EA048012B1

EA048012B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов sppl2a

Info

Publication number: EA048012B1
Application number: EA202390889
Authority: EA
Inventors: Трикси Брэндл; Клаус Эрхардт; Роберт Эппле; Кристиан Маркерт; Паскаль Риголлье; Юрай Велцицки
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2020-09-17
Filing date: 2021-09-15
Publication date: 2024-10-21

Abstract

Настоящее изобретение относится к трициклическим соединениям формулы (I), содержащим диазепиноновый фрагмент, который является эффективным при ингибировании Sppl2a (пептидаза сигнального пептида, подобная протеазе 2а), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к способам применения таких ингибиторов и композиций.

Description

Настоящее изобретение относится к трициклическим соединениям, содержащим диазепиноновый фрагмент, который является эффективным при ингибировании пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, к способу синтеза указанных новых производных и к способам применения таких ингибиторов и композиций.

Уровень техники

Белок Sppl2a, очевидно, играет роль во врожденном и адаптивном иммунитете путем расщепления различных трансмембранных заякоренных белков и тем самым влияет на функцию множества иммунных клеток.

Первоначально Sppl2a была описана как протеаза, расщепляющая трансмембранную часть TNF-α и тем самым контролирующая высвобождение IL-12 из дендритных клеток. Недавние наблюдения показывают, что Sppl2a может быть вовлечен в обработку CD74, также известного как инвариантная цепь, важного медиатора презентации антигена через молекулы класса II, который позволяет дифференцировать чужеродные антигены от собственных антигенов. Многие аутоиммунные заболевания могут развиваться, если иммунная система теряет способность отличать свое от не своего. В недавней публикации D. Beisner et al. The intramembrane protease Sppl2a is required for В cell and DC development and survival via cleavage of the invariant chain, J. Exp. Med. 210, pp 23-39, 2013) описано, что CD74 расщепляется при помощи Sppl2a. Ингибирование такого процесса у мышей может привести к значительному снижению количества зрелых В-клеток и миелоидных дендритных клеток. Научная литература также свидетельствует о том, что ингибирование Sppl2a приводит к накоплению N-концевого фрагмента CD74 (р8) во внутриклеточных компартментах, тем самым вызывая гибель В-клеток и миелоидных дендритных клеток. Хотя молекулярные подробности обработки Sppl2a и исчезновения В-клеток/миелоидных дендритных клеток еще плохо изучены, накопление необработанного CD74, очевидно, ухудшает зависимый от Т-клеток ответ антител у мышей. Ингибирование этой протеазы может быть актуальным для подавления вредных, неконтролируемых иммунных реакций, например, при патологических состояниях, при которых аутоиммунные антитела могут иметь решающее значение для аутоиммунных заболеваний. Ингибирование Sppl2a может также влиять на пролиферацию В-клеточных лимфом, которая, очевидно, связана с экспрессией высоких уровней CD74.

Таким образом, сильные и в целом селективные ингибиторы Sppl2a могут представлять собой новый и привлекательный механистический путь для лечения заболеваний и/или состояний, особенно иммунной системы.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение, таким образом, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

где

Y представляет собой СН₂ или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R₃ представляет собой Н, ^-^алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или ^-^алкил, замещенный ^-^алкокси;

R4 представляет собой Н;

R10 представляет собой -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где бициклический гетероарил является незамещенным или бициклический гетероарил замещен одним или более из R₆;

R5 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где 5-членный гетероарил является незамещенным или 5-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из:

i) галогена;

ii) С₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

iv) ^-^алкила, необязательно замещенного ^-^алкокси, С₃-С₆циклоалкила или фенила;

v) ^-^галогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆алкила, где ^-^алкил необязательно замещен ^-^алкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

- 1 048012 viii) -С(=О^Н-С1-С₆алкила, где С_|-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

ix) -С(=О)МН-С₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила;

xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и C1 -С₆алкила;

xii) -С(=О)NH-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и C1 -С₆алкила;

xiii) АСзалкокси или С₃-С.'₆галогеналкокси; и xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил;

xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, Г-Слалогеналкила. АСлалогеналкокси. С₁-С₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и С₁-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С₁-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо; и каждый R₆ независимо выбран из С₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила, циано и галогена; и

R11 представляет собой Н;

или

R₁ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо.

Как используется в настоящем описании, волнистая линия в соединении формулы (I), которая характеризует химическую связь, ведущую к заместителю R4, означает два (2) стереохимических варианта. В одном варианте осуществления стереохимия атома углерода, к которому R4 был присоединен, представляет собой (S), в другом варианте осуществления указанная стереохимия представляет собой (R) или в еще одном варианте осуществления представляет собой их смесь.

Как используется в настоящем описании, волнистая линия в соединении формулы (I), которая характеризует химическую связь, ведущую к заместителю R₃, означает два (2) стереохимических варианта. В одном варианте осуществления стереохимия атома углерода, к которому R3 был присоединен, представляет собой (S), в другом варианте осуществления указанная стереохимия представляет собой (R) или в еще одном варианте осуществления представляет собой их смесь.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного активностью пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a), при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного активностью пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a), при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ предусматривает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и где аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), волчаночный нефрит, системный склероз, множественный склероз (MS), аутоиммунный гепатит, увеит, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузыр

- 2 048012 чатку, миастению гравис, болезнь Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, атопический дерматит, синдром Гудпасчера или диабет I типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ предусматривает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и где аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), волчаночный нефрит, системный склероз, множественный склероз (MS), аутоиммунный гепатит, увеит, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузырчатку, миастению гравис, болезнь Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, атопический дерматит, синдром Гудпасчера или диабет I типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни трансплантат против хозяина (GvHD) у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvHD) у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли перед трансплантацией. В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения болезни трансплантат против хозяина (GvHD) у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvHD) у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли перед трансплантацией. В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с или опосредованного активностью пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), волчаночный нефрит, системный склероз, множественный склероз (MS), аутоиммунный гепатит, увеит, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузырчатку, миастению гравис, болезнь Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, атопический дерматит, синдром Гудпасчера или диабет I типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvHD). В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с или опосредованного активностью пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изо

- 3 048012 бретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении аутоиммунного заболевания.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), волчаночный нефрит, системный склероз, множественный склероз (MS), аутоиммунный гепатит, увеит, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузырчатку, миастению гравис, болезнь Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, атопический дерматит, синдром Гудпасчера или диабет I типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении или профилактике болезни трансплантат против хозяина (GvHD). В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболевания или расстройства, ассоциированного с или опосредованного активностью пептидазы сигнального пептида, подобной протеазе 2а (Sppl2a).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении аутоиммунного заболевания.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена, системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит (RA), волчаночный нефрит, системный склероз, множественный склероз (MS), аутоиммунный гепатит, увеит, пузырчатку обыкновенную, листовидную пузырчатку, миастению гравис, болезнь Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, атопический дерматит, синдром Гудпасчера или диабет I типа.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении или профилактике болезни трансплантат против хозяина (GvHD). В определенных вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой острую болезнь трансплантат против хозяина, в то время как в других вариантах осуществления болезнь трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой хроническую болезнь трансплантат против хозяина.

Подробное описание сущности изобретения

Определения

Термин алкил, используемый в данном документе, относится к полностью насыщенному углеводороду с разветвленной или неразветвленной цепью, что содержит до 20 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой С1-С₂алкил, Ь-С^лкил, С₁-С₄алкил, С₁-С5алкил, С₁-С₆алкил, ьХалкил, С₁-С₈алкил, С₁-С₉алкил или Ь-С^алкил, где термины С1-С₂алкил, Ь-С^лкил, С1-С₄алкил, С1-С₅алкил, С1-С₆алкил, Ь-С^лкил, С1-С₈алкил, С1-С₉алкил и Ь-С^алкил, используемые в данном документе, относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и как максимум 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, соответственно. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин алкокси, используемый в данном документе, относится к -О-алкилу или -алкил-О-, где алкил определен в данном описании. В определенных вариантах осуществления алкоксигруппа представляет собой С1-С₂алкокси, Ь-С^лкокси, С1-С₄алкокси, С1-С₅алкокси, С1-С₆алкокси, Ь-Сщлкокси, С1-С₈алкокси, С1-С₉алкокси или Ь-С^алкокси, где термины Ь-С^лкокси, С1-С₄алкокси, С1-С₅алкокси, С1-С₆алкокси, Ь-Сщлкокси, С1-С₈алкокси, С1-С₉алкокси и С1-С₁₀алкокси, используемые в данном документе, относятся к -О-С₁-С₂алкилу, -О-Ь-С^лкилу, -О-С1-С₄алкилу, -О-С₁-С₅алкилу, -О-С1-С₆алкилу, -О-Ь-Сщлкилу, -О-С₁-С₈алкилу, -О-С1-С₉алкилу или -О-Ь-С^алкилу, соответственно. Неограничивающие примеры алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси и декокси.

Термин С3-С8циклоалкил, используемый в данном документе, относится к полностью насыщенной, моноциклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве кольцевых членов. Неограничивающие примеры таких С3-С8циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. В определенных вариантах осуществления термин С3-С6циклоалкил, используемый в данном документе, относится к полностью насыщенной, моноциклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в качестве кольцевых членов. Неограничивающие примеры таких С₃-С₈циклоалкильных

- 4 048012 групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин 3-6-членное карбоциклическое кольцо, используемый в данном документе, относится к 36-членному, насыщенному или частично насыщенному углеводородному кольцу. Неограничивающие примеры таких групп карбоциклического кольца включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

Термин С₃-С₆циклоалкенил, используемый в данном документе, относится к частично насыщенной (но не ароматической), моноциклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода в качестве кольцевых членов.

Термин С1-С₆алкилфенил, используемый в данном документе, относится к С1-С₆алкилу, как определено выше, который замещен фенильной группой. Неограничивающим примером С1-С₆алкилфенила является бензил.

Термин галогеналкил, используемый в данном документе, относится к алкильной группе, как определено в данном описании, где по меньшей мере один из атомов водорода алкила заменен галогеновой группой (как определено в данном описании). Галогеналкил может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом, тригалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкиле. Как правило, полигалогеналкил содержит до 6, или 4, или 3, или 2 галогеновые группы. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена, например, трифторметил. Предпочтительные галогеналкильные группы, если не отмечено иное, включают монофтор-, дифтор- и трифторзамещенные метальные и этильные группы, например, CF₃, CHF₂, CH2F. CH2CHF2 и CH2CF3.

Термин С1-С₆галогеналкил, используемый в данном документе, относится к соответствующему С₁-С₆алкилу, как определено в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода С1-С₆алкила заменен галогеновой группой (как определено в данном документе). C₁ -С₆галогеналкильными группами могут быть моно-С₁ -С₆галогеналкил, где такие С1-С₆галогеналкильные группы содержат один йод, один бром, один хлор или один фтор. Кроме того, С1-С₆галогеналкильные группы могут быть ди-С1-С₆галогеналкилом, где такие С1-С₆галогеналкильные группы могут содержать два атома галогена, независимо выбранные из йода, брома, хлора или фтора. Более того, С1-С₆галогеналкильные группы могут быть полиС1-С₆галогеналкилом, где такие С1-С₆галогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию двух или более различных атомов галогена. Таким полиС1-С6галогеналкилом может быть пергалоС1-С₆галогеналкил, где все атомы водорода соответствующего С1-С₆алкила были заменены атомами галогена и атомы галогена могут быть одинаковыми или комбинацией различных атомов галогена. Неограничивающие примеры С1-С₆галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.

Термин галогеналкокси, используемый в данном документе, относится к группе -Огалогеналкила, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы алкокси заменен группой галогена (как определено в данном описании). Галогеналкокси может быть моногалогеналкокси, дигалогеналкокси, тригалогеналкокси или полигалогеналкокси, включая пергалогеналкокси. Моногалогеналкокси может содержать один йод, бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкокси- и полигалогеналкоксигруппы могут содержать два или более одинаковых атома галогена или комбинацию различных галогеновых групп в алкиле. Как правило, полигалогеналкокси содержит до 6, или 4, или 3, или 2 галогеновые группы. Неограничивающие примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, дифторхлорметокси, дихлорфторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, дихлорэтокси и дихлорпропокси. Пергалогеналкокси относится к алкокси, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена, например, трифторметокси. Предпочтительные галогеналкоксигруппы, если не отмечено иное, включают монофтор-, дифтор- и трифторзамещенные метокси- и этоксигруппы, например, -OCF3, OCHF2, -OCH2F, -OCH2CHF2 и -OCH2CF3.

Термин С1-С₆галогеналкокси, используемый в данном документе, относится к группе -О-С1-С₆галогеналкила, где по меньшей мере один из атомов водорода С1-С₆алкила С1-С₆алкокси заменен галогеновой группой (как определено в данном документе). С1-С₆галогеналкоксигруппы могут быть моно-С1-С₆галогеналкокси, где такие С1-С₆галогеналкоксигруппы содержат один йод, один бром, один хлор или один фтор. Кроме того, С1-С₆галогеналкоксигруппы могут быть ди-С1-С₆галогеналкокси, где такие С₁-С₆галогеналкоксигруппы могут содержать два атома галогена, независимо выбранные из йода, брома, хлора или фтора. Более того, С₁-С₆галогеналкоксигруппы могут быть поли-С1-С₆галогеналкокси, где такие C1 -С₆галогеналкоксигруппы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или ком

- 5 048012 бинацию двух или более различных атомов галогена.

Таким поли-С1-С₆галогеналкокси может быть пергало-Г-Сталогеналкокси. где все атомы водорода соответствующего C'i-C-алкокси были заменены атомами галогена и атомы галогена могут быть одинаковыми или комбинацией различных атомов галогена. Неограничивающие примеры С₁-С₆галогеналкокси групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, дифторхлорметокси, дихлорфторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси, дифторпропокси, дихлорэтокси и дихлорпропокси.

Термины галоген или гало, используемые в данном документе, относятся к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I).

Термин гетероатомы или'Тетеро атомы, используемые в данном документе, относятся к атомам азота (N), кислорода (О) или серы (S).

Термин гетероарил, используемый в данном документе, относится к ароматической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими кольцевыми системами или конденсированными бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероарильные кольца содержат от 5 до 6 кольцевых атомов. Бициклические гетероарильные кольца содержат от 7 до 12 атомов-членов кольца. Бициклические гетероарильные кольца включают те кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо конденсировано с фенильным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают бензофуранил, бензо[с]тиофенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотриазолил, бензимидазолил, циннолинил, фуразанил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотриазолил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил (включая 1,3,4-оксадиазолил и 1,2,4оксадиазолил), пуринил, пиразолил, пирролил, фталазинил, пиридинил (включая 2-, 3- и 4-пиридинил), пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, тетразинил, тетразолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, триазолил, тиадиазолил (включая 1,3,4-тиадиазолил), тиенил, триазинил и триазолил.

Термин 5-членный гетероарил, используемый в данном документе, относится к ароматической, 5членной моноциклической кольцевой системе, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый из который независимо выбран из N, О и S. Неограничивающие примеры таких 5членных гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают фурил, имидазолил, изоксазолил, изотриазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил, тиенил и триазолил. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил, используемый в данном документе, относится к ароматической, 5-членной моноциклической кольцевой системе, содержащей 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S. Неограничивающие примеры таких 5-членных гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают фурил, имидазолил, изоксазолил, изотриазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил, тиенил и триазолил.

Термин 6-членный гетероарил, используемый в данном документе, относится к ароматической, 6членной моноциклической кольцевой системе, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый из который независимо выбран из N, О и S. Неограничивающие примеры таких 6членных гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и триазинил. В определенных вариантах осуществления термин 6-членный гетероарил, используемый в данном документе, относится к ароматической, 6-членной моноциклической кольцевой системе, содержащей 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S. Неограничивающие примеры таких 6-членных гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают пиридил, пиридазинил, пиразинил и пиримидинил.

Термин 9- или 10-членный бициклический гетероарил, используемый в данном документе, относится к 9- или 10-членной конденсированной, бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый из который независимо выбран из N, О и S. Неограничивающие примеры таких бициклических гетероарильных групп, используемых в данном документе, включают индолил, хинолинил, изохинолинил, индазолил, пуринил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, 1Н-пиразоло[4,3Д]-оксазолил, имидазо[2,1-Ь] триазолил, пиразино[2,3Д]пиридазинил, имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, имидазопиридинил и бензотриазолил. В определенных вариантах осуществления такая бициклическая гетероарильная группа представляет собой 1Н-бензоЩимидазолил или 1Н-имидазо[4,5с]пиридинил.

Термин 4-6-членный гетероциклил, используемый в данном документе, относится к 4-6членному, насыщенному или частично насыщенному углеводородному кольцу, содержащему от 1 до 2 гетероатомов в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^Aпредставляет собой Н, С1-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил. Гетероциклильная группа может быть присоединена к другой группе при атоме азота или углерода. Неограничивающие примеры 4-6-членных гетероциклоалкильных групп, как используется в данном описании, включают азетадинил, азетадин-1-ил, азе

- 6 048012 тадин-2-ил, азетадин-3-ил, оксетанил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиетанил, тиетан-2-ил, тиетан-3-ил, тиетан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил, тетрагидротиен-5-ил, пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин-6-ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-6-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-6-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пиперазин-5-ил, пиперазин-6-ил, морфолинил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-6-ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-6-ил, оксатианил, оксатиан-2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-6-ил, дитианил, дитиан-2-ил, дитиан-3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-6-ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил, диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил, тиоксан-3-ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5ил, дитиоланил, дитиолан-2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиразолидин-5-ил, 2-азабицикло[4.2.0]октанил, октагидро1Н-циклопента[Ь]пиридин и декагидрохинолин.

Термин изомеры, используемый в данном документе, относится к различным соединениям, которые обладают одинаковой молекулярной формулой, но отличаются расположением и конфигурацией атомов. Также используемый в данном документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываемости по отношению к своему партнеру по зеркальному отображению, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые обладают свойством накладываемости по отношению к своему партнеру по зеркальному отображению. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, зеркальные отображения которых не могут совмещаться друг с другом. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используется для обозначения рацемической смеси там, где это необходимо. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть обозначена либо R, либо S. Расщепленные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращательного), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны линии D натрия. Определенные соединения, описанные в данном документе, содержат один или более асимметричных центров или осей и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (Д)-или (S)-.

Термин фармацевтически приемлемый носитель, используемый в данном описании, включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и т.п. и их комбинации, как известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологический или медицинский ответ субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или улучшение симптомов, облегчение состояния, замедление или задержку прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, эффективно для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, расстройства или заболевания (i), опосредованного Sppl2a, или (ii) ассоциированного или опосредованного активностью Sppl2a, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) Sppl2a; или (2) снижения или ингибирования активности Sppl2a; или (3) снижения или ингибирования экспрессии Sppl2a. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный био

- 7 048012 логический материал, или среду эффективно для по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности Sppl2a; или по меньшей мере частичного снижения или ингибирования экспрессии Sppl2a. Термин субъект, используемый в данном описании, может относиться к животному. Животным может быть млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В определенных вариантах осуществления субъект является приматом. В других вариантах осуществления субъект является человеком.

Используемые в данном документе термины ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к уменьшению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или к значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.

Используемый в данном документе термин лечить, лечение или проведение лечения какоголибо заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления к улучшению состояния заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, лечение или проведение лечения относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть не различимы пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить, лечение или проведение лечения относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизации заметного симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо и физически, и физиологически.

Используемый в данном документе термин профилактика относится к задержке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.

При использовании в данном документе субъект нуждается в лечении, если такой субъект получит биологический, медицинский благоприятный эффект или улучшение качества жизни от такого лечения.

Используемый в данном документе термин формы единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует толковать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту.

Если не отмечено иное, термины соединение по настоящему изобретению, соединения по настоящему изобретению, соединение по данному изобретению или соединения по данному изобретению относятся к соединению или соединениям формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или их подформулам (таких как формула (IIA), формула (IIB), формула (IIC), формула (IID), формула (IIIA), формула (IIIB), формула (IIIC) и формула (IIID)) и приведенным в качестве примера соединениям и их солям, а также всем их стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры).

В данном документе описаны различные перечисленные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, установленные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими установленными признаками, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам,

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R1 представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, ^-^алкил, ^-Сдалогеналкил, С3-С6циклоалкил или С1-С6алкил, замещенный С1-С6алкокси;

R4 представляет собой Н;

R5 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где 5-членный гетероарил является незамещенным или 5-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из

i) галогена;

- 8 048012 ii) С₃-С_бциклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

iii) С3-С6циклоалкенила;

iv) С1-С_балкила, необязательно замещенного С1-С_балкокси, С3-С6циклоалкила или фенила;

v) C₁-С₆галогеналкила;

vi) -КНС(=О)С1-С_балкила, где С1-С_балкил необязательно замещен С1-С_балкокси;

vii) -КНС(=О)-С1-С_бгалогеналкила;

viii) -С(=О)КН-С1-С_балкила, где С1-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

ix) -С(=О)КН-С1-С_бгалогеналкила;

х) -С(=О)КИ-С₃-С_бциклоалкила;

xi) -ИНС(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xii) -С(=О)КИ-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xiii) С1-С₆алкокси или С1-С₆галогеналкокси; и xiv) 4-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -С(=О)ОС1-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С1-С_балкил или С3-С₈циклоалкил;

xv) 5- или б-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С_бгалогеналкила, С1-С_бгалогеналкокси, С1-С_балкокси, 4-б-членного гетероциклила, С3-С_бциклоалкила, С3-С_бциклоалкенила и С1-С_балкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С_балкокси, или 4-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо; и каждый R₆ независимо выбран из С1-С_балкила, С1-С_бгалогеналкила, циано и галогена; и

R11 представляет собой Н;

или

R1 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-б-членное карбоциклическое кольцо.

В данном документе описаны различные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, установленные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими установленными признаками, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления. Следующие перечисленные варианты осуществления являются репрезентативными для соединений формулы (I) настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер,

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, С1-С_балкил, С1-С_бгалогеналкил, С₃-С_бциклоалкил или С1-С_балкил, замещенный С1-С_балкокси;

R4 представляет собой Н;

R10 представляет собой -NHC(=O)R₅, -C(=O)NHR₅ или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где бициклический гетероарил является незамещенным или бициклический гетероарил замещен одним или более из R₆;

R₅ представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где 5-членный гетероарил является незамещенным или 5-членный гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из

i) галогена;

ii) С₃-С_бциклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

iii) С₃-С_бциклоалкенила;

iv) С1-С_балкила, необязательно замещенного С1-С_балкокси, С₃-С_бциклоалкила или фенила;

- 9 048012

v) С1-С6галогеналкила;

vi) -NHC(==О)С1-С6алкила, где С1-С6алкил необязательно замещен С1-С6алкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где Ci-Сбалкил необязательно замещен ^-^алкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила;

xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и ^-^алкила;

xii) -С(=О)NH-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и ^-^алкила;

xiii) ^-^алкокси или C₁-С₆галогеналкокси; и xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, ^-^алкил или С₃-С₈циклоалкил;

xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, ^-^алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и ^-^алкила, необязательно замещенного -ОН, ^-^алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо; и каждый R6 независимо выбран из ^-^алкила, C₁-С₆галогеналкила, циано и галогена; и

R₁₁ представляет собой Н;

или

Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (II)

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, ^-^алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или ^-^алкил, замещенный ^-^алкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

v) C₁-С₆галогеналкила;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где ^-^алкил необязательно замещен ^-^алкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и ^-^алкила;

xiii) ^-^алкокси или C₁-С₆галогеналкокси;

xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)ОС₁-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из кото

- 10 048012 рых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С1-С6алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆галогеналкила, С1-С₆галогеналкокси, С1-С₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С3-С₆циклоалкила, С3-С₆циклоалкенила и С1-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо;

каждый R₆ независимо выбран из С1-С₆алкила, С1-С₆галогеналкила, циано и галогена; и

R11 представляет собой Н;

или

R1 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное карбоциклическое кольцо.

Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1 или по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (IIA), формулы (IIB), формулы (IIC) или формулы (IID):

Вариант осуществления 4. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (III):

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, С1-С₆алкил, С1-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил, С1-С₆алкилфенил или С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

iv) С1-С₆алкила, необязательно замещенного С1-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила или фенила;

v) С1-С₆галогеналкила;

vi) -КНС(=О)С1-С₆алкила, где С1-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

vii) -КНС(=О)-С1-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)КН-С1-С₆алкила, где С1-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

ix) -С(=О)КН-С1-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)ИН-С₃-С₆циклоалкила xi) -ИНС(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xii) -С(=О)КИ-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, незави

- 11 048012 симо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xiii) С1-С6алкокси или С1-С₆галогеналкокси;

xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -С(=О)ОС1-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С1-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆галогеналкила, С1-С₆галогеналкокси, С1-С₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С3-С₆циклоалкила, С3-С₆циклоалкенила и С1-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо;

каждый R6 независимо выбран из С1-С₆алкила, С1-С₆галогеналкила, циано и галогена;

R11 представляет собой Н;

или

Вариант осуществления 5. Соединение по варианту осуществления 1 или по варианту осуществления 4 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (IIIA), формулы (IIIB), формулы (IIIC) или формулы (IIID):

где

R₃ представляет собой Н, С_гСбалкил, С1-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

v) С1-С₆галогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆алкила, где С_гСбалкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где С1-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)ИН-С₃-С₆циклоалкила xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xiii) С1-С₆алкокси или С1-С₆галогеналкокси;

xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -С(=О)ОС1-С₆алкила или С(=О)ОС₁-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NR^A, О или S,

- 12 048012 где R^a представляет собой Н, С1-С6алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆галогеналкила, С1-С₆галогеналкокси, С_гС₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С3-С₆циклоалкила, С3-С₆циклоалкенила и С1-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необя зательно замещенного оксо.

Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R3 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, CF3, -СН₂-фенил, циклопропил, циклобутил или -СН2СН2ОСН3.

Вариант осуществления 7. Соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ представляет собой:

где

R^5a представляет собой С_гСбалкил, С1-С₆галогеналкил или галоген;

R^5b представляет собой -С(О)-NH-C₁-С₆алкил, -С(О)NH-C₁-С₆галогеналкил, -C(O)NH-фенил, С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеналкокси, С3-С₆циклоалкил, С3-С₆циклоалкенил или 5- или 6-членный кольцевой гетероарил; где гетероарил необязательно замещен галогеном, С1-С₆алкилом, С1-С₆галогеналкилом, С1-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси или С3-С₆циклоалкилом; и где гетероциклил необязательно замещен оксо, -C(O)O-C₁-С₆aлкилом или -С(О)О-С3-С₆циклоалкилом; и где -C(O)NH-фенил необязательно замещен галогеном или С_гС₆алкилом;

R^5c представляет собой 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, необязательно замещенный галогеном, ^-Сзалкилом, C₁-С₆галогеналкилом, ^-^алкокси, С^Сзгалогеналкокси или С3-С₆циклоалкилом;

и

R^5d представляет собой С1-С₆алкил или С1-С₆галогеналкил.

Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R5 представляет собой

- 13 048012

- 14 048012

- 15 048012

- 16 048012

Вариант осуществления 9. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где

R₁₀ представляет собой

и

R6 представляет собой Н, С₁-С₆алкокси, Q-Сбгалогеналкил, циано или галоген.

Вариант осуществления 10. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (IV)

где

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

Y представляет собой СН2 или С(О);

R3 представляет собой Н, СрС₆алкил, СрС^алогеналкил, С3-С₆циклоалкил или С₁-С₆алкил, замещенный СрС₆алкокси;

X представляет собой СН или N;

R6 представляет собой Н, С_гС₆алкил, С_гС₆галогеналкил, циано или галоген; и

- 17 048012

R11 представляет собой Н;

или

Вариант осуществления 11. Соединение по варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение представляет собой

N²,4 - д иметил-№-((Я)-2-метил-3 -оксо-3 -(((S)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Нбензо[с!]пиразоло[ 1,2-а] [1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамид;

А-((7?)-2-(((5)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3 -трифтор пропил)-4-метилизоксазол-5 карбоксамид;

2-изобутирамидо-4-метил-Л-((/?)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)карбамоил)пропил)триазол-5-карбоксамид;

2-изобутирамидо-4-метил-А-((7?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро-17/,57/-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-5карбоксамид;

А²-(2,2-дифторэтил)-4-метил-№-((7?)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5 -дикарбоксамид;

№-((7?)-2-циклопропил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-А²-(2,2-дифторэтил)-4метилтриазол-2,5 -дикарбоксамид;

А²-этил-4-метил-№-((7?)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

- 18 048012

Л^,2-(2,2-д ифторэтил )-4-метил-№-((/?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамид;

№-((7?)-2-ци клопроп ил-3 -оксо-3 -(((А)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-#²,4-диметилтриазол-2,5дикарбоксамид;

#²-этил-4-метил-№-((7?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-\Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамид;

А²,4-д и метил-№-((/?)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- Ш, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-α] [1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

№-((7?)-2-ци клопроп ил-3 -оксо-3 -(((А)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-#²-этил-4-метилтриазол-2,5дикарбоксамид;

Л^,2,4-диметил-№-((/?)-2-(((5)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-Ш,5//бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамид;

Л^-изопропилЛ-метил-Л^-Д^-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

4-х л op-A-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- I Я, 5Я-бензо[й?]пиразоло[ 1,2α] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-2-(6-(трифторметил)пир идин-3 -ил)триазол-5карбоксамид;

А^,2-этил-4-метил-А^,5-((/?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

- метил-А-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- Ш, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2α] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксамид;

4-метил-А-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1#, 5#-бензо[б?]пиразоло[1,2а\ [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-2-(6-(трифторметил)пир идин-3 -ил)триазол-5карбоксамид;

N²-изопроп ил-4-метил-№-((7?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- Ш, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамид;

4-метил-2-(3 -метилизоксазол-5-ил)-7У-((Я)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5карбоксамид;

А^,2-(2,2-дифторэтил)-4-метил-А^,5-((/?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро-I //,5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

4-х лор-А'²-изопроп ил-А^,5-((/?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5 //-бензолу] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

- 19 048012

4-метил-#-((/?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- Ш, 5Нбензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-2-(3 -метилизоксазол-5ил)триазол-5-карбоксамид;

N²-изопроп ил-4- метил-№-((/?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[с/] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5дикарбоксамид;

3,4-д иметил-Л-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)изоксазол-5-карбоксамид;

2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метил-#-((7?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро· 1Н, 5//-бензо[с/] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5карбоксамид;

№-((5)-2-ци клопроп ил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-Л'²-изопропил-4метилтриазол-2,5 -дикарбоксамид;

4-хлор-2-(циклопент-1 -ей-1 -ил)-Л-((5)-2-(((5)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[с/] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5карбоксамид;

4-метил-Л-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1#, 5//-бензо[с/]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

4-метил-Л-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1#, 5//-бензо[с/]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-2-пропокситриазол-5-карбоксамид;

N-((R)-2-(((S)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н,ЗН, 5Я-спиро[бензо[й?]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-2,1 ’-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-3 -метил-5(трифторметил)изоксазол-4-карбоксамид;

2-(изоксазол-5-ил)-4-метил-Л-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

3,4-д иметил-Л-((5)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пентил)изоксазол-5-карбоксамид;

4-хлор-#((5)-2-(((5)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н,5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-2-(6-метоксипир идин-3 ил)триазол-5-карбоксамид;

#-((7?)-2-(((5)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-4-метилизотриазол-5-карбоксамид;

N-((R)-2-(((S)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н,ЗН, 5Я-спиро[бензо[<7]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-2,1 ’-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-4-этил-1,2,3 -тиадиазол-5карбоксамид;

4-хлор-2-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-#-((7?)-2-(((5)-5,11-диоксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)трназол5-карбоксамид;

#-((7?)-2-(((5)-5, И-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[й?]пиразоло[1,2- 20 048012

a] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3 -трифтор пропил)-4-метил-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксамид;

4-хлор-А-((//)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я, 5Я-бензо[й/]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

4-хлор-#-((7?)-2-(((5)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Я,5Ябензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3 -трифтор пропил)-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксамид;

#-((#)-2-циклопропил-3 -(((5)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро- Ш, 5Нбензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)-3 -оксопропил)-4-метил-2-(3 метилизоксазол-5-ил )триазол-5-карбоксамид;

#-((7?)-4-метокси-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 //,5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)-4-метил-2-(3 -метилизоксазол-5-ил)триазол-5карбоксамид;

4-хлор-2-циклопропил-#-((7?)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-5-карбоксамид;

2-(3,6-д и гид ро-2Я- и иран-4-ил)-4-метил-Л-((//)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)пропил)триазол-5-карбоксамид;

4-хлор-2-( 1 -(д ифторметил)- I Я- и иразол-4-ил )-5-((//)-2-(((5)-5,11 -диоксо-10,11дигидро-\H.3H, 5#-спиро[бензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-2,1 '-циклопропан]-10ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

4-хлор-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-#-((/?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1Н, 5//-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5карбоксамид;

2-циклопропил-4-метил-#-((/?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- \Н,5Нбензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

#-((7/)-2-(((5)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б/]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3 -трифтор пропил)-3,5 -диметилизоксазол-4карбоксамид;

4-хлор-#-((#)-2-(((5)-5,11-диоксо-10,11-дигидро-\Н,ЪН, 5Нспиро[бензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид;

4-метил-2-(тетрагидро-2#-п иран-4-ил )-#-((#)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- I //,5Я-бензо[б/] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)пропил)триазол-5-карбоксамид;

4-метил-#-((7?)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1# 5#-бензо|#]пиразоло[1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)изоксазол-5-карбоксамид;

2-( метоксиметил )-4-метил-Л-((/?)-3,3,3 -трифтор-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1#,5#-бензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)карбамоил)пропил)триазол-5-карбоксамид;

- 21 048012

2-этокси-4-метил-#-((Я)-2-(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-I # 5Нбензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамид; 4-хлор-2-циклопропил-#-((5)-2-циклопропил-3 -(((5)-6-фтор-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро-1 #5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)-3 оксопропил )триазол-5-карбоксамид;

4-хлор-#-((5)-2-циклопропил-3 -(((5)-6-фтор-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)-3 -оксопропил)-2-метилтриазол-5карбоксамид;

-(дифтор метил )-5-((5)-2-(((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н,ЗН,5Нспиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-нл)карбамонл)бутил)Ш-пиразол-5-карбоксамид;

#-((5)-2-(((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н,ЗН, 5#-спиро[бензо[й?]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-4-(трифторметил)триазол-5карбоксамид;

2-бензил-4-метил-#-((5)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро1#, 5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-5-карбоксамид;

2-циклопропил-#-((5)-2-(((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\H.3H, 5Нспиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-4(трифторметил)триазол-5-карбоксамид;

1,3 -д иметил-#-((5)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)- 1#-пиррол-2-карбоксамид;

-метил-#-((5)-2-метил-3 -оксо-3 -(((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Нбензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)- 1#-пиразол-5-карбоксамид;

(5)-#⁴-(3-изобутирамидо-1 -метил- 1#-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклобутил-#⁴-(3 -изобутирамидо-1 -метил-I Я-пиразол-5-ил)-А^и -((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(3-((2,2-дифторэтил)карбамоил)-1-метил-1#-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(2-(изопропилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-#⁴-(3-(изопропилкарбамоил)-1-метил-1#-пиразол-5-ил)-#¹-((5)11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1#,5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-#⁴-(1-метил-3-((2,2,2-трифторэтил)карбамоил)-1#-пиразол-5-ил)-#¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5#-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

- 22 048012 (R)-N⁴-(3 -(2-фторбензамидо)-1 -метил- 1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-?/¹-((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро-1 Я,5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(/?)-2-метил-Л^,4-(1-метил-3-(2,2,3,3,3-пентафторпропанамидо)-1Я-пиразол-5-ил)-Л^и((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-?/⁴-(3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1 -метил- 1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-?/¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[<7]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-?/⁴-( 1 -метил-3 -(б-(трифторметил)пирид ин-3 -ил)-I Я-п иразол-5 -ил)-?/¹ ((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(/?)-А^,4-(4-х лор-2-( 1 -метил- 1Я-пиразол-3 -ил)триазол-5 - ил )-2-метил-А⁴ -((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро-1 Я,5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-Я⁴-(1-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-?/¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-Я⁴-( 1-метил-3-(5-метилпир идин-3-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-?/¹-((5)11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(R)-N⁴-(3 -(2,3 -д ифторбензамидо)-1 -метил- 1Я-пиразол-5 -ил)-2-метил-?/¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-?/¹-((5)-6-фтор-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-\Н,5Нбензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)-?/⁴-(3 -(изопропилкарбамоил)-1 -метил-1Нпиразол-5 -ил)су кцинамид;

(5)-2-циклопропил-?/⁴-(3 -(((5)-1 -фторпропан-2-ил)карбамоил)-1 -метил- 1Я-пиразол5-ил)-?/¹-((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин10-ил)сукцинамид;

(Я)-?/⁴-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-ил)-2-метил-?/¹-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро-1 Я,5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(/?)-2-метил-А^,4-( 1 -метил-3 -(5 -метилизоксазол-3 -ил)-1Я-пиразол-5 -ил)-?/¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-?/⁴-(3-(5-этилизоксазол-3-ил)-1 -метил- 1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-А⁴-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклобутил-?/¹-((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н, ЗН, 5Нспиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-ил)-?/⁴-(3 изобутирамидо-1 -метил- 1Я-пиразол-5-ил)су кцинамид;

(R)-N⁴-( 1 -этил-3 -(б-(трифторметил)пирид ин-3 -ил)-I Я- и иразол-5 - ил )-2-метил-А⁴ ((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(/?)-2-метил-А^,4-( 1 -метил-3 -((3,3,3 -трифтор пропил)карбамоил)-I Я-п иразол-5 -ил)-?/¹ ((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10- 23 048012 ил)сукцинамид;

(R)-N⁴-( 1 -этил-3 -(фуран-2-ил)-I Я- п иразол-5 -ил)-2-метил-#¹-((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро-I Я,5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(3-(3-этилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо [d] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)су кцинамид;

(R)-N⁴-(3 -хлор-1 -(б-(трифторметил)пир идин-3 -ил)- 1Я-пиразол-4-ил)-2-метил-#¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-#⁴-( 1 -метил-3 -пиваламидо- Ш-пиразол-б-ил)-#¹-((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-#⁴-(1-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[<7]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-нл)сукцннамид;

(Я)-2-метил-#⁴-(3 -метил-1 -(б-(трифторметил)пирид ин-3 -ил)-I Я-п иразол-4-ил )-Л^и ((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я, 5Я-бензо[<Дпиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-#¹-((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро- 1Я, ЗЯ, 5Нспиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-ил)-#⁴-(3 изобутирамидо-1 -метил- 1Я-пиразол-5-ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-#⁴-( 1 -метил-3 -(пир идин-2-ил)-I Я- п иразол-5 -ил)-#¹ -((5)-11 -оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо [d] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)су кцинамид;

(Я)-#⁴-(4-хлор-2-(1-(оксетан-3-ил)-1Я-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(1-циклопропил-3-(фуран-2-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо [d] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)су кцинамид;

(Я)-#⁴-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцииамид;

(7?)-2-метил-#⁴-(1-метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-#¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(4-хлор-2-(1-(2-метоксиэтил)-1Я-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-метил-#¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-#¹-((5)-6-фтор-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-\Н,5Нбензо[й?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)-#⁴-(3 -(((5)-1 -фторпропан-2-ил)карбамоил)-1 метил-1Я-пиразол-5-ил)сукцинамид;

- 24 048012 (Я)-#⁴-(1-этил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-I Я, 5Я-бензо[<7] пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(R)-N⁴-(3 -(циклопропил карбамоил)-1 -метил-I Я- пиразол-5 -ил )-2-метил-# -((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-2-циклопропил-#⁴-(3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Я-пиразол-5ил)-#¹-((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро-\Н,ЪН, 5Я-спиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-2,1 '-циклопропан]-10-ил)сукцинамид;

(5)-#⁴-(4-хлор-2-(1-(дифтор метил)-1Я-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил#¹-((5)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-2-метил-#⁴-( 1 -метил-3 -(6-метилпир идин-3 -ил)- 1Я-пиразол-5 -ил)-#¹ -((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(5)-#⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил-#¹((5)-5,11 -диоксо-10,11 -дигидро- 1Я,ЗЯ,5Я-спиро[бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [1,2]диазепин2,1 '-циклопропан]-10-ил)сукцинамид;

(5)-#⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил-#¹((5)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-метил-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(3 -((2-фторфенил)карбамоил)-1 -метил- 1Я-пиразол-5 -ил)-2-метил-#¹-((5)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[б/]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид;

(Я)-#⁴-(3-((2,6-диметилфенил)карбамоил)-1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-метил-#¹((5)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[Я]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10ил)сукцинамид (Я)-3-(1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)-2-метил-#-((5)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро1Н, 5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)пропанамид;

(Я)-2-метил-3 -(7-метил- 1Я-бензо[б?] имидазол-2-ил)-#-((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)пропанамнд;

(Я)-3-(7-бром-1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)-2-метил-#-((5)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)пропанамнд;

(Я)-2-метил-#-((5)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)-3 -(7-(трифторметил)- 1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)пропанамид;

(Я)-3 -(4-хлор- 1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)-2-метил-#-((5)-11 -оксо-2,3,10,11тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)пропанамнд;

(Я)-3-(6-фтор-7-метил-1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)-2-метил-#-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)пропанамид;

(Я)-3-(5-фтор-7-метил-1Я-бензо[б?]имидазол-2-ил)-2-метил-#-((5)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)пропанамид;

(Я)-#-((5)-6-фтор-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н, 5Я-бензо[й?]пиразоло[ 1,2а] [ 1,2] диазепин-10-ил)-3 -(5-фтор-7-метил- 1Я-бензо[с1]имидазол-2-ил)-2метилпропанамид, или (Я)-2-((5-фтор-7-метил- 1Я-бензо[<7] имид азол-2-ил)метил)-#-((5)-11 -оксо-2,3,10,11 тетрагидро- 1Я,5Я-бензо[б?]пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2] диазепин-10-ил)пентанамид.

Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 и 11, где соединение формулы I представляет собой #2,4-диметил-#⁵-(^)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1 Ц5Н-бензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 и 11, где со

- 25 048012 единение формулы I представляет собой Щ)-Ы⁴-(3-изобутирамидо-1-метил-Ш-пиразол-5-ил)-2-метил-№(^)-П-оксо-2,3,10,П-тетраги.дро-Ш,5Н-бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамвд или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 и 11, где соединение формулы I представляет собой Щ)-2-метил-Ы₄-(1-метил-3-((2,2,2-трифторэтил)карбамоил)-Шпиразол-5-ил)-N¹-((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Н-бензо[d]пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-10ил)сукцинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (Ъ)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может характеризоваться Е- или Z-конфигурацией. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может характеризоваться цис- или трансконфигурацией. Подразумевается также, что включены все таутомерные формы.

Используемые здесь термины соль или соли относятся к соли присоединения кислоты или основания соединения по настоящему изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термины фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемые соли, используемые в данном описании, относятся к соли или солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые обычно не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать с кислотами и/или основаниями соли благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.

Фармацевтически приемлемы кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Органические кислоты или неорганические кислоты, используемые с образованием фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, карбоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, хлоротеофиллинат, лимонную кислоту, этандисульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, D-глицеро-D-гулогептоновую кислоту, галактаровую кислоту, галактаровую кислоту/муциновую кислоту, глюцептовую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глютаминовую кислоту, глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодоводородную кислоту, изетионовую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лаурилсульфоновую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтойную кислоту, 1-гидрокси-2нафтойную кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, октадекановую кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, полигалактуроновую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфосалициловую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и трифенилуксусную кислоту.

Солевые формы соединений по настоящему изобретению могут быть превращены в свободные соединения путем обработки подходящим основным агентом.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают без ограничения следующие солевые формы: ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камсилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдизилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, 2-напсилат, нафталинсульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрогенфосфат/дигидрогенфосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенат, трифенилацетат и ксинафоат.

Фармацевтически приемлемые основано-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Органические основания, используемые для образования фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определен

- 26 048012 ные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Неорганические основания, используемые для образования фармацевтически приемлемых основно-аддитивных соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, аммонийные соли и металлы из колонок I-XII периодической таблицы. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают без ограничения соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно предпочтительные соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия форм свободной кислоты данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или т.п.) или путем осуществления взаимодействия формы свободного основания данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси их двух. Как правило, желательно использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, где это практически осуществимо.

Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предназначена для представления немеченных форм, а также изотопно-меченных форм соединений. Изотопно-меченные соединения характеризуются структурами, изображенными в формулах, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с выбранной атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода.

Кроме того, включение определенных изотопов (т.е. ²Н или D) может давать некоторые терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности соединений, например, большего периода полувыведения in vivo, или сниженной необходимой дозы, или улучшенного терапевтического индекса, или переносимости. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения по настоящему изобретению. Концентрация дейтерия может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Используемый здесь термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между содержанием изотопов и естественным содержанием определенного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначен как дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия на каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Следует понимать, что термин коэффициент изотопного обогащения может быть применен к любому изотопу таким же образом, как описано для дейтерия.

Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ³Н, С. ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, соответственно. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которых присутствует один или несколько любых из вышеупомянутых изотопов, включая, например, радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²Н и ¹³С. Такие изотопно-меченные соединения полезны в исследованиях метаболизма (с ¹⁴С), кинетических исследованиях реакций (с, например, ²Н или ³Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстратов в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸F или меченное соединение может быть особенно желательным для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах и способах получения с использованием подходящих изотопно-меченных реагентов вместо ранее используемого не меченного реагента.

В качестве примера соединения по настоящему изобретению могут существовать в дейтерированной форме, как показано ниже:

- 27 048012

Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения(ий) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (R,S)- конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметричный атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, по возможности, присутствовать в цис- (Z)- или транс- ^)-форме.

Соответственно, используемое здесь соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент может быть, таким образом, использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, виннокаменной кислоты, дибензоилвиннокаменной кислоты, диацетилвиннокаменной кислоты, ди-О, О'-n-толуоилвиннокаменной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) с использованием хирального адсорбента.

Способы получения соединений по настоящему изобретению

Общие методики получения соединений по настоящему изобретению описаны в настоящем документе. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино или карбоксильные группы, при условии необходимости их наличия в конечном продукте, могут быть защищены, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. В рамках этого текста только легко удаляемая группа, которая не является составной частью конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначается как защитная группа, если контекст не указывает иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных работах, таких как J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Лондон и Нью-Йорк 1973, в Т. W. Greene

- 28 048012 and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, Wiley, Нью-Йорк 1999.

Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или иллюстративных примеров формулировок (например, таких как), предложенных в данном документе, предназначено просто для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, заявленного иным образом.

Способы синтеза соединений по настоящему изобретению

Агенты по настоящему изобретению могут быть получены путем последовательности реакций, показанной в реакционных схемах экспериментальной части (см. ниже).

Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно схемам 1-4, представленным ниже. Соединения по настоящему изобретению были получены способами, описанными в данном документе, и как показано в примерах. Комбинация различных элементов структуры и промежуточных продуктов, описанных в данном документе, может быть применена для получения соединений по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры схем синтеза, используемых для получения соединений по настоящему изобретению, показаны на схемах 1-4. Дополнительные указания можно найти в разделе примеров.

Соединения формулы (II) могут быть получены, как изложено на схеме 1.

Схема 1.

Амид Int-1 с соответствующими N-защищенными β-аминокислотами (Int-2) может быть получен с использованием различных связующих реагентов или условий (Е. Valeur, М. Bradley, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606-631; A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 777, 6557-6602). После удаления защитной группы (Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, Wiley, Нью-Йорк 1999), такой как BOC или Cbz, в образовавшихся амидах высвобожденный промежуточный амин может быть соединен с различными кислотными элементами структуры (Int-3) с получением конечных соединений формулы (II).

Подобным образом, соединения формулы (III) могут быть получены, как изложено на схеме 2.

Схема 2.

Подобно получению соединений формулы (II), соединения формулы (III) могут быть получены путем амидного связывания между аминами (Int-1), но в этом случае в качестве кислотных партнеров используются различные монозащищенные сукцинаты (Int-4).

Хиральные промежуточные соединения сукцинатов (Int-4) могут быть получены в энантиомерно чистой форме различными способами, включая асимметрическое гидрирование α-замещенных акриловых кислот с использованием хиральных катализаторов (например, P. M. Donate, D. Frederico, R. daSilva, M. G. Constantino, G. Del Ponte, P. S. Bonatto, Tetrahedron:Asymmetry 2003, 14, 3253-3256) или по способу

- 29 048012

Эванса с использованием хирального вспомогательного оксазолидина (D. A. Evans, L. D. Wu, J. J. M. Wiener, J. S. Johnson, D. H. B. Ripin, J. S. Tedrow, J. Org. Chem. 1999, 64, 6411- 6417). Альтернативно, такие хиральные кислоты могут быть получены также путем хирального разделения (J. M. Keith, J. F. Larrow, E. N. Jacobsen, Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5-26) с использованием хиральных аминов или фермен тов, путем динамического кинетического разделения или хирального разделения с использованием способов препаративной хиральной хроматографии. Образовавшиеся сложноэфирные промежуточные соединения амида затем подвергаются сложноэфирному гидролизу, и полученные кислотные промежуточные соединения могут быть соединены с алифатическими или ароматическими аминами с получением конечных продуктов формулы (III).

Необходимые хиральные промежуточные соединения амина Int-1, где Y - СН2, могут быть получены, как изложено на схеме 3.

Int-1

Схема 3.

Трициклическое ядро получают циклизацией 2-(2-(галогенметил)фенил)ацетатов (полученных из соответствующих изохроман-3-онов - D. J. Ritchie, H. S. R. McCann, M. С. Н. Standen, R. V. Н. Jones, US 6048998, 2000; CAN128:75194) с пиразолидинами (Е. Е. Boros, F. Bouvier, S. Randhawa, M. H. Rabinowitz, J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 613-616). Необходимый первичный амин может быть введен в такие соединения несколькими способами. Такие молекулы могут быть превращены в а-бромпроизводные, которые подвергаются нуклеофильному замещению азидом, который затем может быть восстановлен в первичный амин (например, ZHANG, Xuqing; WALL, Mark; SUI, Zhihua WO2015/160772, 2015, A1). Другая возможность введения азида заключается в использовании одностадийной последовательности, в которой используется азидирование соответствующего енолята 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазидом (например, С. V. С. Prasad et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4006-4011) или катализируемое медью азидирование (S.-E. Suh, S.-J. Chen, M. Mandal, I. A. Guzei, C. J. Cramer, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11388-11393). Альтернативно, как показано на схеме 3, амин также может быть введен путем образования оксима и его восстановления (F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382). Энантиомерно чистый амин может быть получен либо путем хирального разделения, либо путем образования разделяемой и расщепляемой диастереомерной смеси (F. Hoffmann-Emery, R. Jakob-Roetne, A. Flohr, F. Bliss, R. Reents, Tet. Lett. 2009, 50, 6380-6382), либо способом препаративной хиральной хроматографии.

Промежуточное соединение 1 (Int-1), где Y представляет собой С(О), может быть получено соглас но схеме 4:

Схема 4.

Оксотрициклы могут быть получены аналогично синтезу трициклов, описанному на схеме 3, если в циклизации с пиразолидинами используют изохроман-1,3-дионы вместо 2-(2-(галогенметил)фенил)ацетатов. Альтернативно, Int-1 из схемы 3 может быть окислен с помощью RuO2 (A. G. Schultz, T. J. Guzi, E. Larsson, R. Rahm, K. Thakkar, J. M. Bidlack, J. Org. Chem. 1998, 63, 7795-7804) с прямым получением Int-1, где Y представляет собой С(О). Хиральное разделение также может быть проведено, как изложено в схеме 3.

- 30 048012

Введение и фармацевтические композиции

Для терапевтического применения соединений по настоящему изобретению такие соединения вводят либо отдельно, либо в качестве части фармацевтической композиции. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких, как описанные в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, путем инъекции, инфузии, трансдермального или местного введения) и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может быть составлена для внутримышечного, внутривенного, подкожного, перорального, легочного, интратекального, местного или интраназального введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут иметь пленочное или энтеросолюбильное покрытие в соответствии со способами, известными в данной области.

Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с

a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; также для таблеток

c) связующими, например, силикатом магния-алюминия, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; если необходимо

d) разрыхлителями, например, крахмалом, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или

e) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Подходящие композиции для перорального введения включают соединение по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, готовят любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с получением фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями/вспомогательными веществами, которые подходят для изготовления таблеток. Такие носители/вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки не имеют покрытия или покрыты известными методиками, чтобы замедлить распад и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для задержки по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Композиции для парентерального применения (например, составы для внутривенного (в/в) введения) представляют собой водные изотонические растворы или суспензии. Композиции для парентерального применения могут быть стерилизованными и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Композиции обычно готовят в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат около 0,1-75% или содержат около 1-50% активного ингредиента.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция для применения у субъекта (например, человека) обычно вводится перорально или парентерально в терапевтической дозе менее чем или равной около 100 мг/кг. При внутривенном введении посредством инфузии дозировка

- 31 048012 может зависеть от скорости инфузии, с которой вводится внутривенный состав. В общем, терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания или их тяжести, подлежащих лечению.

Вышеупомянутые дозировочные свойства наглядно представлены в тестах in vitro u in vivo с использованием преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян, или их выделенных органов, тканей и препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например, водных растворов, и in vivo или энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии, или в водном растворе.

Определенные аспекты и примеры фармацевтических композиций по настоящему изобретению представлены в следующем перечне перечисленных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, установленные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими установленными признаками, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления по настоящему изобретению.

Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Вариант осуществления 16. Комбинация для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и по меньшей мере одного другого лекарственного вещества.

Фармакология и полезность

Соединения по настоящему изобретению, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, проявляют значимые фармакологические свойства, например, ингибирование клеточных уровней Sppl2a, как показано в представленных здесь тестах in vitro, и, таким образом, показаны для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть в целом пригодны при лечении показаний, связанных, например, с клетками, экспрессирующими высокий уровень CD74, и/или клетками, участвующими в зависимой от класса II презентации антигена. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении аутоиммунных заболеваний и/или расстройств. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении и/или профилактике пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, болезни Шегрена, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), миастении гравис, болезни Хашимото, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, атопического дерматита, синдрома Гудпасчера, множественного склероза (MS) или диабета I типа.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для предотвращения отторжения в клинических/хирургических процедурах трансплантации цельных органов, тканей или клеточных популяций, таких как стволовые клетки. Более того, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении и/или профилактике как острой, так и хронической болезни трансплантат против хозяина (GvHD), ассоциированной с трансплантацией цельных органов, тканей или клеточных популяций. Соединения по настоящему изобретению могут в дальнейшем использоваться профилактически, например, в качестве индукционной терапии, для подготовки хозяина перед трансплантацией цельных органов, тканей или клеточных популяций; или соединения по настоящему изобретению могут в дальнейшем использоваться терапевтически после трансплантации цельных органов, тканей или клеточных популяций. Неограничивающими примерами трансплантации являются трансплантация почки, трансплантация сердца (острая или хроническая) и трансплантация костного мозга. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении донора перед пожертвованием органов, тканей или клеток.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении лимфом, в частности, возникающих из модифицированных В-клеток, экспрессирующих высокие уровни CD74, таких как неходжкинская лимфома (NHL), лимфома Беркитта (BL) и множественная миелома (ММ).

Определенные аспекты и примеры применения соединений по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению представлены в следующем перечне перечисленных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, установленные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими установленными признаками, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления по настоящему изобретению.

Вариант осуществления 17. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a, у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-14 или фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 18. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-14

- 32 048012 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер в качестве лекарственного средства.

Вариант осуществления 19. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер при лечении или предупреждении заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a.

Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 17, причем заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание или нарушение и выбрано из пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, болезни Шегрена, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), волчаночного нефрита, системного склероза, множественного склероза (MS), аутоиммунного гепатита, увеита, миастении гравис, болезни Хашимото, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, атопического дерматита, синдрома Гудпасчера или диабета I типа.

Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 17, причем заболевание или нарушение представляет собой острую и хроническую болезнь трансплантат против хозяина (GvHD); или предотвращение отторжения при клинических/хирургических процедурах трансплантации цельных органов или популяций клеток.

Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 17, причем способ относится к лечению лимфом.

Вариант осуществления 23. Применение по варианту осуществления 19, причем заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание или нарушение и выбрано из пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, болезни Шегрена, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), волчаночного нефрита, системного склероза, множественного склероза (MS), аутоиммунного гепатита, увеита, миастении гравис, болезни Хашимото, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, атопического дерматита, синдрома Гудпасчера или диабета I типа.

Вариант осуществления 24. Применение по варианту осуществления 19, причем заболевание или нарушение представляет собой острую и хроническую болезнь трансплантат против хозяина (GvHD); или предотвращение отторжения при клинических/хирургических процедурах трансплантации цельных органов или популяций клеток.

Вариант осуществления 25. Применение по варианту осуществления 19, причем применение относится к лечению лимфом.

Комбинированная терапия

В определенных случаях может быть выгодно вводить соединение по настоящему изобретению в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Терапевтический агент представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или усиливают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в качестве единственного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными средствами, которые применяются в отношении неопластических заболеваний, воспалительных расстройств, в иммуномодулирующих схемах или в индукционной терапии для предотвращения GvHD и отторжения трансплантата. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации, например, с циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами, или их иммуносупрессивными аналогами или производными, например, циклоспорином А, циклоспорином G, Isa tx247, FK-506, сиролимусом или эверолимусом; с кортикостероидами, например, преднизоном; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; солями золота; сульфасалазином, противомалярийными препаратами; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолатом мофетилом; 15-дезоксиспергуалином; с агонистом рецептора S1P, например, FTY720 или его аналогом; с иммуносупрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, или другими иммуномодулирующими соединениями, например, CTLA4Ig.

Соединение формулы I может также использоваться в комбинации с другими антипролиферативными агентами. Такие антипролиферативные агенты включают без ограничения ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активирующие микротрубочки, алкилирующие агенты, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы СОХ-2, ингибиторы ММР, ингибиторы mTOR, антинеопластические антиметаболиты, соединения платина, соединения, снижающие активность протеинкиназы и дополнительные антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бенгамиды, бисфосфонаты, антипролиферативные антитела и темозоломид (TEMODAL).

Примеры

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как показано в следующих примерах. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его. Температура указана в градусах Цельсия. Если не указано иное, все выпаривания проводили при пониженном давлении, обычно в диапазоне от 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура готовых продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена стандартными аналитическими способами, например, микроанализом и спектроскопи

- 33 048012 ческими характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники:

Все исходные материалы, элементы структуры, реагенты, кислоты, основания, обезвоживающие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту в данной области, либо могут быть получены способами органического синтеза, как описано в данном документе.

В иллюстративных целях схемы общие реакционные схемы, изображенные в данном документе, представляют потенциальные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений Более подробное описание отдельных стадий реакции см. в разделе Примеры ниже. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть легко заменены для обеспечения разнообразных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием традиционной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.

Аббревиатуры:

ACN - ацетонитрил;

абс. - абсолютный;

АсОН - уксусная кислота;

водн. - водный;

Уш. с - уширенный синглет;

Вос₂О - ди-трет-бутилбикарбонат;

BuLi - н-бутиллитий;

СаСО3 - карбонат кальция;

Cs₂CO3 - карбонат цезия;

СО - монооксид углерода;

COMU - (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат;

CuBr - бромид меди (I);

CuCl - хлорид меди (I);

д - дублет;

DAST - (диэтиламино)серы трифторид;

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

DCM - дихлорметан;

д.и. - диастереомерный избыток;

DIPEA - N.N-диизопропилэтиламин;

DMA - диметилацетамид;

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин;

DME - диметоксиэтан;

DMF - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

DPPA - бифенилфосфоразидат;

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

э.и. - энантиомерный избыток;

Et₃N - триэтиламин;

Et2O - диэтиловый эфир;

EtOAc - этилацетат;

EtOH - этанол;

Поток - скорость потока;

ч - час(ы);

Hex - гексан, смесь изомеров;

HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-УУ№,№-тетраметилурония гексафторфосфонат;

HBTU - 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат;

HCl - хлористоводородная кислота;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

HV - высокий вакуум;

IPA - изопропиловый спирт;

i-PrOH - изопропанол;

KHMDS - гексаметилдисилазан калия;

KHSO₄ - гидросульфат калия;

л - литр(ы);

ЖХМС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

- 34 048012

LDA - диизопропиламин лития;

LiAlH₄ - алюмогидрид лития;

LiHMDS - гексаметилдисилазан лития;

LiOH - гидроксид лития;

М - молярность (моль/л);

Me - метил;

MeI - метилйодид;

МеОН - метанол;

MnO₂ - диоксид марганца;

MsCl - мезилхлорид;

мин - минута(ы);

мл - миллилитр;

мм - миллиметр;

МГц - мегагерц;

МС - масс-спектрометрия;

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;

мкм - микрометр;

NaBH₄ - борогидрид натрия;

NaBH3CN - цианоборогидрид натрия;

NaCl - хлорид натрия;

NaH - гидрид натрия;

NaHCO3 - бикарбонат натрия;

NaHMDS - гексаметилдисилазан натрия;

NaI - йодид натрия;

NaOAc - ацетат натрия;

NaOH - гидроксид натрия;

Na₂SO₃ - сульфит натрия;

Na₂SO₄ - сульфат натрия;

NBS - N-бромсукцинимид;

NH₃ - аммиак;

NH₄Cl - хлорид аммония;

Ni - никель;

NMM - 4-метилморфолин;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

В/н - всю ночь;

Pd/C - палладий на угле;

Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 - комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II) и дихлорметана;

PhMe - толуол;

преп. - препаративный;

РуВОР - (бензотриазол-1-илокси)-трипирролидинофосфоний-гексафторфосфат;

кв. - квартет;

к.т. - комнатная температура;

t_R - время удерживания с синглет;

нас. - насыщенный;

scCO2 - сверхкритический диоксид углерода;

SEM-Cl - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид;

СЖХ - сверхкритическая жидкостная хроматография;

т - триплет;

Т3Р - 1-пропанфосфоновый ангидрид;

TEA - триэтиламин;

TFA - трифторуксусная кислота;

THF - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

TMSCl -триметилсилилхлорид;

TMSCN - триметилсиланкарбонитрил;

TOTU - O-[(этоксикарбонил)цианометиленαмино]-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота;

СВЭЖХ - сверхэффективная жидкостная хроматография.

Торговые марки.

Целит=Celite® (The Celite Corporation)=фильтрующαя добавка на основе диатомитовой земли.

- 35 048012

Картридж PL Thiol=Stratosphere® SPE, PL-Thiol MP SPE+, 500 мг на 6 мл пробирку, 1,5 ммоль (стандартно).

NH2 Isolute (= Isolute® NH2, Isolute® зарегистрирован для Argonaut Technologies, 1пс.)=ионный обмен с аминогруппами на основе силикагеля.

Нуклеозил=NuCleosil®, торговая марка Machery & Nagel, Duren, FRG для материалов ВЭЖХ.

Мембрана Ш'ФЭ=Chromafil O-45/15MS политетрафторэтилен Macherey Nagel).

Температуру измеряли в градусах Цельсия. Если не указано иное, реакции проводили при к.т.

Фазовый разделитель: фазовый разделитель Biotage - Isolute (Part Nr: 120-1908-F для 70 мл и Part Nr: 120-1909-J для 150 мл).

Условия ТСХ: R_f значения для ТСХ измеряли на ТСХ пластинах 5x10 см, силикагель F₂₅₄, Merck, Дармштадт, Германия.

Аналитические способы.

Условия ВЭЖХ.

Способ а: прибор ВЭЖХ: Agilent 1100 серии; колонка: Waters X-Bridge C18 2,5 мкм 3*30 мм, элюент А: вода+0,1% TFA, В: ACN+0,1% TFA, градиент от 10 до 98% В за 3 мин, поток: 1,4 мл/мин.

Способ b: прибор ВЭЖХ: Agilent 1100 серии; колонка: Waters X-Bridge C18 2,5 мкм 3*50 мм, элюент А: вода+0,1% TFA, В: ACN+0,1% TFA, градиент от 10 до 98% В за 8,6 мин, поток: 1,4 мл/мин

Способ с: прибор ВЭЖХ: Agilent 1200 серии; колонка: Waters Eclipse XDB-C18 1,8 мкм 2,1*30 мм, элюент А: вода+0,1% TFA, В: ACN+0,1% TFA, градиент от 5 до 100% В за 3 мин, поток: 1,4 мл/мин.

Способ d: прибор ВЭЖХ: Agilent 1200 серии; Waters X-Bridge С18, 2,5 мкм, 3*30 мм, элюент А: вода+7,3 мМ NH4OH; В: ACN +7,3 мМ NH4OH. Градиент от 10 до 98% В за 8,6 мин, поток: 1 мл/мин.

Условия СВЭЖХ.

ЖХМС способ а: прибор СВЭЖХ/МС: Waters UPLC Acquity; колонка: Acquity HSS Т3 1,8 мкм 2,1* 50 мм при 50°С, элюент А: вода+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетата аммония, В: ACN+0,04% HCOOH, градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, поток: 1,2 мл/мин (2 мин).

ЖХМС способ b: прибор СВЭЖХ/МС: Waters UPLC Acquity; колонка: Acquity HSS Т3 1,8 мкм 2,1* 50 мм при 60°С, элюент А: вода+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетата аммония, В: ACN+0,04% HCOOH, градиент: от 5 до 98% В за 1,4 мин, поток: 1 мл/мин (2 мин).

ЖХМС способ с: Agilent ВЭЖХ-МС; колонка: Ascentis Expresse 2,7 мкм 2,1*30 мм при 60°С, элюент А: вода+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетата аммония, В: ACN+0,04% HCOOH, градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, поток: 1 мл/мин (2 мин).

ЖХМС способ d: Agilent ЖХМС: Waters SunFire С18, 2,5 мкм, 3*30 мм, элюент А: вода+0,1% НСООН; В: ACN +0,1% НСООН. Градиент от 10 до 98% В за 2,5 мин, поток: 1,4 мл/мин.

ЖХМС способ е: Waters СВЭЖХ Acquity; колонка: Acquity HSS Т3 1,8 мкм, 2,1x50 мм при 60°С, элюент А: вода+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетата аммония, В: MeCN+0,04% НСООН, градиент: от 10 до 95% В за 1,5 мин, поток: 1,0 мл/мин.

ЖХМС способ f: Waters СВЭЖХ Acquity; колонка: Acquity HSS Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 60°С, элюент А: вода+0,05% НСООН+3,75 мМ ацетата аммония, В: MeCN+0,04% НСООН, градиент: от 5 до 98% В за 9,4 мин удержания 0,4 мин, поток: 0,8 мл/мин.

ЖХМС способ g: Agilent ЖХМС; колонка: Waters Acquity HSS Т3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм, при 60°С, элюент А: Н₂О+0,05% TFA; В: MeCN+0,035% TFA. Градиент: от 10 до 100% В в 1,35 мин, поток: 0,9 мл/мин.

Синтез промежуточных соединений.

- 36 048012

Промежуточные соединения типа А.

Синтез А-10)-амино-2,3,5,10)-ге'гра1'идро-111,1111-бензо[с1]11иразоло[1,2-а][1,2]диазе11ин-11-она (int-A1).

Стадия 1. Тионилхлорид (14,8 мл, 202 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к суспензии изохроман3-она (15 г, 101 ммоль) в метаноле (150 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный материал растворяли в этилацетате и промывали нас. водн. раствором NaHCO₃. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением метил-2-(2-(хлорметил)фенил)ацетата. 1Н ЯМР (ДМСОА, 400 МГц): δ 7,44-7,47 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 3Н), 4,80 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н).

Стадия 2. Пиразолидина дигидрохлорид (14,2 г, 98 ммоль) добавляли при к.т. к раствору метил-2(2-(хлорметил)фенил)ацетата (19,4 г, 98 ммоль) в DMF (500 мл), а затем DIPEA (85 мл, 488 ммоль), йодид натрия (14,6 г, 98 ммоль) и ацетат натрия (32,0 г, 391 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, неочищенный материал растворяли в этилацетате и промывали нас. раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетата в толуоле) с получением 2,3,5,10тетрагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она. ЖХМС (способ d) m/z 203,1 [М+Н]+, tR=1,35 мин, А ЯМР (ДМСОА, 400 МГц): δ 7,14-7,26 (м, 3Н), 7,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,15 (с, 2Н), 3,84 (ушир. с, 2Н), 3,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,19 (квин., J=7,0 Гц, 2Н).

Стадия 3. 1 М раствор LiHMDS в THF (93 мл, 93 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору 2,3,5,10-тетрагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(1Н)-она (14,0 г, 62 ммоль) и изопентилнитрита (10,8 мл, 81 ммоль) в THF (750 мл), и раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в этилацетате, промывали нас. раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10-90% этилацетата в толуоле с 0,1% Et₃N) с получением смеси (Z) и (Е)-10-(гидроксиимино)-2,3,5,10-тетрагидробензо^]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-11(Ш)-она. ЖХМС (способ d) m/z 232,0 [М+Н]⁺, t_R=0,90 и 1,06 мин.

Стадия 4. Цинковую пыль (10,9 г, 166 ммоль) добавляли при к.т. к раствору (Z) и (Е)-10(гидроксиимино)-2,3,5,10-тетрагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она (9,6 г, 42 ммоль) в АсОН (300 мл) и 10% HCl водн. растворе (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 10-амино2,3,5,10-тетрагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5. Вос₂О (9,0 г, 41 ммоль) и Na₂CO₃ (13,0 г, 124 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 10амино-2,3,5,10-тетрагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она (29,2 г, 41 ммоль) в диоксане (400 мл) и воде (200 мл), и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали этилацетатом и нас. раствором NaHCO₃. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетата в циклогексане) с получением рацемического трет-бутил-11-оксо-1,2,3,5,10,11гексагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-илкарбамата.

Стадия 6 (хиральное разделение). Два энантиомера трет-бутил-11-оксо-1,2,3,5,10,11гексагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-илкарбамат разделяли методом хиральной ВЭЖХ

- 37 048012 (прибор Thar SFC-200, подвижная фаза: scCO2/EtOH 85:15, колонка: Chiralcel OD-H, 30x250 мм) с получением трет-бутил^)-(11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамата (энантиомерный избыток > 99,5%) и трет-бутил(R)-(11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо[а]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата (энантиомерный избыток > 99,5%). Аналитические данные для трет-бутил(S)-(11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[а]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата: ЖХМС (способ b) m/z 318,3 [М+Н]+, t_R=l,03 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ м. д. 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15-7,27 (м, 2Н), 7,05 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,42 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,22 (с, 2Н), 3,42-3,60 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 2,27-2,41 (м, 1H), 2,042,16 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н).

Стадия 7. трет-Бутил^)-(11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин10-ил)карбамат (17,7 г, 56 ммоль) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (250 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением ^)-10-амино-2,3,5,10-тетрагидроШДШ-бензо^пиразолоО^-а^Ддиазепин-И-она (int-A1) в виде соли HCl. ЖХМС (способ b) m/z 218,3 [М+Н]⁺, t_R=0,40 мин. Стереохимия подтверждена рентгеновским анализом: [α]² D -105,7 (с=1,0, МеОН). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м. д. 8,89 (ушир. с, 3Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 4,28 (с, 2Н), 3,55-3,62 (м, 2Н), 3,18-3,29 (м, 2Н), 2,29-2,44 (м, 1H), 2,122,19 (м, 1H).

Синтез ^)-10-амино-6-фтор-2,3,5,10-тетрагидро-Ш,1 Ш-бензо^пиразолоО^ХО^диазепин^ 1она (int-A2).

Стадия 1. Этилацетоацетат (17,7 мл, 140 ммоль), а затем 2-бром-6-фторбензойную кислоту (15,3 г, 70 ммоль) и CuBr (10,0 г, 70 ммоль) добавляли при к.т. к раствору NaOEt в EtOH (полученный путем растворения металлического Na (4,83 г, 210 ммоль) в абс. EtOH (400 мл)). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч и после охлаждения до комнатной температуры фильтровали над слоем Celite®. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между 2 н HCl и CH₂Cl₂. Органический слой затем обрабатывали нас. NaHCO₃ до достижения основного рН. Водный слой промывали CH₂Cl₂, подкисляли 2 н HCl до рН 1 и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2-(2-этокси-2-оксоэтил)-6фторбензойной кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 226,5 [М+Н]⁺, t_R=0,65 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ м.д. 13,40 (ушир. с, 1H), 7,42-7,52 (м, 1H), 7,17-7,26 (м, 2Н), 4,06 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Этилхлоркарбонат (4,4 мл, 46 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 2-(2-этокси-2оксоэтил)-6-фторбензойной кислоты (9,5 г, 42 ммоль) и Et₃N (6,4 мл, 46 ммоль) в CH₂Cl₂ (84 мл). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч, смесь гасили добавлением 1 н HCl и смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в THF (100 мл) и добавляли холодный (0°С) NaBH₄ (3,2 г, 84 ммоль) в Н₂О (34 мл) при -15°С. После перемешивания при -15°С в течение 1 ч смесь гасили добавлением 1 н HCl и экстрагировали Et₂O. Органические слои промывали нас. NaHCO₃, водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное промежуточное соединение нагревали вместе с TsOH.H₂O (399 мг, 2,1 ммоль) в PhMe (100 мл) при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. смесь

- 38 048012 концентрировали, разбавляли Et2O и промывали нас. NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 8-фторизохроман-3-она. ЖХМС (способ b) m/z 167,1 [М+Н]+, tR=0,71 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м. д. 7,33-7,46 (м, 1H), 7,10-7,23 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н).

Стадия 3. Тионилхлорид (0,88 мл, 12,0 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к суспензии 8фторизохроман-3-она (1,0 г, 6,0 ммоль) в МеОН (10 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали толуолом, промывали водой, а затем нас. NaHCO₃ до рН 6-7. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением метил-2-(2-(хлорметил)-3-фторфенил)ацетата, который использовали сразу на следующей стадии. ЖХМС (способ b) m/z 240,1 [M+Na]+, t_R=1,01 мин. 1H ЯМР ((400 МГц, ДМСОЧ0 δ м. д. 7,33-7,50 (м, 1H), 7,10-7,27 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н).

Стадия 4. Смесь метил-2-(2-(хлорметил)-3-фторфенил)ацетата (1,0 г, 4,6 ммоль), пиразолидина дигидрохлорида (0,67 г, 4,6 ммоль), DIPEA (4,0 мл, 23 ммоль), NaI (0,69 г, 4,6 ммоль) и NaOAc (1,52 г, 18,5 ммоль) в DMF (45 мл) перемешивали в микроволновой печи при 200°С в течение 10 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь обрабатывали этилацетатом и экстрагировали нас. NaHCO₃. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (25-50% этилацетата в циклогексане) с получением 6-фтор-2,3,5,10тетрагидробензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она. ЖХМС (способ b) m/z 221,2 [М+Н]+, t_R=0,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м. д. 7,20 (дд, J=7,3, 6,6 Гц, 1H), 7,02-7,09 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,49 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,24 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,18-2,22 (м, 2Н).

Стадия 5. 1 М LiHMDS в THF (3,4 мл, 3,4 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к смеси 6-фтор2,3,5,10-теmрагидробензо[d]пиразоло[1,2-a][1,2]диазепин-11(1H)-она (300 мг, 1,4 ммоль) и изопентилнитрита (330 мкл, 2,5 ммоль) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, перед этим ее обрабатывали нас. раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na₂SO₄) и выпаривали с получением (Е^)-6-фтор-10-(гидроксиимино)-2,3,5,10тетрагидробензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11(Ш)-она, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХМС (способ b) m/z 250,2 [М+Н]+, t_R=0,66 мин.

Стадия 6. Смесь (E/Z)-6-фтор-10-(гидроксиимино)-2,3,5,10-тетрагидробензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-11(Ш)-она (141 г, 566 ммоль) гидрировали (4 бар) над 10% Pd/C (16 г) в смеси этанола (3,3 л) и 1 М HCl (0,9 л) при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 10амино-6-фтор-2,3,5,10-тетрагидро-Ш,1Ш-бензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11-она в виде соли HCl, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ b) m/z 236,2 [М+Н]+, tR=0,43 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 9,03 (с, 3Н), 7,42 (к, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,22 (с, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 3,23-3,32 (м, 2Н), 2,34-2,44 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H).

Стадия 7. Раствор Вос₂О (151 г, 680 ммоль) в CH₂Cl₂ (300 мл) добавляли при к.т. к раствору 10амино-6-фтор-2,3,5,10-тетрагидро-Ш,1Ш-бензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11-она (соль HCl, 154 г, 567 ммоль) и DIPEA (352 мл, 1984 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем ее обрабатывали водой, водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂, объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (25% EtOH в гептанах) с получением рацемического mрет-бутил(6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)карбамата.

Стадия 8 (хиральное разделение). Два энантиомера трет-бутил(6-фтор-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-Ш,5Н-бензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата разделяли методом ВЭЖХ (Bayer CC50 SMB unit, подвижная фаза: ацетонитрил/метанол 1:1, колонка: Chiralpak AD, 8х(10х100 мм)) с получением mрет-бутил(S)-(6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата (энантиомерный избыток > 99,5%) и трет-бутил^)-(6-фтор-11-оксо2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата (энантиомерный избыток > 99,5%). Аналитические данные для трет-бутил(S)-(6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5HбензоИпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата: ЖХМС (способ b) m/z 336,2 [М+Н]+, t_R=1,04 мин. [a]²³D -57,2 (с=1,0, МеОН). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м. д. 7,25-7,30 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 2Н), 6,45 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,12 (с, 2Н), 3,51-3,56 (м, 2Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 1H), 2,07-2,14 (м, 1H), 1,43 (с, 9Н).

Стадия 9. Смесь трет-бутил(S)-(6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата (1,3 г, 4,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) обрабатывали при 0°С 4 М HCl в диоксане (20 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Et2O добавляли, полученный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением ф)-10-амино-6-фтор-2,3,5,10тетрагидро-ШДШ-бензоЩпиразоло^^-а^^диазепин-И-она (int-A2) в виде соли HCl. ЖХМС (способ b) m/z 236,2 [М+Н]+, tR=0,44 мин. | α |2 3 -99,0 (с=1,0, МеОН). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м. д. 9,03 (с, 3Н), 7,42 (к, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,22 (с, 2Н), 3,563,64 (м, 2Н), 3,23-3,32 (м, 2Н), 2,34-2,44 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H).

- 39 048012

Промежуточные соединения типа В.

„ЛЬ о

Синтез (S)-10-амино-2,3-дигидро-1 Н,5Н-бензоИпиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-5,11(10Н)-диона (int-В 1).

Сц CM* rVo

I jj у _Z ^N”\ -------- I О 1 Ν^-'. -------- f J Ν'-,

AAA-v ^вд™^{1 2} ^н о Н g _H;n ^ο {ΐπ(-Β1}

Стадия 1. Перйодат натрия (36,8 г, 172 ммоль) в воде (380 мл) добавляли при к.т. в течение 15 мин к смеси трет-бутил(S)-(11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10ил)карбамата (13,6 г, 43 ммоль) и гидрата оксида рутения (IV) (650 мг, 4,3 ммоль) в этилацетате (430 мл). После добавления полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин перед тем, как ее обрабатывали водой и CH₂Cl₂. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические слои затем обрабатывали углем и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением трет-бутил^)-(5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 332,3 [М+Н]+, tR=0,90 мин. [a]²³D -102,3 (с=1,0, МеОН). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м. д. 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,547,68 (м, 2Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 5,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,27 (дт, J=10,8, 7,2 Гц, 1H), 3,99-4,09 (м, 1H), 3,61 (дт, J=10,4, 7,3 Гц, 1H), 3,12-3,27 (м, 1H), 2,08-2,18 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).

Стадия 2. 4 М HCl в диоксане (151 мл, 604 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил^)-(5,11-диоксо2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2-а][1,2]диaзепин-10-ил)карбамата (10 г, 30 ммоль) в CH2Cl2 (151 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и суспендировали в Et₂O, а затем выпаривали с удалением остаточного HCl. В заключение, неочищенное вещество растирали с Et₂O, фильтровали и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением (S)-10-амино-2,3-дигидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-5,11(10Б)-диона (тГВ1) в виде соли HCl. ЖХМС (способ b) m/z 232,2 [М+Н]⁺, t_R=0,32 мин. [a]²³D -145,0 (с=1,0, МеОН). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,24 (с, 3Н), 7,87 (дд, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,30 (дт, J=11,0, 7,5 Гц, 1H), 4,09 (ддд, J=10,9, 7,9, 4,8 Гц, 1H), 3,55-3,61 (м, 1H), 3,28-3,33 (м, 1H), 2,01-2,26 (м, 2Н).

Промежуточные соединения типа С.

Синтез (S)-10-амино-1H,3Н,5H-сnиро[бензо[d]nиразоло[1,2-а][1,2]диазеnин-2,1'-циkлоnроnан]5,11(10Ы)-диона (int-C1).

Стадия 1. Раствор MsCl (57,2 мл, 734 ммоль) в CH₂Cl₂ (160 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору циклопропан-1,1-диилдиметанола (25,0 г, 245 ммоль) и Et₃N (136 мл, 979 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли 1 М HCl (900 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали до объема 100-150 мл. Добавляли гексан и полученный осадок отфильтро

- 40 048012 вывали, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением циклопропан-1,1диилбис(метилен)диметансульфоната. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м. д. 4,14 (с, 4Н), 3,19 (с, 6Н), 0,77 (с, 4Н).

Стадия 2. Раствор ди-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилата (18,6 г, 80 ммоль) в сухом DMF (65 мл) добавляли по каплям при 0°С к суспензии NaH (60% дисперсии в масле, 6,7 г, 168 ммоль) в сухом DMF (40 мл) и суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После добавления циклопропан-1,1диилбис(метилен)диметансульфоната (20,7 г, 80 ммоль) реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем ее выливали на лед и воду (1,3 л). Образованный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением ди-трет-бутил-5,6-диазаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата. ЖХМС (способ g) m/z 619,4 [2M+Na]+, fR=1,57 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м. д. 3,56 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 18Н), 0,63-0,68 (м, 4Н).

Стадия 3. Раствор бромистоводородной кислоты (33 вес.% в АсОН, 38,5 мл, 0,22 моль) медленно добавляли при 0°С к раствору ди-трет-бутил-5,6-диазаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата (12 г, 40 ммоль) в Et₂O (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После охлаждения до 0°С твердое вещество отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили в вакууме с получением 5,6диазаспиро [2.4] гептана дигидробромида.

ЖХМС (способ g) m/z 99,2 [М+Н]+, t_R=0,26 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м. д. 7,80 (ушир. с, 4Н), 3,06 (с, 4Н), 0,76 (с, 4Н).

Стадия 4. 5,6-Диазаспиро[2.4]гептана дигидробромид (5,2 г, 20 ммоль) добавляли при к.т. к раствору гомофталевого ангидрида (3,3 г, 20 ммоль) в АсОН (35 мл) и пиридине (18 мл). Раствор затем перемешивали при 130°С в течение 20 ч. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали 10% HCl, 5% NaHCO₃, водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (20-50% этилацетата в гексане) с получением Ш-спиро[бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,Гциклоnропан]-5,11(3H,10H)-диона. ЖХМС (способ g) m/z 243,2 [М+Н]+, t_R=1,11 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ м. д. 7,79 (дд, J=7,7 Гц, 1,4, 1H), 7,54-7,58 (м, 1H), 7,41-7,47 (м, 2Н), 4,20 (д, J=1 1,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,88 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,46-3,57 (м, 2Н), 3,23 (д, J=10,5 Гц, 1H), 0,75-0,79 (м, 4Н).

Стадия 5. 1 М LiHMDS в THF (26 мл, 26 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к суспензии 1Hспиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циклоnропан]-5,11(3H,10H)-диона (4,1 г, 17 ммоль) и изопентилнитрита (3,4 мл, 26 ммоль) в THF (34 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. АсОН добавляли и смесь дважды выпаривали в вакууме с получением смеси (Z) и (E)-10(гидроксиимино)-Ш-спиро [бензо [а]пиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-2,1 '-циклопропан] -5,11 (З^ЮЩ-диона, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ g) m/z 272,2 [М+Н]+, f_R=1,10 и 1,13 мин.

Стадия 6. 4 М HCl (4,3 мл, 17 ммоль) добавляли при к.т. к смеси неочищенного (Z, Е)-10(гидроксиимино)-Ш-спиро [бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-2,1 '-циклопропан] -5,11(3H, 10Щ-диона (4,6 г, 17,0 ммоль) в АсОН (92 мл). Смесь затем охлаждали до 0°С и медленно добавляли Zn порошок (4,5 г, 68 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Неорганические остатки цинка отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали, повторно растворяли в CH₂Cl₂, промывали 10% NaOH, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-4% МеОН в CH2Cl2 (NH3)) с получением рац. 10амино-1H,3H,5H-сπиро[бензо[d]πиразоло[1,2-а][1,2]диазеπин-2,1'-циклопроπан]-5,11(10H)-диона. ЖХМС (способ g) m/z 258,2 [М+Н]+, t_R=0,79 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м. д. 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,62 (тд, 7=7,6, 1,4, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 4,97 (с, 1H), 4,21 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,88 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,54 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,27 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,28 (с, 2Н), 0,70-0,85 (м, 4Н).

Стадия 7. Вос₂О (76 г, 347 ммоль) добавляли при комнатной температуре к рац. 10-амино1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циклоnропан]-5,11(10H)-диону (68 г, 231 ммоль) и Na₂CO₃ (110 г, 1,04 моль) в диоксане/воде (смесь 1:1, 1,4 л) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Образованный осадок отфильтровывали, дважды промывали водой и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в диоксане, содержащем 3% муравьиную кислоту, и энантиомеры разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (прибор Thar SFC-200, подвижная фаза: scCO₂/EtOH 70:30, колонка: Chiralpak IC, 5 мкМ, 250x30 мм) с получением (Ь)-энантиомера (>99,5% э.и.) и (Р)-энантиомера (>99,5% э.и.). Аналитические данные для трет-бутил ^)-(5,11-диоксо-10,11-дигидро-1Н,ЗН,5Нспиро[бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,Г-циклопропан]-10-ил)карбамата. ЖХМС (способ е) m/z 358,2 [М+Н]+, t_R=1,05 мин. [a]²³D -125,0 (с=1,0, MeOH). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м. д. 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61-7,71 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 5,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,21 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,90 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,62 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,27 (д, J=10,7 Гц, 1H), 1,42 (с, 9Н), 0,71-0,82 (м, 4Н).

Стадия 8. трет-Бутил(Я)-(5.11-диоксо-10.11 -дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2a][1,2]диазепин-2,1'-циклоnропан]-10-ил)карбамат (2,0 г, 5,6 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (28 мл) и обрабатывали 0°С 4 М HCl в диоксане (28 мл, 112 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали CH₂Cl₂ и выпаривали. Затем его растирали с

- 41 048012

Et₂O, образованный осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением (S)-l0-aMnno-lH,3H,5Hспиро[бензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,Г-циклопропан]-5,11(10Н)-диона (int-C1) в виде соли HCl. ЖХМС (способ b) m/z 258,2 [М+Н]+, tR=0,46 мин. [a]²³D -160,4 (с=1,0, МеОН). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd₆) δ м. д. 9,33 (ушир. с, 3Н), 7,89 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,83 (с, 1H), 4,26 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,53 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,42 (д, J=10,3 Гц, 1H), 0,74-0,89 (м, 4Н).

Промежуточные соединения типа D.

О

Синтез 10-амино-5,10-дигидро-Ш-спиро[бензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-2,1 '-циклопропан]11(3И)-она (int-C1).

Стадия 1. К раствору циклопропан-1,1-диилдиметанола (25,0 г, 245 ммоль) в CH₂Cl₂ (250 мл) добавляли Et₃N (136 мл, 979 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор MsCl (57,2 мл, 734 ммоль) в CH₂Cl₂ (160 мл) и охлаждающую ванну удаляли. После перемешивания при к.т. в течение 16 ч добавляли 1 н HCl (900 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂, объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (Na₂SO₄). Раствор затем концентрировали до объема 100-150 мл и добавляли гексан. Коричневатые кристаллы отфильтровывали, промывали CH₂Cl₂гексаном, гексаном и сушили под высоким вакуумом с получением циклопропан-1,1диилбис(метилен)диметансульфоната. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м.д. 4,14 (с, 4Н), 3,19 (с, 6Н), 0,77 (с, 4Н).

Стадия 2. Раствор ди-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилата (18,6 г, 80 ммоль) в безводном DMF (65 мл) добавляли при 0°С к суспензии NaH (6,72 г, 168 ммоль) в безводном DMF (40 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч перед добавлением твердого циклопропан-1,1диилбис(метилен)диметансульфоната (20,7 г, 80 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в лед и воду (1,3 л), твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под высоким вакуумом с получением ди-трет-бутил-5,6диазаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата. m/z 619 [2M+Na]⁺, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м. д. 3,56 (д, 2Н), 3,17 (д, 2Н), 1,41 (с, 18Н), 0,66 (м, 4Н).

Стадия 3. Раствор бромистоводородной кислоты (33 вес.% в АсОН, 38,5 мл) медленно добавляли при 0°С к раствору ди-трет-бутил-5,6-диазаспиро[2.4]гептан-5,6-дикарбоксилата (11,9 г, 40 ммоль) в Et₂O (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и отфильтровывали. Твердое вещество промывали Et₂O и сушили под высоким вакуумом с получением 5,6-диазаспиро[2.4]гептан дигидробромида. m/z 99 [М+Н]⁺, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м. д. 7,80 (ушир. с, 4Н), 3,06 (с, 4Н), 0,76 (с, 4Н).

Стадия 4. Смесь метил-2-(2-(хлорметил)фенил)ацетата (2,38 г, 12 ммоль), 5,6диазаспиро[2.4]гептана дигидробромида (3,74 г, 14,4 ммоль), безводного МеОН (30 мл) и DIPEA (10,5 мл, 60 ммоль) нагревали при 150°С в течение 5 ч в микроволновой печи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали, обрабатывали водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Собранные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-70% этилацетата в гексане) с получением 5,10-дигидро-Ш-спиро[бензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'циклопропан^И^^-она. m/z 229 [М+Н]⁺, tR=l,26 мин (ЖХМС условие а), 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d^ δ м. д. 7,20 (м, 1H), 7,18 (м, 2Н), 7,07 (м, 1H), 4,35 (с, 2Н), 3,86 (ушир. с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,23 (ушир. с, 2Н), 0,76 (м, 4Н).

Стадия 5. Изоамилнитрит (0,646 мл, 4,80 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 5,10-дигидро-Шспиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циkлопропан]-11(3H)-она (913 мг, 4 ммоль) в THF (10 мл), а затем добавляли LiHMDS (1M в THF, 5,60 мл, 5,60 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили добавлением воды и смесь концентрировали. Неочищенный

- 42 048012 продукт растирали с Et2O, твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Затем его растворяли в этилацетате и промывали нас. раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, собранные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ^,Е):^,Е)-10-(гидроксиимино)-5,10-дигидро-1Нспиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-11(3H)-она. m/z 258 [М+Н]+, tR=1,14 мин (ЖХМС условие а), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ м.д. 11,49+11,46 (с, 1H), 7,64 и 7,30 (м, 4Н), 4,34 (ушир. с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,14 (ушир. с, 2Н), 0,78 (м, 4Н).

Стадия 6. Цинковую пыль (1,0 г, 15,9 ммоль) медленно добавляли при 0°С к смеси 4 н HCl (1 мл) и (Z, E)-10-(гидроксиимино)-5,10-дигидро-1 H-спиро^ензоИ пиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-2,1 '-циклопропан] 11(3Б)-она (1,03 г, 3,98 ммоль) в АсОН (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Затем смесь фильтровали с удалением цинка и твердые вещества промывали CH₂Cl₂. Фильтрат обрабатывали 1 н NaOH и водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-10% МеОН в (1% NH4OH в CH₂Cl₂)) с получением 10-амино-5,10-дигидро-Ш-спиро[бензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'циклопропан]-11(3H)-она. m/z 244 [М+Н]⁺, tR=0,90 мин (ЖХМС условие а), ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 7,80 (м, 1H), 7,19 (м, 2Н), 7,03 (м, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,50 (д, 1H), 4,30 (д, 1H), 3,64 (д, 1H), 3,42 (д, 1H), 3,36 (д, 1H), 2,86 (д, 1H), 2,05 (с, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 0,74 (м, 1H), 0,66 (м, 1H).

Хиральное разделение, как описано для промежуточных соединений типа А и типа С (через защиту ВОС, хиральное разделение и снятие защитных групп ВОС), позволяет выделять промежуточное соединение типа D.

Промежуточные соединения типа L.

Синтез 2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-3,3,3-трифторпропановой кислоты (int-L1).

F

Вос/Э, Ка_гСООН ---------диоюсан, Н2О 16ч. 20“G (ifil-LI)

К смеси 2-(аминометил)-3,3,3-трифторпропановой кислоты (15 г, 95 ммоль) в диоксане (300 мл) добавляли воду (300 мл), Na₂CO₃ (45,5 г, 430 ммоль) и Вос₂О (33,3 мл, 143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, затем добавляли CH₂Cl₂ и смесь подкисляли 1 н HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (способ е) M/z 256 [М-Н]^-; tR=2,70 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м. д. 13,5 (с, 1H), 7,17 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,37 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).

Синтез ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопропилпропановой кислоты (int-L2).

Стадия 1. EDC (6,5 г, 33,9 ммоль) затем добавляли при к.т. к смеси ^)-4-бензилоксазолидин-2-она (3,0 г, 5,64 ммоль), DMAP (3,1 г, 25,4 ммоль) и 2-циклопропилуксусной кислоты (2,36 мл, 25,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли CH₂Cl₂, промывали водой, 1 н HCl, 1 н NaOH и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали

- 43 048012 с получением (Я)-4-бензил-3-(2-циклопропилацетил)оксазолидин-2-она, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ b) m/z 260,2 [М+Н]+, t_R=1,05 мин. [a]²³ _D+90,6 (с=1,0, МеОН); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38 - 7,32 (м, 2Н), 7,32 - 7,28 (м, 1H), 7,25 -7,23 (м, 2Н), 4,78 - 4,70 (м, 1H), 4,28 -4,19 (м, 2Н), 3,36 (дд, J=13,4, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=17,0, 6,7 Гц, 1H), 2,89 2,75 (м, 2Н), 1,31 - 1,14 (м, 1H), 0,69 - 0,59 (м, 2Н), 0,31 - 0,22 (м, 2Н).

Стадия 2. 1 M NaHMDS в THF (8,68 мл, 8,68 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору (S)4-бензил-3-(2-циклопропилацетил)оксазолидин-2-она (1,5 г, 5,78 ммоль) в THF (8 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,55 мл, 10,41 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем ее гасили добавлением нас. NH₄Cl и оставляли нагреваться до к.т. Смесь экстрагировали этилацетатом, органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии (5-20% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил (Я)-4-((Я)-4-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-3-циклопропил-4-оксобутаноата. ЖХМС (способ b) m/z 374,3 [М+Н]⁺, tR=1,29 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38 - 7,27 (м, 5Н), 4,71 (тд, J=6,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,22 - 4,13 (м, 2Н), 3,79 - 3,70 (м, 1H), 3,39 (дд, 7=13,4, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=16,8, 10,8 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=13,4, 10,3 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=16,8, 4,3 Гц, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,01 - 0,89 (м, 1H), 0,61 - 0,48 (м, 2Н), 0,48 -0,40 (м, 1H), 0,35 -0,18 (м, 1H).

Стадия 3. TFA (4,54 мкл, 58,9 ммоль) добавляли при к.т.к раствору трет-бутил^)-4-(^)-4-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-3-циклопропил-4-оксобутаноата (1,1 г, 2,95 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, остаток растворяли в CH₂Cl₂ и снова концентрировали. Это повторяли с использованием Et₂O с удалением оставшейся части TFA и получали ^)-4-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-циклопропил-4-оксобутановую кислоту. ЖХМС (способ b) m/z 318,2 [М+Н]⁺, t_R=0,90 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 12,31 (с, 1H), 7,347,29 (м, 4Н), 7,29-7,22 (м, 1H), 4,75-4,64 (м, 1H), 4,34 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 3,70 (ддд, J=10,2, 8,9, 4,6 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=13,6, 3,3 Гц, 1H), 2,90-2,73 (м, 2Н), 2,55 (дд, J=16,9, 4,7 Гц, 1H), 0,95-0,84 (м, 1H), 0,51-0,41 (м, 1H), 0,41-0,31 (м, 2Н), 0,26-0,16 (м, 1H).

Стадия 4. Добавляли этилхлорформиат (480 мг, 4,42 ммоль) при 0°С к раствору ^)-4-(^)-4-бензил2-оксооксазолидин-3-ил)-3-циклопропил-4-оксобутановой кислоты (1,275 мг, 4,02 ммоль) и триэтиламина (672 мкл, 4,82 ммоль) в ацетоне (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор NaN₃ (522 мг в 10 мл Н₂О) добавляли к реакционной смеси при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток экстрагировали Et₂O. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. К остатку добавляли толуол (80 мл) и 40 мл растворителя отгоняли для азеотропного удаления остаточной воды. трет-Бутанол (20 мл) добавляли к реакционной смеси перед перемешиванием с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. растворитель удаляли и остаток растворяли в CH₂Cl₂, промывали 2 н HCl, водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением трет-бутил(^)-3-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-циклопропил3-оксопропил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 389,3 [М+Н]⁺, t_R=1,16 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м. д. 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,19 (м, 3Н), 6,95 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,72-4,60 (м, 1H), 4,36-4,27 (м, 1H), 4,19-4,11 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 3,30-3,18 (м, 2Н), 3,14-3,05 (м, 1H), 2,86-2,76 (м, 1H), 1,35 (с, 9Н), 1,10-0,93 (м, 1H), 0,56-0,44 (м, 1H), 0,42-0,31 (м, 1H), 0,26-0,11 (м, 2Н).

Стадия 5. Пероксид водорода (1,1 мл, 10,81 ммоль) добавляли при 0°С к смеси трет-бутил(^)-3(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-циклопропил-3-оксопропил)карбамата (1,4 г, 3,60 ммоль) в THF (8 мл), а затем LiOH (302 мг, 7,21 ммоль) и воду (0,7 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при 0°С нас. NaHSO₃ (4 мл) и нас. NaHCO₃ (10 мл). THF удаляли при пониженном давлении и водный слой (рН 10) промывали CH₂Cl₂. Водный слой затем охлаждали до 0°С и подкисляли 4 н HCl и 10% KHSO4 до рН 2. Его экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением масла, которое кристаллизовали всю ночь. Перекристаллизацией из гексана получали ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопропилпропановую кислоту (int-L2). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м. д. 12,12 (с, 1H), 6,78 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,21-2,96 (м, 2Н), 1,81-1,62 (м, 1H), 1,36 (с, 9Н), 0,89-0,69 (м, 1H), 0,55-0,31 (м, 2Н), 0,26-0,08 (м, 2Н).

Синтез ^)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)бутановой кислоты (int-L3).

О О

н (intL3) (И)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)бутановую кислоту (int-L3) получали с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза ((трет-бутоксикарбонил)амино)-2циклопропилпропановой кислоты (int-L2), за исключением того, что 2-циклопропилуксусную кислоту заменяли масляной кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м. д. 12,12 (с, 1H), 6,80 (т, 7=4,7 Гц, 1H), 3,15-3,04 (м, 1H), 3,04-2,92 (м, 1H), 2,39-2,28 (м, 1H), 1,54-1,40 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3Н).

- 44 048012

Синтез ^)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пентановой кислоты (int-L4).

Стадия 1. Пивалоилхлорид (3,25 мл, 26,4 ммоль) добавляли к раствору Вос-бетааланина (5 г, 26,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) и TEA (3,87 мл, 27,7 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли TEA (5,52 мл, 39,6 ммоль), а затем раствор (1R,2R)-псевдоэфедрина (4,37 г, 26,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси 1:1 МеОН/Н₂О (30 мл). HCl конц. (22,5 мл) добавляли к раствору при 0°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в воде и промывали этилацетатом/циклогексаном (1/1). Водную фазу делали основной (рН 12) при помощи 50% NaOH и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Бесцветное масло кристаллизовали из толуола с получением 3-амино-N-((1R,2R)-1гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-№метилпропанамида.

ЖХМС (способ е) m/z 237,0 [М+Н]+, t_R=0,40 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 7,41-7,20 (м, 5Н), 4,55-4,40 (м, 1H), 4,03-3,85 (м, 1H), 2,83+2,75 (с, 3Н), 2,73-2,61 (м, 2Н), 2,46-2,25 (м, 2Н), 1,49 (с, 1H), 0,88 +0,82 (д, J=6,7 Гц, 3Н) (NH₃ ⁺ не обнаружен).

Стадия 2. LiHMDS (29,8 мл, 29,8 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к смеси 3-амино-N-((1R,2R)1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-Ы-метилпропанамида (2,2 г, 9,31 ммоль) и LiCl (1,579 г, 37,2 ммоль) в THF (44 мл). После перемешивания 1 ч при 0°С медленно добавляли 1-йодпропан (1,364 мл, 13,96 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, а затем 6 н HCl (до достижения рН 3), и водную фазу затем промывали этилацетатом/циклогексаном (1/1), делали основной (рН 12) при 0°С при помощи 50% NaOH и экстрагировали CH₂Cl₂. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом преп.-ВЭЖХ (MachereyNagel Nucleosil 100-10 C18, поток 40 мл/мин, ACN: 5 мин до 5%, 20 мин до 100%). Фракции продукта обрабатывали нас. NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением (R)-2-(аминометил)-N-((1R,2R)-1-гидрокси-1-фенилпропан-2ил)-Ы-метилпентанамида. ЖХМС (способ е) m/z 279,4 [М+Н]⁺, tR=0,59 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6): δ м.д. 7,39-7,19 (м, 5Н), 4,85-4,72 +4,17-4,06 (м, 1H), 4,55-4,47 (м, 1H), 3,00-2,55 (м, 4Н), 2,49-2,42 (м, 2Н), 1,73-1,11 (м, 5Н), 1,03-0,59 (м, 6Н). (nH₃ ⁺ не обнаружен).

Стадия 3. Смесь (R)-2-(аминометил)-N-((1R.,2R)-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-N-метилпентанамида в воде (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 суток. После охлаждения до к.т. реакционную смесь промывали CH₂Cl₂ и концентрировали. Остаток кристаллизовали из МеОН с получением (R)-2(аминометил)пентановой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 132,2 [М+Н]⁺, t_R=0,17 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆): δ м.д. 2,80 (дд, J=12,2, 4,4 Гц, 1H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,08-1,94 (м, 1H), 1,65-1,48 (м, 1H), 1,39-1,16 (м, 3Н), 0,85 (т, J=7,0 Гц, 3Н). (NH3+ и СООН не обнаружен).

Стадия 4. Na₂CO₃ (415 мг, 3,91 ммоль) и Вос₂О (0,30 мл, 1,30 ммоль) добавляли к раствору (R)-2(аминометил)пентановой кислоты в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Реакционную смесь затем промывали CH₂Cl₂, подкисляли 1 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением (R)-2(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пентановой кислоты (int-L4). ЖХМС (способ b) m/z 232,2 [М+Н]⁺, tR=1,22 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОХ): δ м. д. 12,15 (с, 1H), 6,86 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,14-3,04 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,46-2,34 (м, 1H), 1,46-1,39 (м, 1H), 1,36 (с, 9Н), 1,34-1,14 (м, 3Н), 0,85 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

- 45 048012

Синтез А)-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-4-метоксибутановой кислоты (int-L5).

Стадия 1. Оксалилхлорид (1,844 мл, 21,07 ммоль) добавляли по каплям при к.т. к перемешанному раствору 4-метоксибутановой кислоты (2,37 г, 20,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл), а затем добавляли каплю DMF. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 4-метоксибутаноилхлорида, который использовали сразу на следующей стадии.

Стадия 2. н-Бутиллитий (1,6 М в гексанах) (12,54 мл, 20,06 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к перемешанному раствору ^)-4-бензилоксазолидин-2-она (3,55 г, 20,06 ммоль) в THF (201 мл) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли 4-метоксибутаноилхлорид (2,74 г, 20,06 ммоль) в THF (5 мл) по каплям при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, после чего ее гасили нас. раствором NaHCO₃ (100 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали CH₂Cl₂, и объединенные органические фракции сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетата в циклогексане) с получением ^)-4-бензил-3-(4-метоксибутаноил)оксазолидин-2-она. ЖХМС (способ b) m/z 278,4 [М+Н]+; t_R=1,01 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м. д. 7,44-7,04 (м, 5Н), 4,75-4,57 (м, 1H), 4,31 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 3,36 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,00 (дд, J=13,5, 3,4 Гц, 1H), 2,95-2,75 (м, 3Н), 1,88-1,72 (м, 2Н).

Стадия 3. LiHMDS (1M в PhMe) (3,97 мл, 3,97 ммоль) добавляли при -78°С к перемешанному раствору ^)-4-бензил-3-(4-метоксибутаноил)оксазолидин-2-она (1 г, 3,61 ммоль) в THF (36,1 мл) и полученный раствор нагревали до -10°С и перемешивали в течение 15 минут. После охлаждения до -78°С добавляли ААдибензил-1-метоксиметанамин (1,74 г, 7,21 ммоль), а затем добавляли хлорид титана (IV) (0,080 мл, 0,721 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением нас. раствора NaHCO₃ (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали CH₂Cl₂, и объединенные органические фракции сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-25% этилацетата в циклогексане) с получением ^)-4-бензил-3-(А)2-((дибензиламино)метил)-4-метоксибутаноил)оксазолидин-2-она. ЖХМС (способ b) m/z 487,4 [М+Н]⁺; t_R=1,48 мин.

Стадия 4. ^)-4-Бензил-3-(А)-2-((дибензиламино)метил)-4-метоксибутаноил)оксазолидин-2-он (1,26 г, 2,59 ммоль) в МеОН (25 мл) гидрировали с использованием Н₂ (4 бар) и Pd/C (10 моль.%) в течение 2 ч при комнатной температуре (0,18 г). Реакционную смесь затем обрабатывали Вос₂О (0,9 г, 4,1 ммоль) с получением трет-бутил(А)-2-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-4-метоксибутил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 407,2 [М+Н]⁺; t_R=1,13 мин.

Стадия 5. Добавляли 30% пероксид водорода в воде (399 мг, 3,52 ммоль), а затем LiOH (73,9 мг, 1,761 ммоль) в воде (2,2 мл) при 0°С к раствору трет-бутил(А)-2-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3карбонил)-4-метоксибутил)карбамата (358 мг, 0,881 ммоль) в THF (6,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Ее затем обрабатывали нас. Na₂SO₃ и нас. NaHCO₃. THF отгоняли при пониженном давлении и водный слой промывали CH₂Cl₂. Водный слой подкисляли 2 М HCl до рН 2 и экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением (1\)-2-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)-4-метоксибутановой кислоты (int-L5). 1H ЯМР (Д\'1СО-с1₆, 400 МГц): δ м. д. 12,19 (с, 1H), 6,85 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,31-3,22 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,16-3,06 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,49-2,42 (м, 1H), 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).

- 46 048012

Примечание: Х,Х-Дибензил-1-метоксиметанамин (Bn₂NCH₂OMe) получали с использованием следующей процедуры:

сн₂=о

МеОН, кт. 4 ч

Карбонат калия (21,0 г, 152 ммоль) и формальдегид (3,81 г, 127 ммоль) добавляли к раствору дибензиламина (10,0 г, 50,7 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем добавляли K₂CO₃ (21,0 г, 152 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После фильтрации и концентрирования реакционную смесь очищали в аппарате для вакуумной перегонки (100°С, 0,3 мбар) с получением Х,Х-дибензил-1-метоксиметанамина.

Синтез ^)-4-(трет-бутокси)-2-метил-4-оксобутановой кислоты (int-L6).

Стадия 1. 1 M NaHMDS в THF (37,7 мл, 37,7 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору (S)4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она (8 г, 34,3 ммоль) в THF (200 мл). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С добавляли трет-бутил-2-бромацетат (15,5 мл, 103 ммоль) и раствор перемешивали при -78 °С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали нас. водн. NH4Cl и THF удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали. Кристаллизацией из Et₂O получали трет-бутил^)-4-(^)-4-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-3-метил-4-оксобутаноат. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ м.д. 7,24-7,36 (м, 5Н), 4,66 (тд, J=6,7, 3,5 Гц, 1H), 4,11-4,21 (м, 3Н), 3,34 (дд, J=13,4, 3,3 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=16,8, 10,0 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=13,4, 9,9 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=16,8, 4,8 Гц, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,20 (д, J=7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (способ b) m/z 348,1 [М+Н]+; tR=1,21 мин. [a]²3D +78,9 (с=1,0, МеОН).

Стадия 2. 30% пероксид водорода в воде (2,7 мл, 26,5 ммоль), а затем 0,5 М водн. LiOH (26,5 мл, 13,2 ммоль) добавляли при 0°С к раствору трет-бутил^)-4-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3метил-4-оксобутаноата (2,3 г, 6,6 ммоль) в THF (66 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Ее затем обрабатывали нас. водн. Na₂SO₃ и нас. водн. NaHCO₃. THF отгоняли при пониженном давлении и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Водный слой подкисляли 2 М HCl до рН 2 и экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением ^)-4-(третбутокси)-2-метил-4-оксобутановой кислоты (int-L6). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ м.д. 2,90 (дк, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 2,65 (дд, J=16,4, 8,1 Гц, 1H), 2,37 (дд, J=16,4, 5,9 Гц, 1H), 1,45 (с, 9Н), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3Н), не было обнаружено сигнала для кислотного протона. [a]²³ _D +2,6 (с=1,0, МеОН).

Синтез ^)-4-(трет-бутокси)-2-циклопропил-4-оксобутановой кислоты (int-L7).

Стадия 1. EDC (1,7 г, 8,9 ммоль) добавляли при к.т. к смеси ^)-4-бензилоксазолидин-2-она (800 мг, 4,5 ммоль), 2-циклопропилуксусной кислоты (600 мг, 6,0 ммоль) и DMAP (565 мг, 4,6 ммоль) в CH₂Cl₂(5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой, 1 М HCl, нас. водн. NaHCO₃, нас. водн. NH₄Cl и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением ^)-4-бензил-3-(2-цикпопропилацетил)оксазолидин-2-она. ЖХМС (способ b) m/z 260,2 [М+Н]⁺, fR=1,05 мин. [a]²³D +90,6 (с=1,0, МеОН); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38 -7,32 (м, 2Н), 7,32 7,28 (м, 1H), 7,25 -7,23 (м, 2Н), 4,78 - 4,70 (м, 1H), 4,28 - 4,19 (м, 2Н), 3,36 (дд, J=13,4, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=17,0, 6,7 Гц, 1H), 2,89 - 2,75 (м, 2Н), 1,31 - 1,14 (м, 1H), 0,69 - 0,59 (м, 2Н), 0,31 - 0,22 (м, 2Н).

- 47 048012

Стадия 2. 1 М NaHMDS в THF (5,9 мл, 5,9 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору (S)-4бензил-3-(2-циклопропилацетил)оксазолидин-2-она (1,0 г, 3,9 ммоль) в THF (30 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч добавляли трет-бутил-2-бромацетат (1,2 мл, 7,8 ммоль) и раствор перемешивали в течение дополнительного 1 ч при -78°С. Реакционную смесь обрабатывали нас. водн. NH4Cl (2 мл) и оставляли нагреваться до к.т., перед этим ее сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил^)-4(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-циклопропил-4-оксобутаноата. ЖХМС (способ b) m/z 374,3 [М+Н]⁺, tR=1,29 мин. [a]²³D +69,0 (с=1,0, МеОН); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м. д. 7,38 - 7,27 (м, 5Н), 4,71 (тд, J=6,7, 3,3 Гц, 1H), 4,22 - 4,13 (м, 2Н), 3,79 - 3,70 (м, 1H), 3,39 (дд, J=13,4, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=16,8, 10,8 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=13,4, 10,3 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=16,8, 4,3 Гц, 1H), 1,43 (с, 9Н), 1,01 - 0,89 (м, 1H), 0,61 - 0,48 (м, 2Н), 0,48 -0,40 (м, 1H), 0,35-0,18 (м, 1H).

Стадия 3. Пероксид водорода (30% в воде; 0,88 мл, 8,6 ммоль), а затем LiOH (0,18 г, 4,3 ммоль) в воде (1 мл) добавляли при 0°С к раствору трет-бутил^)-4-(^)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3циклопропил-4-оксобутаноата (0,8 г, 2,1 ммоль) в THF (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Ее затем обрабатывали нас. водн. NaHSO₃ (20 мл) и нас. водн. NaHCO₃ (50 мл) при 0°С. THF отгоняли при пониженном давлении и водный слой промывали CH₂Cl₂, затем охлаждали до 0°С, подкисляли 4 М HCl до рН 2 и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением ^)-4-(трет-бутокси)-2-циклопропил-4-оксобутановой кислоты (int-L7). ЖХМС (способ b) m/z 213,2 [М-Н]^-; tR=0,90 мин. [a]²³D +51,2 (с=1,0, МеОН); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО: δ м. д. 12,12 (с, 1H), 2,53 (дд, J=16,3, 9,8 Гц, 1H), 2,40 (дд, J=16,0, 5,3 Гц, 1H), 1,871,95 (м, 1H), 1,37 (с, 9Н), 0,75-0,87 (м, 1H), 0,38-0,49 (м, 2Н), 0,29-0,36 (м, 1H), 0,12-0,21 (м, 1H).

Синтез ^)-4-(трет-бутокси)-2-циклобутил-4-оксобутановой кислоты (int-L8).

^)-4-(трет-Бутокси)-2-циклобутил-4-оксобутановую кислоту (int-L8) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза ^)-4-(трет-бутокси)-2-циклопропил-4-оксобутановой кислоты (int-L7), за исключением того, что 2-циклопропилуксусную кислоту заменяли 2циклобутилуксусной кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 229,3 [М+Н]⁺ t_R=0,99 мин. 1H ЯМР (400 МГц,

ДМСО-06): δ м.д. 12,07 (с, 1H), 2,59-2,51 (м, 1H), 2,39-2,15 (м, 3Н), 2,00-1,62 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н). В таблице ниже перечислены промежуточные соединения L, которые были приобретены.

Код промежуточного соединения	Структура соединения	Название соединения	Источник
Int-L9	। О О Н /	(R)-3-((mpem- бутоксикарбонил)амино)-2метилпропановая кислота	С AS: 132696-45- 8

Промежуточные соединения типа ЕС.

Синтез 2-изобутирамидо-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC1).

Стадия 1. Метил-2-амино-4-метилтриазол-5-карбоксилат (Combi blocks, CAS: 3829.80-9) (500 мг, 2,90 ммоль) и изомасляную кислоту (285 мкл, 3,05 ммоль), пиридин (1,2 мл, 14,5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (29 мл), добавляли EDC (1,1 г, 5,8 ммоль) и смесь (белую суспензию) перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавляли сухой DMF (10 мл), изомасляную кислоту (50 мкл, 0,581 ммоль) и HOBt (736 мг, 4,36 ммоль) и тонкодисперсную суспензию продолжали перемешивать при к.т. в течение дополнительных 22 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили Н₂О и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в CH₂Cl₂/MeOH (9/1), заполняли в предварительную колонку с isolute и

- 48 048012 очищали колоночной хроматографией (10-30% этилацетата в циклогексане) с получением метил-2изобутирамидо-4-метилтриазол-5-карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 243,1 [М+Н]+, tR=0,86 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м. д. 12,42 (с, 1H), 3,78 (с, 3Н), 2,74 (г, 7=6,9 Гц, 1H), 2,54 (с, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

Стадия 2. 1 М LiOH водн. раствор (16,5 мл, 16,5 ммоль) добавляли к раствору метил-2изобутирамидо-4-метилтриазол-5-карбоксилата (400 мг, 1,65 ммоль) в THF (16 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. THF удаляли при пониженном давлении и остаток промывали Et₂O. Водную фазу подкисляли HCl и полученную белую суспензию перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали холодной и сушили под HV с получением 2-изобутирамидо-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (intEC1). ЖХМС (способ b) m/z 229,2 [М+Н]⁺, tR=0,62 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА6) δ м. д. 12,79 (с, 1H), 12,31 (с, 1H), 2,72 (г, J=7,0 Гц, 1H), 2,52 (с, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

Синтез 2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC2).

ТГФ

20°С. 15 ч.

стадия 2

стадия 3 (int-EC2)

Стадия 1. Этил-2-амино-2-тиоксоацетат (1,7 г, 12,8 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-хлор3-оксобутаноата (2,46 г, 12,8 ммоль) в DMF (10 мл) и раствор перемешивали 3 суток при 90°С. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетата в циклогексане) с получением 5-(трет-бутил)-2-этил-4-метилтриазол-2,5дикарбоксилата. ЖХМС (способ е) m/z 272,1 [М+Н]⁺, tR=1,23 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА6) δ м. д. 4,38 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 2. Раствор 5-(трет-бутил)-2-этил-4-метилтриазол-2,5-дикарбоксилата (500 мг, 1,84 ммоль) в 2 М растворе этанамина в EtOH (27,6 мл, 55,2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом и промывали нас. NaHCO₃ и 1 н HCl. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением трет-бутил-2-(этилкарбамоил)-4метилтриазол-5-карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 271,1 [М+Н]⁺, tR=1,14 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 8,97 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,30-3,23 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н), 1,11 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

Стадия 3. Раствор трет-бутил-2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоксилата (540 мг, 1,8 ммоль) в TFA (15 мл) и CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и обрабатывали Et₂O. Осадок отфильтровывали, промывали холодным Et₂O и сушили в вакууме с получением 2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC2). ЖХМС (способ b) m/z 215,1 [М+Н]⁺, tR=0,54 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА₆) δ м.д. 8,97 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,30-3,26 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 1,12 (к, J=7,4 Гц, 3Н) (кислотный протон не обнаружен).

Синтез 2-((2,2-дифторэтил)карбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EG3).

(int-ЕСЗ)

2-((2,2-Дифторэтил)карбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновую кислоту (int-ЕСЗ) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5карбоновой кислоты (int-EC2), за исключением стадии 2, где этанамин в THF заменяли 2,2-дифторэтан-1амином в этаноле. ЖХМС (способ b) m/z 251,1 [М+Н]⁺Дк=0,55 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА6) δ м. д. 9,24 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,14 (тт, J=55,8, 4,0 Гц, 1H), 3,66 (тдд, J=15,3, 6,2, 4,0 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н) (кислотный протон не обнаружен).

Синтез 4-метил-2-(метилкарбамоил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC4).

(in(-EC4)

- 49 048012

4-Метил-2-(метилкарбамоил)триазол-5-карбоновую кислоту (int-EC4) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC2), за исключением стадии 2, где этанамин в THF заменяли метамином в этаноле. ЖХМС (способ a) m/z 201,1 [М+Н]+, tR=0,45 мин.

Синтез 2-(изопропилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC5).

(in(-EC5)

2-(Изопропилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-карбоновую кислоту (int-EC5) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 2-(этилкарбамоил)-4-метилтриазол-5карбоновой кислоты (int-EC2), за исключением стадии 2, где этанамин в THF заменяли пропан-2-амином в этаноле. ЖХМС (способ b) m/z 229,2 [М+Н]⁺, t_R=0,61 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,20-3,96 (м, 1H), 2,68 (с, 3Н), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Синтез 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC6).

Стадия 1. К раствору метил-2,4-дихлортриазол-5-карбоксилата (10 г, 47,2 ммоль) в THF (150 мл) добавляли 1 н водн. раствор LiOH (235 мл, 235 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. 0,1 М NaOH водн. раствор добавляли к реакционной смеси, которую экстрагировали Et₂O. Водную фазу подкисляли HCl, концентрировали и экстрагировали Et₂O. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2,4-дихлортриазол-5-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 195,9+197,9 [М-Н]^-, t_R=0,46 мин.

Стадия 2. (6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (4,24 г, 22,2 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (1,17 г, 1,0 ммоль) и 2 М водн. раствор Na₂CO₃ (25 мл, 1.88 ммоль) добавляли к смеси 2,4-дихлортриазол-5карбоновой кислоты (4 г, 20,20 ммоль) и DME (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество растирали с водой/изо-пропанолом (3/1) в ультразвуковой ванне и твердое вещество фильтровали и сушили под HV с получением 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-ЕСб). ЖХМС (способ b) m/z 309,0+311,0 [М+Н]⁺, t_R=0,76 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 14,13 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 8,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1H).

Синтез 4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC7).

Стадия 1. Этил-2-хлорацетат (4,77 мл, 32,7 ммоль) добавляли к раствору 6-(трифторметил)пиридин3-карботиоамида (5,0 г, 24,25 ммоль) в этаноле (80 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником при 95°С в течение 36 ч. После охлаждения до к.т. полученную суспензию отфильтровывали и сушили в вакууме с получением этил-4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксилата. Фильтрат концентрировали, а затем растирали с небольшим количеством EtOH, отфильтровывали холодным и сушили в вакууме с получением большего количества этил-4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)триазол-5-карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 317,1 [M+H]⁺, t_R=1,25 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 9,35 (с, 1H), 8,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,33 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2. LiOH в Н₂О (24,66 мл, 24,66 ммоль) добавляли при к.т. к смеси этил-4-метил-2-(6(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксилата (5,2 г, 16,44 ммоль) в этаноле (110 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли, остаток затем обрабатывали водой и раствор затем подкисляли 2 н HCl. Полученную суспензию отфильтровывали и твердое вещество сушили в ва

- 50 048012 кууме с получением 4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC7). ЖХМС (способ b) m/z 289,1 [М+Н]+, tR=0,86 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ м. д. 13,67 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,71 (с, 3Н).

Синтез 4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC8).

Стадия 1. 3-Метилизоксазол-5-карбонитрил (1 г, 9,25 ммоль) добавлялик раствору гидросульфида натрия (70% в Н2О) (1,48 г, 18,50 ммоль) и MgCl₂ (0,88 г, 9,25 ммоль) в DMF (10 мл), а затем раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Этилацетат и воду добавляли к реакционной смеси, а затем водную фазу промывали этилацетатом. Органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением Зметилизоксазол-5-карботиоамида. ЖХМС (способ е) m/z 143,1 [М+Н]⁺, tR=0,52 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 10,21 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 2,27 (с, 3Н).

Стадия 2. 3-Метилизоксазол-5-карботиоамид (0,858 г, 5,19 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил2-хлор-3-оксобутаноата (1 г, 5,19 ммоль) в трет-BuOH (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетата в циклогексане) с получением третбутил-4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5-карбоксилата. ЖХМС (способ е) m/z 281,2 [М+Н]⁺, tR=1,35 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 7,15 (с, 1H), 2,68 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).

Стадия 3. TFA (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол5-карбоксилата (440 мг, 1,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Затем раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5карбоновой кислоты (int-EC8). ЖХМС (способ е) m/z 225,1 [М+Н]⁺, t_R=0,62 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 13,76 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 2,69 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).

Синтез 4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC9).

Стадия 1. Этиленгликоль (4,6 мл, 82 ммоль) и п-TsOH (260 мг, 1,37 ммоль) добавляли к раствору 2,4-дихлортриазол-5-карбальдегида (5,0 г, 27,5 ммоль) в толуоле (60 мл) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в 20% Na₂CO₃(120 мл) и раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали Н₂О и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% этилацетата в циклогексане) с получением 2,4-дихлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)триазола. ЖХМС (способ b) m/z 228,0 [М+Н]⁺, t_R=0,96 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 6,05 (с, 1H), 4,084,01 (м, 2Н), 4,00-3,93 (м, 2Н).

Стадия 2. н-Бутиллитий (1,6 М раствор гексана, 8,7 мл, 13,9 ммоль) добавляли при -78 °С к раствору 2,4-дихлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)триазола (3,0 г, 13,27 ммоль) в THF (20 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем вводили твердый диоксид углерода (20 г) и реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную суспензию концентрировали и неочищенный продукт суспендировали в этилацетате, а твердое вещество собирали фильтрацией с получением 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)триазол-2-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m//z=236,2 [М+Н]+, t_R=0,39 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ м. д. 5,98 (с, 1H), 4,09-4,00 (м, 2Н), 4,00-3,90 (м, 2Н) (СООН протон не обнаружен).

Стадия 3. Пропан-2-амин (1,2 мл, 14,0 ммоль) и EDC (3,65 г, 19,10 ммоль) добавляли к смеси 4хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)триазол-2-карбоновой кислоты (3,0 г, 12,73 ммоль), HOBt (2,43 мг, 15,28 ммоль) и Et₃N (2,3 мл, 16,55 ммоль) в CH₂Cl₂ (120 мл) и суспензию перемешивали всю ночь при к.т. Ре

- 51 048012 акционную смесь концентрировали и обрабатывали этилацетатом и 1 н HCl. Объединенный органический слой промывали нас. NaHCO3, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-№изопропилтриазол-2-карбоксамида. ЖХМС (способ b) m/z 277,1 [М+Н]+, tR=0,94 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м. д. 8,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,15-3,94 (м, 5Н), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Стадия 4. 6М HCl (3.0 мл, 18.07 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 4-хлор-5-(1,3-диоксолан-2ил)-Х-изопропилтриазол-2-карбоксамида (1,0 г, 3,61 ммоль) в Et2O (36,0 мл) и раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем рН смеси доводили до 7-8 нас. NaHCO₃ и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали Et₂O и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 4-хлор-5-формил-№изопропилтриазол-2карбоксамида. ЖХМС (способ b) m//z=233,2 [M+H]⁺, t_R=0,86 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м. д. 10,01 (с, 1H), 9,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,24-3,94 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Стадия 5. Смесь сульфаминовой кислоты (815 мг, 8,38 ммоль) и NaClO₂ (947 мг, 8,38 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору 4-хлор-5-формил-Х-изопропилтриазол-2-карбоксамида (1,3 г, 2,15 ммоль) в THF (33 мл) и воде (18 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакцию гасили Н₂О и смесь дважды экстрагировали Et₂O. Органические слои объединяли и промывали 0,5 М NaOH. Водную фазу, содержащую продукт, подкисляли конц. HCl и полученную тонкодисперсную суспензию перемешивали в ледяной бане в течение 30 мин перед тем, как твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме с получением 4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC9). ЖХМС (способ b) m//z=249,1 [M+H]+, t_R=0,52 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 14,14 (с, 1H), 8,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,28-3,95 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,6 Гц, 6Н)

Синтез 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-ЕСЮ).

г PdLdppnCf^.CH^Clj .rJ-^ί ОН CSjCOj I¹ 7—£ ----------------------о ТГФ 1Н?О{7:31 ' mfa, SO °C. 1ч

Смесь карбоната цезия (550 мг, 1,689 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана (130 мг, 0,619 ммоль) и 2-хлор-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,563 ммоль) в THF (2,6 мл) и воде (1,1 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (46,0 мг, 0,056 ммоль) и полученный раствор нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением твердого вещества, которое растворяли в CH₂Cl₂(10 мл) и обрабатывали нас. NaHCO₃ (10 мл). Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-ЕСЮ). ЖХМС (способ b) m/z 226,1 [М+Н]⁺; t_R=0,63 мин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 13,29 (с, 1H), 6,84-6,77 (м, 1H), 4,25 (д, J=2,9 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,59-2,55 (м, 2Н).

Синтез 4-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC11).

N3EH4

МеОН кт, 1 ч стадия 3

МСКЕ N JQ7-G14-EXPD34

(int-EG11) (2:1 циклопенгели л/ци кло лент ил)

Стадия 1. Смесь карбоната цезия (615 мг, 1,89 ммоль), циклопент-1-ен-1-илбороновой кислоты (116 мг, 1,04 ммоль) и метил-2,4-дихлортриазол-5-карбоксилата (200 мг, 0,94 ммоль) в THF (2,4 мл) и воде (2,4 мл) продували аргоном в течение 5 мин перед добавлением Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (77 мг, 0,094 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ. Полученное твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором

- 52 048012 бикарбоната натрия (10 мл). Водную фазу экстрагировали CH2C12 и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением метил-4-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)триазол-5карбоксилата. M/z 244,1 [М+Н]+; tR=1,23 мин (ЖХМС условие b), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 6,91-6,82 (м, 1H), 3,83 (с, 3Н), 2,77-2,68 (м, 2Н), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 2Н). Стадия 2: 2 М LiOH (водн.) (0,42 мл, 0,84 ммоль) добавляли к смеси метил-4-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)триазол-5карбоксилата (195 мг, 0,80 ммоль) в 1:1:1 смеси MeOH/THF/H₂O (8 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь затем концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. К перемешанному раствору 4-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)триазол-5-карбоксилата лития (190 мг, 0,81 ммоль) в МеОН (8,064 м) добавляли одну часть NaBH4 (153 мг, 4,03 ммоль) при к.т. и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и обрабатывали 1 н HCl (10 мл). Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением с получением неразделимой смеси 2:1 соединения циклопентенила и циклопентила. Циклопентенил: M/z 230,1 [М+Н]⁺; tR=0,81 мин ЖХМС (способ b), циклопентил: M/z 232,1 [М+Н]+; tR=0,83 мин. ЖХМС (способ b). Синтез 2(изоксазол-5-ил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC12)

Стадия 1. Изоксазол-5-карботиоамид (0,665 г, 5,19 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-хлор3-оксобутаноата (1 г, 5,19 ммоль) в трет-BuOH (10 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил-2-(изоксазол-5ил)-4-метилтриазол-5-карбоксилата. ЖХМС (способ a) m/z 267,3 [M+H]⁺, tR=1,28 мин. ¹H ЯМР (400 МГц,

ДМСО-06): δ м.д. 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,69 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).

Стадия 2. TFA (3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-(изоксазол-5-ил)-4-метилтриазол-5карбоксилата (300 мг, 1,126 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением 2-(изоксазол-5-ил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC12). ЖХМС (способ a) m/z 211,2 [М+Н]⁺, tR=0,52 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: δ м. д. 13,78 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,70 (с, 3Н).

Синтез 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (Ы-ЕС13).

Стадия 1. Смесь сульфаминовой кислоты (4,0 г, 41,2 ммоль) и NaClO₂ (4,66 г, 4,66 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору 2,4-дихлортриазол-5-карбальдегида (5 г, 27,5 ммоль) в THF (150 мл) и воде (100 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакцию гасили Н₂О и экстрагировали Et₂O. Объединенные органические слои промывали 0,5 М NaOH. Затем водную фазу подкисляли конц. HCl и раствор экстрагировали Et₂O, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток сушили под высоким вакуумом с получением 2,4-дихлортриазол-5-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ b) m/z 196,0 [М+Н]⁺, tR=0,46 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 14,20 (с, 1H).

Стадия 2. Pd(PPh₃)₄ (146 мг, 0,126 ммоль) добавляли при к.т. к дегазированной смеси (6метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (427 мг, 2,65 ммоль), 2 M Na₂CO₃ (4,4 мл, 8,8 ммоль) и 2,4дихлортриазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,52 ммоль) в DME (13 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали водой и промывали этилацетатом. Водную фазу подкисляли конц. HCl и белый осадок отфильтровывали холодным с получением 4-хлор-2(6-метоксипиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC13). ЖХМС (способ b) m/z 271,2 [М+Н]⁺, tR=0,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ м.д. 13,88 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,95 (с, 3Н).

Синтез 4-хлор-2-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC14).

- 53 048012

4-Хлор-2-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновую кислоту (int-EC14) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-3 ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC13), за исключением того, что (6-метоксипиридин-Зил)бороновую кислоту заменяли 2-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридином. ЖХМС (способ b) m/z 307,0 [М+Н]+, tR=0,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Д\'1СО-с1₆) δ м. д. 14,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,79 (т, J=72,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 1H).

Синтез 4-хлор-2-циклопропилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC15).

NaOH (13,78 мл, 13,78 ммоль) добавляли к раствору метил-4-хлор-2-циклопропилтриазол-5карбоксилата (1 г, 4,59 ммоль) в МеОН (20 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч. МеОН удаляли при пониженном давлении и оставшийся раствор промывали CH₂Cl₂. Водную фазу подкисляли 1 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 4-хлор-2-циклопропилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC15). ЖХМС (способ е) m/z 204,0 [М+Н]⁺, tR=0,57 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do): δ м.д. 13,62 (с, 1H), 2,49-2,40 (м, 1H), 1,281,15 (м, 2Н), 1,11-0,97 (м, 2Н).

Синтез 4-хлор-2-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC16).

4-Хлор-2-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)триазол-5-карбоновую кислоту (тЕЕС16) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-3 ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC13), за исключением того, что (6-метоксипиридин-3 ил)бороновую кислоту заменяли 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпиразолом. ЖХМС (способ b) m/z 279,9 [М+Н]⁺, t_R=0,61 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ м.д. 8,87 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,85 (т, J=58,8 Гц, 1H).

Синтез 4-хлор-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (тЕЕС17).

Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (124 мг, 0,151 ммоль) добавляли при к.т. к дегазированной смеси карбоната цезия (1,48 г, 4,54 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (350 мг, 1,666 ммоль) и 2,4-дихлортриазол-5-карбоновой кислоты (300 мг, 1,515 ммоль) в THF (7,07 мл) и воде (3,03 мл) и полученную суспензию затем нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с использованием препаративной ВЭЖХ. Фракции ВЭЖХ концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и разбавляли нас. раствором NaHCO₃(10 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фракции сушили (MgSO₄), а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC17). ЖХМС (способ b) m/z 246,1 [М+Н] , t_R=0,59 мин.

Синтез 4-метил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (тЕЕС18).

- 54 048012

4-Метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)триазол-5-карбоновую кислоту (int-EC18) получали с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза 4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3 ил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC7), за исключением того, что 6-(трифторметил)пиридин-3карботиоамид заменяли тетрагидро-2H-пиран-4-карботиоамидом. ЖХМС (способ b) m/z 228,1 [М+Н]+, t_R=0,60 мин.

Синтез 4-хлор-2-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (int-EC19).

О

ЦпГ-ЕС19)

4-Хлор-2-метилтриазол-5-карбоновую кислоту (int-EC19) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадии 2 для синтеза 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-3-ил)триазол-5карбоновой кислоты (int-EC13), за исключением того, что (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту заменяли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинаном, Pd(PPh₃)₄ заменяли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ и диоксан использовали в качестве растворителя. ЖХМС (способ е) m/z 177,9 [М+Н]⁺, t_R=0,38 мин. ¹H ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ м.д. 13,69 (с, 1H), 2,67 (с, 3Н).

- 55 048012

В таблице ниже перечислены промежуточные соединения карбоновой кислоты типа ЕС, которые были приобретены.

Код	Структура	Название соединения	Источник
промежуточног о соединения	соединения
Int-EC20	X о ° \ ιΑΑ -~z· \L °	З-метил-5- (трифторметил)изоксазол-4карбоновая кислота	ABCR (АВ231552)
Int-EC21	Ал* N-0	3,4-д иметилизоксазол-5 карбоновая кислота	ChemCollect (KL004599)
Int-EC22	0	4-метилтриазол-5-карбоновая кислота	Enamine (EN3 00-2965 8)
Int-EC23	A nS Oh 1 A 0	4-метил-2-пропокситриазол5-карбоновая кислота	ABCR (АВ413629)
Int-EC24	A°^h	4-метилизотриазол-5карбоновая кислота	Fluorochem (317769)
Int-EC25	X о =/ \ A A	4-этил-1,2,3 -тиадиазол-5карбоновая кислота	Enamine (EN300-13869)
Int-EC26	Cl 0 _nAA_0H As	4-хлортриазол-5-карбоновая кислота	Enamine (EN300-43224)
Int-EC27	jbA	2-циклопропил-4метилтриазол-5-карбоновая кислота	UkrOrgSynthesis (BBV-5106372)
Int-EC28	Λ A.	3,5 -д иметилизоксазол-4карбоновая кислота	Lancaster (7399)
Int-EC29	Д.	4-метилизоксазол-5карбоновая кислота	Atlantic (CA00708)

- 56 048012

Int-ЕСЗО	c /	2-(метоксиметил)-4метилтриазол-5-карбоновая кислота	Enamine (EN3 00-119790)
Int-EC31	mX oh ih 0	2-этокси-4-метилтриазол-5карбоновая кислота	ABCR (АВ416692)
Int-EC32	^Γ--γ·'^Ρ о ⁿCi^x°^h	1 -(дифтор метил)-1Нпиразол-5-карбоновая кислота	Enamine (EN300-83620)
Int-ЕСЗЗ	F '_r ^N1⁴> HO. .---s 0	4-(трифторметил)триазол-5карбоновая кислота	ABCR (АВ455230)
Int-EC34	b< b	2-бензил-4-метилтриазол-5карбоновая кислота	ABCR (AB303090)
Int-EC35	°VQH ГУ-Of	2-циклопропил-4- (трифторметил)триазол-5карбоновая кислота	Aldrich (ENA388191868)
Int-EC36	X OH \	1,3 -диметил-1 Н-пиррол-2карбоновая кислота	Princeton BioMolecular Resarch Inc.
Int-EC37	O. N	1 -метил-1 Н-пиразол-5 карбоновая кислота	ABCR (AB352395)

Синтез №(5-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)изобутирамида (int-EC38).

Стадия 1. Дифенилфосфорилазидат (DPPA) (9,0 мл, 40,7 ммоль) и Et₃N (4,2 мл, 30,0 ммоль) добавляли к раствору 3-(этоксикарбонил)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты (5,0 г, 27,2 ммоль) в трет-бутаноле (90 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили

- 57 048012 (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (20-70% этилацетата в циклогексане) с получением метил-5-((третбутоксикарбонил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 256,2 [М+Н]+, tR=0,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,51 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н).

Стадия 2. 1 М LiOH в Н₂О (25 мл, 24,14 ммоль) добавляли к суспензии метил-5-((третбутоксикарбонил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3,0 г, 11,75 ммоль) в THF (45 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. THF выпаривали и остаток обрабатывали водой и этилацетатом. Водную фазу подкисляли конц. HCl и полученную белую суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровывали холодной и сушили под высоким вакуумом с получением 5-((третбутоксикарбонил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 242,2 [М+Н]+, t_R=0,61 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 12,50 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 3,70 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н).

Стадия 3. DPPA (0,95 мл, 4,29 ммоль) и Et₃N (0,44 мл, 3,15 ммоль) добавляли к раствору 5-((третбутоксикарбонил)амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (690 мг, 2,86 ммоль) в бензиловом спирте (9,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь обрабатывали водой и этилацетатом и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (10-50% этилацетата в циклогексане) с получением бензил-трет-бутил(1-метил-1Н-пиразол-3,5-диил)дикарбамата. ЖХМС (способ b) m/z 347,3 [М+Н]+, t_R=0,98 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 9,83 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 4Н), 7,36-7,27 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,11 (с,2Н), 3,50 (с,3Н), 1,45 (с,9Н).

Стадия 4. Бензил-трет-бутил(1-метил-1Н-пиразол-3,5-диил)дикарбамат (480 мг, 1,39 ммоль) в МеОН (25 мл) гидрировали с использованием Н cube (полный Н₂, картридж Pd/C, 30°C, 1 ч). Затем раствор концентрировали с получением неочищенного продукта, который обрабатывали 0,5 М HCl и этилацетатом. Водную фазу делали основной с помощью конц. NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением трет-бутил (3-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 213,4 [М+Н]+, t_R=0,55 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 9,00 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,39 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).

Стадия 5. Пиридин (171 мкл, 2,12 ммоль) и EDC (162 мг, 0,848 ммоль) добавляли при к.т. к раствору трет-бутил(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (90 мг, 0,424 ммоль) и изомасляной кислоты (44 мкл, 0,466 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). После перемешивания при к.т. в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывали водой, а смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением трет-бутил(3-изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 283,5 [М+Н]+, t_R=0,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м. д. 10,10 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,52 (с, 3Н), 2,62-2,52 (м, 1H), 1,46 (с, 9Н), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

Стадия 6. 4 М HCl в диоксане (1,24 мл, 4,96 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(3изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (70 мг, 0,248 ммоль) в CH2C12 (2,5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и маслянистый остаток растворяли в CH2C12 и концентрировали, растворяли в Et₂O и концентрировали с получением №(5-амино-1метил-1Н-пиразол-3-ил)изобутирамида (int-EC38). ЖХМС (способ b) m/z 183,2 [М+Н]+, t_R=0,39 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 11,25 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 3,93 (с, 3Н), 2,69-2,57 (м, 1H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

Синтез 5-амино-4-хлор-Ы-изопропилтриазол-2-карбоксамида (int-EC39).

Стадия 1. Дифенилфосфорилазид (1,75 мл, 7,84 ммоль) и Et₃N (0,80 мл, 5,75 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-карбоновой кислоты (int-EC9, 1,30 г, 5,23 ммоль) в трет-бутаноле (17 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. растворитель выпаривали и реакционную смесь обрабатывали водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил(4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 320,2 [М+Н]+, t_R=1,09 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д.

- 58 048012

10,60 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31-3,92 (м, 1H), 1,50 (с, 9Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Стадия 2. 4 М HCl в диоксане (19 мл, 78 ммоль) добавляли при к.т. к раствору трет-бутил(4-хлор-2(изопропилкарбамоил)триазол-5-ил)карбамата (1,25 г, 3,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (39 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем маслянистый остаток растворяли в CH₂Cl₂ и концентрировали, растворяли в Et₂O и концентрировали с получением 5-амино-4-хлор№изопропилтриазол-2-карбоксамида (int-EC39). ЖХМС (способ b) m/z 220,2 [М+Н]+, tR=0,73 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2Н), 4,10-3,90 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Синтез 5 -амино-Ы-(2,2-дифторэтил)-1 -метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамида (тРЕС40).

Стадия 1. EDC (574 мг, 3 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (см. стадию 2 в синтезе int-EC38) (121 мг, 0,5 ммоль), 2,2дифторэтанамина (0,042 мл, 0,6 ммоль), Et₃N (0,090 мл, 0,65 ммоль) и НОВТ (81 мг, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂(4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Смесь затем промывали нас. NaHCO₃и водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10-50% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил(3-((2,2-дифторэтил)карбамоил)-1метил-Ш-пиразол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 305,3 [М+Н]⁺, tR=0,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 7,03 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,91 (тт, J=56,1, 4,2 Гц, 1H), 3,85-3,70 (м, 5Н), 1,50 (с, 9Н).

Стадия 2. 4 М HCl в диоксане (1,3 мл, 5,2 ммоль) добавляли при к.т. к раствору трет-бутил(3-((2,2дифторэтил^арбамоилуЬметил-Ш-пиразол^-ил^арбамата (79 мг, 0,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Суспензию концентрировали с получением 5амино-Ы-(2,2-дифторэтил)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксамида (int-EC40). ЖХМС (способ b) m/z 205,2 [М+Н]⁺, tR=0,39 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ м.д. 8,23 (т, J=6,2 Гц, 1H), 6,05 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,78 (с, 1H), 3,60-3,56 (м, 8Н).

Синтез 5-амино-Ы-изопропил-4-метилтриазол-2-карбоксамида (int-EC41).

5-Амино-Ы-изопропил-4-метилтриазол-2-карбоксамид (int-EC41) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-N-(2,2-дифторэтил)-1-метил-1H-пиразол-3карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-метил-Шпиразол-3-карбоновую кислоту заменяли 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилтриазол-2карбоновой кислотой и 2,2-дифторэтанамин заменяли пропан-2-амином. ЖХМС (способ b) m/z 200,2 [М+Н]⁺, tR=0,62 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 3Н), 4,10-3,92 (м, 1H), 2,16 (с, 3Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Примечание: 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилтриазол-2-карбоновую кислоту получали с использованием следующей процедуры.

Стадия 1. TFA (5,1 мл, 66,3 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 5-(трет-бутил)2-этил-4метилтриазол-2,5-дикарбоксилата (см. стадию 1 в синтезе int-EC2) (0,9 г, 3,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (33 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционный раствор затем концентрировали и маслянистый остаток растворяли в CH₂Cl₂, концентрировали, растворяли в Et₂O и концентрировали под высоким вакуумом с получением 2-(этоксикарбонил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 216,1 [М+Н]+, t_R=0,55 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ м.д. 13,87 (с, 1H), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 2. DPPA (1,10 мл, 5,02 ммоль) и триэтиламин (513 мкл, 3,68 ммоль) добавляли к раствору 2(этоксикарбонил)-4-метилтриазол-5-карбоновой кислоты (0,72 г, 3,35 ммоль) в трет-бутаноле (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. растворитель удаляли, остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (20-40% этилацетата в циклогексане) с получением этил-5-((третбутоксикарбонил)амино)-4-метилтриазол-2-карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 287,2 [М+Н]⁺, t_R=1,00 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 10,49 (с, 1H), 4,30 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3. 1 М LiOH в Н₂О (10 мл, 10 ммоль) добавляли к суспензии этил-5-((трет

- 59 048012 бутоксикарбонил)амино)-4-метилтриазол-2-карбоксилата (0,60 г, 2,1 ммоль) в THF (20 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 7 ч. Затем THF удаляли и остаток обрабатывали водой и промывали этилацетатом. Водную фазу подкисляли конц. HCl и полученную белую суспензию перемешивали в течение 30 мин перед тем, как ее отфильтровывали холодной и сушили под высоким вакуумом с получением 5-((третбутоксикарбонил)амино)-4-метилтриазол-2-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 259,2 [М+Н]+, tR=0,62 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 13,37 (с, 1H), 10,35 (с, 1H), 2,34 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н).

Синтез 5-амино-N-изопропил-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида (int-EC42).

NH₂ (in(-EC42)

5-Амино-N-изопропил-1-метил-1H-пирαзол-3-карбоксамид (int-EC42) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-N-(2,2-дифторэтил)-1-метил-1H-пирαзол-3 карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 2,2-дифторэтанамин заменяли пропан-2-амином. ЖХМС (способ b) m/z 183,1 [М+Н]⁺, tR=0,46 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ м. д. 7,77 (д, J=8,2 Гц,

1H), 6,55 (с, 3Н), 5,85 (с, 1H), 4,09-3,93 (м, 1H), 3,60 (с, 3Н), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 6Н).

Синтез 5-амино-N-изопропил-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида (int-EC43).

5-Амино-N-изопропил-1-метил-1H-пирαзол-3-карбоксамид (int-EC43) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-N-(2,2-дифторэтил)-1-метил-1H-пирαзол-3карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 2,2-дифторэтанамин заменяли 2,2,2трифторэтанамином. ЖХМС (способ b) m/z 223,2 [М+Н]⁺, tR=0,48 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м. д. 8,38 (т, J=6,7 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,94-3,91 (м, 5Н), 3,59 (с, 3Н).

Синтез Х-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фторбензамида (int-EC44).

С jC о

nh₂ (int-EC44)

N-(5-Амино-1-метил-1H-пирaзол-3-ил)-2-фторбензамид (int-EC44) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза N-{5-амино-1-метил-1H-пирaзол-3-ил)изобутирамида (int-EC38), за исключением того, что изомасляную кислоту (стадия 5) заменяли 2-фторбензойной кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 235,2 [М+Н]⁺, tR=0,54 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ м. д. 11,54 (с, 1H), 8,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,10-8,02 (м, 1H), 7,73 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69-7,59 (м, 1H), 5,70 (с, 1H), 3,59 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н).

Синтез Х-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,3,3,3-пентафторпропанамида (тГЕС45).

Стадия 1. Раствор 1-метил-3,5-динитро-1H-пирαзола (1,0 г, 5,81 ммоль) в МеОН (110 мл) гидрировали с использованием Н cube (10% Pd/C, полностью Н₂ условия, 30°С). Затем раствор концентрировали с получением 1-метил-1H-пиразол-3,5-диамина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ b) m/z 113,1 [М+Н]⁺, tR=0,68 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 4,86 (с, 2Н), 4,57 (с, 1H), 4,11 (с,2Н), 3,25 (с,3Н).

Стадия 2. EDC (512 мг, 2,68 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 1-метил-1H-пирαзол-3,5-диамина (150 мг, 1,338 ммоль), 2,2,3,3,3-пентафторпропановой кислоты (139 мкл, 1,34 ммоль) и пиридина (539 мкл, 6,69 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (40-80% этилацетата в циклогексане) с получением \'-(5-амино-1

- 60 048012 метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,3,3,3-пентафторпропанамида (int-EC45). ЖХМС (способ b) m/z 259,1 [М+Н]+, tR=0,64 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,35 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н).

Синтез 3-(3-циклопропилизоксазол-5 -ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина (int-EC46).

Стадия 1. Смесь 3-циклопропилизоксазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,53 ммоль) в 1,25 М HCl в МеОН (15 мл, 18,75 ммоль) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 40 мин. После охлаждения до к.т. растворитель удаляли, остаток растворяли в МеОН и растворитель удаляли. После повторения такого процесса трижды получали метил-3-циклопропилизоксазол-5-карбоксилат. ЖХМС (способ b) m/z 168,1 [М+Н]⁺, tR=0,84 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м. д. 7,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3Н), 2,16-2,00 (м, 1H), 1,11-0,99 (м, 2Н), 0,90-0,77 (м, 2Н).

Стадия 2. Ацетонитрил (0,687 мл, 13,16) добавляли при -78°С к 1,6 М раствору н-BuLi в гексане (8,23 мл, 13,16 ммоль) в THF (25 мл). После перемешивания реакционной смеси при -78°С в течение 20 мин по каплям добавляли раствор метил-3-циклопропилизоксазол-5-карбоксилата (1,1 г, 6,58 ммоль) в THF (25 мл) при -78°С. Реакционную смесь затем перемешивали при -78°С в течение 2 ч перед тем, как ее гасили добавлением 2 н водн. HCl при -78°С. Ее затем обрабатывали этилацетатом и 2 н HCl и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3оксопропаннитрила. ЖХМС (способ b) m/z 175,1 [М-Н]^-, t_R=0,73 мин.

Стадия 3. Раствор 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3-оксопропаннитрила (1,2 г, 6,81 ммоль) и метилгидразина (1,0 мл, 19,10 ммоль) в EtOH (60 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в EtOH. Ее затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-100% этилацетата, содержащего 2% (3,5 М NH3 в метаноле) в циклогексане) с получением 3-(3циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC46). ЖХМС (способ b) m/z 205,1 [М+Н]⁺, tR=0,65 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м. д. 6,32 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,44 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,05-1,92 (м, 1H), 1,06-0,96 (м, 2Н), 0,85-0,75 (м, 2Н).

Синтез 1 -метил-3 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1 ^пиразол^-амина (int-EC47).

(int-EC47J

1-Метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-5-амин (int-EC47) получали с использованием способа, аналогичного описанному на стадии 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что 3-циклопропилизоксазол-5-карбоксилат (стадия 2) заменяли метил 6-(трифторметил)никотинатом. ЖХМС (способ b) m/z 243,1 [М+Н]⁺, t_R=0,75 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,46 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н).

Следует отметить, что метил 6-(трифторметил)никотинат получали с использованием следующей процедуры.

2М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (32,7 мл, 65,4 ммоль) добавляли пр 0°С к раствору 6-(трифторметил)никотиновой кислоты (5,0 г, 26,2 ммоль) в МеОН (200 мл). После перемешивания реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали, обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали нас. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетата в циклогексане) с получением метил-6-(трифторметил)никотината. ЖХМС (способ b) m/z 206,0 [М+Н]⁺, t_R=0,93 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 9,24 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3Н).

- 61 048012

Синтез 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)триазол-5-амина (int-EC48).

Na^CO^, Pd(PPhJ₄.

□me, ео^с/ч.

трет-бутанол, DPPA, тризтнпамин. обр. холод. 3 ч стадия 2 (i nt-ЕС 13, стадия 1) стадия 1 ⁴(/Α>--ΥγΑ°Ί< «^МНС|.^дхм .

νΆ О стадия 3

Ui UI (int-EC48)

Стадия 1. Смесь 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (578 мг, 2,78 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (146 мг, 0,126 ммоль), 2 М Na₂CO₃ (4,4 мл, 8,8 ммоль) и 2,4-дихлортриазол-5карбоновой кислоты (int-EC13, стадия 1, 500 мг, 2,52 ммоль) в DME (13 мл) нагревали до 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь обрабатывали водой и промывали этилацетатом. Водную фазу подкисляли конц. HCl и белый осадок отфильтровывали холодным с получением 4-хлор-2-(1метил-Ш-пиразол-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 243,9 [М+Н]+, tR=0,52 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 13,84 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3Н).

Стадия 2. DPPA (515 мкл, 2,34 ммоль) и триэтиламин (261 мкл, 1,87 ммоль) добавляли при к.т. к раствору 4-хлор-2-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)триазол-5-карбоновой кислоты (380 мг, 1,56 ммоль) в третбутаноле (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. растворитель удаляли и остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10-30% этилацетата в циклогексане) с получением третбутил(4-хлор-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)триαзол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 315,2 [М+Н]⁺, tR=1,01 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 10,22 (с, 1 Н) 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H) 6,68 (д, J=2,3 Гц, 1H) 3,90 (с, 3Н) 1,49 (с, 9Н).

Стадия 3. 4 М HCl в диоксане (7,6 мл, 30,5 ммоль) добавляли при к.т. к раствору трет-бутил(4-хлор2-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)триазол-5-ил)карбамата (400 мг, 1,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, перед этим ее охлаждали до 0°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили под высоким вакуумом с получением 4-хлор-2-(1-метил-Шпиразол-3-ил)триазол-5-амина (int-EC48). ЖХМС (способ b) m/z 215,2 [М+Н]⁺, t_R=0,61 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do): δ м. д. 7,75 (д, J=2,20 Гц, 1H) 6,55 (д, J=2,20 Гц, 1H) 6,37 (с, 3Н) 3,85 (с, 3Н).

Синтез 1 -метил-3 -(5-метилпиридин-3 -ил)-1 ^пиразол^-амина (int-EC49).

ΚΤΥ |in(-EC49|

1-Метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-Ш-пиразол-5-амин (int-EC49) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что на стадии 2 3-циклопропилизоксазол-5карбоксилат заменяли метил-5-метилникотинатом. ЖХМС (способ b) m/z 189,1 [М+Н]⁺, t_R=0,38 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 5,75 (с, 1H), 5,34 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).

Синтез №(5-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)-2,3-дифторбензамида (int-EC50).

F

L F г Т ^н м 1 IL N-. ,Ν..

ΝΗ₂

Цп1-ЕС5(Ц №(5-Амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)-2,3-дифторбензамид (int-EC50) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза №(5-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)изобутирамида (int-EC38), за исключением того, что изомасляную кислоту (стадия 5) заменяли 2,3-дифторбензойной кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 253,1 [М+Н]⁺, tR=0,58 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м. д. 11,52 (с,

- 62 048012

1H), 8,92 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,12-7,99 (м, 1H), 7,75-7,57 (м, 1H), 5,74 (с, 1H), 3,58 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н).

Синтез ^)-5-амино-Ы-(1-фторпропан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (int-EC51).

- О

(int-EC51) ^nh2 (S)-5-Амино-N-(1-фторпропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид (int-EC51) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-Х-(2,2-дифторэтил)-1-метилШ-пиразол-3-карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 2,2-дифторэтанамин заменяли (S)-1фторпропан-2-амином (стадия 3). ЖХМС (способ b) m/z 201,2 [М+Н]+, tR=0,42 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ м.д. 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 5,16 (с, 3Н), 4,53-4,10 (м, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н).

Синтез 2-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-амина (int-EC52).

Стадия 1. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,237 мл, 9,63 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли по каплям при 0°С к смеси 4-метил-1,3-триазол-5 амина (1,0 г, 8,76 ммоль) и триэтиламина (3,66 мл, 26,3 ммоль) в метаноле (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в CH₂Cl₂ и раствор промывали водой и нас. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (5-30% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил(4-метилтриазол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 215,1 [М+Н]⁺, tR=0,81 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 9,74 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 2,26 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н).

Стадия 2. NBS (0,640 г, 3,59 ммоль) добавляли при к.т. к раствору трет-бутил(4-метилтриазол-5ил)карбамата (0,70 г, 3,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (35 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (5-20% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил(2-бром-4-метилтриазол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 293,0 [М+Н]⁺, tR=1,08 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 10,23 (с, 1H), 2,24 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н).

Стадия 3. PdCl₂dppf (52,4 мг, 0,072 ммоль) добавляли при к.т. к дегазированной смеси трет-бутил(2бром-4-метилтриазол-5-ил)карбамата (70 мг, 0,239 ммоль), (5-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (33,6 мг, 0,239 ммоль) и карбоната цезия (389 мг, 1,194 ммоль) в DMF (2,5 мл), а затем смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 мкм, 30*100 мм, элюент А: Н₂О+7,3 мМ NH4OH, В: CH₃CN+7,3 mMNH₄OH, градиент: от 20 до 99% В за 12,5 мин, выдерживание 2,5 мин, поток 45 мл/мин) с получением трет-бутил(2-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 310,1 [М+Н]⁺, t_R=1,07 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,97-8,92 (м, 1H), 8,50-8,44 (м, 1H), 8,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 2,44 (с, 3Н), 1,56 (с, 9Н).

Стадия 4. трет-Бутил(2-(5 -фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-ил)карбамат (20 мг, 0,065 ммоль) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (3 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали с получением 2-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-амина (int-EC52). ЖХМС (способ b) m/z 210,0 [М+Н]⁺, t_R=0,67 мин.

Синтез 1-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиразол-5-амина (int-EC53).

1Ы-ЕС53}

1-Метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-1H-пиразол-5-амин (int-EC53) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадии 3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил

- 63 048012

1Н-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3оксопропаннитрил заменяли 3-(5-метилизоксазол-3-ил)-3-оксопропаннитрилом. ЖХМС (способ b) m/z 179,0 [М+Н]+, tR=0,52 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ м.д. 6,38 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,37 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).

Синтез 3-(5-этилизоксазол-3-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC54).

nh₂ |lnl-EC54)

3-(5-Этилизоксазол-3-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амин (int-EC54) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метилШ-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-3-циклопропилизоксазол-5-карбоксилат (стадия 2) заменяли этил-5-этилизоксазол-3-карбоксилатом. ЖХМС (способ b) m/z 193,1 [М+Н]+, tR=0,64 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d;) δ м.д. 6,41 (т, J=0,9 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,39 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,76 (кд, J=7,6, 0,9 Гц, 2Н), 1,24 (т, 7=7,6 Гц, 16Н).

Синтез 1-этил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-5-амина (int-EC55).

ΆΧϊ'

F N⁼ |1п1-ЕС55|

1-Этил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-5-амин (int-EC55) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)1-метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-З-циклопропилизоксазол-5карбоксилат (стадия 2) заменяли метил-6-(трифторметил)никотинатом и метилгидразин (стадия 3) заменяли этилгидразином. ЖХМС (способ b) m/z 257,1 [М+Н]+, tR=0,83 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆) δ м.д. 9,03 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 5,44 (с, 2Н), 3,97 (к, J=7,9, 7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3Н).

Следует отметить, что метил-6-(трифторметил)никотинат получали с использованием процедуры, описанной для синтеза 1-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-5-амина (int-EC47).

Синтез 1-этил-3-(фуран-2-ил)-Ш-пиразол-5-амина (int-EC56).

CLZYiC |1п1-ЕС56)

1-Этил-3-(фуран-2-ил)-Ш-пиразол-5-амин (int-EC56) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-З-циклопропилизоксазол-5-карбоксилат (стадия 2) заменяли 3-(фуран-2-ил)-3-оксопропаннитрилом и метилгидразин (стадия 3) заменяли этилгидразином. ЖХМС (способ b) m/z 178,1 [М+Н]+, tR=0,59 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆) δ м.д. 7,58 (с, 1H), 6,54-6,44 (м, 2Н), 5,51 (с, 1H), 5,27 (с, 2Н), 3,89 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Синтез 3-(3-этилизоксазол-5-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC57).

nA_

IM—< Ί 'NHz |ini-EC57|

3-(3-Этилизоксазол-5-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амин (int-EC57) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5амина (int-EC46), за исключением того, что 3-циклопропилизоксазол-5-карбоновую кислоту (стадия 1) заменяли 3-этилизоксазол-5-карбоновой кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 193,1 [М+Н]+, tR=0,62 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 6,50 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,44 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,62 (к, J=7,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

Синтез 3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC58).

^=Ν ⁴ 'ΝΗ;

|inl-EC58l·

3-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амин (int-EC58) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5

- 64 048012 амина (int-EC46), за исключением того, что 3-циклопропилизоксазол-5-карбоновую кислоту (стадия 1) заменяли 5-фторпиколиновой кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 193,1 [М+Н]+, tR=0,54 мин. 1H ЯМР (400

МГц, ДМСО-06) δ м.д. 8,48 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 7,66 (тд, J=8,8, 3,0 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 5,32 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н).

Синтез 3-хлор-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (int-EC59).

Стадия 1. Концентрированную HCl (14,5 мл) добавляли при к.т. к смеси 4-нитро-Ш-пиразола (2,0 г, 17,7 ммоль) в EtOH (24 мл) и при перемешивании смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли Pd на оксиде алюминия (113 мг), а затем медленно добавляли триэтилсилан (11,3 мл, 70,7 ммоль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь затем фильтровали через слой целита и двухфазную смесь разделяли. Нижнюю фазу концентрировали с помощью ацетонитрила, который добавляли к смеси несколько раз до получения твердого вещества. Затем твердое вещество суспендировали в ацетонитриле и отфильтровывали. После промывания ацетонитрилом и сушки под высоким вакуумом 3-хлор-1H-пиразол-4-амин получали в виде соли HCl. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 10,50 (с, 3Н), 8,02 (с, 1H), 7,74 (с, 1H).

Стадия 2. Вос₂О (3,74 г, 17,1 ммоль) добавляли при к.т. к смеси 3-хлор-1H-пиразол-4-амина (2,4 г, 15,6 ммоль) и NaHCO₃ (2,88 г, 34,3 ммоль) в THF (28 мл)/Н₂О (2,8 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь затем обрабатывали водой и этилацетатом и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением масла. После обработки циклогексаном и кратковременного нагревания образовалась суспензия, которую отфильтровывали, промывали циклогексаном и сушили с получением трет-бутил(3хлор-Ш-пиразол^-ил^арбамата. ЖХМС (способ b): m/z 218,2 [М+Н]⁺, tR=0,75 мин. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м. д.) 7,89 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 1,42 (с, 9Н)

Стадия 3. трет-Бутилр-хлор-Ш-пиразол^-ил^арбамат (408 мг, 1,5 ммоль), 5-йод-2(трифторметил)пиридин (491 мг, 1,8 ммоль), K3PO4 (637 мг, 3 ммоль) и CuCl (30 мг, 0,3 ммоль) в сухом ацетонитриле (6 мл) обрабатывали ^№-диметилэтилендиамином (331 мг, 3,75 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через слой целита и промывали ацетонитрилом. Фильтрат затем концентрировали, повторно растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали водой (20 мл) с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество затем растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетата в циклогексане) с получением трет-бутил(3-хлор-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4ил)карбамата. ЖХМС (способ b) m/z 363,1 [М+Н]⁺, (t_R=1,23 мин. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,05 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 1,55 (с, 9Н).

Стадия 4. трет-Бутил(3-хлор-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат (330 мг, 0,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,91 мл) обрабатывали TFA (0,91 мл, 11,8 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ и обрабатывали нас. NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 3 -хлор-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4амина (int-EC59). ЖХМС (способ b) m/z 263,1 [М+Н]⁺, t_R=0,90 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ м.д. 9,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2Н).

Синтез №(5-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)пиваламида (int-EC60).

NH₂ (mt-ECfiO)

N-(5-Амино-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиваламид (int-EC60) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза №(5-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)изобутирамида (int

- 65 048012

EC38), за исключением того, что изомасляную кислоту (стадия 5) заменяли пивалевой кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 197,2 [М+Н]+, tR=0,48 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 10,88 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,57 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н).

Синтез 1 -метил-3 -(3 -метилизоксазол-5-ил)-1 ^пиразол^-амина (int-EC61).

(int-ECG1|

1-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-Ш-пиразол-5-амин (int-EC61) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1метил-Ш-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-3-циклопропилизоксазол-5карбоксилат (стадия 2) заменяли метил-3-метилизоксазол-5-карбоксилатом. ЖХМС (способ b) m/z 179,1 [М+Н]⁺, tR=0,51 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 6,46 (с, 1H), 5,69 (с, 1H), 3,59 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н). (NH2 не обнаружен).

Синтез 5-амино-№изопропилтриазол-2-карбоксамида (int-EC62).

5-Амино-№изопропилтриазол-2-карбоксамид (int-EC62) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-N-(2,2-дифторэтил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-метил-Ш-пиразол-3карбоновую кислоту заменяли 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)триазол-2-карбоновой кислотой и 2,2дифторэтанамин заменяли пропан-2-амином. ЖХМС (способ b) m/z 186,1 [М+Н]⁺, t_R=0,54 мин.

Синтез 3 -метил-1 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1 ^пиразол^-амина (int-EC63).

Стадия 1. К раствору 3-метил-4-нитро-177-пиразола (1,0 г, 7,87 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (2,253 г, 11,80 ммоль), Cu(OAc)2 (0,471 г, 2,36 ммоль) и пиридин (0,255 мл, 3,15 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере кислорода при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до к.т. DMF выпаривали, остаток разбавляли в этилацетате и экстрагировали Н₂О. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили и выпаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (0-60% этилацетата в циклогексане) с получением 5-(3-метил-4-нитро-Ш-пиразол-1-ил)-2(трифторметил)пиридина. ЖХМС (способ b) m/z 273,0 [М+Н]⁺, t_R=1,08 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 9,82 (с, 1H), 9,37 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,57 (с, 3Н).

Стадия 2. Раствор 5-(3-метил-4-нитро-Ш-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)пиридина (1,12 г, 4,11 ммоль) в этаноле (100 мл) гидрировали с использованием Н cube (10% Pd/C,1 атм, 30°С). Раствор затем концентрировали и неочищенный продукт растворяли в CH₂Cl₂ и промывали 2 н HCl. Водный слой делали основным при помощи 2 н NaOH и экстрагировали 3 раза CH₂Cl₂. Объединенные органические слои концентрировали с получением 3-метил-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-амина (intEC63). ЖХМС (способ b) m/z 243,1 [М+Н]⁺, t_R=0,76 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 9,08 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 4,32 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н).

Синтез 1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина (int-EC64).

|ini-EC64|

1-Метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-амин (int-EC64) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадии 3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1H-пиразол5-амина (int-EC46), за исключением того, что 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3-оксопропаннитрил заменяли 3-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропаннитрилом. ЖХМС (способ b) m/z 175,1 [М+Н]⁺, t_R=0,36 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,247,16 (м, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,28 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н).

Синтез 4-хлор-2-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)триазол-5-амина (int-EC65).

- 66 048012

|in(-EC65|

1-Метил-3-(пиридин-2-ил)-1И-пиразол-5-амин (int-EC64) получали с использованием аналогичного способа, описанного для синтеза 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)триазол-5-амина (int-EC48), за исключением того, что 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (стадия 2) заменяли 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразолом. ЖХМС (способ b) m/z 257,0 [М+Н]+, tR=0,56 мин. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 8,31 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 5,68 (с, 2Н), 5,60-5,50 (м, 1H), 4,92-4,88 (м, 4Н).

Синтез 1-циклопропил-3-(фуран-2-ил)-1И-пиразол-5-амина (int-EC66).

1-Циклопропил-3-(фуран-2-ил)-1И-пиразол-5-амин (int-EC66) получали с использованием аналогичного способа, описанного на стадии 3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Ипиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3оксопропаннитрил заменяли 3-(фуран-2-ил)-3-оксопропаннитрилом и метилгидразин заменяли циклопропилгидразином. ЖХМС (способ b) m/z 190,1 [М+Н]+, t_R=0,64 мин. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м.д. 7,58 (д, J=1,7Гц, 1H), 6,50 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,35 (с, 2Н), 3,273,16 (м, 1H), 0,99-0,86 (м, 4Н).

Синтез 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1И-пиразол-5-амина (int-EC67).

|lnl-EC67)

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-амин (int-EC67) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1метил-1И-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-3-циклопропилизоксазол-5карбоксилат заменяли метил-6-метоксиникотинатом. ЖХМС (способ b) m/z 205,1 [М+Н]+, t_R=0,57 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 8,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,29 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н).

Синтез 1 -метил-3 -(5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1 И-пиразол-5-амина (int-EC68).

|inl-EC68|

1-Метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1И-пиразол-5-амин (int-EC68) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5ил)-1-метил-1И-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-З-циклопропилизоксазол-5карбоксилат заменяли метил-5-(трифторметил)никотинатом. ЖХМС (способ b) m/z 243,1 [М+Н]+, t_R=0,74 мин. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,15 (с, 1И), 8,81 (с, 1И), 8,30 (с, 1И), 5,95 (с, 1И), 5,44 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н).

Синтез 4-хлор-2-(1-(2-метоксиэтил)-1И-пиразол-4-ил)триазол-5-амина (int-EC69).

|in'-EC69|

4-Хлор-2-(1-(2-метоксиэтил)-1И-пиразол-4-ил)триазол-5-амин (int-EC69) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 4-хлор-2-(1-метил-1И-пиразол-3-ил)триазол-5амина (int-EC48), за исключением того, что 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ипиразол (стадия 2) заменяли 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ипиразолом. ЖХМС (способ b) m/z 259,0 [М+Н]+, t_R=0,62 мин. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м.д. 8,11 (с, 1И), 7,74 (с, 1И), 5,11 (с, 3Н), 4,26 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69 (т, J=5,3 Гц, 3Н), 3,23 (с, 3Н).

- 67 048012

Синтез 1 -этил-3 -(3-метилизоксазол-5-ил)-1 Н-пиразол-5-амина (int-EC70).

|itil-EC70l·

1-Этил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амин (int-EC70) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил1И-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-3-циклопропилизоксазол-5-карбоксилат (стадия 2) заменяли метил-3-метилизоксазол-5-карбоксилатом и метилгидразин (стадия 3) заменяли этилгидразином. ЖХМС (способ b) m/z 193,1 [М+Н]+, tR=0,58 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м.д. 6,44 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,44 (с, 2Н), 3,94 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Синтез 5-амино-№циклопропил-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамида (int-EC71).

|ini-EC71|

5-Амино-№циклопропил-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамид (int-EC71) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-№(2,2-дифторэтил)-1-метил-1И-пиразол3-карбоксамида (int-EC40), за исключением того, что 2,2-дифторэтанамин заменяли циклопропиламином. ЖХМС (способ b) m/z 181,2 [М+Н]+, tR=0,38 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 7,97 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,57 (с, 3Н), 2,81-2,70 (м, 1H), 0,69-0,45 (м, 4Н). (NH3+ не обнаружен).

Синтез 4-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)триазол-5-амина (int-EC72).

(int-EC72)

4-Хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)триазол-5-амин (int-EC72) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 4-хлор-2-(1-метил-1И-пиразол-3-ил)триазол-5-амина (int-EC48), за исключением того, что 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ипиразол (стадия 2) заменяли 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Ипиразолом. ЖХМС (способ b) m/z 251,1 [М+Н]+, tR=0,73 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ м.д. 8,67 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,81 (т, J=58,9 Гц, 1H). (NH₃ ⁺ скрытый в пике воды).

Синтез 1 -метил-3 -(6-метилпиридин-3 -ил)-1 И-пиразол-5-амина (int-EC73).

||М-ЕС73|

1-Метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (int-EC73) получали с использованием аналогичного способа, который описан на стадиях 2-3 для синтеза 3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1метил-1И-пиразол-5-амина (int-EC46), за исключением того, что метил-3-циклопропилизоксазол-5карбоксилат заменяли метил-6-метилникотинатом. ЖХМС (способ b) m/z 189,1 [М+Н]+, tR=0,35 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8,79 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 3,73 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 2,69 (с, 3Н).

Синтез метил-5 -амино-1 -метил-1 И-пиразол-3-карбоксилата (int-EC74).

|ini-EC74)

Метил-5-амино-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксилат (int-EC74) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-4-хлор-№изопропилтриазол-2-карбоксамида (intEC39), за исключением того, что 4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-карбоновую кислоту заменяли 3(метоксикарбонил)-1-метил-1И-пиразол-5-карбоновой кислотой. ЖХМС (способ b) m/z 156,2 [М+Н]+, t_R=0,36 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 6,89 (с, 3Н), 5,74 (с, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н).

- 68 048012

Синтез 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-амина (int-EC75).

(ini-EC75|

4-Хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-амин (int-EC75) получали с использованием аналогичного способа, который описан для синтеза 5-амино-4-хлор-№изопропилтриазол-2-карбоксамида (int-EC39), за исключением того, что 4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-карбоновую кислоту (intEC9) заменяли 4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоновой кислотой (int-ЕСб). ЖХМС (способ b) m/z 280,0 [М+Н]+, t_R=1,00 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 9,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,51 (с, 2Н).

В таблице ниже перечислены промежуточные соединения аминового типа ЕС, которые были приобретены.

Код промежуточного соединения	Структура соединения	Название соединения	Источник
Int-EC76	h₂n	3,3,3 -трифтор пропан-1 амин	ABCR (АВ231459)
Int-EC77	Н₂1^	2-фторанилин	ABCR (АВ 103 830)
Int-EC78	h₂n^ у	2,6-диметиланилин	ABCR (АВ116158)

Синтез соединений примеров.

Пример 1: Х²,4-диметил-Х⁵-(^)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11-оксо-2,3,10,1 ^тетра^дро-Ш^^ бензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамид (1).

(int- А1)

edc. ру. ¹⁶ч гсгс И) стадия 3

Стадия 1. К раствору (S)-10-амино-2,3,5,10-тетрагидро-1H,11H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11она (int-A1) (5,0 г, 11,12 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2метилпропановую кислоту (int-L9) (2,26 г, 11,12 ммоль), DIPEA (5,83 мл, 33,4 ммоль) и TOTU (3,65 г, 11,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и неочищенный продукт растворяли в этилацетате и промывали 1 н HCl и нас. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением масла, которое обрабатывали холодным Et₂O для кристаллизации продукта. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением третбутил(^)-2-метил-3 -оксо-3 -(((S)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-111,511-бе11зо|с1]11иразо. ю| 1,2-а] [ 1,2]диазепин10-ил)амино)пропил)карбамата. ЖХМС (способ a) m/z 403,1 [М+Н]⁺, t_R=0,92 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д.: 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,24 (с, 2Н), 3,62-3,43 (м, 2Н), 3,31-3,22 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,89-2,79 (м, 1H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 1,40 (с, 9Н), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 3Н).

- 69 048012

Стадия 2. Трет-бутил(^)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)карбамат (4,92 г, 11,0 ммоль) растворяли в 4 н HCl (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем добавляли CH₃CN/Et₂O. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодным Et2O и сушили в вакууме с получением (R)-3-амино-2-метил-N-((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)пропанамида. ЖХМС (способ a) m/z 303 [М+Н]+, t_R=0,41 мин. ¹H ЯМР (400 МГц,

ДМСОЧ) δ м.д.: 8,74 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,79 (с, 3Н), 7,31 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,25 (с, 2Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 3,33-3,24 (м, 1H), 3,22-3,14 (м, 1H), 3,11-2,98 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 1H), 2,43-2,30 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3Н).

Стадия 3. 4-Метил-2-(метилкарбамоил)триазол-5-карбоновую кислоту (int-EC4) (10 мг, 0,04 ммоль) и EDC (14,71 мг, 0,077 ммоль) добавляли к раствору (1\)-3-амино-2-метил-Х-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)пропанамида (13 мг, 0,038 ммоль) в пиридине (2 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Этилацетат добавляли к реакционной смеси и органическую фазу промывали нас. NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Waters SunFire Prep C18 OBD 5 мкм, 30*100 мм, поток: 40 мл/мин, CH3CN: 5 мин до 5%, 25 мин до 60%) с получением ^,4-диметил-Х⁵-(^)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол2,5-дикарбоксамида (1). ЖХМС (способ b) m/z 485,2 [М+Н]⁺, t_R=0,73 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д.: 8,84 (к, J=4,0 Гц, 1H), 8,40 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,24 (с, 2Н), 3,63-3,40 (м, 3Н), 3,29-3,24 (м, 1H), 3,23-3,14 (м, 1H), 3,13-3,01 (м, 1H), 2,80 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,43-2,26 (м, 2Н), 2,17-2,03 (м, 1H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 3Н).

Альтернативно, полученный продукт растирали в МТВЕ (или ацетонитриле) и суспензию фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество затем сушили в вакууме с получением соединения примера 1 в кристаллической форме.

Пример 2: N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин10-ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-4-метилизоксазол-5-карбоксамид (2).

Стадия 1. К смеси (S)-10-амино-2,3-дигидробензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-5,11(1H,10H)диона (550 мг, 2,1 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли 2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-3,3,3трифторпропановую кислоту (int-L1) (528 мг, 2,1 ммоль), TOTU (674 мг, 2,1 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,2 моль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате и промывали 1 н HCl и нас. раствором NaHCO₃, сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением смеси стереоизомеров. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (030% этилацетата в циклогексане) с получением требуемого изомера трет-бутил(^)-2-((^)-5,11-диоксо2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3трифторпропил)карбамата. ЖХМС (условие a) m/z 471,2 [М+Н]⁺, t_R=0,99 мин.; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 9,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,33-4,06 (м, 3Н), 3,69-3,57 (м, 1H), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,27-3,17 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).

Стадия 2. Смесь трет-бутил((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (360 мг, 0,8 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (10 мл, 40 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и обрабатывали CH3CN и Et₂O. Осадок отфильтровывали, промывали холодным Et₂O и сушили в вакууме с получени

- 70 048012 ем (Ц)-2-(аминометил)^-((Я)-5.11-диоксо-2.3.10.11-тетрагидро-1Н.5Н-бенз₍оЩ|пираз,оло|1.2-а||1.2|диазепин10-ил)-3,3,3-трифторпропанамида в виде соли HCl, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХМС (условие a) m/z 371,2 [М+Н]+, tR=0,35 мин. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м.д.: 9,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 3Н), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 2Н), 6,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,34-4,16 (м, 2Н), 4,11-3,97 (м, 1H), 3,73-3,58 (м, 1H), 3,32-3,18 (м, 3Н), 2,23-2,05 (м, 2Н).

Стадия 3. 4-Метилизоксазол-5-карбоновую кислоту (int-EC29) (80 мг, 0,20 ммоль) и EDC (75 мг, 0,39 ммоль) добавляли при к.т. к смеси (Ц)-2-(аминометил)^-((Я)-5.11-диоксо-2.3.10.11-тетрагидро1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-10-ил)-3.3.3-три(()торпропанамида (50 мг, 0,39 ммоль) в пиридине (2 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали этилацетатом и промывали нас. раствором NH4C1, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением №((К)-2-((^)-5,11-диоксо-2,3,10,П-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1.2-а| [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-4-метилизоксазол5-карбоксамида (2). ВЭЖХ (условие a) m/z 480,2 |М+Н|'. t_R=0,78 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ м.д.: 9,47 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,05 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 5,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,42-4,17 (м, 2Н), 4,11-3,99 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 3Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,20-2,08 (м, 2Н).

В табл. 1 приведены дополнительные примеры соединений (примеры 3-61), которые получали способами, аналогичными описанным в примере 1 или примере 2. Перечислены соответствующие промежуточные соединения, используемые на каждой стадии, а также условия соединения для стадии 3.

- 71 048012

Таблица 1

Пример	Структура	Название	Параметры	Аналитические данные
№	соединения	соединения	реакции
3	NH 0=4 F ?'f^FNH 0=/ ^^5 0 н 1	2Изобутирамид o-4-метил-Я((Я)-3,3,3трифтор-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-ECl; EDC, пиридин	m/z 567,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,90 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ м. д.: 12,24 (с, 1Н), 9,06 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (м, ЗН), 3,77-3,46 (м, 4Н), 3,203,13 (м, 2Н), 2,80-2,69 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,402,26 (м, 1Н), 2,20-2,01 (м, 1Н), 1,12 (дд, 7=6,9, 1,7 Гц, 6Н).
4	_rQ Гу-У° NH Ύ NH 0=4 /V ° V Н 1	2Изобутирамид o-4-метил-Я((А)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-ECl; EDC, пиридин	m/z 513,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ м. д.: 12,20 (с, 1Н), 8,31 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,71 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,63-3,42 (м, ЗН), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,213,13 (м, 2Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,77-2,67 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,41-2,26 (м,

- 72 048012

				1Н), 2,11 (д, 7=10,2 Гц, 1Н), 1,11 (дд, 7=6,8, 2,4 Гц, 6Н), 1,08 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
5	J Wo °4.„4_f ^{H F} 0	77-(2,2Дифторэтил)4-метил-№((Λ)-3,3,3трифтор-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-ЕСЗ; EDC, пиридин	m/z 589,2 [М+Н]⁺, /_к=0,93 мин (ЖХ/МС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,22 (т, 7=6,2 Гц, 1Н), 9,17 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,84 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,06 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,15 (тг, 7=55,9, 4,2 Гц, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,773,60 (м, 4Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,41-2,27 (м, 1Н), 2,17-2,02 (м, 1Н).
6	.Ам/'' J Wo vA'ΊΗ _F °^·.χ	№-((Я)-2ЦиклопропилЗ-оксо-З-(((5)11-оксо- 2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-А²-(2,2-	Стадия 1: int-Al и intL2 Стадия 3: int-ЕСЗ; EDC, пиридин	m/z 561,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,90 мин (ЖХ/МС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,19 (т, 7=4,6 Гц, 1Н), 8,48 (т, 7=5,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,91 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,14 (тг, 7=56,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,75-3,60 (м, 2Н), 3,58-

- 73 048012

		дифторэтил)-4метилтриазол2,5дикарбоксамид		3,44 (м, 4Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,23-3,12 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,34 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,18-1,99 (м, 1Н), 1,03-0,79 (м, 1Н), 0,63-0,48 (м, 1Н), 0,480,35 (м, 2Н), 0,34-0,21 (м, 1Н).
7	J \=o a rW^{H f} HN. Λ-S Ъ 0	А²-Этил-4метил-№-((7?)3,3,3-трифтор2-(((5)- И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-EC2; EDC, пиридин	m/z 553,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,91 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,14 (д, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 7,05 (с,1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,67 (м, 6Н), 3,26 (м,ЗН), 3,13 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,35 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,11 (с, ЗН)
8	_rO J yo < 3 VlH y.../ Λ jd4^H HN-Лу ъ 0	Д^-(2,2Дифторэтил)4-метил-Я((5)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил)	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-ЕСЗ; EDC, пиридин	m/z 549,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,87 мин (ЖХМС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ 9,279,10 (м, 1Н), 8,48-8,33 (м, 2Н), 7,23 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,34-5,94 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,73-3,60 (м,

- 74 048012

		бутил )триазол2,5дикарбоксамид		1Н), 3,58-3,35 (м, 4Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 3,223,10 (м, 2Н), 2,98-2,85 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,412,25 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, 1Н), 1,59-1,42 (м, 2Н), 0,90 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
9	ΞΕ г— \=ζ # А—χ oWXb Δ °	#-((Я)-2ЦиклопропилЗ-оксо-З-(((5)11-оксо- 2,3,10,11- тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-Аф4- диметилтриазо л-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL2 Стадия 3: int-EC4; EDC, пиридин	m/z 511,2 [М+Н]⁺, t_R=0,79 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,918,78 (м, 1Н), 8,42 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,23-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,91 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,563,52 (м, 4Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,79 (д, 7=4,7 Гц, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,37-2,27 (м, 2Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 0,94-0,84 (м, 1Н), 0,590,48 (м, 1Н), 0,46-0,35 (м, 2Н), 0,30-0,18 (м, 1Н).
10	f A/¹ 1 \=ο \ V*ΊΗ ri·⁷ > 4 V4^NHΗΝγ^-sV	#²-Этил-4метил-№-((Я)2-(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC2; EDC, пиридин	m/z 513,3 [М+Н]⁺, Z_R=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,91 (т, 7=6,0 Гц, 1Н), 8,418,31 (м, 2Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (т,

- 75 048012

		н-10ил)карбамоил) бутил )триазол2,5дикарбоксамид		7=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,38-3,21 (м, 5Н), 3,17 (ддд, 7=11,4, 7,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,35 (д, 7=11,3 Гц, 1Н), 2,11 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,11 (т, 7=7,1 Гц, ЗН), 0,90 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
11	2T — Az % A-· V ΑΑ	ЛА-Диметил№-((Л)-3,3,3трифтор-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-EC4; EDC, пиридин	m/z 539,2 [М+Н]⁺, /_r=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,16 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,918,84 (м, 1Н), 8,81-8,73 (м, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 7,05 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 3,223,12 (м, 1Н), 2,80 (д, 7=4,8 Гц, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,41-2,27 (м, 2Н), 2,17-2,00 (м, 1Н).

- 76 048012

12	о V \\ /° Z	7^-((^)-2Циклопропил3-оксо-3-(((5)11-оксо- 2,3,10,11тетрагидро1H,5Hбензо[б/]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-А²-этил-4метилтриазол2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL2 Стадия 3: int-EC2; EDC, пиридин	m/z 525,2 [М+Н]⁺, /_к=0,88 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,89 (т, 7=6,0 Гц, 1Н), 8,40 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,28 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,22-7,11 (м, 2Н), 7,03 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,90 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,603,41 (м, 4Н), 3,28-3,20 (м, ЗН), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,36-2,27 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 1Н), 1,10 (т, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,94-0,81 (м, 1Н), 0,600,46 (м, 1Н), 0,43-0,33 (м, 2Н), 0,31-0,16 (м, 1Н).
13	X 2Г— ΧΧζο , °	ТДД-Диметил№-((А)-2-(((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC4; EDC, пиридин	m/z 499,3 [М+Н]⁺, /_к=0,78 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,888,81 (м, 1Н), 8,41-8,33 (м, 2Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,54- 3,50 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 3,37-3,25 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,962,86 (м, 1Н), 2,79 (д, 7=4,7 Гц, ЗН), 2,58 (с,

- 77 048012

				ЗН), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,581,41 (м, 2Н), 0,90 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
14	X <H .....v о	Л^-Изопропил4-метил-№((Λ)-3,3,3трифтор-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-EC5; EDC, пиридин	m/z 567,2 [М+Н]⁺, /_к=0,98 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,16 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,78 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,71 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,06 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,89 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,154,03 (м, 1Н), 3,76-3,60 (м, 2Н), 3,58-3,48 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,22-3,10 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,37 (дд, 7=20,8, 10,4 Гц, 1Н), 2,11 (с, 1Н), 1,19 (д, 7=6,6 Гц, 6Н).
15	А γ Ν^Ζ FvAо ⁴⁼⁷ NH NH A,,, 'o^x<^FOf F	4-Хлор-Я-((7?)2-(((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-2-(6(трифторметил )пир идин-3-	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC6; EDC, пиридин	m/z 607,2 [М+Н]⁺, Z_r=1,15 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9,33 (с, 1Н), 8,62 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,53 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,44-8,32 (м, 1Н), 8,09 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,33-7,13 (м, 2Н), 7,126,93 (м, 2Н), 6,77 (д, 7=9,8 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,68-3,39 (м, 5Н), 3,23-3,12 (м, 1Н), 3,02-

- 78 048012

		ил)триазол-5карбоксамид		2,89 (м, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,22-2,00 (м, 1Н), 1,71-1,43 (м, 2Н), 0,92 (т, 7=6,5 Гц, ЗН).
16	Г N NH T NH ⁰⁼A _z4s HN	А²-Этил-4метил-№-((//)2-метил-Зоксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)триазол-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC2; EDC, пиридин	m/z 499,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,90 (т, 7=6,0 Гц, 1Н), 8,428,31 (м, 2Н), 7,20 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,89 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,71 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 3,31-3,20 (м, 5Н), 3,203,11 (м, 1Н), 3,10-2,99 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,412,27 (м, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,15-1,04 (м, 6Н).
17	,O Г ДГ ^_ NH ”T NH F	З-Метил-Л((7/)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2<т][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-5(трифторметил )изоксазол-4карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC20, замененный int-ECl; EDC, пиридин	m/z 494,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,99 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,78 (т, 7=5,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,77 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,573,47 (м, 2Н), 3,47-3,34 (м, 2Н), 3,33-3,24 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,922,82 (м, 1Н), 2,41-2,30 (м,

- 79 048012

				1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,152,04 (м, 1Н), 1,62-1,47 (м, 2Н), 0,91 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
18	_-N ) f N ^— NH ......./ NH ·/....., _Μχ<_ν··^Ν O-Z Zf	4-Метил-Л((7?)-2-(((S)-llokco-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-2-(6(трифторметил )пир идин-3 ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC7; EDC, пиридин	m/z 487.1 [М+Н]⁺, t_R=l,09 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,28 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 7=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,46 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 8,35 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,26 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 7,03 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,77 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,58-3,44 (м, ЗН), 3,43-3,34 (м, 1Н), 3,303,24 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 3,00-2,89 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,17-2,02 (м, 1Н), 1,62-1,45 (м, 2Н), 0,91 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
19	xO J \=O Q4h >' x. Z N^H 0	ТД-Изопропил4-метил-№((7?)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC5; EDC, пиридин	m/z 527,3 [М+Н]⁺, t_R=0,92 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,67 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,438,31 (м, 2Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,90 (т,

- 80 048012

		η-10ил)карбамоил) бутил )триазол2,5дикарбоксамид		7=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,14-4,02 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,49ЗЛО (м, 1Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,96-2,85 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,17-2,02 (м, 1Н), 1,591,43 (м, 2Н), 1,18 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 0,90 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
20	Г ν (Η . % ^_ ΝΗ Τ' ΝΗ (W —/Η nA ο [Γ?ν	4-Метил-2-(3метилизоксазо л-5-ил)-Я-((7?)2-(((5)- И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC8; EDC, пиридин	m/z 523,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,93 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,478,34 (м, 2Н), 7,24 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,03 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,593,41 (м, ЗН), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,982,86 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,60-1,44 (м, 2Н), 0,91 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).

- 81 048012

21	.-О j )=0 fM \ J NH s..... A jQ^HUN.V'S Ъ 0	#2-(2,2- Дифторэтил)4-метил-#⁵((А)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)триазол-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-ЕСЗ; EDC, пиридин	m/z 535,2 [М+Н]⁺, /_к=0,83 мин (ЖХМС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,259,14 (м, 1Н), 8,46 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,39 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,91 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,14 (тг, 7=55,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (т, 7=15,2 Гц, 2Н), 3,57-3,39 (м, ЗН), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,24-3,12 (м, 2Н), 3,123,00 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,41-2,27 (м, 1Н), 2,172,03 (м, 1Н), 1,09 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
22	r-Q ir-Y⁰NH NH 0=/ _п Ъ t¹Α^γΝγ 0 1	4-Хлор-#²изопропил-#⁵((А)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)триазол-2,5дикарбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC9; EDC, пиридин	m/z 533,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,94 мин (ЖХМС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,93 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,47 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 8,44 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,01 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,63-3,43 (м, ЗН), 3,41-

- 82 048012

				3,31 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 3,12-3,01 (м, 1Н), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,152,04 (м, 1Н), 1,18 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 1,12 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
23	о ? Y	4-Метил-#((7?)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-2-(3метилизоксазо л-5ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC8; EDC, пиридин	m/z 509,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,88 мин (ЖХМС условие а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/₆) δ 8,468,36 (м, 2Н), 7,22 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,91 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,603,42 (м, ЗН), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,172,02 (м, 1Н), 1,10 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
24	<Ό f Ν #λ_Λο ΝΗ 1 ΝΗ . _г // -s N^^k^-O ΗΝ_	М-Изопропил4-метил-#((7?)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC5; EDC, пиридин	m/z 513,3 [М+Н]⁺, /_к=0,88 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,67 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,468,33 (м, 2Н), 7,22 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,92 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,72 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,13-4,01 (м, 1Н),

- 83 048012

		ил)триазол-2,5дикарбоксамид		3,45 (дд, 7=8,6, 6,1 Гц, 2Н), 3,34-3,22 (м, ЗН), 3,17 (ддд, 7=10,9, 7,1,2,6 Гц, 1Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,402,25 (м, 1Н), 2,14-2,04 (м, 1Н), 1,18 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 1,09 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
25	\ Anh i⁷	3,4-Диметил#-((^)-2-(((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[<7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)изоксазо л-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC21; ТЗР, DIPEA, СН₂С1₂, 1 ч 20°С	m/z 440,2 [М+Н]⁺, Z_R=0,80 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,46 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,90 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 7,05 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,583,46 (м, 2Н), 3,39 (т, 7=6,2 Гц, 2Н), 3,31-3,23 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,61-1,42 (м, 2Н), 0,91 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).

- 84 048012

26	_χ О —< ^ζ \ ГЛ Γύ Ύ °	2-(3,6Дигидро-2Япиран-4-ил)-4метил-#-((Я)2-(((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL3 Стадия 3: int-ЕСЮ; EDC, пиридин	m/z 524,3 [М+Н]⁺, #=0,87 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,38 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,08 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,71-6,67 (м, 1Н), 4,32-4,18 (м, 4Н), 3,80 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 3,57-3,42 (м, ЗН), 3,313,23 (м, 4Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,58-1,43 (м, 2Н), 0,89 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
27	⁴⁼⁷ ΝΗ °4.„<] ο3^Η —^snA^,q ΗΝ	#5-((7/)-2ЦиклопропилЗ-оксо-З-(((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-#²изопропил-4метилтриазол-	Стадия 1: int-Al и intL2 Стадия 3: int-EC5; EDC, пиридин	m/z 539,3 [М+Н]⁺, #=0,95 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,67 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,41 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,30 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,92 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,144,02 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, ЗН), 3,31-3,24 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,42-2,27 (м, 2Н),

- 85 048012

		2,5дикарбоксамид		2,19-2,03 (м, 1Н), 1,18 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 0,95-0,83 (м, 1Н), 0,59-0,48 (м, 1Н), 0,47-0,36 (м, 2Н), 0,300,20 (м, 1Н).
28	θ_νΟ J )=° 0=^ у \ NH ⁰⁼(>^С\| О ό	4-Хлор-2(циклопент-1ен-1-ил)-#((5)-2-(((5)5,11-диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-ECll; EDC, пиридин	m/z 542,1 [М+Н]⁺, i_R=l,05 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,91 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 8,13 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 6,79-6,69 (м, 1Н), 5,98 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,36-4,21 (м, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,543,45 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,73-2,65 (м, 2Н), 2,592,53 (м, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, 2Н), 1,62-1,43 (м, 2Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
29	/^LAo NH Ί^ζod' μ,Ν	4-Метил-Л((5)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол-	Стадия 1: int-Al и Int- L3 Стадия 3:intЕС22; EDC, пиридин	m/z 442,2 [М+Н]⁺, i_R=0,73 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,04 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,15 (т, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 7,03 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,83 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,50-3,42 (м,

- 86 048012

		5-карбоксамид		ЗН), 3,35-3,24 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,962,87 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,42-2,27 (м, 1Н), 2,152,02 (м, 1Н), 1,58-1,42 (м, 2Н), 0,89 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
30	xO J Ao NH oA	4-Метил-Л((/7)-2-(((5)-11okco-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-2пропокситриаз ол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC23; EDC, пиридин	m/z 500,3 [М+Н]⁺, /_r=1,02 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) δ 8,35 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,32 (т, 7=6,6 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,61- 3,47 (м, 2Н), 3,48-3,37 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,932,81 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,152,00 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 2Н), 1,58-1,40 (м, 2Н), 0,94 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,88 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).

- 87 048012

31	__У Ьг “L ΝΗ 7- °4^{NH F} F —<T^^FN'°	#-((A)-2-(((X)5,11-Диоксо10,11-дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)карбамоил) бутил)-3метил-5(трифторметил )изоксазол-4карбоксамид	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-EC20; EDC, пиридин	m/z 534,2 [М+Н]⁺, Z_R=l,00 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,00 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,75 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 7=7,0 Гц, 1Н), 7,57-7,42 (м, ЗН), 6,07 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,92 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 3,63 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,52-3,33 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 2,972,84 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,63-1,51 (м, 2Н), 0,95 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,85-0,67 (м, 4Н).
32	rQ /П^Ло “ NH Ί' o^^NH. Уз ^N4, Q [Ун	2-(Изоксазол5-ил)-4-метилЯ-((7?)-2-(((Х)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: Int-EC12; EDC, пиридин	m/z 509,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,87 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,84 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 7=9,6 Гц, 2Н), 7,25 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,59-3,43 (м, ЗН), 3,38 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,18-2,03 (м, 1Н),

- 88 048012

				1,63-1,43 (м, 2Н), 0,91 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
33	лААо ⁴⁼⁷ NH NH ⁰⁼(	3,4-Диметил#-((^)-2-(((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пентил)изоксаз ол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL4 Стадия 3: 1Щ-ЕС21; ТЗР, D1PEA, СН₂С1₂, 4 д, 20°С	m/z 534,2 [М+Н]⁺, /_R=l,00 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,46 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,90 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,513,49 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,31-3,24 (м, 1Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 3,032,91 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,57-1,47 (м, 1Н), 1,431,27 (м, ЗН), 0,89 (т, 7=7,2 Гц, ЗН).
34	Ό,._:;ο о=/ Г /Α<'^νη 1 Мо^М Cl ^kNH p 9 O\	4-Хлор-#-((7?)2-(((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-2-(6метоксипирид	Стадия 1: int-Bl и IntL3 Стадия 3: 1Ш-ЕС13; EDC, пиридин	m/z 583,3 [М+Н]⁺, Z_R=l,01 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,94 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 8,848,74 (м, 1Н), 8,25-8,17 (м, 2Н), 7,83-7,73 (м, 1Н), 7,48-7,34 (м, ЗН), 6,99 (дд, 7=8,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,99 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,37-4,20 (м, 1Н), 4,124,00 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,58-

- 89 048012

		ин-3ил)триазол-5карбоксамид		3,48 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 1Н), 3,26-3,14 (м, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,212,04 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 2Н), 0,94 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
35	w VAo NH ”1..... Ay	#-((^)-2-(((5)5,11-Диоксо2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-4метилизотриаз ол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Bl и IntL3 Стадия 3: int-EC24; EDC, пиридин	m/z 456,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,75 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,86 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,34 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 7=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (тд, 7=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 5,98 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 4,35-4.21 (м, 1Н), 4,11-3,98 (м, 1Н), 3,693,57 (м, 1Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,27-3,15 (м, 1Н), 3,04-2,91 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,20-2,09 (м, 2Н), 1,62-1,42 (м, 2Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
36	yrf φ Ν' vVA° ¹⁼⁷ NH A, NH \3~^S\| A. 'N N	#-((^)-2-(((5)5,11-Диоксо10,11-дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10-	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-EC25; EDC, пиридин	m/z 497,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,93 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,98 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 8,86 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 7=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 6,06 (д, 7=8,4 Гц,

- 90 048012

		ил)карбамоил) бутил)-4-этил1,2,3тиадиазол-5карбоксамид		1Н), 4,23 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,91 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 3,63 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 3,38-3,33 (м, 1Н), 3,303,25 (м, 1Н), 3,14 (к, 7=7,5 Гц, 2Н), 3,03-2,90 (м, 1Н), 1,63-1,46 (м, 2Н), 1,26 (т, 7=7,5 Гц, ЗН), 0,94 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,84-0,67 (м, 4Н).
37	oW Г AAnh i oA· Cl ’NH VS VN 0 0F F	4-Хлор-2-(6(дифторметокс и)пир идин-3 ил)-Я-((Я)-2(((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Bl и IntL3 Стадия 3: Int-EC14; EDC, пиридин	m/z 619,3 [М+Н]⁺, Z_R=l,08 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,95 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,86 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 7=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 8,25 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 7,79 (т, 7=72,2 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,46-7,3 5 (м, ЗН), 7,27 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 5,99 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,35-4,20 (м, 1Н), 4,143,96 (м, 1Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 3,263,18 (м, 1Н), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,24-2,06 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 2Н), 0,94 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).

- 91 048012

38	°γ^ΝΗ '-Ab ^N \ V F F	А-((Я)-2-(((5)5,11-Диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил)3,3,3трифторпропи л)-4-метил-2(6(трифторметил )пир идин-3 ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Bl и int- L1 Стадия 3: 1Ш-ЕС7; EDC, пиридин	m/z 641.4 [М+Н]⁺, Z_r=1,12 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,59 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,73 (т, 7=4,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 8,08 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,76 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (т, 7=4,1 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 6,00 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 4,43-4,19 (м, 2Н), 4,123,97 (м, 1Н), 3,83-3,52 (м, ЗН), 3,22 (к, 7=8,1 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,242,01 (м, 2Н).
39	o »7^ ο' ο ϋ аЗ	4-Хлор-Я-((7?)2-(((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC26 ; EDC, пиридин	m/z 462,1 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 9,21 (с, 1Н), 8,48 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,27 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,92 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,58-3,46 (м, ЗН), 3,42-3,37 (м, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,213,11 (м, 1Н), 2,98-2,87 (м, 1Н), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,631,42 (м, 2Н), 0,90 (т,

- 92 048012

				7=7,4 Гц, ЗН).
40	0 °γ^ΝΗrX °’—,--^{NH F} Cl^xK-g N=Z Zf F F	4-Хлор-#-((7?)2-(((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил)3,3,3трифторпропи л)-2-(6(трифторметил )пир идин-3 ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Bl и int- L1 Стадия 3: Int-EC6; EDC, пиридин	m/z 661,1 [М+Н]⁺, t_R=l,17 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,58 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,71 (т, 7=5,9 Гц, 1Н), 8,62 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,42 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (м, 2Н), 5,99 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,32 (д, 7=28,6 Гц, 2Н), 4,14-3,95 (м, 1Н), 3,83-3,70 (м, 2Н), 3,69-3,56 (м, 1Н), 2,252,08 (м, ЗН).
41	VO Z '-N ^— NH z NH oy 0 [Zn	N-((R)-2Циклопропил3-(((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)-3оксопропил)-4метил-2-(3-	Стадия 1: int-Bl и int- L2 Стадия 3: Int-EC8; EDC, пиридин	m/z 549,4 [М+Н]⁺, t_R=0,92 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,81 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,45 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 7=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,40 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 5,99 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,344,23 (м, 1Н), 4,11-3,99 (м, 1Н), 3,72-3,58 (м, 1Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 3,253,17 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН),

- 93 048012

		метилизоксазо л-5- ил)триазол-5карбоксамид		2,44-2,35 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,22-2,03 (м, 2Н), 1,00-0,81 (м, 1Н), 0,620,53 (м, 1Н), 0,51-0,37 (м, 2Н), 0,34-0,23 (м, 1Н).
42	,—N 1 zW 'N f Л к 0 NH i l c%,nh <₀ X ¹^ S %	N-((R)-4Метокси-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)-4метил-2-(3метилизоксазо л-5ил)триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и intL5 Стадия 3: Int-EC8; EDC, пиридин	m/z 553,4 [М+Н]⁺, /_к=0,90 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,40 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,03 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,593,45 (м, ЗН), 3,41-3,34 (м, 2Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,21-3,13 (м, 1Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,37 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,83-1,63 (м, 2Н).
43	Λ N FgX NH A NH ci^X'®	4-Хлор-2циклопропилN-((R)-2метил-3-оксо- 3-(((5)- И-оксо2,3, 10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2-	Стадия 1: int-Al и Int- L9 Стадия 3: Int-EC15; EDC, пиридин	m/z 488,2 [М+Н]⁺, /_к=0,95 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,45 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,07 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, 7=6,8, 3,7, 2,4 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 7=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,94 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 7=8,8 Гц,

- 94 048012

		а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)триазол-5карбоксамид		1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,563,46 (м, ЗН), 3,38-3,22 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 1Н), 2,472,40 (м, 1Н), 2,40-2,24 (м, 1Н), 2,17-2,01 (м, 1Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,10 (д, 7=6,9 Гц, ЗН), 1,04-0,93 (м, 2Н).
44	J )=о Ό 'ЧН <>=< F ЬГ NH О=< О 0	2-(3,6Дигидро-2Япиран-4-ил)-4метил-Л-((5)3,3,3-трифтор- 2-(((5)- И-оксо2,3,10,11- тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и int- L1 Стадия 3: Int-ЕСЮ; EDC, пиридин	m/z 564,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,94 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,14 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,48 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7.05 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,88-6,74 (м, 2Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 4,28-4,19 (м, 5Н), 3,81 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 3,67 (т, 7=6,2 Гц, 2Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 3,31-3,24 (м, ЗН), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,18-2,02 (м, 1Н).

- 95 048012

45	“ NH NH o=< ci X N—N H F	4-Хлор-2-(1(дифторметил) -1Я-пиразол-4ил)-Я-((А)-2(((5)-5,11диоксо-10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Cl и Int- L3 Стадия 3: Int-EC16; EDC, пиридин	m/z 618,3 [М+Н]⁺, 7_R=l,01 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,04 (с, 1Н), 8,99 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,17 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,88 (т, 7=58,7 Гц, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,52-7,36 (м, ЗН), 6,05 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,92 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,64 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 3,453,39 (м, 1Н), 3,29 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 3,07-2,94 (м, 1Н), 1,66-1,48 (м, 2Н), 0,95 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,83-0,67 (м, 4Н).
46	,-0 J )=0 ΊΗ Ί·' NH o4 ci О 0	4-Хлор-2-(3,6дигидро-2Япиран-4-ил)-А((7/)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: Int-EC17; EDC, пиридин	m/z 544,2 [М+Н]⁺, /_к=0,97 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,50 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 8,18 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 7=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,996,91 (м, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 6,76 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,30-4,25 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,80 (т, 7=5,4 Гц, 2Н), 3,59-3,46 (м, ЗН), 3,43-3,36 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 3,22-

- 96 048012

				3,11 (м, 1Н), 2,99-2,86 (м, 1Н), 2,49-2,44 (м, 2Н), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,162,03 (м, 1Н), 1,66-1,40 (м, 2Н), 0,90 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
47	r-O < Ν “ NH 1..... NH cw ^/'S	2Циклопропил4-метил-Я((^)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[4]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и Int- L3 Стадия 3: 2int-EC27 ; EDC, пиридин	m/z 482,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,89 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,35 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,90 (т, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,85 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,45 (ддд, 7=14,8, 11,4, 5,5 Гц, ЗН), 3,33-3,23 (м, 2Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 2,942,77 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,162,03 (м, 1Н), 1,58-1,39 (м, 2Н), 1,18-1,08 (м, 2Н), 0,97-0,91 (м, 2Н), 0,88 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
48	w уГ >T ⁴-- NH П.4 NH O^Z xi О	Я-((А)-2-(((5)5,11-Диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил)-	Стадия 1: int-Bl и intL1 Стадия 3: int-EC28 ; EDC, пиридин	m/z 494,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 9,57 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 6,00 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 4,37-4,21 (м, 2Н),

- 97 048012

		3,3,3трифторпропи л)-3,5- диметилизокса зол-4карбоксамид		4,13-4,00 (м, 1Н), 3,753,52 (м, ЗН), 3,28-3,15 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,20-2,09 (м, 2Н).
49	у N ,Х_;. X ^— NH Т ΝΗ As ci—	4-Хлор-#-((7?)2-(((5)-5,11диоксо-10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-EC26, заменен; EDC, пиридин	m/z 502,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,87 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) δ 9,20 (с, 1Н), 8,94 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,25 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 6,04 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,91 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,64 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,29 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,05-2,90 (м, 1Н), 1,65-1,44 (м, 2Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,85-0,65 (м, 4Н).
50	'0..._:ίο S' NH F Οχ .k^FA/о A F . NH nV⁰ As CH	4-Метил-2(тетрагидро2Я-пиран-4ил)-А-((7?)3,3,3-трифтор2-(((5)- И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2-	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: 1Ш-ЕС18; EDC, пиридин	m/z 566,2 [М+Н]⁺, Z_R=0,91 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (с, 1Н), 7,18-7,08 (м, 1Н), 7,03-6,93 (м, 2Н), 6,866,70 (м, 2Н), 6,52 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,16-4,00 (м, ЗН), 3,89-3,71 (м, ЗН), 3,673,56 (м, 1Н), 3,55-3,47 (м,

- 98 048012

		а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-5карбоксамид		2Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 3,24-3,05 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,46-2,31 (м, 1Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,ΟΤΙ,96 (м, 2Н), 1,91-1,77 (м, 2Н).
51	Λ ό /ГЧ -¼ ⁴⁼⁷ NH 1......^z NH 0=/	4-Метил-Я((7/)-2-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)карбамоил) бутил)изоксазо л-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC29 ; EDC, пиридин	m/z 426,1 [М+Н]⁺, #=0,79 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,768,69 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,80-6,65 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,63-3,45 (м, ЗН), 3,28-3,23 (м, 1Н), 3,213,13 (м, 1Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,14-2,03 (м, 1Н), 1,58-1,39 (м, 2Н), 0,87 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
52	4^4 ⁴⁼⁷ NH 0=/ _F7/ NH A . /As	2(Метоксимети л)-4-метил-А((#)-3,3,3трифтор-2(((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи	Стадия 1: int-Al и intL1 Стадия 3: int-ЕСЗО; EDC, пиридин	m/z 526,3 [М+Н]⁺, #=0,89 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 9,13 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,48 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 7,05 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,84 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,304,25 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,72-3,61 (м, 2Н), 3,59-

- 99 048012

		H-10ил)карбамоил) пропил )триазо л-5карбоксамид		3,49 (м, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 3,32-3,26 (м, 1Н), 3,223,11 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,172,08 (м, 1Н).
53	^NH 1 , ‘'ΝΗ n\A> °)	2-Этокси-4метил-Я-((А)2-(((5)- И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10- ил)карбамоил) бутил )триазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL3 Стадия 3: int-EC31 ; EDC, пиридин	m/z 426,3 [М+Н]⁺, /_к=0,94 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,35 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,90 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,41 (к, 7=7,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,59- 3,48 (м, 2Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,922,84 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,36-2,27 (м, 1Н), 2,142,02 (м, 1Н), 1,57-1,39 (м, 2Н), 1,35 (т, 7=7,0 Гц, ЗН), 0,88 (т, 7=7,4 Гц, ЗН).
54	_F <o \ Г ^hl NH ·$<! NH О;=У ^Cl—	4-Хлор-2циклопропил- Я-((Я)-2циклопропил3-(((5)-6-фтор11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо	Стадия 1: int-A2 и int- L2 Стадия 3: Int-EC15; EDC, пиридин	m/z 532,3 [М+Н]⁺, Z_r=1,14 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,43 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,08 (т, 7=5,7 Гц, 1Н), 7,13-6,93 (м, ЗН), 6,76 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,643,60 (м, 2Н), 3,36-3,20 (м, ЗН), 2,48-2,27 (м, 4Н),

- 100 048012

		ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)-3оксопропил)тр иазол-5карбоксамид		2,19-2,03 (м, 1Н), 1,231,14 (м, 2Н), 1,05-0,96 (м, 2Н), 0,94-0,82 (м, 1Н), 0,58-0,49 (м, 1Н), 0,480,35 (м, 2Н), 0,29-0,19 (м, 1Н).
55	F \ / ^NMX ^_ NH NH ^Cl^\f	4-Хлор-#-((7?)2- циклопропил3-(((5)-6-фтор11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)-3оксопропил)-2метилтриазол5-карбоксамид	Стадия 1: int-A2 и int- L2 Стадия 3: Int-EC19; EDC, пиридин	m/z 506,3 [М+Н]⁺, /_R=l,01 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 8,43 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,14 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,14-6,95 (м, ЗН), 6,76 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,603,47 (м, 4Н), 3,37-3,21 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,452,28 (м, 2Н), 2,17-2,03 (м, 1Н), 0,95-0,82 (м, 1Н), 0,58-0,49 (м, 1Н), 0,480,36 (м, 2Н), 0,30-0,20 (м, 1Н).
56	f N ₍X. /¼ NH Ί NH O^/ F, A# VN Λ / '^z	1(Дифторметил) -Я-((7?)-2-(((5)5,11-диоксоЮД 1-дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10-	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-EC32 ; EDC, пиридин	m/z 501,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,90 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,048,85 (м, 2Н), 8,41 (т, 7=58,7 Гц, 1Н), 7,98-7,88 (м, 1Н), 7,78 (дд, 7=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,13-7,00 (м, 2Н), 6,07 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 4,22 (д, 7=11,1 Гц, 1Н),

- 101 048012

		ил)карбамоил) бутил)- 1Hпиразол-5карбоксамид		3,91 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,63 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,313,23 (м, 2Н), 3,07-2,95 (м, 1Н), 1,64-1,40 (м, 2Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,84-0,67 (м, 4Н).
57	? о CV i y V v -ς *r=\~U -Π -n A d ^\7	#-((5)-2-(((5)5,11-Диоксо10,11-дигидро1Н,ЗН,5Нспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)карбамоил) бутил)-4(трифторметил )триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-ЕСЗЗ ; EDC, пиридин	m/z 536,2 [М+Н]⁺, t_R=0,92 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Яб) δ 9,25 (с, 1Н), 9,02-8,87 (м, 2Н), 7,82 (дд, 7=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (тд, 7=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 6,05 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 4,01-3,86 (м, 1Н), 3,64 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,293,24 (м, 1Н), 3,01-2,86 (м, 1Н), 1,65-1,43 (м, 2Н), 0,93 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,84-0,66 (м, 4Н).
58	Λ N Z^Vj_z^o NH A......... NH '7x0 N '	2-Бензил-4метил-#-((5)2-метил-Зоксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи и-10-	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC34; ТЗР, DIPEA, СН₂С1₂, 16 ч, 20°С	m/z 518,0 [М+Н]⁺, t_R=0,96 мин (ЖХМС способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Яб) δ 8,30 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,03 (т, 7=5,4 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 4Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 7,02 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,75-6,61 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н),

- 102 048012

		ил)амино)проп ил)триазол-5карбоксамид		3,46-3,40 (м, 1Н), 3,313,22 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 2Н), 3,06-2,93 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,42-2,26 (м, 1Н), 2,14-2,02 (м, 1Н), 1,04 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
59	A N A NH 7NH _c°ч V L·· F	2Циклопропил#-((5)-2-(((5)5,11-диоксо10,11-дигидро\Н,ЗН,5Нспиро[бензо[7] пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)карбамоил) бутил)-4(трифторметил )триазол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Cl и IntL3 Стадия 3: int-EC35; EDC, пиридин	m/z 576,2 [М+Н]⁺, Z_r=1,04 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 8,93 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,79 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,59-7,37 (м, ЗН), 6,05 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,92 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,63 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,43-3,33 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,972,85 (м, 1Н), 1,64-1,45 (м, 2Н), 1,29-1,14 (м, 2Н), 1,03-0,95 (м, 2Н), 0,92 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,83-0,65 (м, 4Н).
60	X3 Г N ^— NH > NH 0=( Yf	1,3-диметил-#((Я)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро\Н,5Нбензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-ЕСЗб ; HATU, DIPEA, DMF 3 дня при к. т.	m/z 424,3 [М+Н]⁺, /_к=0,86 мин (ЖХМС способ Ь)

- 103 048012

		ил)-1Япиррол-2карбоксамид
61	! N ^<χ^Γ/~4^Ζ^⁰ ΝΗ i О=/ о	1-метил-Л((5)-2-метил-3оксо-3-(((5)-11оксо-2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пиразо ло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)амино)проп ил)-1Япиразол-5карбоксамид	Стадия 1: int-Al и IntL9 Стадия 3: int-EC37; HATU, DIPEA, DMF 16 ч при к. т.	m/z 411,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,69 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 7,48 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 7,237,14 (м, 2Н), 7,10 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,06-6,87 (м, ЗН), 6,76 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,23 (с, 2Н), 3,79-3,69 (м, 2Н), 3,66-3,50 (м, 2Н), 3,463,35 (м, 1Н), 3,16-3,06 (м, 1Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 2,47-2,31 (м, 1Н), 2,262,14 (м, 1Н), 1,33 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

Пример 62: ^^^-(З-изобутирамидо-Уметил-Ш-пиразолХил^-метил-ЫЧ^ЬИ-оксоХЗДОДУ тетрагидро-1 Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид (62).

Стадия 1. EDC (19.17 г, 100 ммоль) добавляли к раствору ^)-4-(трет-бутокси)-2-метил-4оксобутановой кислоты (int-L6) (9,41 г, 50,0 ммоль) и ^)-10-амино-2,3,5,10-тетрагидро-Ш,1Шбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-11-она (int-A1) (22,48 г, 50,0 ммоль) в пиридине (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем растворитель удаляли, остаток растворяли в этилацетате и промывали холодной 1 М HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали нас. NaHCO₃ и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло кристаллизовали с Et₂O с получением трет-бутил^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1H,5H-бензо[а]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)бутаноата. ЖХМС (способ b) m/z 388 [М+Н]+, tR=0,99 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 8,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,483,59 (м, 2Н), 3,23-3,29 (м, 1H), 3,06-3,22 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,33-2,41 (м, 1H), 2,26 (дд, J=16,3, 5,3 Гц, 1H), 2,03-2,17 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 2. TFA (83 мл) добавляли к раствору трет-бутил^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)бутаноата (16,67 г, 43 ммоль) в

- 104 048012

CH2C12 (215 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, органический слой промывали водой и собранные водные слои экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией этилацетатом с получением (R)-3-метил-4-оксо-4-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-теmрагидро-1H,5HбензоЩпиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)бутановой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 332,2 [М+Н]+, tR=0,62 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,47-3,59 (м, 2Н), 3,24-3,30 (м, 1H), 3,07-3,22 (м, 2Н), 2,59 (дд, J=16,6, 9,3 Гц, 1H), 2,31-2,41 (м, 1H), 2,27 (дд, J=16,8, 5,3 Гц, 1H), 2,03-2,15 (м, 1H), 1,09 (д, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 3. EDC (156 мг, 0,815 ммоль) добавляли к раствору ^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11-оксо2,3,10,11-теmрагuдро-1H,5H-бензо[а]пuразоло[1,2-а][1,2]диазепuн-10-ил)амино)бутановой кислоты (90 мг, 0,27 ммоль), №(5-амино-1-метил-Ш-ппразол-3-ил)изобутирамида (int-EC38) (60 мг, 0,27 ммоль) в пиридине (2,5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом СЖХ (колонка: Reprospher PEI 100A, 250x30 мм, 5 мкм; 36°С; элюент А: СО₂, элюент В: 15-20% МеОН за 9,8 мин; поток: 100 мл/мин; давление: 130 бар) с получением ^-ЫГС-изобутирамидо-Гметил-Ш-пиразол^-ил^-метил-НЬ^-Поксо-2,3,10,11-теmрагидро-1H,5H-бензо[d]пuразоло[1,2-a][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамuда (62). ЖХМС (способ b) m/z 496,3 [М+Н]+, tR=0,71 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 10,12 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,06-6,99 (м, 1H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,61-3,49 (м, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,75 (дд, J=15,3, 8,5 Гц, 1H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 2Н), 2,10 (с, 1H), 1,14 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 6Н).

В табл. 2 приведены дополнительные примеры соединений (примеры 63-105), которые получали способом, аналогичным описанному в примере 62. Перечислены соответствующие промежуточные соединения, используемые на каждой стадии, а также условия соединения для стадии 3.

- 105 048012

Таблица 2

Пример №	Структура соединения	Название соединения	Параметры реакции	Аналитические данные
63	_rQ \=7 NH ъ HN А о —N 1 11 . N'-'N'Y Н 1	(5)-2Циклобутил#⁴-(3изобутирамид о-1-метил-1Япиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- А1 и Int-L8 Стадия 3: int- ЕС38; EDC, пиридин	m/z 536,4 [М+Н]⁺, Z_R=0,82 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,11 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (м, 2Н), 6,65 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,213,08 (м, 2Н), 2,70-2,53 (м, 2Н), 2,44-2,30 (м, ЗН), 2,16-1,94 (м, ЗН), 1,90-1,69 (м, 4Н), 1,05 (д, 7=6,7 Гц, 6Н).
64	Г-О Гу?° Xrf/ NH г HN А н О 1	(Л)-#⁴-(4- Хлор-2(изопропилка рбамоил)триаз ол-5-ил)-2метил-#¹-((5)11-оксо- 2,3,10,И-	Стадия 1: int- А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС39; EDC, пиридин	m/z 533,2 [М+Н]⁺, Z_R=0,94 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 11,23 (с, 1Н), 8,53 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц,

- 106 048012

		тетрагидро1H,5Hбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д		1Н), 7,11-6,98 (м, 2Н), 6,66 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,12-3,99 (м, 1Н), 3,54 (т, 7=8,1 Гц, 2Н), 3,25 (д, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,97 (дд, 7=15,8, 9,2 Гц, 1Н), 2,61 (дд, 7=15,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,18-2,02 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 1,13 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
65	J Ио ΓΗ V-W NH 0=/ /=° HN \ .0 N V NH F^F	(R)-N⁴-(3((2,2дифторэтил)к арбамоил)-1метил- 1Нпиразол-5-ил)2-метил-А¹((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2«][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС40; EDC, пиридин	m/z 518,4 [М+Н]⁺, /_к=0,72 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 9,25 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,20-7,08 (м, 2Н), 7,02 (т, 7=6,4 Гц, 1Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,67 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 5,91 (тг, 7=56,1, 4,2 Гц, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,85-3,65 (м, ЗН), 3,643,53 (м, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 3,38-3,31 (м, 1Н), 3,263,14 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, 1Н), 2,96-2,82 (м, 1Н), 2,62-2,49 (м, 1Н), 2,45-2,29 (м, 1Н), 2,252,09 (м, 1Н), 1,33 (д, 7=7,1 Гц, ЗН).

- 107 048012

66	W NH UN Av о L	(R)-N⁴-(2(Изопропилка рбамоил)-4метилтриазол5-ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС41; EDC, пиридин	m/z 513,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,89 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,72 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 6,67 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,13-3,98 (м, 1Н), 3,60-3,47 (м, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 3,283,21 (м, 1Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,89 (дд, 7=15,6, 9,0 Гц, 1Н), 2,56 (дд, 7=15,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,01 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 1,14 (д, 7=7,2 Гц, ЗН).
67	rW⁰ \=/ NH V HN A 0 '	(Х)-2Циклопропил#-(3(изопропилка рбамоил)-1метил-Шпиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2-	Стадия 1: int- А1 и Int-L7 Стадия 3: int- ЕС42; EDC, пиридин	m/z 522,5 [М+Н]⁺, Z_r=0,80 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,07 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н), 6,68 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,10-3,96 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,58-3,44 (м, 2Н), 3,22-3,09 (м, 1Н),

- 108 048012

		а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д		2,87 (дд, 7=15,1, 9,5 Гц, 1Н), 2,69-2,53 (м, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н), 2,182,03 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 0,94-0,80 (м, 1Н), 0,64-0,55 (м, 1Н), 0,55-0,45 (м, 1Н), 0,44-0,35 (м, 1Н), 0,290,16 (м, 1Н).
68	eV⁰ '=' NH г HN A h А. .Ж._,CF₃ N Y о	(#)-2-метилЯ⁴-(1 -метил-3 ((2,2,2трифторэтил)к арбамоил)1Н-пиразол-5ил)-#¹-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами Д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС43; EDC, пиридин	m/z 536,5 [М+Н]⁺, Z_R=0,78 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 10,12 (с, 1Н), 8,62 (т, 7=6,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,97 (м, 2Н), 6,69 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,06-3,90 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,58-3,45 (м, 2Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,5, 8,9 Гц, 1Н), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,412,27 (м, 1Н), 2,20-2,02 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).

- 109 048012

69	,ο rW⁰ \=7 NH 0=/ /=0 HN )¾ 0 ~N. Jl NVY'l h JI J F ’	(R)-N⁴-(3-(2Фторбензамид о)-1-метил- Ш-пиразол-5ил)-2-метил77-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС44; EDC, пиридин	m/z 548,3 [М+Н]⁺, /_к=0,82 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,62 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,33 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, 7=7,0 Гц, 1Н), 7,41-7,24 (м, ЗН), 7,23-7,09 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,60-3,44 (м, 5Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,223,19 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,5, 8,7 Гц, 1Н), 2,442,31 (м, 2Н), 2,19-2,00 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
70	rvX° V=7 NH 0=/ )=0 HN X=1 0 —^N, X 1 ,CF_Sn'n>; ³H / F	(А)-2-МетилX⁴-( 1 -метил-3 (2,2,3,3,3пентафторпро панамидо)Ш-пиразол-5ил)-М-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС45; EDC, пиридин	m/z 572,3 [М+Н]⁺, /_к=0,89 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 11,96 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,34 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 3,55-3,45 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,20-3,11 (м, 1Н), 2,77 (дд, 7=15,4, 8,8 Гц,

- 110 048012

		Д		1Н), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,152,02 (м, 1Н), 1,14 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
71	<ⁿ9 ⁴⁼⁷ NH ΐ HN —Ν 4 Λ ^Ν Ο-Ν	(A)-A⁴-(3-(3Циклопропил изоксазол-5ил)-1 -метил1Я-пиразол-5ил)-2-метил24-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС46; EDC, пиридин	m/z 518,2 [М+Н]⁺, /_к=0,89 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,15 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (м, 2Н), 6,69 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,60-3,47 (м, 2Н), 3,293,22 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,06-0,96 (м, 2Н), 0,850,76 (м, 2Н).
72	_Γ Ν NH 0=/ r° HN F	(5)-2-МетилЯ⁴-(1 -метил-3 (6(трифтормети л)пир идин-3 ил)-1Япиразол-5-ил)24-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Я-	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС47; EDC, пиридин	m/z 556,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,96 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,14 (с, 1Н), 9,13 (д, 7=2,1 Гц, 1Н), 8,43 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 7=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6

- 111 048012

		бензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д		Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,71 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,313,22 (м, 2Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 2,80 (дд, 7=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,10 (с, 1Н), 1,16 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
73	\ ^JЧЧ./Г¹ = \ х ? Ϊζ \ / ° ^х о	(R)-N⁴-(4- Хлор-2-(1метил- 1Нпиразол-3ил)триазол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС48; EDC, пиридин	m/z 528,2 [М+Н]⁺, #=0,86 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 10,97 (с, 1Н), 8,37 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,10 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,313,23 (м, 2Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,95 (дд, 7=15,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,59 (дд, 7=15,6, 5,9 Гц, 1Н), 2,412,30 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,14 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

- 112 048012

	] N FLAo	(7?)-2-Метил- #⁴-(1 -метил-3 (5- метилпиридин -3-ил)-1Япиразол-5-ил)#-((5)-11-	Стадия 1:	int-	m/z 502,2 [M+H]⁺, Z_r=0,71 мин (ЖХМС способ b), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,07 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,42 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,35 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т,
74	О \ i К	оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами	А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС49; EDC, пиридин	7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,75-6,61 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,58-3,46 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,402,34 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН),
		д			2,16-1,97 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
		(5)-2-			m/z 528,3 [М+Н]⁺,
		Циклопропил-			/_к=0,80 мин (ЖХМС
		#-(1 -метил-3-			способ Ь), Ή ЯМР (400
	-М >	(5-			МГц, ДМСО-7₆) δ 10,07
	Г ^KN NH	метилпиридин -3-ил)-1Я-	Стадия 1:	int-	(с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=8,7 Гц,
	0=/	пиразол-5-ил)-	А1 и Int-L7	1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,37 (д,
75	/	#-((5)-11-	Стадия 3:	int-	7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т,
	)=с HN	оксо-	ЕС49; EDC,	7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,95
	Όχ	2,3,10,11- тетрагидро-	пиридин		(м, 2Н), 6,73-6,64 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,62 (с,
		1Я,5Я-			ЗН), 3,59-3,42 (м, 2Н),
		бензо[7]пираз			3,30-3,24 (м, 1Н), 3,22-
		оло[1,2-			3,12 (м, 1Н), 2,94-2,82
		а][1,2]диазепи			(м, 1Н), 2,70-2,53 (м,

- 113 048012

		H-10ил)сукцинами Д		2Н), 2,43-2,34 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,16-2,03 (м, 1Н), 0,93-0,82 (м, 1Н), 0,65-0,56 (м, 1Н), 0,56-0,47 (м, 1Н), 0,460,37 (м, 1Н), 0,29-0,19 (м, 1Н).
76	zQ rw \=/ NH 0=7 <0 HN F	(7?)-#⁴-(3-(2,3Дифторбензам идо)-1 -метил1Я-пиразол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС50; EDC, пиридин	m/z 566,3 [М+Н]⁺, t_R=0,84 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,83 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 8,34 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,657,50 (м, 1Н), 7,43 (т, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,22-7,09 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,69 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,61-3,47 (м, 5Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,203,11 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,472,27 (м, 2Н), 2,16-2,02 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
77	nCz¹ \ ί L Уу-с ° W NH 0=/ /=0 HN nI ^h 0 '	(5)-2Циклопропил#-((5)-6фтор-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз	Стадия 1: int- А2 и Int-L7 Стадия 3: int- ЕС42; EDC, пиридин	m/z 540,4 [М+Н]⁺, t_R=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,07 (с, 1Н), 8,29 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,02 (м, 2Н),

- 114 048012

		оло[1,2а][1,2]диазепи н-Ю-ил)-#⁴(з(изопропилка рбамоил)-1метил- 1Нпиразол-5ил)сукцинами д		6,71 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,10-3,98 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 3,59-3,51 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 1Н), 2,87 (дд, 7=15,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,68-2,52 (м, 2Н), 2,44-2,31 (м, 2Н), 2,162,04 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 0,92-0,80 (м, 1Н), 0,63-0,55 (м, 1Н), 0,54-0,45 (м, 1Н), 0,45-0,35 (м, 1Н), 0,270,16 (м, 1Н).
78	_rQ Ст^° \=4 NH HN н Г ^Ν- Ν, J Ν η '-Γ^	(5)-2Циклопропил#⁴-(3-(((5)-1фторпропан2ил)карбамоил) -1 -метил- 1Нпиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L7 Стадия 3: int- ЕС51; EDC, пиридин	m/z 540,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,79 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,10 (с, 1Н), 8,21 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (м, 2Н), 6,68 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,51-4,25 (м, ЗН), 4,23 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,87 (дд, 7=15,0, 9,6 Гц, 1Н), 2,67-2,54 (м, ЗН), 2,39-2,29 (м, 1Н), 2,192,01 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=6,7 Гц, ЗН), 0,93-0,80 (м, 1Н), 0,67-0,54 (м, 1Н), 0,55-0,45 (м, 1Н),

- 115 048012

				0,44-0,35 (м, 1Н), 0,280,17 (м, 1Н).
79	...Ό ί ГуЛн г ΝΗ___. Μ.	(7?)-#-(2-(5фторпиридин3-ил)-4метилтриазол5-ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами Д	Стадия 1: intА1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС52; 1- метил-1 -Н- имидазол MsCl, СН₂С1₂, 20°С, 2ч	m/z 523,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,90 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ 10,77 (с, 1Н), 8,90 (т, 7=1,7 Гц, 1Н), 8,60 (д, 7=2,7 Гц, 1Н), 8,43 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,12-8,06 (м, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,69 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 3,31-3,22 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,89 (дд, 7=15,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,39-2,34 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
80	А Λ N ^— ΝΗ г ΗΝ -ΝΑ.', Ν-0	(Я)-2-Метил- #-(1 -метил-3 (5- метилизоксазо л-3-ил)-177- пиразол-5-ил)- #-((5)-11- оксо- 2,3,10,11- тетрагидро1Н,5Н-	Стадия 1: int- А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС53; EDC, пиридин	m/z 492,3 [М+Н]⁺, Z_R=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,12 (с, 1Н), 8,38 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,99 (м, 2Н), 6,69 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН),

- 116 048012

		бензо[7]пираз оло[1,2«][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д		3,60-3,44 (м, 2Н), 3,303,24 (м, 2Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,402,29 (м, 1Н), 2,16-2,01 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
81	__Χ1 3 Λ Ν NH г HIM Л\|1 л ⁿ'tTV\ n^o	(R)-N⁴-(3-(5Этилизоксазо л-3-ил)-1метил-Шпиразол-5-ил)2-метил-А’((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2«][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС54; EDC, пиридин	m/z 506,3 [М+Н]⁺, /_к=0,89 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,12 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-7,00 (м, 2Н), 6,69 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,60-3,46 (м, 2Н), 3,303,23 (м, 2Н), 3,21-3,11 (м, 1Н), 2,87-2,72 (м, ЗН), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,162,02 (м, 1Н), 1,25 (т, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

- 117 048012

82	°y^NV V=7 NH 0=/ )==0 HN S=i 0 —N Jl к ,.- ΝΝτ H 1	(5)-2Циклобутил#-((5)-5,11диоксо-10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7 ]пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Г- циклопропан]10-ил)-#-(3изобутирамид о-1 -метил- 1Япиразол-5ил)сукцинами д	Стадия 1: int- C1 Hlnt-L8 Стадия 3: intЕС38; EDC, пиридин	m/z 576,4 [М+Н]⁺, t_R=0,88 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,12 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,70 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,95 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 4,22 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 3,92 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 3,63 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 3,29-3,20 (м, 2Н), 2,65-2,54 (м, 2Н), 2,442,25 (м, 2Н), 2,13-1,94 (м, 2Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,85-1,72 (м, ЗН), 1,05 (д, 7=6,8 Гц, 6Н), 0,84-0,69 (м, 4Н).
83	NH г HN ^'^Сц.р F	(#-#-( 1Этил-3-(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)-1Япиразол-5-ил)2-метил-# ((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи и-10-	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС55; EDC, пиридин	m/z 570,2 [М+Н]⁺, t_R=l,03 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,07 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,49-8,30 (м, 2Н), 7,91 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,71 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,04 (к, 7=7,4 Гц, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м,

- 118 048012

		ил)сукцинами Д		2Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,81 (дд, 7=15,5, 8,6 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,41-2,27 (м, 1Н), 2,152,03 (м, 1Н), 1,26 (т, 7=7,1 Гц, ЗН), 1,16 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
84	A Α-7° 4# NH HN N /# ^N# ^Tf 0 F	(7?)-2-Метил- #-(1 -метил-3 ((3,3,3трифторпропи л)карбамоил)1Я-пиразол-5ил)-#¹-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2- а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: Int- ЕС75; EDC, пиридин	m/z 550,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) δ 10,07 (с, 1Н), 8,34 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,22 (т, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,98 (м, 2Н), 6,68 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,77 (дд, 7=15,5, 8,7 Гц, 1Н), 2,57-2,51 (м, 2Н), 2,482,40 (м, 1Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 1,14 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).

- 119 048012

85	Γ N ^_ ΝΗ 4° ΗΝ ΑΑυ	(7?)-#⁴-(1- Этил-3(фуран-2-ил)1Я-пиразол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС56; EDC, пиридин	m/z 491,4 [М+Н]+, Z_R=0,87 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,98 (с, 1Н), 8,38 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (м, 2Н), 6,70 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, 7=3,3 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7=3,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,98 (к, 7=7,3, 6,7 Гц, 2Н), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,372,31 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,21 (т, 7=7,1 Гц, ЗН), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
86	rQ Νη 0=f 4° ΗΝ -Ν A ,._ί4 Ο-Ν	(Я)-#-(3-(3Этилизоксазо л-5-ил)-1метил-\Нпиразол-5-ил)2-метил-#((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2-	Стадия 1: int- А1 и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС57; EDC, пиридин	m/z 506,3 [М+Н]⁺, Y=0,87 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 10,16 (д, 1Н), 8,40 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,70 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,59-3,45 (м, 2Н), 3,31-

- 120 048012

		а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д		3,24 (м, 2Н), 3,22-3,10 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,5, 8,8 Гц, 1Н), 2,65 (к, 7=7,6 Гц, 2Н), 2,48-2,44 (м, 1Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,22 (т, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
87	νΠ ι ^Ν ^— NH Ο=ζ ΗΝ A 1 Ν... '^Ν ι X	(Я)-А⁴-(3-(5Фторпиридин2-ил)-1 -метил1Я-пиразол-5ил)-2-метил^-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС58; EDC, пиридин	m/z 506,3 [М+Н]⁺, /_к=0,82 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,08 (с, 1Н), 8,55 (д, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 7=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (м, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,70 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,583,47 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).

- 121 048012

88	—N \| Oaa NH ° o4 )=0 HN _f A<f F	(R)-N⁴-(3Хлор-1-(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)-Шпиразол-4-ил)2-метил-# ((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС59; EDC, пиридин	m/z 576,3 [М+Н]+, Z_r=1,05 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,92 (с, 1Н), 9,25 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,47 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,25-7,07 (м, 2Н), 7,03 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,243,10 (м, ЗН), 2,85 (дд, 7=15,1,7,9 Гц, 1Н), 2,412,29 (м, 2Н), 2,19-2,00 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
89	A ry-b° \A NH г HN A 0 -nJ ji _zN N '< h I	(5)-2-Метил#-(1 -метил-3 - пиваламидоШ-пиразол-5ил)-#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС60; EDC, пиридин	m/z 510,4 [М+Н]⁺, t_R=0,78 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 9,89 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,11 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=6,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,593,50 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,213,11 (м, 1Н), 2,75 (дд, 7=15,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,46-

- 122 048012

				2,31 (м, 2Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 1,18 (с, 9Н), 1,14 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
90	⁴⁼⁷ NH 0=( 00 HN ^N7A O'N	(7?)-2-Метил#-(1-метил-3(зметилизоксазо л-5-ил)-1Япиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи и-10ил)сукцинами Д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС61; EDC, пиридин	m/z 492,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,80 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,15 (с, 1Н), 8,40 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-6,99 (м, 2Н), 6,70 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,303,22 (м, 2Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,47-2,44 (м, 1Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
91	<Q fw°° V=v NH 1 HN O 1	(Я)-#-(2(Изопропилка рбамоил)триаз ол-5-ил)-2метил-#-((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи и-10-	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС62; EDC, пиридин	m/z 499,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,82 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 11,62 (с, 1Н), 8,37 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,29 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,32 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,07-6,98 (м, 2Н), 6,66 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,583,46 (м, 2Н), 3,35-3,31

- 123 048012

		ил)сукцинами д		(м, 1Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,77 (дд, 7=15,5, 9,3 Гц, 1Н), 2,55-2,51 (м, 1Н), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,142,00 (м, 1Н), 1,17 (д, 7=6,6 Гц, 6Н), 1,14 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).
92	__! ы <Ο^Α·° ^— NH τ ΗΝ „V Ν^Ν ^Ν ΐ A,^F F	(7?)-2-Метил#⁴-(3-метил-1(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)-1Япиразол-4-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: intА1 и Int-L6 Стадия 3: intЕС63; 1- метил-1 -Н- имидазол MsCl, СН₂С1₂, 23°C, 16 ч	m/z 556,2 [М+Н]⁺, Z_R=l,00 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 9,71 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,82 (д, 7=1,7 Гц, 1Н), 8,458,30 (м, 2Н), 7,98 (д, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,59-3,45 (м, 2Н), 3,31-3,22 (м, 2Н), 3,213,09 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,2, 8,1 Гц, 1Н), 2,482,41 (м, 1Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,18-2,01 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,7 Гц, ЗН).

- 124 048012

93	Vs/ ΛΑ \=/ NH HN S=i 0 —nJ ft . N'^xN ] h 1	(5)-2Циклопропил#-((5)-5,11диоксо-10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7 ]пиразоло[1,2а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10-ил)-#-(3изобутирамид о-1 -метил- 1Япиразол-5ил)сукцинами д	Стадия 1: int- C1 Hlnt-L7 Стадия 3: int- ЕС38; EDC, пиридин	m/z 562,4 [М+Н]⁺, #=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,13 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 8,67 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,57-7,44 (м, 2Н), 7,41 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,96 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 4,23 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,94 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 3,33-3,30 (м, 1Н), 2,91-2,73 (м, 1Н), 2,65-2,53 (м, ЗН), 1,05 (д, 7=6,9 Гц, 6Н), 0,94-0,84 (м, 1Н), 0,830,69 (м, 4Н), 0,67-0,58 (м, 1Н), 0,55-0,47 (м, 1Н), 0,47-0,37 (м, 1Н), 0,30-0,18 (м, 1Н).
94	rA ЛЧАо ⁴⁼⁷ NH 0 =4 4° HN A 1 N. IJ	(7?)-2-Метил#-(1 -метил-3 (пиридин-2ил)-1Япиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- EC64v	m/z 488,3 [М+Н]⁺, #=0,74 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 10,06 (с, 1Н), 8,62-8,51 (м, 1Н), 8,37 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 7,18 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,10 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н),

- 125 048012

		Η-10ил)сукцинами Д		6,76 (с, 1Н), 6,70 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,583,48 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,47-2,42 (м, 1Н), 2,39-2,33 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
95	CX# ΝΗ г ΗΝ Η ^с,Л*Члы ь	(R)-N⁴-(4- Хлор-2-(1(оксетан-3ил)-1Япиразол-4ил)триазол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС65; EDC, пиридин	m/z 570,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,81 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 10,95 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 5,76-5,55 (м, 1Н), 5,00-4,87 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,94 (дд, 7=15,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,57 (дд, 7=15,7, 6,1 Гц, 1Н), 2,41-2,26 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

- 126 048012

96	Γ Ν ^— ΝΗ ϋ=( J ·>>ιιι ν° ΗΝ r-^N ^Ν'Τ7 OJ	(Α)-Α⁴-(1Циклопропил3-(фуран-2ил)-lЯпиразол-5-ил)2-метил-А¹((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС66; EDC, пиридин	m/z 503,3 [М+Н]+, Z_r=0,91 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,05 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,11-7,00 (м, 2Н), 6,71 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, 7=3,3 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 7=3,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,48-3,39 (м, 1Н), 3,303,24 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,83 (дд, 7=15,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,42-2,29 (м, 2Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=6,9 Гц, ЗН), 0,99-0,80 (м, 4Н).
97	r^NQ ХуАо ^_ ΝΗ 1 ΗΝ Α>^;: '0 1	(А)-Я⁴-(3-(6Метоксипири дин-3 -ил)-1метил-1Япиразол-5-ил)2-метил-А¹((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи и-10-	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС67; EDC, пиридин	m/z 518,3 [М+Н]⁺, /_к=0,84 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,05 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,43 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 7=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,11 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, 7=1,7 Гц, 1Н),

- 127 048012

		ил)сукцинами Д		4,25 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,33-3,23 (м, 2Н), 3,24-3,13 (м, 1Н), 2,80 (дд, 7=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,182,04 (м, 1Н), 1,17 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
98	ДД _Λ N лА-уУ NH 0=( / ^{1 1} z° HN rJ f^>f	(7?)-2-Метил- #⁴-(l -метил-3 (5(трифтормети л)пир идин-3 ил)-1Япиразол-5-ил)#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2«][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами Д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС68; EDC, пиридин	m/z 556,2 [М+Н]⁺, t_R=0,96 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,12 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,49-8,36 (м, 2Н), 7,36 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,71 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,593,47 (м, 2Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 2,80 (дд, 7=15,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,03 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

- 128 048012

99	ОМ Γτ> NH 0=( )=0 HN J# ^α Ν^Αγ''Ν'_χ^₀	(Λ)-#-(4- Хлор-2-( 1-(2метоксиэтил)1Я-пиразол-4ил)триазол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС69; EDC, пиридин	m/z 572,2 [М+Н]⁺, /_к=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-А) δ 10,92 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 8,30-8,26 (м, 1Н), 7,90 (д, 7=0,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,11 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 7=7,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 4,30 (т, 7=5,3 Гц, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,72 (т, 7=5,3 Гц, 2Н), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 3,203,11 (м, 1Н), 2,93 (дд, 7=15,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,57 (дд, 7=15,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,41-2,26 (м, 1Н), 2,162,02 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
100	<K~c° \=/ NH о =/ #0 HN H F ^NT = 0 =	(5)-2Циклопропил#-((5)-6фтор-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-Ю-ил)-#(3-(((5)-1-	Стадия 1: int- А2 и Int-L7 Стадия 3: int- ЕС51; EDC, пиридин	m/z 558,4 [М+Н]⁺, Z_r=0,83 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,10 (с, 1Н), 8,31 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,71 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,51-4,21 (м, ЗН), 4,17 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,59-3,51 (м,

- 129 048012

		фторпропан2- ил)карбамоил) -1 -метил-\Hпиразол-5ил)сукцинами д		2Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 2,87 (дд, 7=15,2, 9,7 Гц, 1Н), 2,68-2,52 (м, ЗН), 2,44-2,29 (м, 1Н), 2,162,05 (м, 1Н), 1,13 (д, 7=6,7 Гц, ЗН), 0,94-0,77 (м, 1Н), 0,64-0,55 (м, 1Н), 0,53-0,45 (м, 1Н), 0,44-0,35 (м, 1Н), 0,260,17 (м, 1Н).
101	⁴⁼⁷ NH 0=( )=° HN O'N	(А)-#-(1Этил-3-(3метилизоксазо л-5-ил)-1Япиразол-5-ил)2-метил-#¹((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2«][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: int- ЕС70; EDC, пиридин	m/z 506,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,11 (с, 1Н), 8,40 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,12-6,97 (м, 2Н), 6,70 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,04 (к, 7=7,4 Гц, 2Н), 3,61-3,44 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,23 (т, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,15 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

- 130 048012

102	гу-Ь° VX NH г HN 0	(5)-Χ⁴-(3(Циклопропил карбамоил)-1метил- 1Ηпиразол-5-ил)2-метил-А⁴((5)-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: int- Al и Int-L6 Стадия 3: intЕС71; EDC, пиридин	m/z 494,4 [М+Н]⁺, /_к=0,74 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ 10,05 (с, 1Н), 8,34 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 7=4,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,68 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,57-3,48 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,11 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,462,29 (м, 2Н), 2,19-2,01 (м, 1Н), 1,14 (д, 7=6,9 Гц, ЗН), 0,68-0,51 (м, 4Н).
103	_Я Ν NH Έ¹ HN — Ν X Λ Ο-Ν	(5)-2ЦиклопропилЯ⁴-(3-(3циклопропили зоксазол-5ил)-1 -метил1Я-пиразол-5ил)-А⁴ -((5)5,11-диоксо10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7 ]пиразоло[1,2я][1,2]диазепи н-2,Г-	Стадия 1: int- C1 Hlnt-L7 Стадия 3: int- ЕС46; EDC, пиридин	m/z 584,3 [М+Н]⁺, Z_r=0,98 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,15 (с, 1Н), 8,74 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,87-7,75 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,457,40 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,97 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 4,22 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,94 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,30-3,24 (м, 1Н), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,702,63 (м, 2Н), 2,08-1,95

- 131 048012

		циклопропан] 10- ил)сукцинами д		(м, 1Н), 1,08-0,96 (м, 2Н), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,84-0,78 (м, 5Н), 0,740,69 (м, 1Н), 0,68-0,59 (м, 1Н), 0,57-0,49 (м, 1Н), 0,47-0,38 (м, 1Н), 0,29-0,18 (м, 1Н).
104	0 ОчА Γό NH A HN ^Cl 'Ν' γ'Α X	(7)-Μ-(4Хлор-2-(1(дифторметил )-1Н-пиразол4-ил)триазол5-ил)-2циклопропил/V¹-((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами Д	Стадия 1: int- В1 и Int-L7 Стадия 3: intЕС72; EDC, пиридин	m/z 604,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,94 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 11,04 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,68 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,86 (т, 7=58,9 Гц, 1Н), 7,74 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 2Н), 7,41 (т, 7=7,3 Гц, 1Н), 5,88 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,143,99 (м, 1Н), 3,72-3,55 (м, 1Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 3,02 (дд, 7=15,7, 9,8 Гц, 1Н), 2,75 (дд, 7=15,6, 5,1 Гц, 1Н), 2,69-2,58 (м, 1Н), 2,23-2,06 (м, 2Н), 0,96-0,80 (м, 1Н), 0,680,58 (м, 1Н), 0,55-0,37 (м, 2Н), 0,29-0,16 (м, 1Н).

- 132 048012

105	Г ^N NH 0=( J=o HN -¼^	(А)-2-МетилЯ⁴-(1 -метил-3 (6метилпиридин -3-ил)-177пиразол-5-ил)^-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: intAl и Int-L6 Стадия 3; intЕС73; 1- метил-1 -Нимидазол MsCl, СН₂С1₂, 20°С, 2ч	m/z 502,3 [М+Н]⁺, Z_R=0,66 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,06 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,42 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,027,89 (м, 1Н), 7,36 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (т, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7=9,0 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,56-3,47 (м, 2Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 3,223,14 (м, 1Н), 2,78 (дд, 7=15,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,39-2,27 (м, 1Н), 2,19-1,99 (м, 1Н), 1,15 (д, 7=6,9 Гц, ЗН).
106	_ΓΥ₄ ,ΥΟ NH о =( л..„< /=0 HN ^Cl '' f’F	(5)-Я⁴-(4Хлор-2-(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)триазол-5ил)-2циклопропил77-((5)-5,11диоксо-10,11дигидро1Я,ЗЯ,5Яспиро[бензо[7 ]пиразоло[1,2-	Стадия 1: int- В1 и Int-L7 Стадия 3: intЕС72; EDC, пиридин	m/z 659,3 [М+Н]⁺, Z_r=1,18 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) δ 11,31 (с, 1Н), 9,25 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,78 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,56-8,47 (м, 1Н), 8,02 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 7=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,42 (тд, 7=7,0, 6,4, 1,4 Гц, 1Н), 5,96 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, 7=11,1

- 133 048012

		а][1,2]диазепи н-2,Гциклопропан]10ил)сукцинами д		Гц, 1Н), 3,94 (д, 7=10,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 3,07 (дд, 7=15,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 7=15,8, 5,0 Гц, 1Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 0,97-0,84 (м, 1Н), 0,83-0,76 (м, ЗН), 0,750,69 (м, 1Н), 0,68-0,59 (м, 1Н), 0,56-0,38 (м, 2Н), 0,29-0,19 (м, 1Н).
107	o_vO Ί )=o LT NH 0=( )=° HN J# ^Cl '' Bf F	(5)-#-(4Хлор-2-(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)триазол-5ил)-2циклопропил#-((5)-5,11диоксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 1: IntВ1, Int-L7 Стадия 3: intЕС75 Выделено в виде кристалла: взвесь в воде при 50°С, затем 10°С, белая суспензия выделена с помощью фильтрации	m/z 633,2 [М+Н]⁺, /_r=1,12 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 11,31 (с, 1Н), 9,24 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,73 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 7=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 7=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,61-7,47 (м, 2Н), 7,41 (тд, 7=7,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,89 (д, 7=7,7 Гц, 1Н), 4,34-4,21 (м, 1Н), 4,15-4,02 (м, 1Н), 3,69-3,57 (м, 1Н), 3,283,17 (м, 1Н), 3,07 (дд, 7=15,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 7=15,8, 5,0 Гц, 1Н), 2,72-2,61 (м, 1Н), 2,242,04 (м, 2Н), 0,95-0,82 (м, 1Н), 0,69-0,59 (м, 1Н), 0,56-0,48 (м, 1Н), 0,47-0,37 (м, 1Н), 0,300,20 (м, 1Н).

- 134 048012

108

1 )=О УУки о=< V⁰HN ^С1 ’ T'F F

(R)-N⁴-(4- Хлор-2-(6(трифтормети л)пир идин-3 ил)триазол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д

Стадия 1: IntА1, Int-L6 Стадия 3: intЕС75 Выделено в виде кристалла (перекристал лизировано из ЕЮН:Н₂0 (1:1))

m/z 593,3 [М+Н]+, Z_R=1,12 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Лб) δ 11,33 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,51 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,09 (м, 2Н), 7,03 (д, 7=7,3 Гц, 1Н), 6,69 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,65-3,47 (м, 2Н), 3,323,22 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 3,01 (дд, 7=15,8, 9,0 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 7=15,8, 5,8 Гц, 1Н), 2,432,29 (м, 1Н), 2,18-1,99 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

Пример 109: (R)-N⁴-(3 -(^-фторфенил^арбамоилЛЕметил-Ш-пиразол^-ил^-метил-Х¹-^)^ 1оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид (109).

о /

Стадия 1. EDC (1,15 г, (6,04 ммоль) добавляли к раствору ^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11-оксо2,3,10,11 -тетрагидро-1 Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2-а][ 1,2]диазепин-10-ил)амино)бутановой кислоты (см. стадию 2 примера 62), (1,0 г, 3,02 ммоль), метил-5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата гидрохлорида (714 мг, 3,17 ммоль) и пиридина (1,2 мл, 15,09 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали нас. NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением метил-1-метил-5-(^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро1 Н,5Н-бензо^] пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)бутанамидо)-1 Н-пиразол-3 -карбоксилата. ЖХМС (способ b) m/z 469,2 [М+Н]+, t_R=0,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 10,14 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,11-7,01 (м, 2Н), 6,74-6,60 (м, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,20-3,11 (м, 1H), 2,77 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,14-2,08 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3Н).

Стадия 2. 1 М LiOH в Н₂О (15 мл, 15 ммоль) добавляли к смеси метил-1-метил-5-(^)-3-метил-4оксо-4-((^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензо[4]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10

- 135 048012 ил)амино)бутанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата в THF (20 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь подкисляли 2 н HCl до рН 3 при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (колонка с обращенной фазой, элюированная 10% - 40% Н2О в CH₃CN) с получением 1-метил-5-((И)3 -метил-4-оксо-4-((^)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)амино)бутанамидо)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты. ЖХМС (способ b) m/z 455,2 [М+Н]+, tR=0,59 мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 12,55 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 2Н), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,21-3,18 (м, 1H), 2,77 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,39-2,26 (м, 1H), 2,162,00 (м, 1H), 1,14 (д, 7=6,9 Гц, 3Н).

Стадия 3. EDC (70 мг, 0.363 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(^)-3-метил-4-оксо-4-((^)-11оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H^H-бензо ^]пиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)бутанамидо)-1Hпиразол-3-карбоновой кислоты (55 мг, 0,121 ммоль) и 2-фторанилина (int-EC77) (14 мкл, 0,133 ммоль) в пиридине (1,2 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали нас. NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в метанол, осадок отфильтровывали холодным и сушили под высоким вакуумом с получением (R)-N⁴-(3-((2фторфенил^арбамоилуНметил-Ш-пиразол^-ил^-метил-Х¹-^)^ 1-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-Ш,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида (109). ЖХМС (способ b) m/z 548,3 [М+Н]⁺, tR=0,92 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 10,17 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,987,78 (м, 1H), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 1H), 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 6,72 (с, 1H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,61-3,45 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,80 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3Н). В табл. 3 приведены дополнительные примеры соединений (пример 107), которые получали способом, аналогичным описанному в примере 109. Перечислены соответствующие промежуточные соединения, используемые на каждой стадии, а также условия соединения для стадии 3.

Таблица 3

Пример №	Структура соединения	Название соединения	Параметры реакции	Аналитические данные
110	гу-# V# NH ΐ HN N JL ^N T5	(5)-#-(3((2,6диметилфени л)карбамоил)1 -метил- 1Нпиразол-5ил)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Н,5Нбензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)сукцинами д	Стадия 3: int- ЕС78	m/z 558,2 [М+Н]⁺, Z_r=0,89 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ 10,12 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,36 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=12,9 Гц, 5Н), 6,70 (д, 7=8,9 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,61-3,46 (м, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,213,18 (м, 1Н), 2,79 (дд, 7=15,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,482,44 (м, 1Н), 2,39-2,26 (м, 1Н), 2,15 (с, 6Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,16 (д, 7=7,0 Гц, ЗН).

Пример 111: (R)-3-(1H-бензо[d]имидαзол-2-ил)-2-метил-N-((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)пропанамид (111).

- 136 048012

Стадия 1. К раствору (4)-3-метил-4-оксо-4-(((Я)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)бутановой кислоты (см. стадию 2 примера 62) (20 мг, 0,060 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (0,032 мл, 0,18 ммоль) и HATU (23 мг, 0,060 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли трет-бутил-2аминофенилкарбамат (12,6 мг, 0,060 ммоль). Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ-MS (Waters, колонка X-Bridge C₁₈ ODB 5 мкм 30*100 мм, поток 45 мл/мин, вода/ACN : 5->99% ACN за 12,5 мин, 7,3 мМ NH3) с получением трет-бутил-2-(^)-3-метил-4-оксо-4-(^)-11-оксо-1,2,3,5,10,11гексагидробензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-иламино)бутанамидо)фенилкарбамата. ВЭЖХ (способ a) m/z 522 [М+Н]+, t_R=2,14 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ м.д.: 7,61 (д, 1H), 7,39 (м, 2Н), 7,23-7,01 (м, 5Н), 6,83 (с, 1H), 4,30 (дд, 2Н), 3,68 (м, 3Н), 3,40 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,88 (дд, 1H), 2,61 (дд, 1H), 2,47 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 1,49 (с, 9Н), 1,34 (д, 3Н).

Стадия 2. Трет-бутил-2-(^)-3-метил-4-оксо-4-(^)-11-оксо-1,2,3,5,10,11-гексагидробензоИпиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-иламино)бутанамидо)фенилкарбамат (101 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,25 М растворе HCl в МеОН (3 мл, 3,8 ммоль). Образец нагревали до 150°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и совместно выпаривали трижды с помощью 7 н раствора NH3 в МеОН. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ-MS (колонка X-Bridge C₁₈ODB 5 мкм 30*100 мм, поток 45 мл/мин, вода/ACN : 5->99% ACN за 12,5 мин, 7,3 мМ NH3) с получением (R)3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-N-((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[а]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)пропанамида (111). ВЭЖХ (способ a) m/z 404,3 [М+Н]⁺, t_R=1,47 мин (ВЭЖХ условие а), 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м. д.: 7,74 (уш. с, 1H), 7,27 (м, 3Н), 7,11 (м, 2Н), 6,98 (д, 1H), 6,78-6,59 (м, 3Н), 4,23 (с, 2Н, 3,78 (м, 2Н), 3,64 (м, 1H), 3,42-3,23 (м, 4Н), 3,13 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,45 (д, 3Н).

В табл. 4 приведены дополнительные примеры соединений (примеры 112-119), которые получали способом, аналогичным описанному в примере 111. Перечислены соответствующие промежуточные соединения, используемые на каждой стадии, а также условия соединения для стадии 4.

Таблица 4

Пример №	Структура соединения	Название соединения	Параметры реакции	Аналитические данные
112	о	(7?)-2-метил-3(7-метил-1Ябензо[7]имида зол-2-ил)-#((5)-И-оксо2,3, 10,11тетрагидро-	1,25 М НС1 в МеОН, 80°С, 20 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк	m/z 418,2 [М+Н]+, t_R=0,69 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 12,05 (с, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,40-7,22 (дд, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н),

- 137 048012

		1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пропанами д	арбамат заменяли 3метилбензол- 1,2диамином	6,88-6,68 (дд, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,48 (дт, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,62-3,45 (м, 5Н), 3,15 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 1,20 (д, ЗН).
113	AA NH T Λ-Ν ^HNv-A J/	(//)-3-(7-бром1Ябензо[7]имида зол-2-ил)-2метил-#-((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пропанами д	1,25 М НС1 в МеОН, 80°С, 10 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 3бромбензол1,2диамином	m/z 482,1 [М+Н]⁺, t_R=0,85 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,26 (д, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,53 (м, ЗН), 3,17 (м, ЗН), 2,92 (дд, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 1,12 (д, ЗН).
114	nV fTL XvjYv ί J-^{z x} V ^L ' о	(//)-2-метил#-((5)-11оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10-ил)-3-(7(трифтормети л)-1Ябензо[7]имида	1,25 М НС1 в МеОН, 100°С, 15 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 3(трифтормет ил)бензол-	m/z 472,3 [М+Н]⁺, t_R=0,93 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 12,63 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,91-7,72 (дд, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,09-6,95 (м, 2Н), 6,64 (м, 2Н), 6,39 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,53 (м, 4Н), 3,18 (м, ЗН), 2,97 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,21 (д, ЗН).

- 138 048012

		зол-2ил)пропанами Д	1,2- диамином
115	aQ Yo nAnH hnF Га	(5)-3-(4-хлор1Ябензо[б?]имида зол-2-ил)-2метил-Я-((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[5]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пропанами д	1,25 М НС1 в МеОН, 100°С, 5 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 4хлорбензол1,2диамином	m/z 438,2 [М+Н]⁺, t_R=0,82 мин (ЖХМС способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 12,5 (с, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,97 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,49 (т, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,12 (д, ЗН).
116	<ⁿQ 00 _ /А aA NH 00 hn Y F	(5)-3-(6-фтор7-метил-1Ябензо[7]имида зол-2-ил)-2метил-Я-((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[5]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пропанами д	1,25 М НС1 в МеОН, 60°С, 10 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 4-фтор-Зметилбензол- 1,2диамином	m/z 436,3 [М+Н]⁺, t_R=2,81 мин (ВЭЖХ способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76+TFA) δ 8,61 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,52 (м, ЗН), 3,32 (м, ЗН), 3,14 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,34 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,30 (д, ЗН).

- 139 048012

117	о	(7?)-3-(5-φτορ7-метил-1Ябензо[7]имида зол-2-ил)-2метил-А-((5)11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пропанами д	1,25 М НС1 в МеОН, 60°С, 10 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 5-фтор-3 метилбензол- 1,2диамином	m/z 436,2 [М+Н]⁺, t_R=2,81 мин (ВЭЖХ способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ м. д.: 12,23 (д, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,53 (м, ЗН), 3,20 (м, ЗН), 3,12 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,34 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,30 (д, ЗН).
118	Z-'Ч о ^г Αζ	(#-Я-((5)-6фтор-11-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10-ил)-3-(5фтор-7-метил1Ябензо[с!]имида зол-2-ил)-2метилпропана МИД	1.25М НС1 в МеОН; микроволнов ое облучение, 100°С, 5 мин. трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 5-фтор-3 метилбензол1,2- диамином Промежуточ ное соединение, полученное в примере 62: замена int-Al на int-A2	m/z 454,2 [М+Н]⁺, t_R=0,83 мин (ВЭЖХ способ Ь), Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ м. д.: 8,34 (д, 1 Н), 7,00 (д, 2 Н), 6,83 (д, 1 Н), 6,64 (д, 3 Н), 4,11 (уш, с, 2 Н), 3,53 (дд, 3 Н), 3,19-3,30 (м, 2 Н), 3,17 (д, 1 Н), 2,86 (дд, 1 Н), 2,44 (уш, с, 3 Н), 2,00-2,15 (м, 1 Н), 1,18 (д, 3 Н).

- 140 048012

119

о

(Я)-2-((5фтор-7-метил1Ябензо[7]имида зол-2ил)метил)-А((5)-И-оксо2,3,10,11тетрагидро1Я,5Ябензо[7]пираз оло[1,2а][1,2]диазепи н-10ил)пентанами д

1,25 М НС1 в МеОН, 80°С, 10 мин, микроволнов ое облучение трет-бутил-2аминофенилк арбамат заменяли 5-фтор-3 метилбензол- 1,2диамином Промежуточ ное соединение, полученное в примере 62: замена int-L6 на int-L3

m/z 464,2 [М+Н]⁺, t_R=l,74 мин (ВЭЖХ способ а), Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б/6) δ м. д.: 12,21 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н),3,52(м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,33 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,34 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН).

Биологические исследования.

Аббревиатуры:

DC - дендритная(ые) клетка(и);

DNP - 2,4-динитрофенил;

Gal4 - регуляторный белок GAL4, YPL248C;

FCM - проточная цитометрия;

KLH - гемоцианин лимфы улитки;

IC50 - концентрация, приводящая к 50% максимальному ингибированию;

IgG - иммуноглобулин G;

NT - аминоконцевой;

PAGE - электрофорез в полиакриламидном геле;

PBS - забуференный фосфатом солевой раствор;

RGA - анализ репортерного гена;

К.т. - комнатная температура;

SDS - додецилсульфат натрия;

Sppl2a - пептидаза сигнального пептида, подобная протеазе 2а;

TL - анализ на транслокацию;

TNF - фактор некроза опухоли.

Sppl2a RGA (анализ репортерного гена).

Sppl2a представляет собой внутримембранную аспартилпротеазу, сходную с пресенилином, активной субъединицей γ-секретазного комплекса. Анализ основан на объединении протеолитического распада связанного с мембраной синтетического субстрата (слитый белок VP16-Gal4 с N-концевым доменом TNF альфа), который мигрирует в ядро после расщепления, с экспрессией люциферазы, управляемой Gal4. Ингибирование Sppl2a приводило к уменьшению ядерного активатора VP16-Gal4 и, таким образом, к снижению выработки люциферазы. Зависимую от люциферазы люминесценцию наносили на график зависимости от значений концентрации соединения с построением кривой зависимости доза-ответ, что позволяет рассчитать значение IC₅₀.

ДНК-векторы, кодирующие человеческий Sppl2a, NT-TNF-VP16-Gal4 и Gal4-люциферазный репортер, были трансфицированы в клетки HEK293. В типичном эксперименте вместе смешивали 5 мкг плазмиды для SPPL2a, 10 мкг плазмиды, кодирующей репортерную Gal4-люциферазу, и 20 мкг плазмиды, кодирующей субстрат NT-TF-VP16-Gal4. Смесь ДНК объединяли с 107 мкл FuGENE® (Promega), 735 мкл Opti-МЕМ® (Life Technologies) и инкубировали в течение 5 минут при к.т. К этой смеси добавляли

- 141 048012 мл концентрированных клеток HEK293 и тщательно перемешивали. Суспензию клеток распределяли в белом твердом 384-луночном планшете. В течение 5 часов 50 нл соединения в ДМСО утрамбовывали в лунки с помощью инструмента pintool. Планшет инкубировали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО₂ в термостате с контролем влажности перед добавлением 25 мкл Bright Glo. После инкубирования при к.т. в течение 5 мин планшет переносили в люминометр и измеряли люминесценцию. IC₅₀ определяли путем построения графика зависимости концентрации соединения от нормализованных значений люминесценции.

γ-секретаза RGA (анализ репортерного гена).

Пресенилины являются активными субъединицами γ-секретазного комплекса; мембраносвязанная протеаза, которая расщепляет многочисленные трансмембранные субстраты типа I. Данный анализ был разработан для отслеживания активности γ-секретазы в отношении Notch, важного модулятора развития иммунных клеток. Анализ основан на объединении протеолитического распада связанного с мембраной синтетического субстрата, слитого белка VP16-Gal4 с Notch1, который мигрирует в ядро после расщепления, где он активирует экспрессию люциферазы, управляемую Gal4. Ингибиторы γ-секретазы будут приводить к уменьшению ядерного активатора VP16-Gal4 и, таким образом, к снижению выработки люциферазы. Зависимую от люциферазы люминесценцию наносили на график зависимости от значений концентрации соединения с построением кривой зависимости доза-ответ, что позволяет рассчитать значение IC50.

ДНК-векторы, кодирующие человеческий Notch1-VP16-Gal4 и Gal4-люциферазный репортер, были трансфицированы в клетки HEK293, которые эндогенно экспрессировали компоненты γ-секретазы. В типичном эксперименте вместе смешивали 10 мкг плазмиды, кодирующей репортерную Gal4люциферазу, и 20 мкг плазмиды, кодирующей субстрат Notch1-VP16-Gal4. Смесь ДНК объединяли с 107 мкл FuGENE® (Promega), 735 мкл Opti-МЕМ® (Life Technologies) и инкубировали в течение 5 минут при к.т. К этой смеси добавляли 20 мл концентрированных клеток HEK293 и тщательно перемешивали. Суспензию клеток распределяли в белом твердом 384-луночном планшете. В течение 5 часов 50 нл соединения в ДМСО утрамбовывали в лунки с помощью инструмента pintool. Планшет инкубировали в течение 24 ч при 37°С, 5% СО₂ в термостате с контролем влажности перед добавлением 25 мкл Bright Glo. После инкубирования при комнатной температуре в течение 5 мин планшет переносили в люминометр и измеряли люминесценцию. IC₅₀ определяли путем построения графика зависимости концентрации соединения от нормализованных значений люминесценции.

Анализ Sppl2a TL.

SPPL2a, TL в U-2 OS клетках. Для анализов визуализации использовали стабильные линии клеток U-2 OS, конститутивно экспрессирующие человеческий SPPL2a и меченный EGFP субстрат TNFa(aa1-76) NTF под регулируемым доксициклином промотором. Клетки высевали в количестве 3000 клеток/30 мкл/384 лунки в DMEM/GlutaMaxTM-I (Invitrogen), дополненной 10% FBS (Amimed) без тетрациклина, и инкубировали при 37°С, 5% СО₂ в течение 3-4 ч. Затем 3,3 мкл ингибиторов, предварительно разведенных в содержащей доксициклин среде для 11-точечных кривых концентрация-ответ, добавляли в каждую лунку с помощью устройства для обработки жидкостей CyBi (Cybio AG, Йена, Германия) до получения конечных концентраций ингибиторов от 100 мкМ до 1 нМ (конечная концентрация ДМСО 0,9% (объем/объем)) и 5 мкг/мл доксициклина). Клетки инкубировали в присутствии ингибитора при 37°С, 5% СО₂в течение 24 ч. После этого клетки фиксировали в 4% PFA/PBS и параллельно окрашивали ядра Hoechst (Invitrogen) 1:5000 в PBS в течение 30 мин. Изображения планшетов получали с помощью ридера Cellomics ArrayScan VTI HCS с объективом 10x/0,3NA (Thermo Fisher Scientific, США). На каждую лунку получали по шесть изображений. Изображения для сигнала EGFP (Ex395, Em509) и ядерного красителя Hoechst (Ex350, Em425) получали одновременно с анализом изображений с помощью алгоритма анализа Ядерная транслокация программного обеспечения Cellomics ArrayScan. Ядра обнаруживали по окрашиванию Hoechst, ядерную маску переносили в канал EGFP и вокруг ядра определяли кольцевую область цитоплазмы шириной 4 пикселя. Интенсивность сигнала EGFP измеряли как в ядерной, так и в кольцевой области цитоплазмы каждой отдельной клетки (в целом на лунку анализировали 800-1000 отдельных клеток), и рассчитывали разницу средней ядерной и средней цитоплазматической интенсивности сигнала EGFP (CircRingAvgIntenDiffCh2=CircAvgIntenCh2 - RingAvgIntenCh2). Кроме того, получали количество клеток (функция называется ValidCellCount) и использовали для расчета клеточной токсичности (СС50). Ингибирование в процентах рассчитывали относительно положительного (0,5 мкМ LY-411,575=100% ингибирования) и отрицательного (ДМСО=0% ингибирования) контролей. Значение IC₅₀ рассчитывали из графика зависимости процента ингибирования от концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения для нелинейного регрессионного анализа, например, Origin (OriginLab Corp.).

Анализ цельной крови мыши CD74/p8: формат проточной цитометрии.

Цельную кровь мышей Balb/c (цитрат натрия) заказывали в компании Bioreclamation LLC; США. Кровь использовали на следующий день после получения (хранили при 4°С). 100 мкл крови переносили в 96-луночный планшет, куда предварительно вносили тестируемые соединения в 11-точечном разведении от 30 мкМ. Планшет инкубировали в течение 5 ч в инкубаторе при 37°С, 5% СО₂ при непрерывном

- 142 048012 движении. После инкубирования кровь разбавляли лизирующим буфером RBC (Amined; кат. № 3-13F00H или BD; кат. № 555899). Раствор смешивали с помощью пипетки и инкубировали 10 мин в инкубаторе при 37°С. Белые кровяные тельца осаждались в течение 3 мин при 2000 об/мин. После удаления супернатанта клеточный осадок повторно суспендировали и дважды промывали в буфере RCB, выдерживали -5 мин при комнатной температуре, затем центрифугировали в течение 2 мин при 2000 об/мин. Затем клеточный осадок повторно суспендировали в D-PBS и дважды центрифугировали. В заключение, клетки переносили в D-PBS/0,5% инактивированной фетальной бычьей сывороткой/2 мМ ЭДТК. Клеточную суспензию обрабатывали фиксируемым окрашивающим средством Live/Dead (Life Technologies, версия >470 нм), В-клетки идентифицировали путем окрашивания поверхности антителом к В220, соединенным с флуорофором АРС. После окрашивания клетки интенсивно промывали PBS. Клетки пермеабилизировали и фиксировали в лизирующем буфере FACS; (BD; № 349202, разведение 1:10 в воде) и помечали антителом к CD74, меченным FITC, промывали еще раз разбавленным лизирующим буфером FACS и осаждали. Клеточный осадок промывали D-PBS/0,5% инактивированной фетальной бычьей сывороткой/2 мМ ЭДТК и PBS перед анализом на проточном цитометре. Значения концентрации соединений наносили на график интенсивности (средней интенсивности флуоресценции) сигнала CD74 на гейтированных живых В-клетках и IC₅₀ определяли путем подбора данных для зависимости доза-ответ для 11 значений концентрации.

Биологические данные.

Соединения, описанные в данном документе, оценивали с помощью анализов, описанных выше. В табл. 5 приведены соответствующие значения IC₅₀ (мкМ), полученные для каждого примера соединения, описанного выше.

Таблица 5

Пример №	SPPL2a TL 1С₅₀(мкМ)	SPPL2a RGA 1С₅₀(мкМ)	g-секретаза RGA 1С₅₀(мкМ)	Цельная кровь с Spplla CD74 1С₅₀ (мкМ)
1	0,024	0,029	>10	0,358
2	0,45	0,180	>10	н/о
3	0,0005	0,003	>10	0,100

- 143 048012

4	0,001	0,012	>10	0,100
5	0,002	0,002	>10	0,225
6	0,002	0,002	>10	1,564
7	0,003	0,002	>10	0,120
8	0,003	0,004	>10	2,433
9	0,003	0,004	>10	0,157
10	0,004	0,005	>10	0,289
И	0,004	0,003	>10	0,095
12	0,005	0,004	>10	0,280
13	0,006	0,008	>10	0,161
14	0,007	0,003	>10	0,269
15	0,011	0,008	>10	н/о
16	0,011	0,008	>10	0,659
17	0,011	0,005	>10	2,354
18	0,012	0,003	>10	н/о
19	0,012	0,006	>10	0,819
20	0,012	0,220	>10	н/о
21	0,013	0,007	>10	5,939
22	0,014	0,012	>10	3,000
23	0,016	0,021	>10	0,992
24	0,021	0,033	>10	1,655
25	0,024	0,009	>10	0,420
26	0,025	0,101	>10	2,233
27	0,026	0,005	>10	0,947
28	0,028	0,088	>10	н/о
29	0,029	0,084	>10	н/о
30	0,029	0,016	>10	н/о
31	0,033	0,022	>10	н/о
32	0,037	0,010	>10	0,174
33	0,037	0,007	>10	н/о
34	0,043	0,050	>10	н/о
35	0,045	0,034	>10	н/о
36	0,045	0,034	>10	н/о
37	0,053	0,032	>10	н/о

- 144 048012

38	0,054	0,043	>10	н/о
39	0,054	0,024	>10	н/о
40	0,057	0,042	>10	н/о
41	0,059	0,037	>10	н/о
42	0,062	0,027	>10	0,847
43	0,063	0,104	>10	1,737
44	0,067	0,027	>10	н/о
45	0,078	0,086	>10	2,514
46	0,079	0,054	>10	2,683
47	0,083	0,041	>10	0,741
48	0,085	0,022	>10	н/о
49	0,091	0,089	>10	н/о
50	0,097	0,090	>10	1,395
51	0,099	0,052	>10	н/о
52	0,118	0,030	9,7	0,148
53	0,125	0,022	>10	0,279
54	0,129	0,048	>10	н/о
55	0,163	0,152	>10	н/о
56	0,191	0,101	>10	н/о
57	0,332	0,148	>10	н/о
58	0,373	0,194	>10	н/о
59	0,555	0,661	>10	н/о
60	0,580	0,277	>10	н/о
61	0,686	0,691	>10	н/о
62	0,0003	0,057	>10	0,317
63	0,0006	0,011	>10	0,343
64	0,001	0,003	8,1	0,230
65	0,001	0,014	>10	0,519
66	0,002	0,002	8,1	0,136
67	0,002	0,005	>10	н/о
68	0,003	0,034	>10	0,329
69	0,003	0,009	>10	1,242
70	0,004	0,013	>10	н/о
71	0,004	0,004	>10	н/о

- 145 048012

72	0,004	0,009	>10	н/о
73	0,004	0,025	>10	н/о
74	0,004	0,013	>10	н/о
75	0,005	0,004	>10	н/о
76	0,005	0,007	>10	1,690
77	0,006	0,005	>10	0,250
78	0,006	0,043	>10	н/о
79	0,007	0,010	>10	н/о
80	0,007	0,008	>10	0,910
81	0,008	0,005	>10	н/о
82	0,009	0,036	>10	1,873
83	0,009	0,006	>10	н/о
84	0,009	0,040	>10	н/о
85	0,010	0,022	>10	0,203
86	0,010	0,004	>10	н/о
87	0,010	0,010	>10	н/о
88	0,010	0,007	>10	н/о
89	0,011	0,060	>10	0,649
90	0,011	0,011	>10	0,635
91	0,011	0,024	>10	0,500
92	0,012	0,011	>10	н/о
93	0,012	0,168	>10	1,129
94	0,012	0,034	>10	2,540
95	0,012	0,023	>10	н/о
96	0,012	0,028	>10	н/о
97	0,013	0,015	>10	н/о
98	0,014	0,008	>10	н/о
99	0,014	0,050	>10	0,892
100	0,015	0,028	>10	0,272
101	0,015	0,007	>10	0,473
102	0,017	0,123	>10	1,519
103	0,017	0,013	>10	1,247
104	0,017	0,017	>10	н/о
105	0,018	0,023	>10	н/о

- 146 048012

106	0,010	0,008	1,6	н/о
107	0,015	0,011	3,5	н/о
108	0,003	0,003	3,7	н/о
109	0,002	0,003	>10	10,000
ПО	0,015	0,020	>10	н/о
111	0,666	0,077	2,661	н/о
112	0,139	0,028	1,584	н/о
113	0,180	0,042	2,105	н/о
114	0,548	0,063	1,255	н/о
115	3,974	0,228	0,956	н/о
116	0,116	0,013	0,398	н/о
117	0,140	0,021	0,979	н/о
118	0,116	0,019	2,610	н/о
119	0,185	0,019	0,756	н/о

н/о означает не определено

Claims

1. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, С1-С6алкил, Д-Дгалогеналкил, С3-С6циклоалкил или С1-С6алкил, замещенный Д-С^лкокси;

R4 представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой -NHC(=O)R5, -C(=O)NHR5 или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где бициклический гетероарил является незамещенным или бициклический гетероарил замещен одним или более из R6;

i) галогена;

ii) С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

iii) С3-С6циклоалкенила;

iv) Д-С^лкила, необязательно замещенного Д-С^лкокси, С₃-С6циклоалкила или фенила;

v) Д-С^алогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆алкила, где О-С^алкил необязательно замещен Д-Далкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где Д-Далкил необязательно замещен Д-Далкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и Д-С^лкила;

xii) -С(=О)NH-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и Д-С^лкила;

xiii) Д-С^лкокси или Д-С^алогеналкокси; и xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или

- 147 048012

-С(=О)ОС1-С6циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, ^-^алкил или С₃-С₈циклоалкил;

xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, ^-^алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С3-С₆циклоалкила, С3-С₆циклоалкенила и ^-^алкила, необязательно замещенного -ОН, ^-^алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо; и каждый R6 независимо выбран из ^-^алкила, C₁-С₆галогеналкила, циано и галогена; и

R11 представляет собой Н; или

2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, характеризующееся структурой формулы (II)

где

Y представляет собой СН2 или С=О;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, ^-^алкил, ^-Сзгалогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или ОгС^алкил, замещенный ^-^алкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

v) C₁-С₆галогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆αлкила, где ^-^алкил необязательно замещен ^-^алкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)КИ-С₃-С₆циклоалкила xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и ^-^алкила;

xii) -С(=О)КИ-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и ^-^алкила;

xiii) ^-^алкокси или ^-С^алогеналкокси;

xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)OC₁-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NR^A, О или S, где R^A представляет собой Н, ^-^алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, ^-^алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и ^-^алкила, необязательно замещенного -ОН, ^-^алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо;

каждый R₆ независимо выбран из ^-^алкила, C₁-С₆галогеналкила, циано и галогена; и

R11 представляет собой Н; или

- 148 048012

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (IIA), формулы (IIB), формулы (IIC) или формулы (IID):

где

R₃ представляет собой Н, С₁-С₆злкил, C₁-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆злкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

iv) С1-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆злкокси, С₃-С₆циклоалкила или фенила;

v) C₁-С₆галогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆алкила, где С₁-С₆злкил необязательно замещен С₁-С₆злкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-С₁-С₆алкила, где С₁-С₆злкил необязательно замещен С₁-С₆злкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила;

xiii) С₁-С₆злкокси или ^-Сзгалогеналкокси;

xiv) фенилокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

xv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где RA представляет собой Н, С1-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xvi) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, ^-С^алогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, С₁-С₆злкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и ^-^алкила, необязательно замещенного -ОН, С₁-С₆злкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (III):

где

Y представляет собой СН₂ или С=О;

R1 представляет собой Н;

- 149 048012

R2 представляет собой Н или галоген;

R3 представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил, С1-С6алкилфенил или С₁-С₆алкил, замещенный С1-С6алкокси;

i) галогена;

iii ) С₃-С₆циклоалкенила;

iv ) С1-С6алкила, необязательно замещенного С1-С6алкокси, С₃-С6циклоалкила или фенила;

v) C₁-С₆галогеналкила;

vi) -NHC(=О)C₁-С₆алкила, где С^^алкил необязательно замещен А-Аалкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

vii i) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где Аралкил необязательно замещен СгАалкокси;

ix ) -С(=О)NH-C₁-С₆галогеналкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила;

xi) -КИС(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xiii ) С1-С₆алкокси или С1-С₆галогеналкокси;

xiv ) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆алкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С1-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆галогеналкила, С1-С₆галогеналкокси, С1-С₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и С1-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необя зательно замещенного оксо;

каждый R₆ независимо выбран из С1-С₆алкила, С1-С₆галогеналкила, циано и галогена;

R11 представляет собой Н; или

5. Соединение по п.1 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (IIIA), формулы (IIIB), формулы (IIIC) или формулы (IIID):

где

R₃ представляет собой Н, С1-С₆алкил, С1-С₆галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил или С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкокси;

i) галогена;

iii) С₃-С₆циклоалкенила;

- 150 048012 iv) С1-С₆алкила, необязательно замещенного С1-С₆алкокси, С3-С₆циклоалкила или фенила;

v) С1-С₆галогеналкила;

vi) -МНС(=О)С1-С₆алкила, где С1-С₆алкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

vii) -NHC(=О)-C₁-С₆галогеналкила;

viii) -С(=О)NH-C₁-С₆алкила, где С^Свалкил необязательно замещен С1-С₆алкокси;

ix) -С(=О)NH-C₁-С₆гαлогенαлкила;

х) -С(=О)NH-С₃-С₆циклоалкила;

xi) -NHC(=О)фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xii) -С(=О)ХН-фенила, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и С1-С₆алкила;

xiii) С1-С₆алкокси или С1-С₆галогеналкокси;

xiv) 4-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного оксо, -C(=O)OC₁-С₆αлкила или -С(=О)ОС1-С₆циклоалкила, где гетероцикл представляет собой насыщенное или частично насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца, каждый из которых независимо выбран из N, NH, NRA, О или S, где R^A представляет собой Н, С1-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; и xv) 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, каждый независимо выбран из N, О и S, где гетероарил является незамещенным или гетероарил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆галогеналкила, С1-С₆галогеналкокси, С1-С₆алкокси, 4-6-членного гетероциклила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкенила и С1-С₆алкила, необязательно замещенного -ОН, С1-С₆алкокси, или 4-6-членного гетероциклила, необя зательно замещенного оксо.

6. Соединение по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R3 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, CF3, -CI 12-фенил, циклопропил, циклобутил или -СН2СН2ОСН3.

7. Соединение по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R5 представляет собой

где

R^5a представляет собой С1-С₆алкил, С1-С₆галогеналкил или галоген;

R^5b представляет собой -С(О)-№Н-С1-С₆алкил, -С(О)ХН-С1-С₆галогеналкил, -С(О)ХН-фенил, С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеналкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкенил или 5- или 6-членный кольцевой гетероарил; где гетероарил необязательно замещен галогеном, С1-С₆алкилом, С1-С₆галогеналкилом, С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеналкокси или С₃-С₆циклоалкилом; и где гетероциклил необязательно замещен оксо, -С(О)О-С1-С₆алкилом или -С(О)О-С₃-С₆циклоалкилом; и где -С(О)ХН-фенил необязательно замещен галогеном или С1-С₆алкилом;

R^5c представляет собой 5- или 6-членный кольцевой гетероарил, необязательно замещенный галогеном, С1-С₆алкилом, С1-С₆галогеналкилом, С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеналкокси или С₃-С₆циклоалкилом; и

8. Соединение по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R5 представляет собой

- 151 048012

- 152 048012

- 153 048012

- 154 048012

9. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R₁₀ представляет собой

- 155 048012 и R6 представляет собой Н, С1-С₆алкокси, С1-С₆галогеналкил, циано или галоген.

10. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п.1, характеризующееся структурой формулы (IV)

где

R1 представляет собой Н;

R2 представляет собой Н или галоген;

Y представляет собой СН2 или С(О);

R3 представляет собой Н, С_гС6алкил, C₁-С₆галогеналкил, С3-С₆циклоалкил или С_гС₆алкил, замещенный С1-С₆алкокси;

X представляет собой СН или N;

R6 представляет собой Н, С_гС₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, циано или галоген; и

R11 представляет собой Н; или

11. Соединение по п.1, выбранное из ^,4-диметил-№-(^)-2-метил-3 -оксо-3 -(((S)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н,5Н-бензо^]пиразоло [1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11 -диоксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-4-метилизоксазол-5-карбоксамида;

2-изобутирамидо-4-метил-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-(((8)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-5-карбоксамида;

2-изобутирамидо-4-метид-\-((1\)-2-метил-3-оксо-3-(((8)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-5-карбоксамида;

^-(2,2-дифторэтил)-4-метил-^-(^)-3,3,3-трифтор-2-(((8)-11-оксо-2,3,10,1 1-тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^-(^)-2-циклопропил-3 -okco-3-(((S)- 11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-^-(2,2-дифторэтил)-4-метилтриазол-2,5-дикарбоксамида;

N²-этил-4-метил-N⁵-((R)-3,3,3-трифтор-2-(((8)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^-(2,2-дифторэтил)-4-метил-^-(^)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^-(^)-2-циклопропил-3 -okco-3-(((S)- 11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-^,4-диметилтриазол-2,5-дикарбоксамида;

^-этил-4-метил-^-(^)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^,4-диметил-^-(^)-3,3,3-трифтор-2-(((8)-11-оксо-2,3,10,1 1-тетрагидро-1Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^-(^)-2-циклопропил-3 -okco-3-(((S)- 11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1 H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-^-этил-4-метилтриазол-2,5-дикарбоксамида;

N²,4-диметил-^-(^)-2-(((8)- 11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-111,511-бе1 r;o|d| пиразоло[ 1,2-а] [ 1,2]диазепин10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

^-изопропил-4-метил-^-(^)-3,3,3-трифтор-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

4-хлор-№(^)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)бутил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксамида;

^-этил-4-метил-^-(^)-2-метил-3-оксо-3-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н,5Нбензо^]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

3-метид-\-((1\)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н,5Н-бензоИ пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)бутил)-5-(трифторметил)изоксазол-4-карбоксамида;

4-метид-\-((1\)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро- 1Н,5Н-бензоИ пиразоло[1,2-а] [ 1,2]диазепин-10ил)карбамоил)бутил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-карбоксамида;

^-изопропил-4-метил-^-(^)-2-(((8)-11 -оксо-2,3,10,11 -тетрагидро-1Н,5Н-бензо^]пиразоло[1,2а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)-№(^)-2-(((8)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н

- 156 048012 бензо [d] пиразоло [1,2-а][1,2] диазепин- 10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

#-(2,2-дифторэтил)-4-метил-Н⁵-(^)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11-оксо-2,3,10,П-тетрагвдро-Ш,5Нбензо Щпиразоло [1,2-а][1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

4-хлор-N²-изоnропил-N⁵-((R)-2-меmил-3-оксо-3-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-mеmрαгидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5 -дикарбоксамида;

4-меmил-N-((R)-2-меmил-3-оксо-3-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-mеmрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5-карбоксамида;

N²-изоnропил-4-меmил-N⁵-((R)-2-меmил-3-оксо-3-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-mеmрагидро-1H,5Hбензо Щпиразоло [1,2-а][1,2] диазепин-10-ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамида;

3,4-диметил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-теmрагидро-1H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2-а][1,2]диαзепин-10ил)карбамоил)бутил)изоксазол-5-карбоксамида;

2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][1,2] диазепин- 10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

N⁵-((R)-2-циклоnропил-3-оксо-3-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-теmрагидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-Н²-изопропил-4-метилтриазол-2,5-дикарбоксамида;

4-хлор-2-(циклопент-1-ен-1-ил)-N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][1,2] диазепин- 10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

4-метил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2-а][1,2]диαзепин10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамида;

4-метил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2-а][1,2]диaзепин10-ил)карбамоил)бутил)-2-пропокситриазол-5-карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоkсо-10,11-дигиgро-1H,3H,5H-сnиро[бензо[d]nирaзоло[1,2-а][1,2]диазеnин2,1 '-циклопропан] -10-ил)карбамоил)бутил)-3 -метил-5 -(трифторметил)изоксазол-4-карбоксамида;

2-(изоксαзол-5-ил)-4-метил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрαгидро-1H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2а] [ 1,2]диазепин-10 -ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

3,4-диметил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Н-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10ил)карбамоил)пентил)изоксазол-5-карбоксамида;

4-хлор-N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10ил)карбамоил)бутил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)триазол-5-карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]πиразоло[1,2-а][1,2]диазеπин-10ил)карбамоил)бутил)-4-метилизотриазол-5-карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоkсо-10,11-дигиgро-1H,3H,5H-сnиро[бензо[d]nиразоло[1,2-а][1,2]диазеnин2,1 '-циклопропан] -10-ил)карбамоил)бутил)-4-этил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида;

4-хлор-2-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-4-метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5карбоксамида;

4-хлор-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрaгидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2-а][1,2]диaзепин-10ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамида;

4-хлор-N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрaгидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)триазол-5карбоксамида;

N-((R)-2-циклоnропил-3-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрaгидро-1H,5H-бензо[d]пирaзоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)амино)-3-оксопропил)-4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5-карбоксамида;

N-((R)-4-метокси-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин10-ил)карбамоил)бутил)-4-метил-2-(3-метилизоксазол-5-ил)триазол-5-карбоксамида;

4-хлор-2-циклоnропил-N-((R)-2-метил-3-оксо-3-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрαгидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)амино)пропил)триазол-5 -карбоксамида;

2-(3,6-дигидро-2H-пирaн-4-ил)-4-метил-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрaгидро1Н,5Н-6снзо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-5 -карбоксамида;

4-хлор-2-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-Н-(^)-2-((^)-5,11-диоксо-10,11дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пирaзоло[1,2-а][1,2]диaзепин-2,1'-циклоnропaн]-10ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамида;

4-хлор-2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5Hбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

2-циклоnропил-4-метил-N-((R)-2-(((S)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5 -карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-2,3,10,11-тетрαгидро-1H,5H-бензо[d]пирαзоло[1,2-а][1,2]диαзепин-10ил)карбамоил)-3,3,3-трифторпропил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамида;

4-хлор-N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-10,11-дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамида;

- 157 048012

4-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-((Р)-3.3.3-три(|)тор-2-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)пропил)триазол-5 -карбоксамида;

4-метил-Н-((Р)-2-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин10-ил)карбамоил)бутил)изоксазол-5-карбоксамида;

2-(метоксиметил)-4-метил-Н-((Р)-3.3.3-три(|)тор-2-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)карбамоил)пропил)триазол-5 -карбоксамида;

2-этокси-4-метил-Н-((Р)-2-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2а][1,2]диазепин-10-ил)карбамоил)бутил)триазол-5-карбоксамида;

4-хлор-2-циклопропил-Н-((Р)-2-циклопропил-3-(((Ъ)-6-(|)тор-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)амино) -3 -оксопропил)триазол-5 -карбоксамида;

4-хлор-Н-(^)-2-циклопропил-3-((^)-6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)амино) -3 -оксопропил) -2-метилтриазол-5 -карбоксамида;

1-(ди(|)торметил)-Н-((Р)-2-(((Ъ)-5.11-диоксо-1().11-дигидро-1Н.3Н.5Н-спиро|бензоЩ|пиразоло|1.2а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;

N-((R)-2-(((S)-5,11-диоксо-10,11-дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин2,1'-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-4-(трифторметил)триазол-5-карбоксамида;

2-бензил-4-метил-Ы-(^)-2-метил-3-оксо-3 -(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)амино)пропил)триазол-5 -карбоксамида;

2-циклопропил-Н-((Р)-2-(((Ъ)-5.11-диоксо-1().11-дигидро-1Н.3Н.5Н-спиро|бензоЩ|пиразоло|1.2а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-10-ил)карбамоил)бутил)-4-(трифторметил)триазол-5-карбоксамида;

1.3- диметил-Н-((Р)-2-метил-3-оксо-3-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5НбензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-10-ил)амино)пропил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

1-метил-Н-((Р)-2-метил-3-оксо-3-(((Ъ)-11-оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-

а] [ 1,2]диазепин-10-ил)амино)пропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;

(Р)-М^|-С3-изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-Н^|-((Ъ)-11-оксо-2.3.10.11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

(Ъ)-2-циклобутил-Н^|-(3-изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н¹-((Ъ)-11-оксо-2.3.10.11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(4-хлор-2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

да-Н⁴-(3-((2,2-дифторэтил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-

2.3.1 ().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(2-(изопропилкарбамоил)-4-метилтриазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-циклопропил-Ы⁴-(3 -(изопропилкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-№ -((S)-11 -оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-((2,2,2-трифторэтил)карбамоил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

да-Н⁴-(3-(2-фторбензамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

да-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-(2,2,3,3,3-пентафторпропанамидо)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2| диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2| диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Ы⁴-( 1 -метил-3 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№ -((S)-11 -оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2| диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Ы⁴-(1-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-циклопропил-Ы⁴-(1-метил-3 -(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

да-Н⁴-(3-(2,3-дифторбензамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-циклопропил-№-(^)-6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЦ]пиразоло[1,2а] [ 1,2]диазепин-10-ил)-Ы⁴-(3 -(изопропилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сукцинамида;

^)-2-циклопропил-Н⁴-(3-((^)-1-фторпропан-2-ил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11оксо-2.3.1().11-тетрагидро-1Н.5Н-бензоЩ|пиразоло|1.2-а||1.2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метилтриазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Ы⁴-(1-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

- 158 048012

^)-Ы⁴-(3-(5-этилизоксазол-3-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло [1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

(R)-N⁴-( 1 -этил-3 -(б-(трифторметил)пиридин-З -ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№ -((S)-11 -оксо2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЩ|пиразоло|1,2-а||1,2|диазепин-1()-ил)сукцинамида;

да-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-((3,3,3-трифторпропил)карбамоил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]nиразоло[1,2-а][1,2]диазеnин-10-ил)сукцинамида;

(К)-Н⁴-(1-этил-3-((|)уран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-Н¹-((Ъ)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а| [ 1,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(3-(3-этилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло |1,2-а||1,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

(К)-Н⁴-С3-(5-(()торпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-Н¹-((Ъ)-11-оксо-2,3.10.11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щ|пиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

(R)-N⁴-(3 -хлор-1 -(б-(трифторметил)пиридин-З -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-№ -((S)-11 -оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-пиваламидо-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло 11,2-а| 11,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3,10Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(2-(изопропилкарбамоил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1-тетрагидро-1Н,5Нбензо |d| пиразоло (1,2-аП 1,2|диазепин-10 -ил)сукцинамида;

(К.)-2-метил-Н⁴-(3 -метил-1 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-№ -((S)-11 -оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

(S)-2-циклопропил-N¹-((S)-5,11-диоксо-10,11-дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2а| 11,2|диазепин-2,1'-циклопропан|-10-ил)-Н⁴-(3 -изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло 11,2-а| 11,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(4-хлор-2-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

да-Н⁴-(1-циклопропил-3-(фуран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(4-хлор-2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо2,3Д0Д1-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

(S)-2-циклопропил-N¹-((S)-6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-теΊрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2а][1,2]диазепин-10-ил)-N⁴-(3-(((S)-1-фторпропан-2-ил)карбамоил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(1-этил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(3-(циклопропилкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-циклопропил-Н⁴-(3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-5,11диоксо-10,11-дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-10ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(4-хлор-2-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил-№-(^)-5Д1диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-2-метил-Н⁴-(1-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3,10Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил-№-(^)-5Д1диоксо-10,11-дигидро-1H,3H,5H-спиро[бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-2,1'-циклопропан]-10ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-циклопропил-№-(^)-5Д1диоксо-2,3,10,11-тетрагидро-1H,5H-бензо[d]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(4-хлор-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)триазол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0Д1тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Н⁴-(3-((2-фторфенил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3Д0,11тетрагидро-1Н,5Н-бензо Щпиразоло ДД-аЩ ,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

^)-Ы⁴-(3-((2,6-диметилфенил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо- 159 048012

2,3,1(),11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЩпиразоло[1,2-а|[1,2|диазепин-10-ил)сукцинамида;

(К)-.3-(1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2..3.10.11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)пропанамида;

(Ц)-2-метил-.3-(7-метил-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-Н-((Ъ)-11-оксо-2..3.10.11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)пропанамида;

(К)-.3-(7-бром-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2..3.10.11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)пропанамида;

(Ц)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2,3,1(),11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЩпиразоло[1,2-а|[1,2|диазепин-1()ил)-3 -(7-(трифторметил)-Ш-бензо Щимидазол-2-ил)пропанамида;

(К)-.3-(4-хлор-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2,3.10.11-тетрагидро-1Н.5Нбензо [d] пиразоло [1,2-а][ 1,2]диазепин-10 -ил)пропанамида;

(К)-.3-(6-фтор-7-метил-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2,3.10.11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)пропанамида;

(К)-.3-(5-фтор-7-метил-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)-2-метил-Н-((Ъ)-11-оксо-2,3.10.11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)пропанамида;

^)-Ы-(^)-6-фтор-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)3-(5-фтор-7-метил-1Н-бензоЦ]имидазол-2-ил)-2-метилпропанамида и да-2-((5-фтор-7-метил-1Н-бензоЦ]имидазол-2-ил)метил)-Н-(^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро1Н,5Н-бензо Щпиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-10-ил)пентанамида, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1-8 и 11, где соединение формулы I представляет собой №,4-диметил4-((К)-2-метил-3-оксо-3-((^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5Н-бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10ил)амино)пропил)триазол-2,5-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по любому из пп.1-8 и 11, где соединение формулы! I представляет собой (R)-N⁴-(3изобутирамидо-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11-тетрагидро-1Н,5НбензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по любому из пп.1-8 и 11, где соединение формулы I представляет собой (R)-2метил-Ы⁴-(1-метил-3-((2,2,2-трифторэтил)карбамоил)-1Н-пиразол-5-ил)-№-(^)-11-оксо-2,3,10,11тетрагидро-1Н,5Н-бензоЦ]пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-10-ил)сукцинамид или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

16. Комбинация для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-14, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера и по меньшей мере одного другого лекарственного вещества.

17. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a, у субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.

18. Применение соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в качестве лекарственного средства.

19. Применение соединения по любому из пп.1-14, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера при лечении или предупреждении заболевания или нарушения, опосредованного активностью Sppl2a.

20. Способ по п.17, причем заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание или нарушение и выбрано из пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, болезни Шегрена, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), волчаночного нефрита, системного склероза, множественного склероза (MS), аутоиммунного гепатита, увеита, миастении гравис, болезни Хашимото, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, атопического дерматита, синдрома Гудпасчера или диабета I типа.

21. Способ по п.17, причем заболевание или нарушение представляет собой острую и хроническую болезнь трансплантат против хозяина (GvHD); или предотвращение отторжения при клинических/хирургических процедурах трансплантации цельных органов или популяций клеток.

22. Способ по п.17, причем способ относится к лечению лимфом.

23. Применение по п.19, причем заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание или нарушение и выбрано из пузырчатки обыкновенной, листовидной пузырчатки, болезни Шегрена, системной красной волчанки (SLE), ревматоидного артрита (RA), волчаночного нефрита, системного склероза, множественного склероза (MS), аутоиммунного гепатита, увеита, миастении гравис, болезни Хашимото, тромбоцитопенической пурпуры, миокардита, атопического дерматита, синдрома Гудпасчера или диабета I типа.

24. Применение по п.19, причем заболевание или нарушение представляет собой острую и хрониче

- 160 048012 скую болезнь трансплантат против хозяина (GvHD); или предотвращение отторжения при клинических/хирургических процедурах трансплантации цельных органов или популяций клеток.

25. Применение по п.19, причем применение относится к лечению лимфом.