glioblastoma Cells. BioMed Research International, 2017, vol. 2017).

PPAR-гамма и метаболические заболевания

Серьезные исследования in vitro показали, что этот рецептор необходим и достаточен для дифференциации адипоцитов и что он способствует аккумуляции липидов адипоцитами. Известно, что семейство противодиабетических тиазолидиндионов (TZD), которые являются агонистами PPAR-гамма, подавляет резистентность к инсулину в жировой ткани, а также в скелетных мышцах и печени, которые содержат низкие концентрации PPAR-гамма. В соответствии с этим было показано, что они изменяют экспрессию генов, которые участвуют в поглощении липидов, метаболизме липидов и действии инсулина в адипоцитах. Данные, полученные от пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и его доклиническими видами, также показывают, что агонисты функции PPAR-гамма функционируют в качестве факторов ремоделирования жировой ткани, которые перераспределяют липиды из инсулинорезистентных, липолитических депо висцерального жира в подкожный жир, который содержит небольшие, недавно дифференцированные, чувствительные к инсулину адипоциты (BERGER, Joel P.; AKIYAMA, Taro E.; MEINKE, Peter T. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. Trends in pharmacological sciences, 2005, vol. 26, no 5, p. 244-251, and its references).

- 2 041069

Атеросклероз

PPAR-гамма также экспрессируется при относительно высоких уровнях экспрессии в различных сосудистых клетках, включая эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и моноциты/макрофаги. Сообщалось, что агонисты PPAR-гамма ослабляют атеросклероз в генетически предрасположенных к атеросклерозу моделях мышей: LDLR^-/^- и АроЕ^-/^- или интиме до медиального соотношения у пациентовлюдей. В другом исследовании лечение троглитазоном самцов мышей LDLR^-/^-, ранее получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD) или с высоким содержанием фруктозы, значительно уменьшало атеросклеротические поражения (HAN, Lu, et al. PPARs: regulators of metabolism and as therapeutic targets in cardiovascular disease. Part II: PPAR-β/δ and PPAR-γ. Future cardiology, 2017). Другое исследование показало, что введение активаторов PPAR-гамма уменьшает размер атеросклеротических поражений при нокауте рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLRK/K) (LI, Andrew С., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. The Journal of clinical investigation, 2000, vol. 106, no 4, p. 523-531). Эта антиатерогенная активность проявляется независимо от облегчения дислипидемии, инсулинорезистентности и гипертонии, что указывает на прямые сосудистые эффекты; в результате агонисты PPAR-гамма также проявляют широкий спектр антиатерогенных эффектов in vitro и в испытаниях на животных моделях атеросклероза (HSUEH, Willa A.; BRUEMMER, Dennis. Peroxisome proliferator-activated receptor γ: implications for cardiovascular disease. Hypertension, 2004, vol. 43, no 2, p. 297-305).

PPAR-гамма регуляция метаболических функций в печени, скелетных мышцах и сердце

В отличие от жировой ткани, печень, скелетные мышцы и сердце экспрессируют PPAR-гамма белок только в низких до умеренных уровнях. Однако в определенных патофизиологических условиях экспрессия PPAR-гамма белка значительно повышается в этих тканях. Несколько исследований представили доказательства того, что экспрессия печеночного PPAR-гамма заметно повышена во многих моделях ожирения (липоатрофии и гиперфагического ожирения), инсулинорезистентности и диабета с различной степенью стеатоза (NEUSCHWANDER-TETRI, Brent A., et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-γ ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003, vol. 38, no 4, p. 1008-1017).

Аналогично повышенная экспрессия индуцируемого гипоксией фактора (hypoxia-inducible factor HIF-1a) и PPAR-гамма описывается в образцах вентрикулярной биопсии людей и мышей с гипертрофической кардиомиопатией (KRISHNAN, Jaya, et al. Activation of a HIF1a-PPAR/ axis underlies the integration of glycolytic and lipid anabolic pathways in pathologic cardiac hypertrophy. Cell metabolism, 2009, vol. 9, no 6, p. 512-524). Дальнейшее исследование образцов биопсии мышей показало, что HIF-1a вызывает стимулирование экспрессии гена PPAR-гамма и впоследствии приводит к сердечному стеатозу, апоптозу и сердечной недостаточности (KINTSCHER, Ulrich; LAW, Ronald E. PPARγ-mediated insulin sensitization: the importance of fat versus muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 2005, vol. 288, no 2, p. E287-E291).

Кроме того, сообщалось, что экспрессия гена PPAR-гамма повышена в скелетных мышцах пациентов с СД2 и ожирением (PARK, Kyong Soo, et al. PPAR-γ gene expression is elevated in skeletal muscle of obese and type II diabetic subjects. Diabetes, 1997, vol. 46, no 7, p. 1230-1234).

Воспаление, гипертония и сосудистая сеть

Было также показано, что лиганды PPAR-гамма ингибируют выработку многих медиаторов воспаления и цитокинов в клетках различных типов, включая моноциты/макрофаги, эпителиальные клетки, клетки гладких мышц, эндотелиальные клетки, дендритные клетки и лимфоциты (см. в DAYNES, Raymond A.; JONES, Dallas С. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity. Nature reviews. Immunology, 2002, vol. 2, no 10, p. 748., KOSTADINOVA, Radina; WAHLI, Walter; MICHALIK, Liliane. PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. Current medicinal chemistry, 2005, vol. 12, no 25, p. 29953009). Кроме того, было показано, что лиганды PPAR-гамма оказывают противовоспалительное действие в нескольких моделях заболеваний, включая атеросклероз, инсулинорезистентность, вызванную ожирением, аллергический энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и артрит (RICOTE, Mercedes; GLASS, Christopher K. PPARs and molecular mechanisms of transrepression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2007, vol. 1771, no 8, p. 926-935, ссылки, указанные в публикации).

Что касается воздействия PPAR-гамма на артериальную гипертензию, генетический анализ показывает, что 2 доминантно-негативные мутации в PPAR-гамма связаны с тяжелой артериальной гипертензией у людей, что указывает на важную роль PPAR-гамма в регуляции кровяного давления. Агонисты PPAR-гамма понижают кровяное давление у мышей с диабетом (RYAN, Michael J., et al. PPARy agonist rosiglitazone improves vascular function and lowers blood pressure in hypertensive transgenic mice. Hypertension, 2004, vol. 43, no 3, p. 661-666).

Агонисты PPAR-гамма проявляют сильное противовоспалительное действие и обладают прямым нейропротекторным действием. Было показано, что агонисты PPAR-гамма эффективны при испытании на животных моделях болезни Альцгеймера, инсульта, рассеянного склероза, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (SUNDARARAJAN, Sophia, et al. PPARy as a therapeutic target in cen

- 3 041069 tral nervous system diseases. Neurochemistry international, 2006, vol. 49, no 2, p. 136-144, и ссылки, приведенные в публикации).

Сердечно-сосудистые заболевания

Известно, что агонисты PPAR-гамма оказывают полезное действие при диабете и атеросклерозе, которые являются известными факторами риска, ассоциированными с сердечно-сосудистым заболеванием. Доклинические исследования показали, что фармакологическая модуляция PPAR может усиливать экспрессию генов окисления жирных кислот в кардиомиоцитах. Более того, было доказано, что агонисты PPAR способны улучшать сократимость желудочков и уменьшать ремоделирование сердца в животных моделях посредством их противовоспалительной, антиоксидантной, антифиброзной и антиапоптотической активности (ABUSHOUK, Abdelrahman Ibrahim, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic targets for heart failure. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, vol. 95, p. 692-700).

Иммунотерапия

Известно, что антагонисты PPAR-гамма действуют как отрицательные регуляторы Т-клеток в дополнение к ингибированию адипогенеза костного мозга (bone marrow - ВМ). Это приводит к возможности применения антагонистов PPAR-гамма в иммуноопосредованных патофизиологиях как в лабораторных, так и в клинических условиях (SATO, Kazuya, et al. PPARy antagonist attenuates mouse immunemediated bone marrow failure by inhibition of T cell function, haematologica, 2016, vol. 101, no 1, p. 57-67).

Из другого исследования известно, что PPAR-гамма-дефицитные Т-клетки гиперреактивны к стимуляции TCR. Содержание различных цитокинов, включая IFN-c, IL-4, IL-17 и IL-2, было повышено в PPAR-гамма-дефицитных Т-клетках по сравнению с контрольными однопометными Т-клетками, что позволяет предположить, что эти клетки гиперреактивны к стимуляции TCR. Кроме того, PPAR-гаммадефицитные Т-клетки пролиферировали в значительной степени более активно, чем контрольные CD4+ Т-клетки, позволяя предположить, что PPAR-гамма играет роль отрицательного регулятора активации и пролиферации Т-клеток (PARK, Hong-Jai, et al. PPARy negatively regulates Tcell activation to prevent follicular helper T cells and germinal center formation. PloS one, 2014, vol. 9, no 6, p. e99127).

С другой стороны, сообщалось, что снижение активности PPAR-гамма посредством лечения антагонистом PPAR-гамма или удалением одного аллеля гена PPAR-гамма приводит к снижению вызванной диетой с высоким содержанием жиров гипертрофии адипоцитов и инсулинорезистентности. Лечение антагонистом PPAR-гамма также значительно улучшает чувствительность к инсулину у мышей с диабетом. Таким образом, показано как действие против ожирения, так и противодиабетическое действие (EUSSET, Jennifer, et al. A new selective peroxisome proliferator-activated receptor y antagonist with antiobesity and antidiabetic activity. Molecular Endocrinology, 2002, vol. 16, no 11, p. 2628-2644).

Данные генетических исследований на человеке и на мышах, нокаутированных по PPAR-гамма гетерозиготам, показывают, что снижение активности PPAR-гамма может парадоксально улучшить чувствительность к инсулину. Эти данные свидетельствуют о том, что модуляция активности PPAR-гамма частичными агонистами или соединениями, которые влияют на рекрутинг кофактора, может быть перспективной для лечения инсулинорезистентности.

С другой стороны, существует генетическое доказательство того, что снижение активности гаммарецептора пролиферации пероксисом (PPAR-гамма) может повысить чувствительность к инсулину (DOGGRELL, Sheila. Do peroxisome proliferation receptor-y antagonists have clinical potential as combined antiobesity and antidiabetic drugs?. Expert opinion on investigational drugs, 2003, vol. 12, no 4, p. 713-716).

Было показано, что антагонист PPAR-гамма задействован в формировании костной ткани и эффективен, например, в качестве терапевтического средства при остеопорозе и т.п. (DUQUE, Gustavo, et al. Pharmacological inhibition of PPARy increases osteoblastogenesis and bone mass in male C57BL/6 mice. Journal of Bone and Mineral Research, 2013, vol. 28, no 3, p. 639-648).

Следовательно, проблема, которая должна быть решена с помощью настоящего изобретения, состоит в разработке соединения в качестве модулятора PPAR-гамма рецептора и более конкретно в качестве антагониста PPAR-гамма рецептора.

Авторы настоящего изобретения разработали новые производные бензамида, удобно замещенные, в качестве мощного модулятора PPAR-гамма рецептора.

Сущность изобретения

В первом аспекте (аспект 1) настоящее изобретение относится к новым производным бензамида формулы (I)

R⁴

- 4 041069 где

R² выбран из атомов Cl и F;

R¹ представляет собой цианогруппу;

G¹ и G² независимо представляют собой группу, выбранную из атома N и -CR⁹, где G¹ и G² одновременно не являются CR⁹;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из

a) фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

b)пиридинильного кольца;

c) морфолинильной и пиперазинильной групп, незамещенных или замещенных группой, выбранной из C₁-С₃-алкильной группы; и

d) -С₃-С₆-циклоалкильной группы;

R³ , R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода; и его фармацевтически приемлемым солям.

Другими аспектами настоящего изобретения являются следующие аспекты.

Аспект 2: применение соединений в соответствии с аспектом 1 для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушений липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

Аспект 3: фармацевтические композиции, содержащие от 0,001% до 99% по массе соединения аспекта 1, фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Аспект 4: применение соединений в соответствии с аспектом 1 для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушений липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

Аспект 5: способы лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора введением соединений по аспекту 1 пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечно

- 5 041069 сосудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

Соответственно производные по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и/или их соли, могут применяться в способе лечения патологических состояний или заболеваний организма человека, который включает введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечения, эффективного количества производных бензамида по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

Как указывалось выше, производные бензамида по настоящему изобретению пригодны для лечения или предотвращения заболеваний, известных как заболевания, которые чувствительны к облегчению при лечении модулятором PPAR-гамма рецептора. Такие заболевания выбраны из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии, остеопороза, рахита, артроза; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

Термин атом галогена, когда используется в настоящем описании, включает атом хлора, атом фтора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома. Термин галоген при использовании в качестве приставки имеет то же значение.

Термин С₁-С₃-галогеналкил, когда используется в настоящем описании, означает С₁-С₃-алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена. Предпочтительно атомы галогена выбраны из группы, состоящей из атомов фтора или атомов хлора. В предпочтительном варианте осуществления галогеналкильная группа представляет собой Ci-алкил, замещенный тремя атомами фтора (трифторметильная группа).

Термин С₁-С₃-алкил, когда используется в настоящем описании, означает линейные или разветвленные углеводородные радикалы (C_n-H_2n+1), содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры включают метальный, этильный, н-пропильный, изопропильный радикалы.

Термин Cn-Cm-циклоалкил, когда используется в настоящем описании, означает моноциклические углеводородные группы, содержащие от n до m атомов углерода, например от 3 до 6 или от 3 до 4 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин С₁-С₃-алкокси, когда используется в настоящем описании, означает радикалы, которые содержат линейную или разветвленную С₁-С₃-алкильную группу, соединенную с атомом кислорода (C_nH_2n+1-O-). Предпочтительным алкокси-радикалом является метоксигруппа.

Термин С₃-С₄-циклоалкокси, когда используется в настоящем описании, означает радикалы, состоящие из С₃-С₄-циклоалкильных групп, соединенных с атомом кислорода.

Термин пяти-шестичленное гетероарильное кольцо, когда используется в настоящем описании, означает гетероароматическое кольцо, содержащее атомы углерода, водорода и один или более гетероатомов, выбранных из атомов N, О и S, в качестве атомов, образующих кольцо, такое как фуран, пиридин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, тиазол и тиофен. Указанные радикалы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями в соответствии с определением в каждом случае. Предпочтительными радикалами являются необязательно замещенные пиридил, пиримидинил. Когда гетероарильный радикал несет два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Термин пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, когда используется в настоящем описании, означает насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода, водорода и один или более гетероатомов, выбранных из атомов N и О, в качестве атомов, образующих кольцо, такое как пирролидинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиперазинил, пиперидинил и морфолинил. Указанные радикалы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями в соответствии с определением в каждом случае. Предпочтительными радикалами являются необязательно замещенные пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Когда гетероциклический радикал несет 2 или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании некоторые из атомов, радикалов, цепей или циклов, присутствующих в общих структурах по изобретению, являются необязательно замещенными. Это означает, что эти атомы,

- 6 041069 радикалы, цепи или циклы могут быть незамещенными либо замещенными в любом положении одним или более заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, где атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, цепями или циклами, замещены химически приемлемыми атомами, радикалами, цепями или циклами. Когда присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или различными.

Термин фармацевтически приемлемая соль, когда используется в настоящем описании, означает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают как неорганические кислоты, например, соляную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, так и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция или магния) и органические основания, например, алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.

Другими предпочтительными солями по настоящему изобретению являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (Х^-п) связан с положительным зарядом атома N. Х^-п может представлять собой анион различных минеральных кислот, такой как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анион органической кислоты, такой как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малеат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и толуолсульфонат. Х^-п предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно, Хⁿ представляет собой хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.

Термин модулятор относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, которая блокирует или иным образом препятствует проявлению определенной биологической активности.

Термин IC₅₀, когда используется в настоящем описании, относится к концентрации, вызывающей ингибирование, равное половине максимального ингибирования контрольного специфического связывания. Значения IC₅₀ может быть определено из соответствующей кривой доза-ответ, более точно значения IC₅₀ могут быть определены с помощью нелинейного регрессионного анализа.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения G¹ представляет собой атом азота; G² представляет собой -CR⁹ группу, где R⁹ выбран из

a) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН,

b)пиридинильного кольца,

c) морфолинильной и пиперазинильной группы, необязательно замещенной группой, выбранной из C₁-C₃-алкильной группы.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения G² представляет собой атом азота; G¹ представляет собой -CR⁹ группу, где R⁹ выбран из

a) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

b) пиридинильного кольца;

с) морфолинильной и пиперазинильной групп, необязательно замещенных группой, выбранной из C₁-С₃-алкильной группы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода; G¹ представляет собой атом N; и G² представляет собой -CR⁹ группу, где R⁹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода; G¹ представляет собой атом N; G² представляет собой -CR⁹ группу, где R⁹ представляет собой пиридинильное кольцо.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атомы водорода; G² представляет собой атом N; и G¹ представляет собой -CR⁹ группу, где R⁹ выбран из

a) фенильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

b) пиридинильного кольца.

Конкретные отдельные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:

- 7 041069

2-хлор-5-циано-Х-(2-фенилпиридин-4-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-М-(6-фенилпиридин-3-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-М-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-Х-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамид, N-([2,3 '-бипир ид ин] -5 -ил)-2-хлор-5 -цианобензамид, М-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамид, 7У-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид, М-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамид, N-([2,3'-биπиpидин]-5-ил)-5-циaнo-2-φτopбeнзaмид, 5-циано-2-фтор-М-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамид, 5-циано-2-фтор-М-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамид, N-([2,3'-биπиpидин]-4-ил)-5-циaнo-2-φτopбeнзaмид, М-([2,2'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид,

2-хлор-5 -циано-N-(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пир идин-3 -ил)бензамид, 2-хлор-5 -циано-N-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-М-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-М-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензамид, 7У-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-5-циано-2-фторбензамид, N-([2,4'-биπиpидин]-5-ил)-5-циaнo-2-φτopбeнзaмид, 2-хлор-5-циано-М-(пиридазин-4-ил)бензамид, 5-циано-2-фтор-М-(пиридазин-4-ил)бензамид, 2-хлор-5-циано-М-(6-циклопропилпиридин-3-ил)бензамид, 3-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойная кислота, 4-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойная кислота.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, описанных ниже. Для облегчения описания методик были использованы конкретные примеры, но они никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения.

Синтез соединения формулы (I) показан на представленных далее схемах.

Схема 1.

На схеме 1 описан синтез промежуточных соединений формулы (III) и соединений формулы (I).

(IV) (V) (I)

Реагенты и условия: a) SOCl₂; b) Y=Cl или ОН; (Y=Cl), TEA, DMAP, ацетонитрил, 40°C; (Y=OH), HATU, DIPEA, ДХМ, KT/EDC, пиридин, 60°C.

Амины формулы (V) могут подвергаться ацилированию с использованием карбоновой кислоты формулы (II) или ацилхлоридного производного формулы (III), где R¹ принимает значения, определенные выше, с получением амидных производных формулы (I), которые представляют собой конкретные примеры соединений по настоящему изобретению. Коммерчески доступные кислоты формулы (II) подвергаются взаимодействию с тионилхлоридом с получением ацилхлорида формулы (III). Для получения амидов формулы (I) с использованием карбоновой кислоты формулы (II) кислота подвергается активации с помощью типичного реагента реакции сочетания, такого как HATU, EDC, в присутствии основания, такого как триэтиламин или DIPEA, с получением соответствующего гетероариламина формулы (IV) при комнатной температуре.

- 8 041069

Схема 2.

На схеме 2 описан синтез промежуточных соединений формулы (IX) и (X).

Реагенты и условия: с) [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), Cs₂CO₃, 1,4диоксан/Н₂О, 100°С, 12 ч.

Синтез аминов формулы (IX) и (X), которые являются конкретными примерами аминов формулы (V), осуществляется посредством реакции сочетания Сузуки гетероариламина формулы (VI) или (VII) с бороновой кислотой или боронатными производными R⁹ с использованием палладиевого катализатора, такого как комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном, в диоксане в присутствии водного раствора основания, такого как карбонат цезия, при температуре в интервале от 25 до 110°С.

Схема 3.

На схеме 3 описан синтез промежуточных соединений формулы (IX) и (X).

Реагенты и условия: d) молекулярные сита, п-толуолсульфоновая кислота, толуол, кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч; е) тетракис(трифенилфосфин)палладий, толуол, N2, 130°С в течение ночи; f) гидрохлорид гидроксиламина, триэтиламин, этанол/Н₂О, 80°С, 20 ч.

В некоторых случаях для введения заместителя R⁹ используются трибутилстаннил-производные. Реакция проводится в атмосфере N2 с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора в сухом толуоле при 130°С в течение ночи. Аминогруппа защищается перед взаимодействием с гексан-2,5-дионом (XI) с получением производного 2,5-диметил-1H-пиррола (XII) или (XIII). Аминогруппу снова высвобождают с помощью гидроксиламина в присутствии триэтиламина в водном растворе этанола при 80°С в течение 20 ч с получением промежуточных соединений формулы (IX) или (X).

Схема 4.

На схеме 4 описан синтез промежуточных соединений формулы (IX) и (X).

- 9 041069 (VI) (IX)

Реагенты и условия: g) тетракис(трифенилфосфин)палладий, толуол, N2, 130°С, 48 ч.

Реакцию также можно проводить без защитной группы аминогруппы. В этом случае гетероариламины формулы (VI) или (VII) подвергаются взаимодействию с трибутилстаннил-производными в атмосфере N2 с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора в сухом толуоле при 130°С в течение 48 ч, в частности с хорошим выходом.

Аббревиатуры.

В настоящей заявке используются сокращения, значения которых представлены ниже:

КТ: комнатная температура

Pd2(dBA)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий

SPhos: дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,Г-бифенил]-2-ил)фосфин

TEA: триэтиламин

NaHMDS: бис(триметилсилил)амид натрия

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМСО: диметилсульфоксид

Фармакологическая активность.

Результаты.

Соединения по настоящему изобретению тестируют в опыте на связывание человеческого PPARгамма (h) (агонистический радиолиганд), опыт проводят в нескольких концентрациях для определения IC50.

Связывание соединения рассчитывают как % ингибирования связывания радиоактивно меченого лиганда, специфичного для каждой мишени, как описано в литературе (FERRY, Gilles, et al. Binding of prostaglandins to human PPARy: tool assessment и new natural ligands. European journal of pharmacology, 2001, vol. 417, no 1, p. 77-89).

Значения IC₅₀ (концентрация, вызывающая ингибирование, равное половине максимального ингибирования контрольного специфического связывания) определяют нелинейным регрессионным анализом кривых конкуренции, полученных со средними значениями повторения с использованием аппроксимации уравнения Хилла.

IA-D

Υ=0*(---------] ¹ где У=специфическое связывание, А=левая асимптота кривой, О=правая асимптота кривой, С=концентрация соединения, C_5O=IC_5O и nH=коэффициент наклона. Этот анализ выполняют с использованием программного обеспечения, разработанного в компании EUROFINS Cerep (Hill software) и подтверждают сравнением с данными, сгенерированными коммерческим программным обеспечением SigmaPlot® 4.0 для windows® (© SPSS Inc., 1997).

Константы ингибирования (Ki) рассчитывают с использованием уравнения Ченга Прусоффа (Cheng Prusoff) (1+L/K_D) где L=концентрация радиолиганда, используемая в анализе, KD=сродство радиолиганда к рецептору. Для определения KD используют график Скэтчарда.

В табл.1 приведены значения IC₅₀ некоторых соединений по настоящему изобретению.

Диапазоны значений IC₅₀: А <0,2 мкМ; 0,2 мкМ <= В <1 мкМ; 1 мкМ <= С <50 мкМ, D> = 50 мкМ.

- 10 041069

Таблица 1

Пример	Название по UPAC	IC50 (нМ)
1	2-хлор-5-циано-М-(2-фенилпиридин-4-ил)бензамид	А
2	2-хлор-5-циано-М-(6-фенилпиридин-3-ил)бензамид	А
3	2-хлор-5-циано-Х-(2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)бензамид	В
4	2-хлор-5-циано-М-(6-(4-фторфенил)пиридин-3ил)бензамид	А
5	Х-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид	А
6	Х-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамид	С
7	Х-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид	С
9	Х-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-5-циано-2-фторбензамид	А
10	5-циано-2-фтор-М-(6-(4-фторфенил)пиридин-3ил)бензамид	А
13	Х-([2,2'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид	А
14	2-хлор-5-циано-М-(6-(4-метилпиперазин-1ил)пир идин-3 -ил)бензамид	С
15	2-хлор-5-циано-М-(2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-ил)бензамид	D
16	2-хлор-5-циано-Н-(2-морфолинопиридин-4ил)бензамид	С
17	2-хлор-5-циано-М-(6-морфолинопиридин-3ил)бензамид	С

Результаты, представленные в табл.1, показывают, что соединения по настоящему изобретению являются модуляторами PPAR-гамма рецептора.

Соединения по настоящему изобретению применимы в лечении или предотвращении заболеваний, известных как заболевания, которые могут облегчаться модуляцией PPAR-гамма рецептора. Такие заболевания выбраны из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболе

- 11 041069 вания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечнососудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

Соответственно производные по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и/или их соли, могут применяться в способе лечения расстройств организма человека, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производных бензамида по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

Одним терапевтическим применением соединений по настоящему изобретению является лечение пролиферативных заболеваний или расстройств, таких как рак. Рак выбран из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза.

Одним более предпочтительным терапевтическим применением соединений по настоящему изобретению является лечение рака мочевого пузыря.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают в качестве активного ингредиента по меньшей мере производные бензамида формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с другими терапевтическими средствами, а также фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как носитель или разбавитель. Активный ингредиент может составлять от 0,001 до 99% по массе композиции, предпочтительно от 0,01 до 90% по массе, в зависимости от природы композиции и от того, подлежит ли композиция дополнительному разбавлению перед применением. Предпочтительно композиции получают в форме, подходящей для перорального, местного, назального, ректального, чрескожного введения или введения с помощью инъекций.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые смешиваются с активным соединением или солями такого соединения для получения композиций по настоящему изобретению, хорошо известны сами по себе, и по существу используемые наполнители зависят inter alia от предполагаемого способа введения композиций.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно адаптированы для введения инъекцией и для перорального введения. Композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, таблеток ретард, сублингвальных таблеток, капсул, аэрозолей для ингаляции, растворов для ингаляций, сухих порошков для ингаляций или жидких препаратов, таких как смеси, эликсиры, сиропы или суспензии, которые содержат соединение по настоящему изобретению; такие препараты могут быть получены способами, хорошо известными в данной области.

Разбавители, которые могут использоваться для получения композиций, включают жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, а также красители или вкусовые добавки, если это желательно. Таблетки или капсулы могут содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его соли.

Жидкая композиция, предназначенная для перорального применения, может быть представлена в форме растворов или суспензий. Растворы могут представлять собой водные растворы растворимой соли или другого производного активного соединения в сочетании, например, с сахарозой с образованием сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое активное соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с водой и суспендирующим агентом или вкусовой добавкой.

Композиции для парентерального введения могут быть получены из растворимых солей, которые могут быть лиофилизированными или нелиофилизированными и которые могут быть растворены в апирогенной водной среде или другой подходящей жидкости для парентерального введения.

Эффективные дозы обычно составляют в интервале 2-2000 мг активного ингредиента в день. Суточная доза может быть введена в виде разовой дозы или в нескольких дозах, предпочтительно в 1-4 дозах в день.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано представленными далее примерами. Представленные далее примеры даны в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Синтез соединений по изобретению иллюстрируется следующими примерами, включая получение промежуточных соединений, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Общие положения.

Реагенты, растворители и исходные вещества приобретают из коммерческих источников. Термин концентрирование относится к испарению в вакууме с использованием роторного испарителя Buchi. Когда указано, продукты реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм) с использованием указанной системы растворителей. Данные спектроскопии получают на спектрометре Varian Mercury 400. Температуры плавления измеряют на приборе Buchi 535. ВЭЖХ-МС проводят на аппарате Gilson, оснащенном поршневым насосом Gilson 321, вакуумным дегазатором Gilson 864, модулем впры- 12 041069 ска Gilson 189, сплиттером 1/1000 Gilson, насосом Gilson 307, детектором Gilson 170 и детектором Thermoquest Fennigan aQa.

Промежуточное соединение 1: 2-хлор-5-цианобензоилхлорид.

о он

SOCI₂

О

CI

2-Хлор-5-цианобензойную кислоту (100 мг, 0,55 ммоль) суспендируют в 1 мл тионилхлорида и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Твердый продукт используют в следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение, представленное ниже, получают в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 1, исходя из 5-циано-2-фторбензойной кислоты.

Промежуточное соединение 2: 5-циано-2-фторбензоилхлорид.

Полученный хлорангидрид карбоновой кислоты также используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 3: 2-фенилпиридин-4-амин.

Бромпиридин-4-амин (150 мг, 0,86 ммоль), фенилбороновую кислоту (21,14 мг, 1,73 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (42,46 мг, 0,054 ммоль) суспендируют в смеси 2М CS₂CO₃ в воде (1,3 мл, 2,60 ммоль) и 6,5 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь дегазируют, емкость закрывают, нагревают до 110°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят 1 М NaOH и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают (насыщенный раствор NaHCO₃ и насыщенный раствор соли), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (CombiFlash, циклогексан: этилацетат) с получением амин-производного (91,2 мг, 61,8%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ=8,08 (д, 1H), 7,90 (д, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,37 (т, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,07 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,014; m/z 170,9 (МН⁺).

Промежуточные соединение, представленные ниже, получают в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 3, исходя из соответствующих производных пиридинилгалогенида и производных бороновой кислоты.

Промежуточное соединение 4: 2-(4-фторфенил)пиридин-4-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,07 (д, 1H), 7,95 (дд, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 2Н), 644 (дд, 1H), 6,06 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,328; m/z 189,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 5: 6-фенилпиридин-3-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,02 (д, 1 Н), 7,91 (д, 2Н), 7,62 (д, 1H), 7,38 (т, 2Н), 7,26 (т, 1H), 6,99 (дд, 1H), 5,45 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,442; m/z 170,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 6: 6-(4-фторфенил)пиридин-3-амин.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,01 (д, 1H), 7,93 (дд, 2Н), 7,60 (д, 1H), 7,20 (т, 2Н), 6,99 (дд, 1H),

- 13 041069

5,45 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,670; m/z 188,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 7: [2,4'-бипиридин]-4-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,64 (д, 2Н), 8,13 (д, 1H), 7,86 (д, 2Н), 7,11 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,21 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,326; m/z 172,0 (МН⁺).

Промежуточное соединение 8: [2,4'-бипиридин]-5-амин.

r^N к II ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,54 (д, 2Н), 8,07 (д, 1H), 7,87 (д, 2Н), 7,79 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,76 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,479; m/z 171,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 9: [2,3'-бипиридин]-4-амин.

h₂n-^Q ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=9,02 (д, 1H), 8,69 (дд, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,57 (дд, 2Н), 7,28 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,70 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,303; m/z 172,0 (МН⁺).

Промежуточное соединение 10: [2,3'-бипиридин]-5-амин.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ=9,10 (д, 1H), 8,46 (дд, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,58 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,471; m/z 172,0 (МН⁺).

Промежуточное соединение 11: трет-бутил-3-(5-аминопиридин-2-ил)бензоат.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ=8,45 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,02 (дд, 1H), 5,55 (с, 2Н), 1,57 (с, 9Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,808; m/z 271,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 12: метил-3-(5-аминопиридин-2-ил)бензоат.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=8,55 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,56 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,731; m/z 229,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 13: трет-бутил-4-(5-аминопиридин-2-ил)бензоат.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg): δ=8,04 (д, 3Н), 7,90 (д, 2Н), 7,73 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 5,66 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,589; m/z 271,1 (МН⁺).

- 14 041069

Промежуточное соединение 14: метил-4-(5-аминопиридин-2-ил)бензоат.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,07 (д, 3Н), 7,97 (д, 2Н), 7,74 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,66 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,724; m/z 229,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 15: 2-морфолинопиридин-4-амин.

В герметичной колбе 2-бромпиридин-4-амин (100 мг, 0,58 ммоль) и морфолин (0,25 мл, 2,9 ммоль) растворяют в 0,8 мл сухого ДМСО. К смеси добавляют карбонат калия (239,6 мг, 1,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 190°С в течение 16 ч. Смесь гасят насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (CombiFlash, ДХМ/МеОН) с получением целевого продукта (25 мг, 24,1%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,63 (д, 1H), 5,98 (дд, 1H), 5,85 (с, 3Н), 3,66 (м, 4Н), 3,27 (м, 4Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 1,661; m/z 180,0 (МН⁺).

Представленное далее промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 15, исходя из соответствующего пиридинилгалогенида и амина.

Промежуточное соединение 16: 6-морфолинопиридин-3-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7,61 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,66 (с, 2Н), 3,68 (с,4Н), 3,17 (с,4Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 1,730; m/z 179,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 17: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-амин.

2-Бромпиридин-4-амин (100 мг, 0,58 ммоль) в 1-метилпиперазине (0,64 мл, 5,8 ммоль) нагревают в герметичной емкости до 135°С и выдерживают при указанной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяют в смеси диэтилового эфира и метанола и затем концентрируют. Твердый продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, ДХМ/МеОН), получая 2-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-4-амин (84,2 мг, 75,7%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,61 (д, 1H), 5,95 (дд, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,82 (с, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 3,04 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 1,995; m/z 193,0 (МН⁺).

Представленное далее промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 17, исходя из соответствующего пиридинилгалогенида и амина.

Промежуточное соединение 18: 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,59 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,62 (д, 1H), 4,61 (с, 2Н), 3,23 (с, 4Н), 2,46 (с, 4Н), 2,25 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 1,903; m/z 192,9 (МН⁺).

- 15 041069

Промежуточное соединение 19: 2-бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин.

В пробирку с молекулярными ситами добавляют 6-бромпиридин-3-амин (100 мг, 0,58 ммоль), гексан-2,5-дион (0,075 мл, 0,64 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (1,5 мг, 0,008 ммоль) в 2 мл безводного толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют толуолом (х2). Органический слой сушат, концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, циклогексан/этилацетат) с получением целевого промежуточного соединения (83,2 мг, 57,3%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,39 (д, 1H), 7,79 (м, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 1,99 (с, 6Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,988; m/z 251,8 (МН⁺).

Представленное далее промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 19, исходя из соответствующего амина.

Промежуточное соединение 20: 2-бром-4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиридин.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО<): δ=8,51 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 5,88 (с, 2Н), 2,06 (с, 6Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,892; m/z 251,8 (МН⁺).

Промежуточное соединение 21: 5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,2'-бипиридин.

К раствору 2-бром-5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)пиридина (73,2 мг, 0,29 ммоль) в 1,5 мл сухого толуола при комнатной температуре по каплям в атмосфере N2 добавляют 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,02 мл, 0,44 ммоль) с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,1 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь дегазируют азотом и перемешивают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывают 2 М раствором NaOH и разделяют этилацетатом (х2). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, циклогексан/этилацетат) с получением целевого соединения (60,2 мг, 82,9%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ=8,77 (д, 1 Н), 8,68 (д, 1 Н), 8,55 (д, 1H), 8,51 (д, 1 Н), 8,12 (т, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,60 (м, 1H), 5,89 (с, 2Н), 2,04 (с, 6Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 5,044; m/z 249,9 (МН⁺).

Представленное далее промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 21, исходя из соответствующего (2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)пиридинового производного.

Промежуточное соединение 22: 4-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,2'-бипиридин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,82 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,00 (т, 1H), 7,48 (м, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 2,08 (с, 6Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 5,056; m/z 249,9 (MH⁺).

- 16 041069

Промежуточное соединение 23: [2,2'-бипиридин]-5-амин.

Способ А. Смесь 5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2,2'-бипиридина (75,6 мг, 0,3 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (210,7 мг, 3,0 ммоль) и триэтиламина (0,084 мл, 0,6 ммоль) в 1,4 мл этанола и 0,6 мл Н2О перемешивают при 80°С в течение 20 ч. Смесь выливают в 1 М HCl и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализуют и подщелачивают 5 М NaOH и 2 М NaOH до достижения рН=9-10 и затем экстрагируют дихлорметаном (х3). Различные органические слои собирают и сушат. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, дихлорметан/дихлорметан: метанол 20%) с получением амин-производного (19,6 мг, 37,8%).

Метод В. К раствору 6-бромпиридин-3-амина (50 мг, 0,29 ммоль) в 1,5 мл сухого толуола при комнатной температуре в атмосфере N2 по каплям добавляют 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,013 мл, 0,35 ммоль) с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (40,2 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь дегазируют азотом и перемешивают при 130°С в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь обрабатывают 2 М NaOH и разделяют этилацетатом (х2). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, ДХМ/ДХМ:МеОН 20%) с получением целевого соединения (21,6 мг, 43,5%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,54 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,80 (тд, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,01 (дд, 1H), 5,65 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,746; m/z 172,0 (МН⁺).

Представленное далее промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 23, исходя из соответствующих производных.

Промежуточное соединение 24: [2,2'-бипиридин]-4-амин.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ = 8,62 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,88 (тд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,27 (с, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,851; m/z 171,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 25: 6-циклопропилпиридин-3-амин.

В герметичной пробирке смешивают 300 мг (1,73 ммоль) 6-бромпиридин-3-амина, 297,9 мг (3,47 ммоль) циклопропилбороновой кислоты, 97,25 мг (0,35 ммоль) трициклогексилфосфина, 38,92 мг (0,17 ммоль) ацетата палладия и 1104 мг (5,20 ммоль) фосфата калия в 12 мл толуола и 0,6 мл Н2О. Реакционную смесь дегазируют N2 и перемешивают при 100°С в течение двух дней. Смесь переносят в этилацетат и экстрагируют 1 М раствором NaOH (х2). Органический слой сушат в вакууме и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Combi-Flash, гексан:этилацетат) с получением 28 мг (0,21 ммоль, 12,03%) 6-циклопропилпиридин-3-амина.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ=7,77 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,81 (дд, 1H), 4,96 (с, 2Н), 1,85 (м, 1H), 0,75 (м, 2Н), 0,70 (м, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,589; m/z 135,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 26: N-(2-бромпиридин-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамид.

- 17 041069

Смесь 2-хлор-5-цианобензойной кислоты (50 мг, 0,27 ммоль), 2-бромпиридин-4-амина (47,6 мг, 0,27 ммоль) и EDC (1 16,2 мг, 0,60 ммоль) в 0,5 мл пиридина перемешивают при 60°С в течение 48 ч. Пиридин удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, гексан/этилацетат) с получением целевого продукта (6,2 мг, 6,7%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,23 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,289; m/z 337,9 (МН⁺).

Представленные далее промежуточные соединения синтезируют в соответствии с методикой получения промежуточного соединения 26, исходя из соответствующих производных.

Промежуточное соединение 27: N-(6-бромпиридин-3-ил)-2-хлор-5-цианобензамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,01 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,243; m/z 337,9 (МН⁺).

Промежуточное соединение 28: трет-бутил-3-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензоат.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ=11,01 (с, 1H), 8,94 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,30 (м, 3Н), 8,08 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 1,59 (с, 9Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 5,584; m/z 434,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 29: трет-бутил-4-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензоат.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ=11,05 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,30 (м, 2Н), 8,20 (д, 2Н), 8,11 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 8,00 (д, 2Н), 7,86 (д, 1H), 1,57 (с, 9Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 5,610; m/z 434,1 (МН⁺).

Промежуточное соединение 30: пиридазин-4-иламин.

Этот продукт является коммерчески доступным и также может быть получен в соответствии с методикой, описанной в Hara, Н. and Van Der Plas, H. С. (1982), On amination azaheterocycles. A new procedure for the introduction of an amino group. Journal of Heterocyclic Chemistry, 19: 1285-1287. doi:10.1002/jhet.5570190605.

Конечные продукты

Пример 1: 2-хлор-5-циано-N-(2-фенилпиридин-4-ил)бензамид.

2-Хлор-5-цианобензоилхлорид (промежуточное соединение 1) (55,1 мг, 0,27 ммоль) в сухом ДХМ по каплям добавляют в охлаждающую смесь 2-фенилпиридин-4-амина (промежуточное соединение 3) (42,5 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,37 ммоль) в 1 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Смесь экстрагируют ДХМ и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (CombiFlash, циклогексан/этилацетат) с получением амид-производного (54,2, 59,1%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,11 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,99 (д, 2Н), 7,86 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,52 (т, 2Н), 7,46 (т, 1H).

- 18 041069

ВЭЖХ-МС: Rt 4,737; m/z 333,8 (МН⁺).

Соединения примеров, представленных ниже, получают в соответствии с методикой примера 1, исходя из соответствующих замещенных хлорангидридов и аминов бензойной кислоты.

Пример 2: 2-хлор-5-циано-N-(6-фенилпиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 5).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,96 (с, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,27 (т, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,04 (м, 4Н), 7,85 (д, 1H), 7,49 (т, 2Н), 7,42 (т, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,785; m/z 333,8 (МН⁺).

Пример 3: 2-хлор-5-циано-Х-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамид.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=11,11 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,04 (т, 3Н), 7,86 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,35 (т, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,838; m/z 351,8 (МН⁺).

Пример 4: 2-хлор-5-циано-Х-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 6).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=10,96 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,25 (д, 2Н), 8,12 (м, 2Н), 8,02 (т, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,31 (т, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,870; m/z 351,8 (МН⁺).

Пример 5: К-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид (с использованием промежуточные соединений 1 и 10).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,02 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,62 (дд, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,29 (дд, 2Н), 8,11 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,897; m/z 334,8 (МН⁺).

Пример 6: Х-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 9).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=11,17 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,66 (д, 2Н), 8,33 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,55 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,908; m/z 334,8 (МН⁺).

Пример 7: N-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид.

- 19 041069

2-Хлор-5-цианобензоилхлорид (промежуточное соединение 1) (64,3 мг, 0,32 ммоль) в сухом ацетонитриле по каплям добавляют в раствор [2,4'-бипиридин]-5-амина (промежуточное соединение 8) (50 мг, 0,29 ммоль), триэтиламина (0,05 мл, 0,37 ммоль) и 4-DMAP (0,36 мг, 0,0029 ммоль) в 3 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Смесь гасят водой и трижды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, ДХМ/метанол) с получением амид-производного (21,7, 22,2%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=11,09 (с, 1H), 8,97 (д, 1H), 8,69 (д, 2Н), 8,33 (дд, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,05 (дд, 3Н), 7,86 (д, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,874; m/z 334,8 (МН⁺).

Соединения примеров, представленных ниже, получают в соответствии с методикой примера 7, исходя из соответствующих замещенных хлорангидридов и аминов бензойной кислоты.

Пример 8: N-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензαмид (с использованием промежуточных соединений 1 и 7).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=11,21 (с, 1H), 8,70 (м, 3Н), 8,30 (д, 2Н), 8,06 (д, 1H), 7,94 (с, 2Н), 7,87 (д, 1H), 7,75 (с, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,902; m/z 334,8 (МН⁺).

Пример 9: N-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-5-циано-2-фторбензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 10).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=10,96 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,97 (д, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,30 (м, 2Н), 8,13 (дд, 2Н), 7,66 (т, 1H), 7,52 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,759; m/z 318,8 (МН⁺).

Пример 10: 5-циано-2-фтор-N-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 6).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,90 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,24 (дд, 1H), 8,14 (тд, 3Н), 8,01 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,31 (т, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,816; m/z 335,8 (МН⁺).

Пример 11: 5-циано-2-фтор-N-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 4).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ=11,04(с, 1H), 8,60 (д, 1Н),8,31 (дд, 1Н), 8,19(д, 1H), 8,16 (дд, 1H), 8,04 (дд, 2Н), 7,68 (д, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,35 (т, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,724; m/z 335,8 (МН⁺).

Пример 12: К-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-5-циано-2-фторбензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 9).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=11,10 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,66 (д, 2Н), 8,32 (т, 2Н), 8,24 (д, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,55 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,756; m/z 318,9 (МН⁺).

- 20 041069

Пример 13: N-([2,2'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 23).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=11,04 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (д, 2Н), 8,30 (дд, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,94 (тд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,43 (дд, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,229; m/z 334,8 (МН⁺).

Пример 14: 2-хлор-5-циано-N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 18).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=10,47 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 3,44 (м, 4Н), 2,40 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,618; m/z 355,9 (МН⁺).

Пример 15: 2-хлор-5-циано-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 17).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ=10,74 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,01 (дд, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 3,44 (д, 4Н), 2,40 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,776; m/z 355,8 (МН⁺).

Пример 16: 2-хлор-5-циано-N-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 15).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ=10,93 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,98 (д, 1H), 3,72 (с, 4Н), 3,43 (с, 4Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,938; m/z 342,8 (МН⁺).

Пример 17: 2-хлор-5-циано-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 16).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ): δ=10,50 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 3,70 (м, 4Н), 3,40 (м, 4Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,774; m/z 342,8 (МН⁺).

Пример 18: N-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-5-циано-2-фторбензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 7).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,14 (с, 1H), 8,71 (дд, 3Н), 8,33 (с, 2Н), 8,18 (д, 1H), 7,95 (д, 2Н), 7,76 (д, 1H), 7,67 (т, 1Н).

ВЭЖХ-МС: 3,811; m/z 319,0 (МН⁺).

Пример 19: N-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-5-циано-2-фторбензамид (с использованием промежуточных

- 21 041069 соединений 2 и 8).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,02 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,69 (д, 2Н), 8,33 (дд, 2Н), 8,19 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,04 (д, 2Н), 7,66 (т, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,829; m/z 319,0 (МН⁺).

Пример 20: 2-хлор-5-циано-N-(пиридазин-4-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 30).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,31 (с, 1H), 9,36 (д, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 3,149; m/z 259,0 (МН⁺).

Пример 21: 5-циано-2-фтор-N-(пиридазин-4-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 2 и 30).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,23 (с, 1H), 9,39 (м, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,03 (дд, 1H), 7,67 (м, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,958; m/z 243,0 (МН⁺).

Пример 22: 2-хлор-5-циано-Х-(6-циклопропилпиридин-3-ил)бензамид (с использованием промежуточных соединений 1 и 25).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,73 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,00 (м, 2Н), 7,82 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 2,08 (м, 1H), 0,92 (м, 2Н), 0,88 (м, 2Н).

ВЭЖХ-МС: Rt 4,239; m/z 296,1 (МН⁺).

Пример 23: 3-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойная кислота.

К раствору 76 мг (0,175 ммоль) трет-бутил-3-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензоата (промежуточное соединение 28) в 2 мл сухого ДХМ добавляют 0,3 мл (3,5 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают ТГФ и метанолом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией (CombiFlash, ДХМ/МеОН) с получением целевого производного карбоновой кислоты (22,3 мг, 33,7%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=13,11 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 8,94 (д, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,30 (м, 3Н), 8,09 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,62 (т, 1H).

ВЭЖХ-МС: Rt 2,991; m/z 378,0 (МН⁺).

Соединение представленного далее примера синтезируют в соответствии с методикой примера 23, исходя из соответствующих замещенных хлорангидридов и аминов бензойной кислоты.

Пример 24: 4-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойная кислота (с использованием промежуточного соединения 29).

-

Claims (11)

1. 1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,05 (с, 1H), 11,05 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,30 (дд, 2Н), 8,20 (д, 2Н), 8,12 (д, 1H), 8,05 (д, 3Н), 7,86 (д, 1H).

   ВЭЖХ-МС: Rt 2,899; m/z 378,0 (МН⁺).

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   где

   R² выбран из атомов Cl и F;

   R¹ представляет собой цианогруппу;

   G¹ и G² независимо представляют собой группу, выбранную из атома N и -CR⁹, где G¹ и G² одновременно не являются CR⁹;

   R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из

   a) фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН,

   b) пиридинильного кольца,

   c) морфолинильной и пиперазинильной групп, незамещенных или замещенных группой, выбранной из C₁-С₃-алкильной группы, и

   d) С₃-С₆-циклоалкильной группы;

   R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода;

   и его фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, в котором G¹ представляет собой атом N; и G² представляет собой группу -CR⁹, где R⁹ выбран из

   a) фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

   b) пиридильного кольца;

   c) морфолинильной и пиперазинильной группы, незамещенной или замещенной группой, выбранной из C₁-С₃-алкильной группы.
3. 3. Соединение по п.1, в котором G² представляет собой атом N; и G¹ представляет собой группу -CR⁹, где R⁹ выбран из

   а) фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

   b) пиридинильного кольца;

   c) морфолинильной и пиперазинильной групп, незамещенных или замещенных группой, выбранной из C₁-C₃-алкильной группы.
4. 4. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода; G¹ представляет собой атом N; и G² представляет группу -CR⁹, где R⁹ представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН.
5. 5. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода; G¹ представляет собой атом N; и G² представляет собой группу -CR⁹, где R⁹ представляет собой пиридильное кольцо.
6. 6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой цианогруппу; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода; G² представляет собой атом N; и G¹ представляет собой группу -CR⁹, где R⁹ выбран из

   a) фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и группы -СООН;

   b) пиридильного кольца.

   - 23 041069
7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из: 2-хлор-5-циано-К-(2-фенилпиридин-4-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(6-фенилпиридин-3-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамида, К-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамида, К-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамида, К-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамида, К-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-2-хлор-5-цианобензамида, К-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-5-циано-2-фторбензамида, 5-циано-2-фтор-К-(6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)бензамида, 5-циано-2-фтор-К-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)бензамида, К-([2,3'-бипиридин]-4-ил)-5-циано-2-фторбензамида, К-([2,2'-бипиридин]-5-ил)-2-хлор-5-цианобензамида, 2-хлор-5-циано-К-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(2-морфолинопиридин-4-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензамида, К-([2,4'-бипиридин]-4-ил)-5-циано-2-фторбензамида, К-([2,4'-бипиридин]-5-ил)-5-циано-2-фторбензамида, 2-хлор-5-циано-К-(пиридазин-4-ил)бензамида, 5-циано-2-фтор-К-(пиридазин-4-ил)бензамида, 2-хлор-5-циано-К-(6-циклопропилпиридин-3-ил)бензамида, 3-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойной кислоты, 4-(5-(2-хлор-5-цианобензамидо)пиридин-2-ил)бензойной кислоты, и их фармацевтически приемлемых солей.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечно-сосудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.
9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая от 0,001 до 99% по массе соединения по любому из пп.1-7, фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечнососудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.
11. 11. Способ лечения или предотвращения заболевания или патологического состояния, которое можно облегчить модуляцией PPAR-гамма рецептора, включающий введение пациенту, нуждающемуся

    - 24 041069 в этом, соединения по любому из пп.1-7, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из рака, выбранного из рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, рака яичка, уротелиального рака, рака кожи, меланомы, рака толстой кишки, рака головного мозга или гематопоэтического рака, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза; метаболических заболеваний, выбранных из остеопороза, рахита, артроза, ожирения, сахарного диабета I типа и II типа, нарушения липидного обмена, панкреатита, нарушения метаболизма глюкозы, диабетической невропатии, диабетических осложнений, гиперурикемии; воспалительных заболеваний кожи, выбранных из псориаза, атопического дерматита, экземы, обыкновенных угрей, других дерматитов и зуда; легочных заболеваний, выбранных из астмы и хронической обструктивной болезни легких; аутоиммунного заболевания; нейродегенеративного заболевания, выбранного из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона; сердечнососудистых заболеваний, выбранных из атеросклероза, окклюзионных заболеваний вен и артерий, рестеноза после инвазивных процедур, кардиомиопатии, фиброза миокарда, застойной сердечной недостаточности, ангиогенеза и неоваскуляризации при опухолевых заболеваниях и заболеваниях почек.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2