EA053155B1 - Нацеливание на аллостерические и ортостерические карманы фосфоинозитид-3-киназы (pi3k) для лечения заболеваний - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению селективного ингибитора фосфоинозитид-3киназы (PI3K), который представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль, и который связывается с аллостерическим карманом 2 ΡΙ3Κα, в способах лечения рака, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα).

Description

Перекрестные ссылки на смежные заявки на патент

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 63/501,614, поданной 11 мая 2023 г; предварительной заявки на патент США № 63/382,980, поданной 9 ноября 2022 г.; и предварительной заявки на патент США № 63/382,029, поданной 1 ноября 2022 г.; содержание которых, полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Ссылка на перечень последовательностей

Настоящая заявка подается вместе с перечнем последовательностей в формате ST.26 XML. Перечень последовательностей представлен в виде файла под названием 30449SequenceListing.xml, созданного 30 октября 2023 г. и имеющего размер 2777 байт. Информация перечня последовательностей в формате ST.26 XML включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

Область техники

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и их комбинациям, используемым для лечения заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией PI3K. Настоящее изобретение также относится к аллостерическим ингибиторам хроменона фосфоинозитид-3киназы (PI3K), используемым для лечения заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией PI3K, и применению аллостерических ингибиторов хроменона в комбинации с другими аллостерическими или ортостерическими ингибиторами PI3K, используемыми для лечения заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией PI3K. Настоящее изобретение также относится к ингибиторам PI3K и их комбинациям, способам (или применению для) лечения заболевания или расстройства, связанного с PI3K (например, синдрома CLOVES (врожденного липоматозного разрастания, сосудистых мальформаций, эпидермальных невусов, сколиоза / скелетного и спинального синдрома), синдрома избыточного роста, связанного с PIK3CA (PROS), рака молочной железы, рака головного мозга, рака предстательной железы, рака эндометрия, рака желудка, лейкоза, лимфомы, саркомы, колоректального рака, рака легкого, рака яичника, рака кожи или рака головы и шеи), и к применению или способам применения ингибиторов PI3K в комбинации с одним или более дополнительными средствами лечения рака.

Предпосылки создания изобретения

Сигнальный путь фосфоинозитид 3-киназ (PI3K) является одной из наиболее высоко мутирующих систем при раковых заболеваниях человека. Передача сигналов PI3K также участвует в других болезненных состояниях, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническую обструктивную болезнь легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, нарушения, связанные с диабетическими осложнениями, и воспалительные осложнения сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.

PI3K являются членами уникального и консервативного семейства внутриклеточных липидкиназ, которые фосфорилируют группу 3'-OH на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Семейство PI3K включает 15 киназ с различной субстратной специфичностью, профилями экспрессии и способами регуляции. PI3K класса I (ρ110α, p110β, ρ110δ и ρ110γ), как правило, активируются тирозинкиназами или рецепторами, связанными с G-белком, для выработки PIP3, который задействует последующие эффекторы, такие как эффекторы на пути Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec и ГТФазы семейства Rho. Киназы PI3K класса II и III играют ключевую роль во внутриклеточном трафике посредством синтеза PI(3)P и PI(3,4)P2.

Например, было показано участие изоформ PI3K во многих видах рака и расстройств у человека. Например, альфа (α) изоформа PI3K вовлечена во многие виды рака человека. Показано, что для ангиогенеза селективно необходима α-изоформа PI3K для регулирования миграции эндотелиальных клеток. Мутации в гене, кодирующем PI3Ka. или мутации, которые приводят к активации PI3Ka, предположительно встречаются во многих видах рака человека, таких как рак легкого, желудка, эндометрия, яичника, мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, головного мозга, предстательной железы и кожи. Мутации в гене, кодирующем PI3Ka, являются точечными мутациями, объединенными в кластеры в нескольких горячих точках в спиральных и киназных доменах, таких как E542K, E545K и H1047R. Показано, что многие из указанных мутаций являются онкогенными мутациями с приобретением функции. Вследствие высокой частоты мутаций PI3Ka направленное воздействие на данный путь может обеспечивать ценные терапевтические возможности. В то время как другие изоформы PI3K, такие как ΡΙ3Κδ или ΡΙ3Κγ, экспрессируются, главным образом, в гематопоэтических клетках, PI3Ka вместе с ΡΙ3Κβ экспрессируется конститутивно.

Из-за центральной роли PI3Ka в регуляции гомеостаза глюкозы в организме ингибирование PI3K у пациентов часто приводит к нежелательным явлениям, которые включают в себя гипергликемию и/или гиперинсулинемию. Высокие уровни инсулина в кровотоке потенциально могут быть митогенными и/или антиапоптозными для раковых клеток и, следовательно, нивелируют антипролиферативные эффекты ингибиторов PI3K. В случае рака с мутированной PI3Ka одним из способов преодоления проблемы компенсационной выработки инсулина и/или глюкозы при системном ингибировании PI3Ka может стать разработка ингибиторов с улучшенной селективностью в отношении мутантной PI3Ka по сравнению с PI3Ka дикого типа. Это создаст расширенное окно для введения лекарственного средства для селективного ингибирования патологической передачи сигналов мутантной PI3Ka в раковых

- 1 053155 клетках, не оказывая влияния на PI3Ka дикого типа в тканях организма хозяина, которые регулируют системный метаболизм, тем самым ограничивая токсичность, позволяя использовать более высокие дозы и обеспечивая более полное ингибирование мишени лекарства.

PI3Ka имеет АТФ-связывающий карман, который может быть мишенью для модуляции активности ΡΙ3Κα. PI3Ka должен связывать АТФ, чтобы катализировать перенос фосфатной группы из АТФ в группу 3'-OH на фосфатидилинозитолах или фосфоинозитидах. Почти все ингибиторы PI3K, изученные в клинических испытаниях, являются антагонистами, которые взаимодействуют АТФ -связывающим карманом PI3Ka и конкурируют с АТФ как ортостерические ингибиторы. АТФ-связывающий карман PI3Ka в альтернативном варианте может называться ортостерическим связывающим карманом PI3Ka.

Современные ингибиторы PI3Ka обладают почти одинаковой эффективностью в отношении PI3Ka дикого типа и мутантной PI3Ka. Селективные ингибиторы мутантов были труднодоступны из-за того, что наиболее распространенные мутации PI3Ka (E542K, E545K и H1047R) расположены далеко от ортостерического связывающего кармана PI3Ka. Таким образом, ингибиторы, направленно воздействующие на второй, периферический связывающий карман вблизи известной мутации (например, H1047R), могут обеспечивать путь селективного ингибирования PI3Ka.

В настоящем изобретении предложен новый класс ингибиторов киназы, которые нацелены на неАТФ-связывающий карман PI3Ka, который упоминается в настоящем документе как аллостерический карман 1 PI3Ka, и могут взаимодействовать с аминокислотными остатками PI3Ka, включая R1047. Описанные ингибиторы киназы нацелены на аллостерический карман 1 PI3Ka и могут быть использованы в комбинированной терапии, например в комбинированной терапии, в которой описанные ингибиторы PI3Ka используются в комбинации с ингибиторами PI3Ka, которые нацелены на другие карманы PI3Ka, такие как ортостерический карман PI3Ka.

В настоящем изобретении также предложено определение характеристик другого не-АТФсвязывающего кармана PI3Ka, который называется аллостерический карман 2 PI3Ka, и взаимодействие ингибиторов PI3Ka с аллостерическим карманом 2 PI3Ka. Описанные ингибиторы киназы, которые нацелены на аллостерический карман 1 PI3Ka, можно применять в комбинированной терапии с ингибиторами PI3Ka, которые нацелены на аллостерический карман 2 PI3Ka.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), которые нацелены на аллостерические и ортостерические карманы PI3K, в способах лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства (или применениях при лечении, предупреждении или облегчении заболевания или расстройства), в которых PI3K играет определенную роль. Ингибиторы PI3K могут быть использованы в комбинации и могут нацеливаться на аллостерический карман фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ka), называемый в настоящем документе аллостерический карман 1 PI3Ka, аллостерический карман PI3Ka, называемый в настоящем документе аллостерический карман 2 PI3Ka, или ортостерический карман PI3Ka. (См. фиг. 1). В некоторых аспектах описанных способов ингибитор PI3Ka может нацеливаться на аллостерический карман 1 PI3Ka, аллостерический карман 2 PI3Ka или ортостерический карман PI3Ka мутанта PI3Ka, который устойчив к лечению другим ингибитором PI3Ka, например ингибитором PI3Ka, который нацелен на другой карман PI3Ka.

Способы могут включать в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора PI3K по настоящему изобретению или комбинаций ингибиторов PI3K по настоящему изобретению и других ингибиторов PI3K, которые могут включать другие аллостерические ингибиторы PI3K и ортостерические ингибиторы PI3K. Способы и ингибиторы PI3K по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных заболеваний и расстройств, зависящих от PI3K или связанных с PI3K.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka. Способы могут включать введение пациенту, нуждающемуся в этом: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, причем первый селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka; и (ii) терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, причем второй селективный ингибитор PI3Ka связывается с ортостерическим карманом PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka. Способы могут включать введение пациенту, нуждающемуся в этом: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, причем первый селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka; и (ii) терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, причем второй селективный ингибитор PI3Ka связывается с ортостерическим карманом PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы могут включать введение пациенту: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, причем первый селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka; и (ii) терапевтически эффективного

- 2 053155 количества второго селективного ингибитора PI3Ka, причем второй селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы могут включать введение пациенту: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, причем первый селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka; и (ii) терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, который отличается от первого селективного ингибитора PI3Ka, причем второй отличающийся селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ka конкурентно связываются с аллостерическим карманом 1 PI3Ka.

В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Kc вводят одновременно, отдельно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления второй селективный ингибитор PI3Ka вводят пациенту, если пациент имеет заболевание или расстройство, устойчивое к лечению первым селективным ингибитором PI3Ka. В некоторых вариантах осуществления второй селективный ингибитор PI3Ka вводят пациенту после того, как заболевание или расстройство пациента приобрело устойчивость к лечению первым селективным ингибитором PI3Ka.

В некоторых аспектах описанных способов, которые включают введение терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka и терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, может наблюдаться аддитивный эффект или синергетический эффект. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3Ka, вводимого в описанных способах, может быть меньше терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, которое требуется в способе лечения, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka не вводят. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество второго селективного ингибитора PI3Kc, вводимого в описанных способах, может быть меньше терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, которое требуется в способе лечения, в котором первый селективный ингибитор PI3Ka не вводят.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3Ka эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество второго селективного ингибитора PI3Ka эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений. Нежелательные явления могут включать, без ограничений, гипергликемию, гиперинсулинемию, диарею, обезвоживание, кожную сыпь, лимфопению, повышение уровня аланинтрансаминазы, утомляемость, анемию, повышение уровня липазы в сыворотке крови, анорексию, стоматит, рвоту, потерю веса, гипокальциемию, гипогликемическое расстройство, алопецию, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, заболевание почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), острую боль в животе и аномальные печеночные функциональные пробы.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, имеющего заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ингибитором PI3Ka, который может представлять собой селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или селективный ортостерический ингибитор PI3Ka. Способы могут включать введение пациенту другого селективного ингибитора PI3Ka, к которому заболевание или расстройство не является резистентным, такого как селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или селективный ортостерический ингибитор PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, имеющего заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka. В некоторых аспектах описанные способы относятся к лечению заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, который определен как имеющий заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka, или у пациента, который определен как имеющий заболевание или расстройство, которое демонстрирует неполный ответ на лечение селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, который определен как имеющий заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka, или который определен как имеющий заболевание или расстройство, которое демонстрирует неполный ответ на лечение селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka, терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, причем селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, который определен как имеющий заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3Ka, или который определен как имеющий заболевание или расстройство, которое демонстрирует неполный ответ на лечение селективным ортостерическим

- 3 053155 ингибитором PI3Ko, терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, причем селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к лечению заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, которое устойчиво к лечению первым селективным аллостерическим ингибитором PI3Ka, причем первый селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, имеющему резистентное заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества второго отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, имеющему резистентное заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества второго отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, имеющему резистентное заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka, который связывается с ортостерическим карманом PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к лечению заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, которое устойчиво к лечению первым селективным аллостерическим ингибитором PI3Ka, причем первый селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, имеющему резистентное заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества второго отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах способы могут включать введение пациенту, имеющему резистентное заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka, который связывается с ортостерическим карманом PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ko, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент ранее получал терапевтически эффективное количество селективного ингибитора PI3Ka, и заболевание или расстройство пациента приобрело устойчивость к лечению селективным ингибитором PI3Ka. Способ может включать введение пациенту другого селективного ингибитора PI3Ka, к которому заболевание или расстройство не имеет резистентности.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ko, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент ранее получал лечение терапевтически эффективным количеством селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, при этом селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka или аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ортостерического ингибитора PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может приобрести устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом PI3Ka 2, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества другого селективного аллостерического ингибитора PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ko, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент ранее получал лечение терапевтически эффективным количеством селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, при этом селективный аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka или аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ортостерического ингибитора PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может приобрести устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества отличного

- 4 053155 селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ka. который связывается с аллостерическим карманом PI3Ka 2, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества другого селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В описанных способах заболевание или расстройство пациента может иметь приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, и способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka.

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цисположении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R). Способы могут включать введение пациенту, имеющему заболевание или расстройство, терапевтически эффективного количества селективного ортостерического ингибитора PI3Ka. Способы могут включать введение пациенту, имеющему заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис -положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), терапевтически эффективного количества аллостерического ингибитора PI3Ka, причем аллостерический ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. Способы могут включать введение пациенту, имеющему заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, который связывает аллостерический карман 2 PI3Ka.

В некоторых аспектах способы, относящиеся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, нуждающегося в этом, такого как пациент, имеющий заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цисположении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R). Способы могут включать определение того, что пациент имеет заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис -положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), например, путем заказа или выполнения геномного анализа. Если у пациента обнаружено заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цисположении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), способы дополнительно могут включать введение лечения пациенту, которое может включать введение пациенту одного или более селективных ингибиторов PI3Ka, которые могут включать аллостерические ингибиторы (например, аллостерический ингибитор, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, и/или аллостерический ингибитор, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka), ортостерические ингибиторы или их комбинации, как описано в настоящем документе.

В некоторых аспектах описанные способы включают отбор пациента для лечения одним или более селективными ингибиторами PI3Ka. В некоторых аспектах пациента выбирают, если пациент имеет заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043 (например, M1043I/L необязательно, в цисположении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R). Необязательно, выбранному пациенту может быть назначено лечение, которое может включать введение пациенту одного или более селективных ингибиторов PI3Ka, которые могут включать аллостерические ингибиторы (например, аллостерический ингибитор, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, или аллостерический ингибитор, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka), ортостерические ингибиторы или их комбинации, как описано в настоящем документе.

В описанных способах у пациента, нуждающегося в этом, может быть рак. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть рак молочной железы. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть Р1К3СА-мутантный, распространенный или метастатический рак молочной железы. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть PIK3CA H1047R-мутантный распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

В описанных способах у пациента, нуждающегося в этом, может быть рак, и ему ранее могли вводить один или более терапевтических агентов для лечения рака, которые могут включать селективный ингибитор PI3Ka. В некоторых аспектах у пациента может быть рак, который проявляет устойчивость de novo или приобретенную устойчивость к лечению терапевтическим агентом, который

- 5 053155 может включать селективный ингибитор PI3Ka, и пациенту может быть введен другой терапевтический агент, который может включать другой селективный ингибитор PI3Ka.

В описанных способах пациенту, возможно, ранее не вводили терапевтический агент для лечения рака, который может включать селективный ингибитор PI3Ka. В некоторых аспектах пациент может быть охарактеризован как не получавший лечение селективным ингибитором PI3Ka.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1. Схематическое изображение PI3Ka (H1047R), иллюстрирующее ортостерический карман, аллостерический карман 1 и аллостерический карман 2.

Фиг. 2 Кривая зависимости ответа от дозы для альпелисиба в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 3. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения 21 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 4. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения N1 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 5. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения N2 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 6. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения 1 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, цис-положении, 6*).

Фиг. 7. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения HP1 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 8. Кривая зависимости ответа от дозы для альпелисиба в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 9. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения HP1 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 10. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения 1 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, цис-положении, 6*).

Фиг. 11. Кривая зависимости ответа от дозы для Соединения 21 в анализе клеточной пролиферации T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*).

Фиг. 12. График индекса комбинации для Соединения 21 и альпелисиба в наивных клетках T47D на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 13. График индекса комбинации для Соединения 21 и альпелисиба в клетках T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*) на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 14. График индекса комбинации для Соединения 21 и соединения HP1 в наивных клетках T47D на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 15. График индекса комбинации для Соединения 21 и соединения HP1 в клетках T47D (M1043I + H1047R) (двойной, в цис-положении, 6*) на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 16. График индекса комбинации для Соединения 21 и альпелисиба в наивных клетках

MDA453 на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 17. График индекса комбинации для Соединения 21 и альпелисиба в клетках MDA453 (Соединение 21-R) (двойной, в цис-положении, 6*) на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 18. График индекса комбинации для Соединения 21 и соединения HP1 в наивных клетках MDA453 на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 19. График индекса комбинации для Соединения 21 и соединения HP1 в клетках MDA453 (Соединение 21-R) на основе анализа ингибирования роста (CTG).

Фиг. 20. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R и соединения 21 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между карбоксикислотной группой соединения 21 и боковыми цепями R1047 и Q981; водородную связь между карбоксикислотной группой соединения 21, мостиковой молекулой воды и боковой цепью Y985; водородную связь между экзоциклической кетонной группой хроменона Соединения 21, мостиковой молекулой воды и боковой цепью H931 (и между экзоциклической кетонной группой соединения 21, мостиковой молекулой воды и карбонильной основной группой C901 (не показано)).

Фиг. 21. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R и соединения 172 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между карбоксикислотной группой соединения 172 и боковыми цепями R1047 и Q981; водородную связь между экзоциклической кетоновой группой хроменона Соединения 172, мостиковой молекулой воды и боковой цепью H931; водородную связь между цианогруппой соединения 172 и боковой цепью Y1021; pi-pi стэкинг ядра между ядром хроменона Соединения 172 и боковой цепью F954; и pi-pi T-стэкинг между 4циано-фенильной группой соединения 172 и боковой цепью F909.

Фиг. 22. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R и соединения N3 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между карбоксикислотной группой соединения N3 и боковыми цепями R1047 и Q981; pi-pi стэкинг ядра между

- 6 053155 ядром хроменона Соединения N3 и боковой цепью F954 в дополнение к pi-pi T-стэкингу между фенильной группой соединения N3 и боковой цепью F954.

Фиг. 23. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R и соединения N4 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между карбоксикислотной группой соединения N4 и боковыми цепями R1047 и Q981; и водородную связь между экзоциклической кетонной группой хроменона Соединения N4, мостиковой молекулой воды и боковой цепью H931.

Фиг. 24. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R и соединения N5 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между карбоксикислотной группой соединения N5 и боковыми цепями R1047 и Q981; прямую водородную связь между изоксазольной группой соединения N5 и боковой цепью H931; и pi-pi стэкинг ядра между ядром изоксазола Соединения N5 и боковой цепью F954.

Фиг. 25. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_M1043I_H1047R и соединения HP1 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между атомом азота в ядре изоиндолина-1-она Соединения HP1 и карбонильной основной группой D1018; pi-pi стэкинг ядра между ядром 3-трифторметил, 5-фторфенильной группы Соединения HP1 и боковой цепью F937 в дополнение к pi-pi T-стэкингу между ядром 3-трифторметил, 5-фторфенильной группы Соединения HP1 и боковой цепью F1002.

Фиг. 26. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_M1043I_H1047R и соединения HP2 на основе рентгеноструктурного анализа. Взаимодействия включают прямую водородную связь между атомом азота в ядре изоиндолина-1-она Соединения HP2 и карбонильной основной группой D1018; pi-pi T-стекинг ядра между ядром 3-трифторметил, 5-фторфенильной группы Соединения HP2 и боковой цепью F1002; и хлор-карбонильное взаимодействие между атомом хлора 2-хлор, 5-фторфенильной группы Соединения HP2 и карбонилом боковой цепи E1012.

Фиг. 27. Графическая иллюстрация взаимодействия PIKa_H1047R, соединения N6 и соединения HP2 в их соответствующих аллостерических карманах на основе рентгеноструктурного анализа.

Фиг. 28. Влияние соединения 21 (37,5 mg/kg), альпелисиба (12,5 мг/кг) и фулвестранта (5 мг/животное) на ксенотрансплантат T47D (H1047+/1, ER+, PR+, HER2-).

Фиг. 29. Влияние соединения 21 (37,5 mg/kg), альпелисиба (6,25 мг/кг) и фулвестранта (5 мг/животное) на ксенотрансплантат T47D (H1047+/1, ER+, PR+, HER2-).

Фиг. 30. Наивные и устойчивые к соединению 21 клетки MDA453 (имеющие мутацию 2-го сайта M1043I) обрабатывали соединением 21, альпелисибом или соединением HP1.

Фиг. 31. Наивные и сконструированные клетки T47D (имеющие 6x мутаций 2-го сайта M1043I) обрабатывали соединением 21, альпелисибом или соединением HP1.

Фиг. 32. Родительские клетки SUM185PE и клетки SUM185PE, устойчивые к соединению 21, обрабатывали соединением 21, соединением 1, альпелисибом или соединением HP1

Фиг. 33. Наивные клетки MDA453 обрабатывали соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 34. График синергии наивных клеток MDA453, обработанных Соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 35. Наивные клетки MDA453 обрабатывали соединением 21 в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 36. График синергии наивных клеток MDA453, обработанных Соединением 21 в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 37. Наивные клетки MDA453 обрабатывали альпелисибом в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 38. Наивные клетки MDA453 обрабатывали альпелисибом в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 39. Гомозиготные клетки SUM185PE H1047R обрабатывали соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 40. Клетки SUM185PE, устойчивые к соединению 21, обрабатывали комбинацией соединения 21 и альпелисиба.

Фиг. 41. Гомозиготные клетки SUM185PE H1047R обрабатывали соединением 21 в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 42. Гомозиготные клетки SUM185PE H1047R обрабатывали альпелисибом в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 43. Клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 44. Клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 45. Клетки T47D, обработанные альпелисибом в комбинации с соединением HP1.

Фиг. 46. Наивные клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 47. Клетки T47D 6x H1043I, обработанные соединением 21 в комбинации с альпелисибом.

Фиг. 48. Родительские клетки SUM185PE и клетки Соед.-21-R SUM185PE, обработанные соединением 21, альпелисибом, соединением HP1, соединением HP4, соединением HP5 или соединением HP6.

- 7 053155

Фиг. 49. Клетки T47D (5*H1047R/1^xWT) или сконструированные клетки T47D, имеющие мутации 2-го сайта (5^xH1047R/6^x C901F или 6^xH1047R/M1043I). обработанные соединением 21, альпелисибом, соединением HP1, соединением HP4, соединением HP5 или соединением HP6.

Фиг. 50. Клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP6.

Фиг. 51. Клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP6.

Фиг. 52. График индекса комбинации для Соединения 21 в комбинации с соединением HP6 в клетках T47D.

Фиг. 53. Клетки SUM185PE, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP6.

Фиг. 54. График индекса комбинации для Соединения 21 в комбинации с соединением HP6 в клетках SUM185PE.

Фиг. 55. Клетки T47D, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP5.

Фиг. 56. График индекса комбинации для Соединения 21 в комбинации с соединением HP5 в клетках T47D.

Фиг. 57. Клетки SUM185PE, обработанные соединением 21 в комбинации с соединением HP5.

Фиг. 58. График индекса комбинации для Соединения 21 в комбинации с соединением HP5 в клетках SUM185PE.

Подробное описание

В настоящем изобретении предложены способы лечения. предупреждения или облегчения заболевания или расстройства или применения ингибиторов PI3K при лечении. предупреждении или облегчении заболевания или расстройства. причем заболевание или расстройство зависит или связано с активностью PI3K. В описанных способах и применениях пациенту. нуждающемуся в этом. вводят терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K или комбинации ингибиторов PI3K, которая может включать аллостерические ингибиторы и ортостерические ингибиторы. Способы и применения. описанные в настоящем документе. могут быть выполнены для лечения различных заболеваний и расстройств. зависящих от PI3K или связанных с PI3K.

В некоторых вариантах осуществления описанных способов и применений заболевание или расстройство представляет собой рак. такой как рак молочной железы. рак головного мозга. рак предстательной железы. рак эндометрия. рак желудка. лейкоз. лимфома. саркома. колоректальный рак. рак легкого. рак яичника. рак кожи или рак головы и шеи. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство. связанное с PI3K, включает. без ограничений. синдром CLOVES (врожденное липоматозное разрастание. сосудистые мальформации. эпидермальные невусы. сколиоз / скелетный и спинальный синдром). синдром избыточного роста. связанный с PIK3CA, (PROS), рак эндометрия. рак молочной железы. плоскоклеточный рак пищевода. плоскоклеточную карциному шейки матки. аденокарциному шейки матки. колоректальную аденокарциному. уротелиальную карциному мочевого пузыря. глиобластому. рак яичника. немелкоклеточный рак легкого. рак пищевода и желудка. опухоль оболочки нерва. плоскоклеточную карциному головы и шеи. меланому. аденокарциному пищевода и желудка. саркому мягких тканей. рак предстательной железы. фиброламеллярную карциному. гепатоцеллюлярную карциному. диффузную глиому. колоректальный рак. рак поджелудочной железы. холангиокарциному. B-клеточную лимфому. мезотелиому. адренокортикальную карциному. несветлоклеточную карциному почек. светлоклеточную карциному почек. герминогенную карциному. опухоль вилочковой железы. феохромоцитому. разнородную нейроэпителиальную опухоль. рак щитовидной железы. лейкоз и инкапсулированную глиому.

Подробности изобретения изложены далее в сопроводительном описании. представленном ниже. Несмотря на то что при практическом осуществлении или испытании настоящего описания можно использовать способы и материалы. подобные или эквивалентные тем. которые описаны в настоящем документе. далее описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки. объекты и преимущества изобретения станут понятными из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также формы множественного числа. если из контекста очевидно не следует иное. Если не указано иное. все технические и научные термины. используемые в настоящем документе. имеют общепринятое значение. понятное любому специалисту в области. к которой относится данное изобретение. Все патенты и публикации. цитируемые в данном описании. полностью включены в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Ka, описанных в нем.

Определения

Существительные в единственном числе используются для обозначения одного или более (т. е. по меньшей мере одного) грамматических объектов. В качестве примера. элемент означает один элемент или более одного элемента.

Термин и/или означает либо и. либо или. если не указано иное.

Термин вводить или введение относится к непосредственному или опосредованному введению пациенту описанного соединения. фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции. Введение может быть выполнено лицом. осуществляющим уход. например медицинским

- 8 053155 работником или другим лицом, осуществляющим уход, если медицинский работник или другое лицо, осуществляющее уход, вводит пациенту описанное соединение или фармацевтически приемлемую соль описанного соединения или композицию. Введение может быть выполнено пациентом, например, когда пациент вводит себе описанное соединение или фармацевтически приемлемую соль описанного соединения или композицию.

Термин алкенил относится к неразветвленному или разветвленному ненасыщенному углеводороду, содержащему 2-12 атомов углерода. Алкенильная группа содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, пентенил или гексенил.

Термин алкокси относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему 1-12 атомов углерода, который содержит концевой атом O в цепи, т. е. -О(алкил). Примеры алкокси-групп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси или пентоксигруппы.

Термин алкил относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному углеводороду, содержащему 1-12 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примеры (C₁-C₆) алкильной группы включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил.

Термин алкинил относится к неразветвленному или разветвленному ненасыщенному углеводороду, содержащему 2-12 атомов углерода. Алкинильная группа содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропаргил, n-бутинил, изобутинил, пентинил или гексинил.

Термин ароматический означает плоское кольцо, содержащее 4n + 2 электронов в сопряженной системе. В данном контексте сопряженная система означает систему связанных p-орбиталей с делокализованными электронами, и указанная система может содержать неподеленные пары электронов.

Термин арил, если конкретным образом не указано иное, относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые содержат от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух ароматических колец (бициклические и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть связаны в одной точке (например, бифенил) или могут быть конденсированы (например, нафтил). Кроме того, при наличии двух или более конденсированных колец, арильные группы, описанные в настоящем документе, могут иметь одно или более насыщенных или частично ненасыщенных колец, конденсированных с полностью ненасыщенным ароматическим кольцом. Примеры кольцевых систем этих арильных групп включают, без ограничений, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталенил и тетрагидробензоаннуленил.

Термин носитель включает носители, вспомогательные вещества и разбавители и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или доставке фармацевтического агента из одного органа или части тела к другому органу или части тела пациента.

Термин циано означает заместитель, имеющий атом углерода, соединенный с атомом азота тройной связью, т. е. C=N.

Термин циклоалкил означает моно- или полициклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборнил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[2.2.2]октенил.

Термин расстройство означает (и используется взаимозаменяемо) термины заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.

Термин галогеналкил относится к группе алкокси, определенной в соответствии с настоящим описанием, которая замещена одним или более галогеном. Примеры групп галогеналкокси включают, без ограничений, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси и трихлорметокси.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, определенную, как указано в настоящем документе, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкильных групп включают, без ограничений, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и трихлорметил.

Термин галоген или гало- обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин гетероарил, если конкретным образом не указано иное, означает одновалентный моноциклический или полициклический ароматический радикал с 5-24 атомами в кольце, предпочтительно с 5-10 атомами в кольце, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, O, S, P или B, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из N, O или S, причем остальные атомы в кольце представляют собой C. Полициклический ароматический радикал включает два или более конденсированных кольца и может дополнительно включать два или более спиро-конденсированных колец, например бициклическое, трициклическое, тетрациклическое и т.

- 9 053155

п. Если специально не указано иное, конденсированные означает, что два кольца имеют два общих атома в кольце. Если специально не указано иное, спиро-конденсированные означает, что два кольца имеют один общий атом в кольце. Гетероарил в настоящем документе также означает бициклическую гетероароматическую группу, причем гетероатом выбран из N, O, S, P или B, предпочтительно N, O или S. Гетероарил в настоящем документе также означает трициклическую гетероароматическую группу, содержащую один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, O, S, P или B, предпочтительно N, O или S. Гетероарил в настоящем документе также означает тетрациклическую гетероароматическую группу, содержащую один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, O, S, P или B, предпочтительно N, O или S. Примеры гетероароматических групп включают, без ограничений, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазол, индазол, бензимидазолил, тиено[3,2-^тиофен, триазолил, триазинил, имидазо [1,2Ь]пиразолил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, бензотиазолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуранил, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазинил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо^е]изохинолинил, пиридо [4,3 -b] [1,6] нафтиридинил, [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиридинил, пирроло [3,2-Ь]пиридинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[3,4-Ь]пиридинил, имидазо [5,4 -b] пиридинил, пирро ло[1,2 -а] пиримидинил, тетрагидропирроло [ 1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1-пирроло [2,1 -Ь]пиримидин, дибензо[ЬД]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4Ь][1,4]тиазинил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, бензотиофенил, 1,5нафтиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [ 1,2,4]триазоло [4,3 -Ь]пиридазинил, бензо [c] [ 1,2,5]тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензоЩимидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5Ь][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4^]тиазолил, имидазо[2,1Ь][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-Ь]пирролил и 3Н-индолил. Кроме того, при наличии двух или более конденсированных колец, гетероарильные группы, описанные в настоящем документе, могут иметь одно или более насыщенных или частично ненасыщенных колец, конденсированных с одним или более полностью ненасыщенными ароматическими кольцами. В гетероарильных кольцевых системах, содержащих более двух конденсированных колец, насыщенное или частично ненасыщенное кольцо может быть дополнительно конденсировано с насыщенным или частично ненасыщенным кольцом, описанным в настоящем документе. Кроме того, при наличии трех или более конденсированных колец, гетероарильные группы, описанные в настоящем документе, могут иметь одно или более насыщенных или частично ненасыщенных спиро-конденсированных колец. Любое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, описанное в настоящем документе, необязательно замещено одной или более оксогруппами. Примеры кольцевых систем данных гетероарильных групп включают, например, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранонил, оксиндолил, индолил, 1,6-дигидро-7Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-онил, 7,8-дигидро-6Нпиридо[3,2-Ь]пирролизинил, 8Н-пиридо[3,2-Ь]пирролизинил, 1,5,6,7тетрагидроциклопента[Ь]пиразоло[4,3-е]пиридинил, 7,8-дигидро-6Н-пиридо[3,2-Ь]пирролизинил, пиразоло [1,5 -а] пиримидин-7 (4Н)-онил, 3,4-дигидропиразино [1,2 -а] индол-1 (2Н)-онил, бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-олил, 6,6а,7,8-тетрагидро-9Н-пиридо[2,3-Ь]пирроло[1,2-0][1,4]оксазин-9онил и 6а',7'-дигидро-6Ή,9Ή-спиро[циклопропан-1,8'-пиридо[2,3-Ь]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин]-9'-онил.

Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклические кольца, содержащие 3-24 атома, предпочтительно 3-10 атомов, которые включают углерод и один или более гетероатомов, выбранных из N, O, S, P или B, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и при этом кольца не являются ароматическими. Примеры гетероциклильных колец включают, без ограничений, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил^-оксид, тиоморфолинил^-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, оксазолидинонил и гомотропанил.

Термин гидроксиалкил относится к алкильной группе, определенной в соответствии с настоящим описанием, которая замещена гидроксигруппой.

Термин в cis-положении, когда речь идет о двух разных мутациях, означает, что две разные мутации расположены на одной и той же хромосоме.

Термин изомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но разную природу или последовательность связывания их атомов или расположение их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называют

- 10 053155 стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют диастереомерами, а те, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга, называют энантиомерами. Если соединение имеет асимметричный центр, например, который связан с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации его асимметричного центра и описан по R- и Sпошаговым правилам Кана и Прелога, или может быть охарактеризован по направлению вращения молекулой плоскополяризованного света и обозначен как правовращающий или левовращающий (т. е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельных энантиомеров, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют рацемической смесью.

Термин модулировать или модулирование относится к биологической активности соединения или субстрата, который ингибирует и/или активирует PI3K. Модуляция может включать ингибирование.

Термин пациент или субъект могут использоваться в настоящем документе взаимозаменяемо и означают млекопитающее, например человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или примата, не являющегося человеком, такого как обезьяна, шимпанзе, павиан или резус. Предпочтительно, млекопитающим является человек.

Термин терапевтически эффективное количество, используемый в отношении соединения, относится к количеству или дозе соединения, которая при однократном или многократном введении дозы пациенту обеспечивает требуемый эффект у пациента, проходящего диагностику или лечение.

Эффективное количество может быть установлено специалистом в данной области посредством применения известных методик и наблюдения результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества для пациентов лечащий врач-диагност учитывает множество факторов, включая, без ограничений: биологический вид пациента; размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание или расстройство; степень или поражения или тяжесть заболевания или расстройства; ответ отдельного пациента; конкретное введенное соединение; режим введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующего лекарственного средства и другие соответствующие обстоятельства.

Термин лечение в отношении пациента включает в себя ограничение, замедление, остановку или реверсирование развития или тяжести существующего симптома или расстройства. Термин лечение в отношении пациента может включать в себя назначение пациенту терапевтического агента для введения пациенту или схемы лечения для пациента. Термин лечение в отношении пациента может включать в себя назначение диагностического теста для пациента. Диагностические тесты могут включать в себя геномные анализы, которые идентифицируют мутации, присутствующие в PI3Ka. такие как мутации в C901 (например, C901F), M1043 (например, M1043I/L) и/или H1047 (например, H1047R), мутации которых могут находиться в цис-положении (т. е. на том же аллеле), как описано в настоящем документе.

Термин предотвращение в отношении пациента может означать предотвращение заболевания или расстройства и/или предотвращение симптома заболевания или расстройства. Пациент, нуждающийся в этом, может включать пациента с риском развития заболевания или расстройства, причем описанные способы могут выполняться для предотвращения развития заболевания или расстройства у пациента. Пациент, нуждающийся в этом, может включать пациента в стадии ремиссии, причем описанные способы могут выполняться для предотвращения рецидива заболевания или расстройства у пациента.

В отношении рака лечение может означать введение терапевтического агента пациенту и наблюдение за уменьшением роста опухоли, уменьшением размера опухоли и/или увеличением среднего времени выживания пациента после лечения.

Термин PI3K означает фосфоинозитид-3-киназу. Термин PI3Ka означает фосфоинозитид-3киназу альфа, которая представляет собой PI3K класса I, содержащую каталитический полипептид PI3k альфа (p110-a), кодируемый геном PIK3CA. Полипептид p110-a в альтернативном варианте может называться PIK3CA. Полипептид p110-a содержит 1068 аминокислот и имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1:

- 11 053155 ρ110-α (SEQ ID NO: 1)

1	mpprpssgel	wgihlmppri	Ivecllpngm	ivtleclrea	tlitikhelf	kearkyplhq
61	llqdessyif	vsvtqeaere	effdetrrlc	dlrlfqpflk	viepvgnree	kilnreigfa
121	igmpvcefdm	vkdpevqdfr	milnvckea	vdlrdlnsph	sramyvyppn	vesspelpkh
181	iynkldkgqi	iwiwvivsp	nndkqkytlk	inhdcvpeqv	iaeairkktr	smllsseqlk
241	Icvleyqgky	ilkvcgcdey	flekyplsqy	kyirscimlg	rmpnlmlmak	eslysqlpmd
301	cftmpsysrr	istatpymng	etstkslwvi	nsalrikilc	atyvnvnird	idkiyvrtgi
361	yhggeplcdn	vntqrvpcsn	prwnewlnyd	iyipdlpraa	rlclsicsvk	grkgakeehc
421	plawgninlf	dytdtlvsgk	malnlwpvph	gledllnpig	vtgsnpnket	pclelefdwf
481	sswkfpdms	vieehanwsv	sreagfsysh	aglsnrlard	nelrendkeq	Ikaistrdpl
541	seiteqekdf	Iwshrhycvt	ipeilpklll	svkwnsrdev	aqmyclvkdw	ppikpeqame
601	lldcnypdpm	vrgfavrcle	kyltddklsq	yliqlvqvlk	yeqyldnllv	rfllkkaltn
661	qrighfffwh	Iksemhnktv	sqrfgllles	ycracgmylk	hlnrqveame	klinltdilk
721	qekkdetqkv	qmkflveqmr	rpdfmdalqg	flsplnpahq	Ignlrleecr	imssakrplw
781	Inwenpdims	ellfqnneii	fkngddlrqd	mltlqiirim	eniwqnqgld	Irmlpygcls
841	igdcvgliev	vmshtimqi	qckgglkgal	qfnshtlhqw	Ikdknkgeiy	daaidlftrs
901	cagycvatfi	Igigdrhnsn	imvkddgqlf	hidfghfldh	kkkfgykre	rvpfvltqdf
961	liviskgaqe	ctktreferf	qemcykayla	irqhanlfin	Ifsmmlgsgm	pelqsfddia
1021	yirktlaldk	teqealeyfm	kqmndahhgg	wttkmdwifh	tikqhaln

Шифр классификации ферментов (КФ) Комиссии по ферментам для каталитической активности PI3Ka - 2.7.1.153. Каталитическая активность PI3Ka включает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3киназную активность, при которой фосфатная группа из аденозинтрифосфата (АТФ) переносится на фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с получением фосфатидилинозитол-3,4,5-трис-фосфата (PIP3). PI3Ka катализирует добавление 3-фосфатной группы из АТФ в PIP2 путем связывания АТФ в АТФ-связывающем кармане в каталитическом домене киназы в субъединице p100α PI3Kα.

Ингибиторы PI3Kα, описанные в настоящем документе, ингибируют фосфатидилинозитол-4,5бисфосфат-3-киназную активность PI3Kα. Описанные ингибиторы могут ингибировать активность PI3Kα путем связывания в АТФ-связывающем кармане PI3Ka или вблизи него, что может называться ортостерическим карманом PI3Ka. Описанные ингибиторы могут препятствовать связыванию АТФ в АТФ-связывающем кармане, поскольку антагонисты и/или описанные ингибиторы могут вытеснять АТФ из АТФ-связывающего кармана. Описанные ингибиторы могут включать ортостерические ингибиторы, которые конкурируют с АТФ за связывание в АТФ-связывающем сайте PI3Ka. АТФ-связывающий карман PI3Ka был изучен и охарактеризован с помощью рентгеновской кристаллографии. (Gkeka et al., Exploring a Non-ATP Pocket for Potential Allosteric Modulation of PI3Ka, J. Phys. Chem. B 2015, 119, 10021016, опубликовано 9 октября 2014 г.; и Fairhurst et al., Identification and optimisation of 4,5dihydrobenzo[1,2-d:3,4-d]bisthiazole and 4,5-dihydrothiazolo[4,5-h]quinazoline series of selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitors , Biorg. & Medic. Chem. Lett. 25 (2015) 3575-3581, опубликовано 26 июня 2015 г.). АТФ-связывающий карман расположен в расщелине между N-концевой и C-концевой долями киназного каталитического домена p100α. АТФ-связывающий карман может содержать один или более аминокислотных остатков, выбранных из R₇70, M772, P778, W780, I800, K802, D810, Y836, I848, V850, V851, S854, Q859, N920, M922, F930, I932 и D933.

Ортостерические ингибиторы PI3Kα могут связываться с PI3Kα в АТФ-связывающем кармане PI3Ka или вблизи него и могут образовывать взаимодействия с одной или более аминокислотами, выбранными из R₇70, M772, P778, W780, I800, K802, D810, Y836, I848, V850, V851, S854, Q859, N920, M922, F930, I932 и D933. Взаимодействия могут включать, но не ограничиваются ими, водородное связывание либо непосредственно, либо через мостиковую молекулу воды, pi-pi T-стэкинг и pi-pi стэкинг ядер, лежащих в одной плоскости. Ортостерические ингибиторы PI3Ka известны и могут включать в себя, без ограничений, альпелисиб, инаволисиб и серабелисиб, которые являются селективными ингибиторами PI3Ka.

Описанные ингибиторы могут ингибировать PI3Ka путем связывания внутри или вблизи кармана PI3Ka, который не является АТФ-связывающим карманом PI3Ka, который может называться аллостерическим карманом. Описанные ингибиторы могут функционировать как аллостерические ингибиторы PI3Ka. Аллостерические ингибиторы PI3Ka, которые могут быть использованы в описанных способах, описаны в WO2021/202964 (Petra), WO2021/222556, WO2022/235574, WO2022/235575, WO2022/251482, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/056407, WO2023/060262, WO2023/288242, WO2023/081209, WO2023/081757, WO2023/081759, WO2023/078401, WO2023/104111,

- 12 053155

WO2023/109870, WO2023/159155, WO2023/168378, WO2023/173124, WO2023/192416 и WO2023/288242, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Kcl описанных в настоящем документе.

В некоторых аспектах аллостерические ингибиторы, описанные в настоящем документе, могут связываться с PI3Ka внутри или вблизи аллостерического кармана PI3Ka, называемого в настоящем документе аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В некоторых аспектах аллостерические ингибиторы PI3Ka могут связываться с аллостерическим карманом 1 PI3Ka и могут образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. Взаимодействия могут включать, но не ограничиваются ими, водородное связывание либо непосредственно, либо через мостиковую молекулу воды, pi-pi T-стэкинг и pi-pi стэкинг ядер, лежащих в одной плоскости. Конкретные взаимодействия могут включать одно или более из следующих взаимодействий: прямую водородную связь между карбоксикислотной группой ингибитора и боковыми цепями R1047 и Q981; водородную связь между карбоксикислотной группой ингибитора, мостиковой молекулой воды и боковой цепью Y985; водородную связь между экзоциклической кетонной группой хроменона ингибитора, мостиковой молекулой воды и боковой цепью H931; водородную связь между экзоциклической кетонной группой хроменона ингибитора, мостиковой молекулой воды и карбонильной основной группой C901; водородную связь между цианогруппой ингибитора и боковой цепью Y1021; pipi стэкинг ядра между ядром хроменона ингибитора и боковой цепью F954; pi-pi T-стэкинг между группой фенильного ядра ингибитора (например, ядром в заместителе в положении C2 ядра хроменона) и боковой цепью F909; прямую водородную связь между заместителем C3 на ядре хроменона ингибитора и боковой цепью H931; и pi-pi стэкинг ядра между ядром ингибитора (например, ядром в заместителе в положении C3 ядра хроменона) и боковой цепью F954. Аллостерические ингибиторы PI3Ka, которые связываются с аллостерическим карманом 1 PI3Ka, раскрыты в WO2021/202964, WO2022/235574, WO2022/235575, WO2022/251482, WO2023/056407, WO2023/060262 и WO2023/078401, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Ka, описанных в них.

В некоторых аспектах аллостерические ингибиторы, описанные в настоящем документе, могут связываться с PI3Ka в аллостерическом кармане PI3Ka или вблизи него, называемом в настоящем документе аллостерическим карманом 2 PI3Ka. В некоторых аспектах аллостерические ингибиторы PI3Ka могут связываться с аллостерическим карманом 2 PI3Ka и могут образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018. Взаимодействия могут включать, но не ограничиваются ими, водородное связывание либо непосредственно, либо через мостиковую молекулу воды, pi-pi T-стэкинг и pi-pi стэкинг ядер, лежащих в одной плоскости. Конкретные взаимодействия могут включать одно или более из следующих взаимодействий: прямую водородную связь между атомом азота в изоиндолин-1-оновом ядре ингибитора и карбонильной основной группой D1018; Pi-pi стэкинг ядра между ядром 3-трифторметил, 5-фторфенильной группы ингибитора и боковой цепью F937; pi-pi T-стэкинг между ядром 3-трифторметил, 5-фторфенильной группы ингибитора и боковой цепью F1002; и хлор-карбонильное взаимодействие между атомом хлора 2-хлор, 5-фторфенильной группы соединения и карбонилом боковой цепи E1012.

Аллостерические ингибиторы PI3Ka описаны в WO2021/222556, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/288242, WO2023/081757 и WO2023/081759, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Ka, описанных в них. В некоторых вариантах осуществления описанные способы могут использовать аллостерический специфический ингибитор PI3Ka, описанный в WO2021/222556, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/288242, WO2023/081757 или WO2023/081759, который, необязательно, может связываться с аллостерическим карманом 2 PI3Ka.

В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, в способах можно использовать аллостерический специфический ингибитор PI3Ka, описанный в WO2021/222556, табл. 1, страницы 162-855, и обозначенный как соединения от I-1 до I-2704, или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способы могут использовать аллостерический специфический ингибитор PI3Ka, выбранный из:

- 13 053155

Название соединения	Структура
N-( 1 -оксо-3 -(о-толил)изоин долин-4ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамид (Т-1)	O-^NH zzV''
N-( 1 -оксо-3 -(о-толил)изои ндолин-4ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид (I179)	р Г Vnh
N-( 1 -оксо-3 -(о-толил)изоин долин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3карбоксамид (1-328)	СР
7-хлор-Н - [3 -(2-мети лфенил)-! -оксо-2,3 дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]имидазо[ 1,5а]пиридин-1 -карбоксамид (Т-258)	О Г JL/nh ОНН ζΛν'
7-χπορ-Ν-( 1 -оксо-3-(о-толил)изоиндолин-4ил)-3-метилимидазо[1,5-а]пиридин-1карбоксамид (1-277)	Смн O^NH yri-A

- 14053155

6,8-диф1 op-N-( 1 -оксо-3-(отолил)изоиндолин-4-ил)имидазо [1,5а]пиридин-3-карбоксамид (1-180)	°γΝΗ f/ F
N-il-оксо-3-(о-ι оли л'Нвоин долин-4-ил)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-1 карбоксамид (1-226)	2=/ о
Ν-( 1 -оксо-3 -(о-толил)изоиндолин-4ил)бензо[(1]изотиазол-3-карбоксамид (1-13)	x
М-[3-(2-метилфенил)-1 -оксо-2,3 -дигидро1 Н-изоиндол-4-ил]-2,3 -дигидро-1 Н-индол1-карбоксамид (1-43)	0 |f O^NH Cm
М-[6-бром-3-(2-метилфенил)-1-оксо-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-1 бензотиофен-3-карбоксамид (1-29)	X O^NH
Ν-[6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-(2метилфенил)-1 -оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]-1 -бензотиофен-3карбоксамид (1-115)	N=i - O^NH (AV'

- 15 053155

3-φτορ-Ν - [3 -(2-метилфенил)-6- (изо пропил)-1 -оксо-2,3 -дигидро -1Низоиндол-4-ил]-5- (трифторметил)бензамид (1-266)	1 7° ιΎνη NH
	П
М-(6-бром-3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -	0
оксо изо индолин-4-ил)-3-фтор-5-	Вг^^Д
(трифторметил)бензамид	Т JT NH \ .CI °VNH гЛ rv F^-^CF,
М-[4-хлор-1 -(2-мети лфенил)-3-оксо-	9 о
1Н,2Н,ЗН-пирроло[3,4-с]пиридин-7-ил]-3-	Ν ιΗ..,
фтор-5-(трифторметил)бензамид (1-232)	Г5
N-(4-aMHHO-3 -оксо-1 -(о -толил)-2,3 -	КН, 0
дигидро-1 Н-пирроло [3,4-с]пиридин-7-ил)З-фтор-5- (трифторметил)бензамид (Т-262)	ЦС/н ο^,νη JL1 Г' ^^СГз
М-[3-(2-метилфенил)-1 -оксо-1 Н,2Н,ЗН-	0
пирроло [3,4-с] пиридин-4-ил]-1,2-
бензотиазол-3-карбоксамид (1-176)	CK^NIH Λν V /—s
М-[5-(2-хлорфенил)-2-(метилсульфанил)-7-	1 S’
оксо-5Н,6Н, 7Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-	II NH
4-ил]-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид	T \ c1 O^NH

- 16053155

3-φτορ-Ν - [ 1 -(1 -метилциклогексил)-3-оксо- 2,3-дигидро- 1Н-индазол-7-ил]-5(трифторметил)бензамид	О о
N-( 1,1 -диоксидо-3-(о-толил)-2,3дигидробензо [d] изотиазол-4-ил)-3-фтор-5 (трифторметил)бензамид	F -^ C-3 or CrNH [| NH и 4ΓΛ 0 °
(г)-М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 сульфанил иден-2,3 - ди гидро-1 Н-изоиндол- 4-ил]-3-φτop-N,-гидpoκcи-5(трифторметил)бензимидамид	p C 414 9H yci T JULF
5-бром-4-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н1,3-бензоксазин-2-он	Br kJ
М-(4-(2-хлорфенил)-2-оксо -1,2,3,4тетрагидрохиназолин-5-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид	°Μ·Λα IZ )—\ /
N-[ 1-(2-хлорфенил)-3-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензам ид	о x о /=\ X /°
М-[5-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -метил-2,7диоксо-1Н,2Н,5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензамид	I s? 1 TJLznh о Л==/ F

- 17053155

4-амино-3-метоксиизоиндолин-1-он	о Γ^Χ3ΝΗ ΝΗη· °Μ®
6-( [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-4бром-3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4- метоксибензил)изоиндолин-1 -он	о СО V л. кПХ \_/ Ό О О
М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -оксо-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)изоиндолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензам ид	F ОЦ °Y^CF3 /'θ,β.ΛΛΗ ,F TrO J— NH Г 0z Cl
М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-гидрокси-1 оксо изо индолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид	F ^CF3 ,F IJ ci
метил 1-(2-хлор-5-фторфенил)-7-(3-фтор-5(трифторметил)бензамидо)-3- оксоизоин долин-5-карбоксилат	/ о ex /=\ 1 1 H—к ν-ίρ-’ О
М-(6-(бромметил)-3-(2-хлор-5-фторфенил)1 -оксоизоиндолин-4-ил)-3-фтор-5 (трифторметил)бензамид	F OyCtcF, Λκ ,мн F A, Λ~ΝΗ cr ci

- 18053155

(1-(2-хлор-5-фторфенил)-7-(З-фтор-5 (трифторметил)бензамидо)-3оксо изо индолин-5 ил)метансульфонилхлорид	О -п О=Сл=О Zv-f А * н 0^5 °
М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-формил-1 оксоизоиндолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-333)	F оДд ^CF3 Т Т А // NH о ci
М-(2-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)5-(2-хлор-5-фторфенил)-7-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)3-фтор-5-(трифторметил)бензамид	N*. N м X1F FgC'^-^F
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-(1Н-индол-2ил)-1 -оксо-2,3-дигидро -1 Н-изоиндол-4-ил]3-фтор-5-(трифторметил)бензамид	о vZ k 'll· zNH H /cl су 03^
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-[3(дифторметил)имидазо[ 132-а]пиридин-бил]-1 -оксо-2,3-дигидро-111-изоиндол^1-ил]3-фтор-5-(трифторметил)бензамид	о >— z A
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-[(оксетан-2ил)метил] -1 -оксо-2,3 -диги дро-1 ΗπιοηΗΑίΜΤ^-ππΙ^-φτορ^(трифторметил)бензамид	-n -n !~-a p ) ° Q

- 19053155

М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1-оксо-6-(5оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-6-ил) 2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензамид	|Г] I Г О Т \ Cl О NH fl A?'' F-O ^' F
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1-оксо-6[(пиримидин-5-ил)метокси]-2,3 -дигидро1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил (бензамид	- - 3 ° 1
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -оксо-6{[(1г*,3г**)-3- гидроксициклобутил] амино} -2,3 -дигидро1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5- (трифторметил)бензамид	H AZ/ T ΪΓ NH HO T \ p If F
N (6 (аминометил)-1 -оксо-3-(о- толил)изоиндолин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-3карбоксамид (1-88)	[I 1 ГМП
М-[6-амино-3-(2-метилфенил)-1 -оксо-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-1,2бензотиазол- 3-карбоксамид (1-50)	о Η2Ν-^^ X JX/NH NH AA s
М-[6-этенил-3-(2-метилфенил(-1 -оксо-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-1 бензотиофен-3 -карбоксамид (1-100)	x ί I”/н (K, NH Cl/®

-20053155

М-[6-(2-гидроксиэтил)-3-(2-метилфенил)-1-	НО .if
оксо-2,3-дигидро-1Н-изоинд ол-4-ил]-1 -
бензотиофен-3-карбоксамид (1-181)
	°χΝΗ с/
N-[6-( 1,2-дигидроксиэтил)-3-(2-	он 0
метилфенил)-1 -оксо-2,3 -дигидро-1Н-
изоиндол-4-ил]-1 -бензотиофен-3-
карбоксамид (Т-139)
М-[6-(гидроксиметил)-3-(2-метилфенил)-1 -	О
оксо-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-1,2-
бензотиазол-3-карбоксамид (1-131)
	ν=χΖ 5
М-(6-((метилсульфонил)метил)-1-оксо-3-(о-	0
толил)изоиндолин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-	ο'3*0 τ Xjnh
3- карбоксамид (1-202)
	QyNH X/
М-(6-(метоксиметил)-1 -оксо-3 -(о-	ρ
толил)изоиндолин-4-ил)-М-
метилбензо[<1] изотиазол-3- карбоксамид (I-
134)	°γΝ- 0
	8
М-(6-(метоксиметил)-1 -оксо-3 -(о-	ΰ
толил)изоиндолин-4-ил)бензо[с1]изотиазол-	Ό ΎΎ^νη
3- карбоксамид (1-146)
	°VNH
	VsiZ 8

-21 053155

7-(Бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамидо)-Ъ1метил-3-оксо-1-(о-толил)изоиндолин-5карбоксамид (1-6)	А й 0->Н
(1<1-7-(бензо[Ь]тиофеп-3-карбоксамидо)-Нметил-3-оксо-1-(о-толил)изоиндолин-5карбоксамид (1-75)	О О ^OCnh NH
(8) 7 (бсизо[Ь]тиофси 3 карбоксамиде) Nметил-3-оксо-1-(о-толил)изоиндолин-5карбоксамид (1-76)	0 0 ι0θΝΗ Ο^ΝΗ
N-[6-( 1 -гидроксициклопропил )-3-(2метилфенил)-1 -оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]- 1,2-бензотиазол-Зкарбоксамид (1-315)	\7 ° но >0dNH CLy NH s
Метил-7-(бензо[<1]изотиазол-3карбоксамидо)-3-оксо-1 -(отолил)изоиндолин-5 -карбоксилат	0 0 NH <V'N
М-(7-циано-1-оксо-3-(о-толил)изоиндолин4-ил)бензо[Ь]тиофен-3 -карбоксамид (1-132)	CN p C jOnh СЯ

-22053155

Н-[7-этенил-3-(2-метилфенил)-1-оксо-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-1 бензотиофен-3-карбоксамид (1-2157)	сь CT 'NH С J '°
7-(бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамидо)-3-оксо1 -(о-толил)изоиндолин-4-карбоксамид (ΤΙ 49)	НгН^О I ° Ο^ΝΗ Л/' СР
N-i7-Mc'i'Hii-l-oKcij-3-io-'iojiMJita30HHaonnH4-ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамид (1-153)	1
М-(6-ацетил-3-(2-хлор-5-фторфенил)-1оксо изо индолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-127)	* у/ Ст* ° о
?4-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-(2гидроксипропан-2-ил)-1 -оксоизоиндолин4-ил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид (Τ- Ι 28)	ζ о u.
М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -оксо-6-(2,2,2трифтор-1 -гидрокси этил)изоин долин-4ил)- 3-фтор-5-(трифторметил)бензамид (I270)	CF3 a ноЛоЗн Τλ. £1 Οκ,ΝΗ χΧF F ^'CFj

-23 053155

М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-((3,3дифторазетидин-1-ил)метил) -1оксо изо индолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-348)	f-AF	О ΡΥΓΎΛη Н j ΝΠ □ мн rl Λ f
М-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-( 1 гидроксициклопропил)-1 -оксо-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-374)	нет4 F^	T x. 1F -'''СРз
Метил 1-(2-хлор-5-фторфенил)-7-[3-фтор5-(трифторметил)бензамидо] -3 -оксо-2,3 дигидро-1 Н-изоиндол-5-карбоксилат	С МеСГ 0	1 P TV '30 ~ CF,
?4-(3-циклогексил-1 -оксоизоиндолин-4ил)бензо[|1]изотиазол-3-карбоксамид (I204)	Q-	О |Г J0NH /—\
	0	-s
Ν-(7-оксо-5 -(о-толил)-б ,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-Ь] пиридин-4-ил)индолин-1 карбоксамид (1-147)	0	0 ( TJhh ^NH /0 N V_Z
М-(5-(2,3-дифторфенил)-7-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло [3,4-Ь]пири дин-4ил)бензо[Ъ]тиофен-3-карбоксамид (1-15)	о, 0	( X NH F _NH /=/ I Ύ —S

-24053155

З-фтор-N-(4-метил-З-оксо-1 -(о-толил)-2,3 дигидро-1 Н-пирроло [3,4-с] пиридин-7-ил)5- (трифторметил)бензамид (1-244)	1 CQH Т W
	F '-^CFj
Ν-( 1 -хлор-1 -(2-хлор-5-фторфенил)-4-(3,3дифторазетидин-1 -ил)-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-7-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (Т-274)	х ϋ 1 1
М-[4-хлор-1 -(2-хлор-5-фторфенил)-3-оксо1Н,2Н,ЗН-пирроло[3,4-с]пиридин-7-ил]-3фтор-5-(трифторметил)бензамид	ci о ООмн ΊΤν ^Cl O^NH ό F F -'OF;,
М-(3-(2-(дифторметил)-5-фторфенил)-5фтор-1 -оксоизоиндолин-4-ил)-3-фтор-5 (трифторметил)бензамид (1-283)	1 •71
?4-(3-метил-1 -оксо-3-(о-толил)изоиидолин4-ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбоксамид (1-80)	ο Γ jOνη
	Ο^ΝΗ
	X/®
Ν-( 1 -(2-хлорфенил)-6-метокси-3-оксо-2,3дигидро-1 Н-п ирроло [3,4-с] пири дин-7-ил)3-фтор-5-(трифторметил)бензамид (1-335)	ΜβΟ'γ’Λ. CI CU.NH /=\ Τ w
	JL £ F ' CF3

-25 053155

6-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-3(2-хлор-5-фторфенил)-4-(пиперидин-3иламино)изоиндолин-1-он (1-2158)	НМ'-, г / 0 CI
(S)-N- [3 -(2-хлор- 5 -фторфенил)-1 -оксо-6{[1,2,4]триазоло [ 1,5-а] пиридин-6-ил}-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-943)	τνΟ J—NH Г o ci
(R)- Ы-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1 -оксо-6{[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил} -2,3дигидро- 1 Н-изоиндол-4-ил]-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-945)	J 0 Cl
(S)-N-(3 -(2-хлор-5 -фторфенил)-6-(5 -циано[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-1 оксо изо индолин -4-ил)-3-фтор-5- (трифторметил)бензамид (1-1647)	F 4f CN / 4~nh / 0 Cl
(К)-Ы-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-(5-циано[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-1 оксоизо индолин -4-ил)-3-фтор-5- (трифторметил)бензамид (1-1648)	F J CN J— NH / О Cl

-26053155

(S)-N-(3 -(2-хлор-5 -фторфенил)-6-( 1 (дифторметил)-1Н-пиразол -4-ил)-1 оксо изо индолин -4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-1739)	F F, Ν^ι θΐγΧΧρ F VW V“NH ο οι
(К)-К-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол -4-ил)-1 оксоизоиндолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид (1-1740)	F F+F F ,N=i с/ Cl
М-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-(5-ци аноfl ,2 ,4]триазоло [ 1,5-а] пиридин-6-ил)-1 оксоизоиндолин-4-ил)-3-фтор-5(трифторметил)бензамид	F F-I-F F Ha- θγ-ζΛρ F tCGS 0 Cl
(S)-N-(3 -(2-хлор- 5 -фторфенил)-6-( 1 -мети л6-оксо-1,6-диги дропириди н-3-и л)-1 оксоизо индолин-4-ил)-3-фтор-5- (трифторметил)бензамид (1-701)	\_/ о O \
(К)-Ы-(3-(2-хлор-5-фторфенил)-6-( 1 -метил6-оксо-1,6-дигидропир идин-3 -ил)-1 оксо изо индолин-4-ил)-3-фтор-5- (трифторметил)бензамид (1-702)	°γ^ Ογί^Χρ /~NH / o ci
4-амино-2-хлор-6-(2,4-диметоксибензил)-5(о-толил)-5,6-дигидро-7Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-7-он	оме □ о Ij. o·*1* NHj /=( W

-27053155

М-(5-(2-хлорфенил)-7-оксо-2-(1Н-пиразол4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Ь]пиридин- 4-ил)бензо[б]изотиазол-3карбоксамид (1-94)	1 ΧΝΗ 0<..NH /=( т V/ W“s
М-[2-хлор-5-(2-хлорфенил)-7-оксо5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-4-ил]1,2-бензотиазол-3-карбоксамид (1-93)	О Ύ Τ/н \ ,С| 0<_νη fl Ν
1\1-(5-(2-хлорфенил)-7-оксо-2-( 1 Н-пиразол4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)бензо[б]изотиазол-3- карбоксамид (Т-94)	oajO X
1\1-[5-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(3,3- ди фторазетидин-1 -ил)-7-оксо-5Н,6Н,7Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-4-ил]-3-фтор-5 (трифторметил)бензамид (1-286)	F Υ' Ρ I ΤΝΗ τ'χ. /С| Ο^,ΝΗ /=/ A f F^-^CF,
Метил-4-( 1,2-бензотиазол-3-амид о)-5-(2хлорфенил)-7-оксо-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4- Ь]пиридин-2-карбоксилат (1-222)	J о М*° XNT^NH /С| 0.^ Н /=\ Т w V-A s

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способы могут использовать аллостерический специфический ингибитор ΡΙ3Κα, описанный в WO2021/222556, табл. 1, выбранный из:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах способов, описанных в настоящем документе, способы могут использовать аллостерический специфический ингибитор ΡΙ3Κα, описанный в WO2022/265993, в табл. А-D, стр. 175259. В некоторых вариантах осуществления способы могут использовать аллостерический специфический ингибитор РТЗКа, описанный в WO2022/265993, выбранный из:

-28 053155

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах ингибиторы PI3Ka, используемые в описанных способах, могут одновременно связываться с PI3Ka. В некоторых аспектах описанные комбинации ингибиторов могут связываться с одним или более аллостерическими карманами (например, аллостерическим карманом 1 PI3Ka и/или аллостерическим карманом 2 PI3Ka), и описанные комбинации ингибиторов могут связываться с ортостерическим карманом PI3Ka одновременно. В некоторых аспектах описанная комбинация ингибиторов может связываться с первым аллостерическим карманом (например, одним из аллостерического кармана 1 PI3Ka и аллостерического кармана 1 PI3Ka), и описанные комбинации ингибиторов могут связываться со вторым аллостерическим карманом (например, другим из аллостерического кармана 1 PI3Ka и аллостерического кармана 2 PI3Ka) одновременно. В некоторых аспектах описанные комбинации ингибиторов могут связываться с первым аллостерическим карманом (например, аллостерическим карманом 1 PI3Ka), описанные комбинации ингибиторов могут связываться со вторым или аллостерическим карманом (например, аллостерическим карманом 2 PI3Ka), и описанные комбинации ингибиторов могут связываться с ортостерическим карманом PI3Ka одновременно.

В некоторых аспектах ингибиторы PI3Ka, используемые в описанных способах, могут конкурентно связываться с PI3Ka. В некоторых аспектах описанные комбинации ингибиторов связываются с одним или более аллостерическими карманами (например, аллостерическим карманом 1 PI3Ka и/или аллостерическим карманом 2 PI3Ka) на конкурентной основе.

В некоторых аспектах селективные ингибиторы PI3Ka, которые могут включать селективные аллостерические ингибиторы PI3Ka и селективные ортостерические ингибиторы PI3Ka, могут ингибировать активность PI3Ka, такую как активность фосфорилирования PI3Ka. Активность фосфорилирования может быть проанализирована с помощью способов, включая способы, описанные в настоящем документе. В некоторых аспектах селективные ингибиторы PI3Ka, описанные в настоящем документе, имеют IC50 в анализе фосфорилирования in vitro, составляющую менее чем около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или 1 нМ. В некоторых аспектах селективные ингибиторы PI3Ka, описанные в настоящем документе, имеют EC₅₀ в анализе фосфорилирования клеток in vitro (например, анализе фосфорилирования, который измеряет фосфорилирование субстрата PI3Ka, такого как p-AKT, p-S6 или FOXM1), составляющую менее чем около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или 1 нМ. В некоторых вариантах осуществления селективные ингибиторы PI3Ka, которые могут включать селективные аллостерические ингибиторы PI3Ka и селективные ортостерические ингибиторы PI3Ka, могут ингибировать рост раковых клеток, рост которых зависит от активности PI3Ka. Ингибирование роста может быть проанализировано с использованием способов, включая способы, описанные в настоящем документе, включая применение люминесцентных реагентов для определения клеточного титра (CTG). В некоторых аспектах селективные ингибиторы PI3Ka, описанные в настоящем документе, имеют EC₅₀ в анализе ингибирования роста, составляющую менее чем около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или 1 нМ.

В некоторых аспектах описанный объект изобретения относится к способам применения множественных ингибиторов PI3Ka или комбинаций ингибиторов PI3Ka для лечения заболеваний и расстройств, связанных с модуляцией PI3Ka. Термин множественные ингибиторы PI3Ka или комбинация ингибиторов PI3Ka, используемый в настоящем документе, следует интерпретировать как означающий два или более различных ингибитора PI3Ka. Множественные ингибиторы PI3Ka могут ингибировать PI3Ka путем связывания в одном и том же кармане PI3Ka или рядом с ним (например, в аллостерическом кармане PI3Ka или рядом с ним), или множественные ингибиторы PI3Ka могут ингибировать PI3Ka путем связывания в разных карманах PI3Ka или рядом с ними (например, когда один ингибитор связывается в аллостерическом кармане PI3Ka или рядом с ним, а другой ингибитор связывается в ортостерическом кармане PI3Ka или рядом с ним, или когда один ингибитор связывается в аллостерическом кармане PI3Ka или рядом с ним, а другой ингибитор связывается в другом аллостерическом кармане PI3Ka или рядом с ним).

Описанные способы могут включать введение селективного ингибитора PI3Ka. Селективный ингибитор PI3Ka может быть определен как ингибитор PI3Ka, который обладает ингибирующей активностью в отношении PI3Ka, которая больше, чем ингибирующая активность в отношении одного или более из ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka может иметь значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для PI3Ka в анализе фосфорилирования, которое ниже значения IC₅₀ или значения EC₅₀, соответственно, для одного или более из ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ в анализе фосфорилирования. Подходящие анализы фосфорилирования для определения значений IC₅₀ для PI3Ka, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ могут включать, но не ограничиваются ими, биохимические анализы in vitro или

- 29 053155 анализы фосфорилирования на основе клеток. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для PI3Ka в анализе фосфорилирования, которое составляет менее чем около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или 1 нМ. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для одного или более из ΡΡ3Ι<β. PI3Ky и ΡΠΚδ в анализе фосфорилирования, которое составляет более чем около 100 нМ, 200 нМ, 500 нМ или 1000 нМ. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для PI3Ko в анализе фосфорилирования, которое по меньшей мере в 5, 10, 20, 30, 40*, 50, 100, 500 или 1000 раз меньше значения IC₅₀ или значения EC₅₀, соответственно, для одного или более из ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ в анализе фосфорилирования.

Описанные селективные ингибиторы PI3Ka могут проявлять селективность в отношении мутантных форм PI3Ka по сравнению с формами PI3Ka дикого типа. В некоторых аспектах описанные селективные ингибиторы PI3Ka могут проявлять селективность в отношении мутантного PI3Ka H1047R по сравнению с PI3Ka дикого типа. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для мутантного PI3Ka H1047R в анализе фосфорилирования, которое меньше значения IC₅₀ или значения EC₅₀, соответственно, для PI3Ka дикого типа в анализе фосфорилирования. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для мутантного PI3Ka H1047R в анализе фосфорилирования, которое составляет менее чем около 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или 1 нМ. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для PI3Ka дикого типа в анализе фосфорилирования, которое составляет более чем около 100 нМ, 200 нМ, 500 нМ или 1000 нМ. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Ka имеет значение IC₅₀ или значение EC₅₀ для мутантного PI3Ka H1047R в анализе фосфорилирования, которое по меньшей мере в 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 500 или 1000 раз меньше значения IC₅₀ или значения EC₅₀ для PI3Ka дикого типа в анализе фосфорилирования. Подходящие анализы фосфорилирования для определения значений IC₅₀ или EC₅₀ для мутантного PI3Ka H1047R по сравнению с PI3Ka дикого типа могут включать, но не ограничиваются ими, биохимические анализы in vitro или анализы фосфорилирования на основе клеток.

Способы, описанные в настоящем документе, могут включать первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ka. Это не следует понимать как требование, чтобы первый селективный ингибитор PI3Ka вводили до (например, по времени) второго селективного ингибитора PI3Ka в описанных способах. В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ka можно вводить одновременно или по существу одновременно (например, с интервалом менее около 12, 6, 2, 1, 0,5, 0,25 или 0,1 часа друг от друга), отдельно или по существу в разное время (например, с интервалом более 12, 24, 48 или 72 часов, или с интервалом более 1, 2, 3 или 4 недель, или с интервалом более 1, 2, 3 или 4 месяцев) или последовательно (например, когда первый селективный ингибитор PI3Ka вводят перед вторым селективным ингибитором PI3Ka или когда второй селективный ингибитор PI3Ka вводят перед первым селективным ингибитором PI3Ka).

В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ka могут быть введены одним и тем же субъектом. В некоторых аспектах лицо, осуществляющее уход (например, врач пациента или лицо, осуществляющее уход за пациентом, но не являющееся врачом), вводит пациенту как первый селективный ингибитор PI3Ko, так и второй селективный ингибитор PI3Ka. В некоторых аспектах пациент вводит себе сам как первый селективный ингибитор PI3Ka, так и второй селективный ингибитор PI3Ka. В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ka могут быть введены отдельными субъектами. В некоторых аспектах одно лицо, осуществляющее уход, вводит один из первого селективного ингибитора PI3Ka и второго селективного ингибитора PI3Ka, а другое лицо, осуществляющее уход, вводит другой из первого селективного ингибитора PI3Ka и второго селективного ингибитора PI3Ka. В некоторых аспектах лицо, осуществляющее уход, вводит пациенту один из первого селективного ингибитора PI3Ka и второго селективного ингибитора PI3Ka, а пациент вводит себе сам другой из первого селективного ингибитора PI3Ka и второго селективного ингибитора PI3Ka.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество селективного ингибитора PI3Ka эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений. Нежелательные явления могут включать, помимо прочего, гипергликемию, которая может быть определена как уровень глюкозы в крови более чем около 100, 105, 110, 115, 120 или 125 мг/дл натощак (например, после отсутствия пищи в течение по меньшей мере 8 часов) или уровень глюкозы в крови более чем около 155, 160, 165, 170, 175 или 180 мг/дл через один-два часа после приема пищи. Нежелательные явления могут включать, без ограничений, гиперинсулинемию, диарею, обезвоживание, кожную сыпь, лимфопению, повышение уровня аланинтрансаминазы, утомляемость, анемию, повышение уровня липазы в сыворотке крови, анорексию, стоматит, рвоту, потерю веса, гипокальциемию, гипогликемическое расстройство, алопецию, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, заболевание почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (GFR), острую боль в животе и аномальные печеночные функциональные пробы.

- 30 053155

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество селективного ингибитора PI3Ko, и селективный ингибитор PI3KU функционирует как аллостерический ингибитор. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора PI3Ko, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 100-1200 мг (например, 2 р./сут. (вводится два раза в сутки)). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, составляет 9-75 мг/кг пероральной дозы (например, 37,5 мг/кг пероральной дозы 2 р./сут.). Селективные аллостерические ингибиторы PI3Ko, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более дополнительных терапевтических агентов и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли, как правило, эффективны в широком диапазоне доз. Следует понимать, что количество фактически вводимого соединения будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое введение соединения или соединений, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, а также тяжесть симптомов пациента.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе от 200 мг до 2400 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе от 400 мг до 2000 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе от 600 мг до 1200 мг.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 200 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 300 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 400 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 500 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 600 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 700 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 800 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 900 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1000 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1100 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1200 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1300 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1400 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1500 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1600 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1700 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1800 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1900 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2000 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2100 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2200 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2300 мг. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2400 мг.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 200 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 300 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор Р13Кц или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 400 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный

- 31 053155 аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 500 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 600 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 700 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 800 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 900 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1000 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1100 мг в течение 28дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1200 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1300 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1400 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1500 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1600 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1700 мг в течение 28дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1800 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 1900 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2000 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2100 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2200 мг в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2300 мг в течение 28дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в общей суточной дозе 2400 мг в течение 28-дневного курса.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе от 100 мг до 1200 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе от 200 мг до 1000 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе от 300 мг до 600 мг два раза в сутки.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе 100 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе 150 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе 200 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе 250 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 300 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор ΡΙ3Κα или его фармацевтическую соль вводят в дозе 350 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 400 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 450 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 500 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 550 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 600 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 650 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 700 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления

- 32 053155 селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 750 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 800 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 850 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 900 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 950 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1000 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1050 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1100 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1150 мг два раза в сутки. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1200 мг два раза в сутки.

В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе от 100 мг до 1200 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе от 200 мг до 1000 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 250 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 300 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 350 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 400 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 450 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 500 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 550 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 650 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 700 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 750 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 800 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 850 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 900 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 950 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1000 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1050 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1100 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ko или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1150 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В одном варианте осуществления

- 33 053155 селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1200 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса.

В предпочтительном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В другом предпочтительном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 400 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В другом предпочтительном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В другом предпочтительном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 800 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса. В другом предпочтительном варианте осуществления селективный аллостерический ингибитор PI3Ka или его фармацевтическую соль вводят в дозе 1000 мг два раза в сутки в течение 28-дневного курса.

В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора Р13Кц, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 9, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 или 75 мг/кг (например, 1 р./сут. или 2 р./сут.) или дозу в диапазоне, ограниченном любым из этих значений. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора Р13Кц, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 9-75 мг/кг (например, 1 р./сут. или 2 р./сут. 37,5 мг/кг). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора PI3Ko, вводимого пациенту, составляет менее чем около 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 37,5, 30, 35, 30, 25, 30 15, 9, 8, 7, 6 или 5 мг/кг пероральной дозы (например, 1 р./сут. или 2 р./сут.).

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество селективного ингибитора PI3Ko, и селективный ингибитор Р13Кц функционирует как ортостерический ингибитор. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного ортостерического ингибитора PI3Ko, вводимое пациенту, представляет собой пероральную дозу 300 мг 1 р./сут. (т. е. вводится один раз в сутки) или пероральную дозу менее чем около 300 мг 1 р./сут., например менее чем около 250, 200, 150, 100 или 50 мг 1 р./сут. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного ортостерического ингибитора Р13Кц, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 50 мг/кг 1 р./сут. (т. е. вводится один раз в сутки) или менее чем около 50 мг/кг 1 р./сут., например менее чем около 30, 12,5, 6,25 или 3,125 мг/кг 1 р./сут., например, когда селективный ортостерический ингибитор Р13Кц вводят с селективным аллостерическим ингибитором Р13Кц (например, селективным аллостерическим ингибитором PI3Ko, который связывает аллостерический карман 1 PI3Ka или аллостерический карман 2 Р13Кц) одновременно, отдельно или последовательно.

Описанные способы могут относиться к лечению пациента, имеющего заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ингибитором Р13Кц. Резистентность может включать приобретенную резистентность, когда у пациента имеется заболевание или расстройство, которое приобрело резистентность к лечению селективным ингибитором Р13Кц после предшествующего лечения селективным ингибитором Р13Кц. Резистентность может включать резистентность de novo, когда у пациента есть заболевание или расстройство, устойчивое к лечению селективным ингибитором PI3Ko, и пациент ранее не получал лечение селективным ингибитором Р13Кц.

Описанные способы могут относиться к пациенту, имеющему заболевание или расстройство, которое приобрело устойчивость к селективному ингибитору PI3Ka. Приобретенная резистентность может быть охарактеризована in vitro способами, которые включают, но не ограничиваются ими: сдвиг EC₅₀ в ингибировании роста, например, как измерено с помощью анализа жизнеспособности клеток; изменения ингибирования фосфорилирования, например, как проанализировано с помощью вестернблоттинга и количественного определения фосфорилированных полос, или как проанализировано с помощью определения значения IC₅₀ в анализе фосфорилирования; и стабильность клеточных колоний в условиях отсутствия селекции. Приобретенная резистентность может быть охарактеризована in vivo или клинически путем наблюдения рецидива у пациента после лечения пациента селективным ингибитором PI3Ka, при этом ранее у пациента наблюдалась ремиссия. Для пациента, имеющего рак, приобретенная резистентность может быть охарактеризована клинически путем наблюдения рецидива после ранее наблюдавшейся ремиссии у пациента, когда пациент получал селективный ингибитор PI3Ka. Для пациента, имеющего рак, приобретенная резистентность может быть охарактеризована клинически путем наблюдения увеличения роста рака после того, как ранее наблюдалось снижение роста рака после лечения селективным ингибитором PI3Ka. Для пациента, имеющего рак, приобретенная резистентность может характеризоваться клинически наблюдением рецидива рака в другой части тела пациента, отличной от той, где рак впервые обнаружен до лечения селективным ингибитором PI3Ka.

В описанных способах пациенту можно вводить терапевтически эффективное количество одного или более селективных ингибиторов PI3Ka, которые могут включать комбинацию аллостерических ингибиторов и/или ортостерических ингибиторов. В некоторых аспектах описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества другого

- 34 053155 терапевтического агента. В некоторых аспектах описанных способов пациенту дополнительно вводят терапевтически эффективное количество избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD). Подходящие SERD могут включать, без ограничений, имлюнестрант, фулвестрант, гиредестрант, амценестрант, ринтодестрант, элацестрант, камизестрант, LSZ102, Zn-c5 и D-0502. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество SERD представляет собой дозу 500 мг, которую можно вводить на 1, 15 и 29 сутки, или схему лечения.

В описанных способах у пациента, нуждающегося в этом, может быть рак. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть рак молочной железы. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть PIK3CA-мутантный, распространенный или метастатический рак молочной железы. PIK3CA-мутантный рак может включать рак, имеющий одну или более мутаций, выбранных из, без ограничений, E542K, E545K, E453Q/K, E726K, C901F, M1043I/L и H1047R, причем, необязательно, одна или более мутаций находятся в цис-положении (т. е. на одном и том же аллеле). В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть PIK3CACA H1047R-мутантный распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

В некоторых аспектах описанных способов пациент, нуждающаяся в этом, представляет собой женщину в постменопаузе.

В некоторых аспектах описанных способов пациент страдает сахарным диабетом II типа.

I.A. Применение комбинации аллостерического ингибитора и ортостерического ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) для лечения заболеваний и расстройств, связанных с модуляцией PI3K

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3K(z. Способы могут включать введение пациенту, нуждающемуся в этом: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3^, причем первый селективный ингибитор PI3^ связывается с аллостерическим карманом 1 PI3^ и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047; и (ii) терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3^, причем второй селективный ингибитор PI3^ связывается с ортостерическим карманом PI3^. Описанные способы могут включать введение первого селективного ингибитора PI3Kα, который представляет собой селективный аллостерический ингибитор PI3Kα, и второго селективного ингибитора PI3Kα, который представляет собой селективный ортостерический ингибитор PI3Kα. В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Kα и второй селективный ингибитор PI3Kα могут быть введены одновременно, отдельно или последовательно.

В некоторых аспектах описанных способов первый селективный ингибитор PI3^ представляет собой аллостерический ингибитор формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

- 35 053155

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C₁-C₆ алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C2-C6 алкенил, необязательно замещенный C2-C6 алкинил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO₂Rn, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый Rii независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

Второй селективный ингибитор PI3Kα, используемый в описанных способах, связывается с ортостерическим карманом PI3K(z и может функционировать как ортостерический ингибитор. В некоторых аспектах ортостерический ингибитор представляет собой альпелисиб или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых аспектах ортостерический ингибитор представляет собой инаволисиб или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых аспектах ортостерический ингибитор представляет собой серабелисиб или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3K(z, и первый селективный ингибитор PI3^ функционирует как аллостерический ингибитор. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 100-1200 мг 2 р./сут. (т. е. вводится два раза в сутки). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, составляет 9-75 мг/кг пероральной дозы 2 р./сут. (например, 37,5 мг/кг или менее чем около 37 мг/кг).

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество второго селективного ингибитора PI3^, и второй селективный ингибитор PI3KW функционирует как ортостерический ингибитор. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество ортостерического ингибитора, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 300 мг 1 р./сут. (т. е. вводится один раз в сутки) или пероральную дозу менее чем около 300 мг 1 р./сут.

- 36 053155

В некоторых аспектах описанных способов после введения терапевтически эффективного количества аллостерического ингибитора и терапевтически эффективного количества ортостерического ингибитора может наблюдаться синергетический эффект. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, может быть меньше терапевтически эффективного количества аллостерического ингибитора, которое требуется в способе лечения, в котором ортостерический ингибитор не вводят. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество ортостерического ингибитора, которое вводят пациенту, может быть меньше терапевтически эффективного количества ортостерического ингибитора, которое требуется в способе лечения, в котором аллостерический ингибитор не вводят.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество аллостерического ингибитора эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество ортостерического ингибитора эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор и ортостерический ингибитор вводят одновременно, отдельно или последовательно. В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор и ортостерический ингибитор вводят одновременно или по существу одновременно. В некоторых аспектах описанных способов доза ортостерического ингибитора, которую вводят пациенту, составляет менее около 50, 30, 12,5, 6,25 или 3,125 мг/кг пероральной дозы 1 р./сут., причем, необязательно, ортостерический ингибитор представляет собой альпелисиб.

В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ka и второй селективный ингибитор PI3Ko можно вводить последовательно. В некоторых аспектах способы включают введение второго селективного ингибитора PI3Ka после развития резистентности заболевания или расстройства к первому селективному ингибитору PI3Ka. В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka вводят первоначально после того, как заболевание или расстройство выработало устойчивость к первому селективному ингибитору PI3Ka. В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka не вводят до тех пор, пока заболевание или расстройство не приобретет резистентность к первому селективному ингибитору PI3Ka. В некоторых аспектах резистентность характеризуется возникновением мутации M1043 (например, M1043I или M1043L) и/или мутации C901 (например, C901F). Пациент, демонстрирующий резистентность, может иметь заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043I/L и/или мутацию C901F вместе с мутацией H1047R (причем, необязательно, мутация M1043I/L и мутация C901F находятся в цис-положении на одном аллеле с мутацией H1047R).

I.B. Применение комбинации первого аллостерического ингибитора и второго аллостерического ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) для лечения заболеваний и расстройств, связанных с модуляцией PI3K, где первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор связываются с различными аллостерическими карманами

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ko, у пациента, нуждающегося в этом. Способы могут включать введение пациенту: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ko, причем первый селективный ингибитор PI3Ko связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ko и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047; и (ii) терапевтически эффективное количество второго селективного ингибитора PI3Ko, причем второй селективный ингибитор PI3Ko связывается с другим аллостерическим карманом PI3Ko, таким как аллостерический карман 2 PI3Ko, и второй селективный ингибитор PI3Ko, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018. Описанные способы могут включать введение одного селективного аллостерического ингибитора PI3Ka (т. е. первого аллостерического ингибитора) и другого селективного аллостерического ингибитора PI3Ka (т. е. второго аллостерического ингибитора), причем первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор связываются с различными аллостерическими карманами (например, аллостерическим карманом 1 PI3Ka и аллостерическим карманом 2 PI3Ka, соответственно), и первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор вводят одновременно, отдельно или последовательно.

В описанных способах первый селективный ингибитор PI3Ko может представлять собой аллостерический ингибитор формулы I:

- 37 053155

R₂ представляет собой группу формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C1-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R6 независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов первый селективный ингибитор PI3Ku. представляет собой аллостерический ингибитор формулы:

- 38 053155

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka представляет собой аллостерический ингибитор, описанный в WO2021/222556, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/288242, WO2023/081757 или WO2023/081759, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений ингибитора PI3Kα и способов получения и применения соединений ингибитора PI3Ka, раскрытых в них.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka представляет собой аллостерический ингибитор формулы IV:

?² /

1' NH

IV или его фармацевтически приемлемую соль, где:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)2-, -C(S)-, -S(O)₂-, -OC(O)-, -N(R^E)C(O)-,

-C(O)N(R^e)- или -C(R^e)2C(O)-;

Q представляет собой CH, C(R^Q) или N;

X представляет собой CH, C(R^X) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

R1 представляет собой -L¹-R¹A;

R₂ представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^E-R^EA;

R^Q представляет собой -L^Q-R^QA;

R^X представляет собой -L^X-R^XA;

R^Y представляет собой -L^Y-R^YA;

R^Z представляет собой -L^Z-R^ZA; или два экземпляра R^E вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^EEC;

R^Q и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4 -8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами R^Q1C;

R^Y и R^Z вместе с промежуточными атомами образуют 4 -7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами R^YZC; каждая из L¹, L², L^E, LQ, LX, LY и LZ независимо представляет собой ковалентную связь или C_1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -CH(R^L)-, -C(R^L)2-, C3-6 циклоалкилен, C3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^1A представляет собой RA или RB, замещенный г ^экземплярами R^1C;

R^2A представляет собой RA или RB, замещенный г²-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой RA или RB, замещенный г³-экземплярами R^EC;

R^QA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁴-экземплярами R^QC;

R^XA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁵-экземплярами R^XC;

R^YA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁶-экземплярами R^YC;

R^ZA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁷-экземплярами R^ZC;

R^L представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁸-экземплярами R^LC;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R,

- 39 053155

- C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -n(r)c(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR или -B(OR)₂;

каждый экземпляр R^B независимо представляет собой C1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5 -12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, R^LC, R^eec, R^q1c и R^YZC независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO2, -OR, -SF₅, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2,

- C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2,

- N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, -B(OR)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4 -7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Kα представляет собой аллостерический ингибитор формулы XXVIII:

XXVIII или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka представляет собой аллостерический ингибитор формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой

R₁ представляет собой

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R₂ представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C(O)N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A,

-CH2S(O)2-R²a или -С(Н)(СНз)ОН.

- 40 053155

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C_1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил) или галоген.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Kα имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R^YA представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R^YA представляет собой

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -O-(C_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, где каждый C_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Kα имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka описан в WO2022/265993 и имеет формулу, выбранную из:

- 41 053155 или его фармацевтически приемлемую соль.

В описанных способах пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3Ko, и первый селективный ингибитор PI3Ka функционирует как аллостерический ингибитор (т. е. первый аллостерический ингибитор). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 100-1200 мг 2 р./сут. (т. е. вводится два раза в сутки). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, составляет дозу 9-75 мг/кг перорально 2 р./сут. (например, 37,5 мг/кг). В некоторых аспектах описанных способов, которые включают введение терапевтически эффективного количества первого аллостерического ингибитора и терапевтически эффективного количества второго аллостерического ингибитора, может наблюдаться синергетический эффект. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, может быть меньше терапевтически эффективного количества первого аллостерического ингибитора, которое требуется в способе, в котором второй аллостерический ингибитор не вводят. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество второго аллостерического ингибитора, которое вводят пациенту, может быть меньше терапевтически эффективного количества второго аллостерического ингибитора, которое требуется в способе, в котором первый аллостерический ингибитор не вводят.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество второго аллостерического ингибитора эффективно для снижения активности PI3Ka у пациента, не вызывая нежелательных явлений или минимизируя риск возникновения нежелательных явлений.

В описанных способах первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор можно вводить последовательно. В некоторых аспектах способы включают введение второго аллостерического ингибитора после развития резистентности заболевания или расстройства к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах второй аллостерический ингибитор вводят первоначально после того, как заболевание или расстройство выработало устойчивость к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах второй аллостерический ингибитор не вводят до тех пор, пока заболевание или расстройство не приобретет устойчивость к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах резистентность характеризуется возникновением мутации M1043 (например, M1043I или M1043L) и/или мутации C901 (например, C901F). В некоторых аспектах пациент имеет заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043I/L и/или мутацию C901F вместе с мутацией H1047R (причем, необязательно, мутация M1043I/L и мутация C901F находятся в цисположении на одном аллеле с мутацией H1047R).

I.C. Применение комбинации первого аллостерического ингибитора и второго аллостерического ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) для лечения заболеваний и расстройств, связанных с модуляцией PI3K, где первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор связываются с одним и тем же аллостерическим карманом

Описанные способы могут относиться к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ka) у пациента, нуждающегося в этом. Способы могут включать введение пациенту: (i) терапевтически эффективного количества первого селективного ингибитора PI3Ka, причем первый селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047, и (ii) терапевтически эффективного количества второго селективного ингибитора PI3Ka, причем второй селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. Описанные способы могут включать введение селективного аллостерического ингибитора PI3Ka (например, первого аллостерического ингибитора) и отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Ko (например, второго аллостерического ингибитора), где селективные аллостерические ингибиторы PI3Ka связываются с аллостерическим карманом 1 PI3Ka. В описанных способах первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор вводят одновременно, отдельно или последовательно.

В некоторых аспектах описанных способов первый селективный ингибитор PI3Ka представляет собой аллостерический ингибитор формулы I:

- 42 053155

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C1-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R₁₁ независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3K(z представляет собой аллостерический ингибитор формулы I:

- 43 053155

или его фармацевтически приемлемую соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C1-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R₁₁ независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов первый аллостерический ингибитор формулы I и второй аллостерический ингибитор формулы I отличаются.

- 44 053155

В некоторых аспектах описанных способов первый аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов формулу:

второй селективный ингибитор PI3K(z не имеет

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3K(z представляет собой аллостерический ингибитор формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых аспектах описанных способов выбранную из:

второй аллостерический ингибитор имеет формулу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В описанных способах пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3^, и первый селективный ингибитор PI3K(z. функционирует как аллостерический ингибитор. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 100-1200 мг 2 р./сут. (т. е. вводится два раза в сутки). В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество первого аллостерического ингибитора, вводимого пациенту, составляет дозу 9-75 мг/кг перорально 2 р./сут. (например, 37,5 мг/кг).

В описанных способах первый аллостерический ингибитор и второй аллостерический ингибитор можно вводить последовательно. В некоторых аспектах способы включают введение второго аллостерического ингибитора после развития резистентности заболевания или расстройства к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах второй аллостерический ингибитор вводят первоначально после того, как заболевание или расстройство выработало устойчивость к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах второй аллостерический ингибитор не вводят до тех пор, пока заболевание или расстройство не приобретет устойчивость к первому аллостерическому ингибитору. В некоторых аспектах резистентность характеризуется возникновением мутации M1043 (например, M1043I или M1043L) и/или мутации C901 (например, C901F). В некоторых аспектах пациент

- 45 053155 может иметь заболевание или расстройство, содержащее мутацию M1043I/L и/или мутацию C901F вместе с мутацией H1047R (причем, необязательно, мутация M1043I/L и мутация C901F находятся в цисположении на одном аллеле с мутацией H1047R).

I.D(i). Применение аллостерических ингибиторов для лечения заболеваний или расстройств, устойчивых к лечению ортостерическими ингибиторами

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3K(z, которое устойчиво к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3K(7.. Способы могут включать введение пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3K(7„ причем селективный аллостерический ингибитор PI3KU. связывается с аллостерическим карманом 1 РРЗКп. и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047.

В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, которое приобрело устойчивость к лечению ортостерическим ингибитором после того, как пациент ранее получал ортостерический ингибитор. В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, проявляющее de novo устойчивость к лечению ортостерическим ингибитором, при этом пациент ранее не получал ортостерический ингибитор.

В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению альпелисибом или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению инаволисибом или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению серабелисибом или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C1-C3 алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен

- 46 053155 одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -C(O)OC₁-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор не представляет собой формулу:

НСГ или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Описанные способы могут включать введение терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3K(z пациенту с заболеванием или расстройством,

- 47 053155 устойчивым к лечению ортостерическим ингибитором. В некоторых аспектах описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.D(ii). Применение других аллостерических ингибиторов для лечения заболеваний или расстройств, обладающих резистентностью к ортостерическим ингибиторам

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3K(z, которое устойчиво к лечению селективным ортостерическим ингибитором PI3K(z. Способы могут включать введение пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3^, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3K(z. и, необязательно, может образовывать одно или более взаимодействий с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018.

В некоторых аспектах описанных способов у пациента развилось заболевание или расстройство, устойчивое к лечению ортостерическим ингибитором после того, как пациент ранее получал ортостерический ингибитор. В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, проявляющее de novo устойчивость к лечению ортостерическим ингибитором, при этом пациент ранее не получал ортостерический ингибитор.

В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению альпелисибом или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению инаволисибом или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению серабелисибом или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор Ρ!3Ι<α представляет собой аллостерический ингибитор, описанный в WO2021/222556, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/288242, WO2023/081757 или WO2023/081759, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений ингибитора PI3K(z. и способов получения и применения соединений ингибитора PI3K(z., описанных в них.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу IV:

или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)₂-, -C(S)-, -S(O)₂-, -OC(O)-, -N(R^E)C(O)-,

-C(O)N(R^E)- или -C(R^E)2C(O)-;

Q представляет собой CH, C(RQ) или N;

X представляет собой CH, C(R^X) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

R₁ представляет собой -L¹-R¹A;

R2 представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^E-R^EA;

R^Q представляет собой -L^Q-R^QA;

R^X представляет собой -L^X-R^XA;

R^Y представляет собой -L^Y-R^YA;

R^Z представляет собой -L^Z-R^ZA; или два экземпляра R^E вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^EEC;

R^Q и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4 -8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами R^Q1C; RY и RZ вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами RYZC; каждая из L¹, L², L^E, LQ, L^X, LY и LZ независимо представляет собой ковалентную связь или C_1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена

- 48 053155 цепи необязательно и независимо заменены на -CH(R^L)-, -C(R^L)₂-, C_3-6 циклоалкилен, C_3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-,

-N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^1A представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^1C;

R^2A представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^EC;

R^qa представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^QC;

RXA представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^XC;

R^ya представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^YC;

R^za представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^ZC;

R^l представляет собой R^A или R^B, замещенный /-экземплярами R^LC;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)₂F, -S(O)R, -S(O)NR₂, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, или -B(OR)₂;

каждый экземпляр R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, R^LC, R^EEC, R^Q1C и R^YZC независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)₂F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы (где C1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C1-3 алкила, C1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу XXVIII:

XXVIII или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой

- 49 053155

R₁ представляет собой

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый С_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R₂ представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C(O)N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A, -CH2S(O)₂-R^2A или

-C(H)(CH₃)OH.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C_1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил) или галоген.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3K(z имеет формулу, в которой R^YA представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой

R^ya представляет собой

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PB^ имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -O-(C_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, где каждый C_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу, выбранную из:

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Kα имеет формулу, выбранную из:

- 50 053155

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka описан в WO2022/265993 и имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Описанные способы могут включать введение терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Kα пациенту с заболеванием или расстройством, устойчивым к лечению ортостерическим ингибитором. В некоторых аспектах описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.D.(iii) Применение аллостерических ингибиторов для лечения заболеваний или расстройств, обладающих резистентностью к другому аллостерическому ингибитору

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, которое устойчиво к лечению первым селективным аллостерическим ингибитором Р13Ка, причем первый селективный аллостерический ингибитор Р13Ка связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. Способы могут включать введение пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, терапевтически эффективного количества второго отличного селективного аллостерического ингибитора ΡΙ3Κα, который связывается с аллостерическим карманом 1 ΡΙ3Κα и, необязательно, образует взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047.

В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, которое приобрело устойчивость к лечению первым аллостерическим ингибитором после того, как пациент ранее получал лечение первым аллостерическим ингибитором. В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, проявляющее de novo устойчивость к лечению первым аллостерическим ингибитором, при этом пациент ранее не получал лечение первым аллостерическим ингибитором.

В некоторых аспектах описанных способов пациент устойчив к лечению первым аллостерическим ингибитором формулы I:

- 51 053155 или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R₁₁ независимо представляет собой -H или C₁-C₃ алкил.

В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению аллостерическим ингибитором формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 52 053155

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, аллостерическим ингибитором, вводят терапевтически аллостерического ингибитора формулы I:

который устойчив к лечению первым эффективное количество второго

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C1-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C1-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и

- 53 053155 каждый Rn независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор, вводимый пациенту, имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор, вводимый пациенту, имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Описанные способы могут включать введение терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3K(z пациенту, имеющему заболевание или расстройство, устойчивое к лечению отличным селективным аллостерическим ингибитором РРЗКп.. В некоторых аспектах описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.D.(iv) Применение аллостерических ингибиторов для лечения заболеваний или расстройств с приобретенной резистентностью к другому аллостерическому ингибитору В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3K(7„ которое устойчиво к лечению первым селективным аллостерическим ингибитором ΡΙ3Κα, причем первый селективный аллостерический ингибитор PI3K(7. связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Kα и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. Способы могут включать введение пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, терапевтически эффективного количества второго отличного селективного аллостерического ингибитора PI3Kα, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Kα и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018.

В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, которое приобрело устойчивость к лечению первым аллостерическим ингибитором после того, как пациент ранее получал лечение первым аллостерическим ингибитором. В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет заболевание или расстройство, проявляющее de novo устойчивость к лечению первым аллостерическим ингибитором, при этом пациент ранее не получал лечение первым аллостерическим ингибитором.

В некоторых аспектах описанных способов пациент устойчив к лечению первым аллостерическим ингибитором формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C1-C3 алкил;

- 54 053155

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C 1-C₃ алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C2-C6 алкенил, необязательно замещенный C2-C6 алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов заболевание или расстройство устойчиво к лечению аллостерическим ингибитором формулы:

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов пациенту, который устойчив к лечению первым аллостерическим ингибитором, вводят терапевтически эффективное количество второго

- 55 053155 аллостерического ингибитора, как описано в WO2021/222556, WO2022/265993, WO2023/018636, WO2023/039532, WO2023/288242, WO2023/081757 или WO2023/081759, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений ингибитора PI3Ka и способов получения и применения соединений ингибитора PI3Kα, описанных в них. В некоторых аспектах описанных способов второй аллостерический ингибитор имеет формулу IV:

или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)₂-, -C(S)-, -S(O)₂-, -OC(O)-, -N(R^E)C(O)-,

-C(O)N(R^e)- или -C(R^E)₂C(O)-;

Q представляет собой CH, C(R^Q) или N;

X представляет собой CH, C(R^X) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

Ri представляет собой -L1-R^1A;

R₂ представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^E-R^EA;

R^Q представляет собой -L^Q-R^QA;

R^X представляет собой -L^X-R^XA;

R^Y представляет собой -L^Y-R^YA;

R^Z представляет собой -L^Z-R^ZA; или два экземпляра R^E вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^EEC;

R^Q и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4 -8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами RQ^1C; RY и RZ вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами RY^ZC; каждая из L¹, L², L^E, LQ, LX, LY и LZ независимо представляет собой ковалентную связь или C1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -CH(R^L)-, -C(R^L)2-, C_3-6 циклоалкилен, C_3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-,

-N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-;

R^1A представляет собой RA или RB, замещенный ^-экземплярами R^1C;

R^2A представляет собой RA или RB, замещенный г²-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой RA или RB, замещенный ^-экземплярами R^EC;

R^QA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁴-экземплярами R^QC;

R^XA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁵-экземплярами R^XC;

R^YA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁶-экземплярами R^YC;

R^ZA представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁷-экземплярами R^ZC;

R^L представляет собой R^A или R^B, замещенный г⁸-экземплярами R^LC;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -n(r)c(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR или -B(OR)₂;

каждый экземпляр R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5 -12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или

- 56 053155 частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, R^LC, R^EEC, R^Q1C и R^YZC независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)₂F, -S(O)R, -S(O)NR₂, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, -B(OR)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из

C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу XXVIII:

A ^r1 yAC/^nh 'Z^X\ ⁰ XXVIII или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой

R1 представляет собой

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R₂ представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C(O)N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A, -CH2S(O)2-R^2A или

-C(H)(CH₃)OH.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C_1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил) или галоген.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3K(z имеет формулу, в которой R^YA представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома,

- 57 053155 независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^YA представляет собой

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -O-(C_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, где каждый C_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор, вводимый пациенту, имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka описан в WO2022/265993 и имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Описанные способы могут включать введение терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka пациенту, имеющему заболевание или расстройство, устойчивое к лечению другим селективным аллостерическим ингибитором Р13Ка. В некоторых аспектах описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.E. Ортостерические ингибиторы для лечения рака M1043I/L + H1047R

В некоторых аспектах описанные способы относятся к лечению заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), необязательно, после того, как пациент ранее лечился терапевтически эффективным количеством селективного аллостерического ингибитора PI3Ka. В описанных способах селективный аллостерический

- 58 053155 ингибитор PI3Kα может связываться с аллостерическим карманом 1 PI3Kα и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. В описанных способах у пациента может быть рак, демонстрирующий приобретенную устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Kα, или у пациента может быть рак, демонстрирующий устойчивость de novo к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3Kα; и в описанных способах пациенту можно вводить терапевтически эффективное количество селективного ортостерического ингибитора PI3K(z.

ранее получал лечение селективным

В некоторых аспектах описанных способов пациент аллостерическим ингибитором PI3^ формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C₃ алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R4, R5 и R6 независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C₁-C₆ алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C₁C6 галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC₁-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6

- 59 053155 алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов пациент ранее получал лечение терапевтически эффективным количеством селективного аллостерического ингибитора PI3K(z формулы:

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора PI3^, которое вводили пациенту, представляло собой пероральную дозу 100-1200 мг, вводимую два раза в сутки. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество первого селективного ингибитора PI3K(z„ которое вводили пациенту, представляло собой пероральную дозу 9-75 мг/кг, вводимую два раза в сутки (например, пероральную дозу 37,5 мг/кг, вводимую два раза в сутки). В описанных способах пациент мог приобрести устойчивость к лечению селективным аллостерическим ингибитором PI3K(7., который вводили в указанной дозе.

В описанных способах пациенту, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество селективного ортостерического ингибитора PI3K(z.. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество селективного ортостерического ингибитора PI3K(z„ вводимое пациенту, представляет собой пероральную дозу 300 мг 1 р./сут. (т. е. вводится один раз в сутки) или пероральную дозу менее чем около 300 мг 1 р./сут., например менее чем около 250, 200, 150, 100 или 50 мг пероральной дозы 1 р./сут.

В некоторых аспектах описанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ортостерического ингибитора PI3K(7., а также описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD). В некоторых вариантах осуществления вводимый селективный ортостерический ингибитор PI3K(z. выбирают из альпелисиба, инаволисиба, серабелисиба или их фармацевтически приемлемых солей.

I.F(i). Аллостерические ингибиторы для лечения рака M1043I/L + H1047R

В некоторых аспектах описанные способы относятся к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3K(z„ у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении) с мутацией H1047R и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении) с мутацией H1047R. Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3K(z„ который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3K(z. и, необязательно, может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018.

В некоторых аспектах селективный аллостерический ингибитор PI3Kα, который вводят пациенту, имеет формулу IV:

IV или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)2-, -C(S)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -N(R^E)C(O)-,

-C(O)N(R^E)- или -C(R^E)2C(O)-;

Q представляет собой CH, C(R^Q) или N;

X представляет собой CH, C(R^{IV * * * * * X}) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

Ri представляет собой -L1-R^1A;

R₂ представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^E-R^EA;

- 60 053155

RQ представляет собой -L^Q-R^QA;

R^X представляет собой -L^X-R^XA;

RY представляет собой -LY-RY^A;

R^Z представляет собой -L^Z-R^ZA; или два экземпляра RE вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^EEC;

RQ и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами R^Q1C;

RY и R^Z вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами RY^ZC; каждая из L¹, L², L^E, L^Q, L^X, LY и L^Z независимо представляет собой ковалентную связь или C1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -CH(R^L)-, -C(R^L)2-, C_3-6 циклоалкилен, C_3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^1A представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^1C;

R^2A представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^EC;

R^QA представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^QC;

R^xa представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^XC;

RY^A представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^YC;

R^za представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^ZC;

R^l представляет собой R^A или RB, замещенный ^-экземплярами R^LC;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR или -b(OR)₂;

каждый экземпляр RB независимо представляет собой C_1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5 -12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, r^lc, r^eec, r^q1c и r^yzc независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2,

-C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2,

-N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2 или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0 -3 гетероатома, в

- 61 053155 дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу XXVIII:

XXVIII или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой

R1 представляет собой

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R2 представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C(O)N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A, -CH2S(O)₂-R^2A или

-C(H)(CH₃)OH.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C_1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил) или галоген.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Kα имеет формулу, в которой RYA представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

которой R^YA представляет

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в собой

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3K(z имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -O-(C_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, где каждый C_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор РРЗКп., который вводят пациенту, имеет формулу, выбранную из:

- 62 053155

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka описан в WO2022/265993 и имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет рак, который приобрел мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) после того, как пациент ранее получал терапевтически эффективное количество первого селективного аллостерического ингибитора PI3K(z, который связывается с карманом 1 PI3^ и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047 R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), без предварительного лечения пациента терапевтически эффективным количеством первого селективного аллостерического ингибитора PI3Kα, который связывается с карманом 1 PI3I<« и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047.

В некоторых аспектах описанных способов пациент имеет рак, который приобрел мутацию M1043I/L (необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) после того, как пациент ранее получал терапевтически эффективное количество первого селективного аллостерического ингибитора PI3I<« формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

Ri представляет собой группу формулы:

- 63 053155

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила или C₁-C₃ галогеналкила;

каждый из R4, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R8 представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO₂R_1b -C(O)OC₁-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR₁₁-CO₂R₁₁, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C2-C6 алкенил, необязательно замещенный C2-C6 алкинил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R_n независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора PI3Kα формулы I, которое вводили пациенту, представляло собой пероральную дозу 100-1200 мг, вводимую два раза в сутки. В некоторых аспектах описанных способов терапевтически эффективное количество селективного аллостерического ингибитора PI3K(z формулы I, которое вводили пациенту, представляло собой пероральную дозу 9-75 мг/кг, вводимую два раза в сутки (например, пероральную дозу 37,5 мг/кг, вводимую два раза в сутки). В описанных способах у пациента может быть рак, который приобрел резистентность после введения пациенту селективного аллостерического ингибитора PI3K(z в указанной дозе.

В некоторых аспектах описанных способов пациент ранее получал лечение терапевтически эффективным количеством селективного ингибитора PI3^ формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В описанных способах у пациента может быть рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), и у пациента дополнительно может быть рак,

- 64 053155 содержащий одну или более мутаций, выбранных из E542K, E545K, E453Q/K и E726K. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

В некоторых аспектах описанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, а также описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.F(ii). Другие аллостерические ингибиторы для лечения рака M1043I/L + H1047R. В некоторых аспектах описанные способы относятся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R). Способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka, который связывается с карманом 1 PI3Ka и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047.

аллостерический ингибитор PI3Ka,

В некоторых аспектах описанных способов селективный который вводят пациенту, имеет формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C1-C₃ алкил), -N(C1-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C1-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R4, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C₁-C₆ алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

- 65 053155 каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси или C₃-C5 циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -C(O)OC₁-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R₁₁ независимо представляет собой -H или C₁-C₃ алкил.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор

PI3KO, который вводят пациенту, не представляет собой формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор формулы I, который вводят пациенту, имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор формулы I, который вводят пациенту, выбран из:

PI3Ka

PI3Ka

или его фармацевтически приемлемая соль.

В описанных способах у пациента может быть рак, содержащий мутацию M1043I/L (необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цисположении с мутацией H1047R), и у пациента дополнительно может быть рак, содержащий одну или более мутаций, выбранных из E542K, E545K, E453Q/K и E726K. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

- 66 053155

В некоторых аспектах описанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного аллостерического ингибитора PI3Ka, а также описанные способы дополнительно включают введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

I.G. Диагностика и лечение пациентов с раком M1043X + H1047R или C901X + H1047R

В некоторых аспектах способы, относящиеся к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с модуляцией PI3Ka, у пациента, нуждающегося в этом, такого как пациент, имеющий рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R). Способы могут включать определение того, что пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), например, путем заказа или выполнения геномного анализа, который идентифицирует мутации рака пациента (например, M1043I/L, и/или C901F, и/или H1047R, необязательно, в цис -положении). Подходящий геномный анализ может включать одну или более стадий, таких как: заказ геномного анализа, который идентифицирует мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении); проведение ПЦРамплификации аллеля, содержащего мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении); секвенирование аллеля, содержащего мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении); зондирование аллеля, содержащего мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении); идентификацию или обнаружение аллеля, содержащего мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении); и определение наличия у пациента рака, содержащего мутацию M1043, мутацию C901 и/или мутацию H1047R (необязательно в цис-положении). После определения того, что пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно в цисположении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно в цис-положении с мутацией H1047R), способы дополнительно могут включать введение лечения пациенту, которое может включать введение пациенту одного или более селективных ингибиторов PI3Ka.

В некоторых аспектах описанных способов, если у пациента есть рак, содержащий мутацию M1043 (например, 1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Kα. В некоторых аспектах селективный ингибитор PI3Kα не представляет собой формулу:

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов, если у пациента есть рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka. В некоторых аспектах селективный ортостерический ингибитор PI3Ka выбирают из альпелисиба, инаволисиба, серабелисиба или их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых аспектах описанных способов, если у пациента есть рак, содержащий мутацию M1043 (M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka, причем селективный ингибитор PI3Ka связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018. В некоторых аспектах селективный аллостерический ингибитор PI3Ka представляет собой соединение, описанное в WO2021/222556 (например, любое из соединений с I-1 по I-2704 в табл. 1, страницы 162855). В некоторых аспектах селективный аллостерический ингибитор PI3Ka представляет собой соединение, описанное в WO2022/265993, таблицы A-D, стр. 175-259).

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор PI3Ka, который вводят пациенту, имеет формулу IV:

- 67 053155

или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)₂-, -C(S)-, -S(O)₂-, -OC(O)-, -N(R^E)C(O)-,

-C(O)N(R^e)- или -C(R^e)₂C(O)-;

Q представляет собой CH, C(R^Q) или N;

X представляет собой CH, C(R^X) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

R₁ представляет собой -L¹-R^1a;

R₂ представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^e-R^ea;

R^q представляет собой -L^q-R^qa;

R^X представляет собой -L^x-R^xa;

R^Y представляет собой -L^y-R^ya;

R^Z представляет собой -L^z-R^za; или два экземпляра R^E вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^eec;

R^q и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами R^q1c;

R^Y и R^Z вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами R^yzc; каждая из L¹, L², L^e, L^q, L^x, L^y и L^z независимо представляет собой ковалентную связь или C_1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -CH(RL)-, -C(R^L)₂-, C_3-6 циклоалкилен, C_3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^1a представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^1c;

R^2A представляет собой R^A или RB, замещенный г²-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^ec;

R^qa представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^qc;

R^xa представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^xc;

R^ya представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^yc;

R^za представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^zc;

RL представляет собой R^A или RB, замещенный /-экземплярами R^Lc;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -n(r)c(NR)NR₂, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, или -B(OR)₂;

каждый экземпляр RB независимо представляет собой C_1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5 -12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, R^Lc, R^eec, R^q1c и R^YZC независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2,

- 68 053155

- C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR₂,

- N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, -B(OR)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу XXVIII:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов аллостерический ингибитор имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой

R₁ представляет собой

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C₁.₆ алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R₂ представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C(O)N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A, -CH2S(O)2-R^2A или

- C(H)(CH₃)OH.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил) или галоген.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C независимо представляет собой галоген или C_1-3 алифатический, необязательно замещенный 1-3 галогеном.

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3K(z имеет формулу, в которой RYA представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

В некоторых аспектах аллостерический ингибитор имеет формулу, в которой R^YA представляет собой

- 69 053155

В некоторых аспектах второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -О-(С_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, где каждый С_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор PI3Ka, который вводят пациенту, имеет формулу, выбранную из:

или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых аспектах описанных способов второй селективный ингибитор PI3Ka описан в WO2022/265993 и имеет формулу, выбранную из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов, если у пациента есть рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию С901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), способы могут включать введение пациенту терапевтически эффективного количества селективного ингибитора PI3Ka, который связывается с аллостерическим карманом 1 PI3Ka и может образовывать взаимодействие с одной или более аминокислотами, выбранными из C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор PI3Ka, который вводят пациенту, имеет формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

- 70 053155

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C₁-C₆ алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C₁-C₆ алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C3-C5 циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C2-C6 алкенил, необязательно замещенный C2-C6 алкинил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила или C₂-C₆ алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C₁-C₃ алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C₃ алкила, C1-C3 галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор PI3K(z формулы I имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 71 053155

В некоторых аспектах описанных способов селективный аллостерический ингибитор PI3Ka формулы I, который вводят пациенту, выбран из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых аспектах описанных способов у пациента может быть рак, содержащий мутацию M1043 (например, M1043I/L, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R) и/или мутацию C901 (например, C901F, необязательно, в цис-положении с мутацией H1047R), и у пациента дополнительно может быть рак, содержащий одну или более мутаций, выбранных из E542K, E545K, E453Q/K и E726K. В некоторых аспектах у пациента, нуждающегося в этом, может быть распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

Соединения для применения при лечении

В некоторых аспектах описанный объект изобретения относится к первому специфическому ингибитору PI3Ktt для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt), в одновременной, отдельной или последовательной комбинации со вторым специфическим ингибитором PI3Ktt. Описанные соединения для применения при лечении могут быть дополнительно проиллюстрированы следующими вариантами осуществления.

Вариант осуществления 1. Соединение специфического ингибитора PI3Ktt формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, причем: R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

или

R₂ представляет собой группу формулы:

- 72 053155

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C1-C6 алкил, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ гидроксиалкил, C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл из 3-5 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или необязательно замещенный гетероарил из 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O или S; причем каждый из необязательно замещенного гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила или C1-C3 галогеналкила;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R7 представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, -OH, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; причем каждый из необязательно замещенного C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила или C2-C6 алкинила необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом, C1-C3 алкокси или -CONR11R11; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C 1-C₃ алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -SO2R11, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил;

для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt), в одновременной, отдельной или последовательной комбинации со вторым специфическим ингибитором PI3Ktt, который представляет собой специфический ортостерический ингибитор PI3Ktt.

Вариант осуществления 2. Соединение для применения по п. 1, в котором вторым специфическим ингибитором PI3Ktt является альпелисиб или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 3. Соединение для применения по п. 1, в котором вторым специфическим ингибитором PI3Ktt является инаволисиб или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 4. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1-3, в котором доза второго специфического ингибитора PI3Ktt составляет менее чем около 300 мг перорально, которую вводят каждый день.

Вариант осуществления 5. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1-4, в котором первый специфический ингибитор PI3Ktt и второй специфический ингибитор PI3Ktt вводят одновременно.

Вариант осуществления 6. Соединение для применения по варианту осуществления 5, в котором доза второго специфического ингибитора PI3Ktt составляет менее чем около 50, 30, 12,5, 6,25 или 3,125 мг/кг пероральной дозы, которую вводят каждый день.

Вариант осуществления 7. Соединение специфического ингибитора PI3Ktt формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R1, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ являются такими, как определено в варианте осуществления 1; для применения при лечении заболевания или расстройства,

- 73 053155 связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ka), в одновременной, отдельной или последовательной комбинации со вторым специфическим ингибитором PI3Ka. который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ka.

Вариант осуществления 8. Соединение для применения по варианту осуществления 7, в котором второй специфический ингибитор PI3Ka образует одно или более взаимодействий с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018.

Вариант осуществления 9. Соединение для применения по варианту осуществления 7 или 8, в котором второй специфический ингибитор PI3Ka имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль, причем:

E представляет собой -C(O)-, -C(R^E)2-, -C(R^E)2C(R^E)₂-, -C(S)-, -S(O)₂-, -OC(O)-, -N(R^e)C(O)-,

-C(O)N(R^e)- или -C(R^e)₂C(O)-;

Q представляет собой CH, C(R^Q) или N;

X представляет собой CH, C(R^X) или N;

Y представляет собой CH, C(R^Y) или N;

Z представляет собой CH, C(R^Z) или N;

R₁ представляет собой -L¹-R¹A;

R2 представляет собой -L²-R^2A;

каждый экземпляр R^E независимо представляет собой H или -L^E-R^EA;

R^Q представляет собой -L^Q-R^QA;

R^X представляет собой -L^X-R^XA;

R^Y представляет собой -L^Y-R^YA;

R^Z представляет собой -L^Z-R^ZA; или два экземпляра R^E вместе с их промежуточными атомами образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено n экземплярами R^EEC;

R^Q и R1 вместе с их промежуточными атомами образуют 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждое кольцо замещено p экземплярами R^Q1C;

R^Y и R^Z вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где указанное кольцо замещено q экземплярами R^YZC; каждая из L¹, L², L^E, LQ, L^X, LY и LZ независимо представляет собой ковалентную связь или C1-4 двухвалентную насыщенную или ненасыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена цепи необязательно и независимо заменены на -CH(R^L)-, -C(R^L)2-, C_3-6 циклоалкилен, C_3-6 гетероциклоалкилен, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R^1A представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^1C;

R^2A представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^2C;

R^ea представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^EC;

R^qa представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^QC;

R^xa представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^XC;

R^ya представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^YC;

R^za представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^ZC;

R^l представляет собой RA или RB, замещенный /-экземплярами R^LC;

каждый экземпляр R^A независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, или -B(OR)2;

каждый экземпляр R^B независимо представляет собой C_1-6 алифатическую цепь; фенил; нафтил; кубанил; адамантил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо; 5-12-членное

- 74 053155 насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо; 3 -7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R^1C, R^2C, R^EC, R^QC, R^XC, R^YC, R^ZC, R^lc, R^eec, R^q1c и R^YZC независимо представляет собой оксо, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SF₅, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2,

-C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)C(NR)NR2,

-N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)R₂, -P(O)(R)OR, -B(OR)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый экземпляр R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы (где C_1-6 алифатическая группа необязательно замещена в одном или более положениях заместителями, выбранными из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и галогена), фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, имеющего 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или две R-группы на одном и том же азоте вместе с промежуточными атомами образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы; и каждый из n, p, q, r¹, r², r³, r⁴, r⁵, r⁶, r⁷ и r⁸ независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Вариант осуществления 10. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 7 9, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 11. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 710, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 12. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 711, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой

R1 представляет собой

Вариант осуществления 13. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 712, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^1C независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

Вариант осуществления 14. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 713, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R₂ представляет собой -N(H)C(O)-R^2A, -N(H)C (O) N(H)-R^2A, -C(O)N(H)-R^2A, -N(H)-R^2A, -S(O)2CH2-R^2A, -CH2S(O)2-R^2A или

-C(H)(CH₃)OH.

Вариант осуществления 15. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 714, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R^2A представляет собой фенил, необязательно замещенный в одном или более положениях C_1-3 алифатическим (например, метилом), галогеналкилом (например, трифторметилом или дифторметилом) или галогеном.

Вариант осуществления 16. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 7 15, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^2C

- 75 053155 независимо представляет собой галоген, -CN, -O-(C_1-6 алифатический) или C_1-6 алифатический; где каждый C_1-6 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

Вариант осуществления 17. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 716, в котором второй селективный ингибитор PI3Kα имеет формулу, в которой R^YA представляет собой 56-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из которых замещен г⁶-экземплярами R^YC.

Вариант осуществления 18. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 7 17, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой R^YA представляет собой

Вариант осуществления 19. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 718, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, в которой каждый экземпляр R^YC независимо представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, -O-(C_1-3 алифатический) или C_1-3 алифатический, причем каждый C_1-3 алифатический необязательно замещен одним или более атомами галогена.

Вариант осуществления 20. Соединение для применения по варианту осуществления 19, в котором второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, выбранную из:

или их фармацевтически приемлемых солей, или второй селективный ингибитор PI3Ka имеет формулу, выбранную из:

или их фармацевтически приемлемых солей.

Вариант осуществления 21. Соединение специфического ингибитора PI3Ka формулы I:

- 76 053155

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R1, R₂, R₃, R4, R₅, R₆, R₇ и R₈ являются такими, как определено в п. 1; для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt) в одновременной, отдельной или последовательной комбинации со вторым специфическим к PI3Ktt ингибитором формулы I или его фармацевтически приемлемой солью, причем первый специфический к PI3Ktt ингибитор и второй специфический к PI3Ktt ингибитор представляют собой разные соединения.

Вариант осуществления 22. Соединение для применения по варианту осуществления 21, в котором второй специфический ингибитор PI3Ktt не представляет собой формулу:

Вариант осуществления 23. Соединение для применения по варианту осуществления 21 или 22, в котором второй специфический ингибитор PI3Ktt имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 24. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 21-23, в котором второй специфический ингибитор PI3Ktt имеет формулу, выбранную из:

О О

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 25. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 24, в котором терапевтически эффективное количество первого специфического ингибитора PI3Ktt эффективно для снижения активности PI3Ktt у пациента, не вызывая гипергликемии у пациента.

Вариант осуществления 26. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 25, в котором терапевтически эффективное количество второго специфического ингибитора PI3Ktt эффективно для снижения активности PI3Ktt у пациента, не вызывая гипергликемии у пациента.

- 77 053155

Вариант осуществления 27. Соединение специфического ингибитора ΡΙ3Κα формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R_1? R₂, R₃, R4, Rs, Ro, R7 и R₈ являются такими, как определено в варианте осуществления 1; для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα), у пациента, который устойчив к лечению альпелисибом или инаволисибом.

Вариант осуществления 28. Специфический ингибитор ΡΙ3Κα, который связывается с аллостерическим карманом ΡΙ3Κα и, необязательно, образует одно или более взаимодействий с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, Е1012 и D1018, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα), у пациента, который устойчив к лечению альпелисибом или инаволисибом.

Вариант осуществления 29. Специфический ингибитор ΡΙ3Κα для применения по варианту осуществления 28, в котором указанный ингибитор представляет собой соединение формулы:

R¹ / Q ΝΗ / L Е или его фармацевтически приемлемая соль, где R_1? R₂, Е, Q, X, Y, Z являются такими, как определено в варианте осуществления 9, или специфический ингибитор ΡΙ3Κα для применения по варианту осуществления 28, в котором указанный ингибитор представляет собой соединение формулы, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления 30. Специфический ингибитор ΡΙ3Κα, который представляет собой специфический ортостерический ингибитор ΡΙ3Κα для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα), причем пациент ранее получал лечение соединением формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R_b R₂, R₃, R4, R₅, R₆, R7 и R₈ являются такими, как определено в варианте осуществления 96, и у пациента есть рак, который приобрел мутацию M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацию C901F в цис-положении с мутацией H1047R.

Вариант осуществления ЗЕ Специфический ингибитор ΡΙ3Κα, который связывается с аллостерическим карманом 2 ΡΙ3Κα и, необязательно, образует одно или более взаимодействий с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, Е1012 и D1018, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα) у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацию C901F в цис-положении с мутацией H1047R.

Вариант осуществления 32. Соединение специфического ингибитора ΡΙ3Κα формулы I:

-78 053155

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R₁, R₂, R₃, R4, R₅, R₆, R₇ и R8 являются такими, как определено в варианте осуществления 1, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt), у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацию C901F в цис-положении с мутацией H1047R.

Вариант осуществления 33. Соединение специфического ингибитора PI3Ktt формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R, R1, R₂, R₃, R4, R₅, R₆, R₇ и R₈ являются такими, как определено в варианте осуществления 1, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt), у пациента, нуждающегося в этом, включающем анализ образца крови пациента, определение наличия у пациента рака, содержащего M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацией C901F в цис-положении с мутацией H1047, и введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, если присутствует M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутация C901F в цис-положении с мутацией H1047. Вариант осуществления 34. Специфический ингибитор PI3Ktt, выбранный из альпелисиба и инаволисиба, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt) у пациента, нуждающегося в этом, включающем анализ образца от пациента, определение наличия у пациента рака, содержащего M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацию C901F в цис-положении с мутацией H1047, и введение терапевтически эффективного количества альпелисиба, инаволисиба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, если присутствует M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутация C901F в цис-положении с мутацией H1047.

Вариант осуществления 35. Специфический ингибитор PI3Ktt, который связывается с аллостерическим карманом 2 PI3Ktt и, необязательно, образует одно или более взаимодействий с одной или более аминокислотами, выбранными из L911, F937, F1002, E1012 и D1018, для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (PI3Ktt), у пациента, нуждающегося в этом, включающем анализ образца крови пациента, определение наличия у пациента рака, содержащего M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацией C901F в цис -положении с мутацией H1047, и введение терапевтически эффективного количества специфического ингибитора PI3Ktt или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, если присутствует M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутация C901F в цис-положении с мутацией H1047.

Вариант осуществления 36. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 127, 30, 32 и 33, в котором соединение формулы I имеет формулу:

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 79 053155

Вариант осуществления 37. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 27, 30, 32 и 33, в котором терапевтически эффективное количество соединения формулы I, вводимое пациенту, представляет собой пероральную дозу 100-1200 мг, которую вводят два раза в сутки.

Вариант осуществления 38. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 127, 30, 32 и 33, в котором терапевтически эффективное количество первого специфического ингибитора PI3K(z, вводимого пациенту, представляет собой пероральную дозу 9-75 мг/кг, которую вводят два раза в сутки.

Вариант осуществления 39. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 138, в котором заболевание или расстройство представляет собой рак.

Вариант осуществления 40. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 39, в котором заболевание или расстройство представляет собой рак молочной железы.

Вариант осуществления 41. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 40, в котором заболевание или расстройство представляет собой PIK3CA-мутантный, распространенный или метастатический рак молочной железы.

Вариант осуществления 42. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 41, в котором заболевание или расстройство представляет собой распространенный PIK3CACA H1047Rмутантный или метастатический рак молочной железы.

Вариант осуществления 43. Соединение для применения по варианту осуществления 42, в котором распространенный PIK3CACA H1047R-мутантный или метастатический рак молочной железы является положительным по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-).

Вариант осуществления 44. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 43, в котором пациентом является женщина в период постменопаузы.

Вариант осуществления 45. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 144, в котором пациент имеет сахарный диабет II типа.

Вариант осуществления 46. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 45, дополнительно включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

Вариант осуществления 47. Соединение для применения по варианту осуществления 46, в котором SERD выбран из имлюнестранта, фулвестранта, гирестранта, амценестранта, ринтодестранта, элацестранта, камизестранта, LSZ102, Zn-c5 и D-0502.

Вариант осуществления 48. Соединение для применения по варианту осуществления 46 или 47, в котором терапевтически эффективное количество SERD представляет собой дозу 500 мг, вводимую на 1, 15 и 29 сутки.

Вариант осуществления 49. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 1 48, в котором второй специфический ингибитор PI3K(z. вводят после того, как заболевание или расстройство приобрело устойчивость к первому специфическому ингибитору PI3K(z..

Иллюстративные соединения

Ниже приведены иллюстративные соединения, которые могут быть использованы в некоторых аспектах описанного объекта изобретения.

В одном аспекте в настоящем изобретении обеспечены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли:

причем R, R1, R₂, R₃, R₄, R5, R₆, R₇ и R8 являются такими, как описано в изложении сущности изобретения для формулы (I).

В дополнительном аспекте соединения формулы (I), в которых R8 представляет собой H, имеют формулу (II) или их фармацевтически приемлемые соли:

(П) причем R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как описано в изложении сущности изобретения для формулы (I).

- 80 053155

В соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солях R представляет собой -H или C₁-C₃ алкил;

R₁ представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C₃-C₅ циклоалкил, гетероцикл с 3-5 атомами в кольце, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O или S, или гетероарил с 5 атомами в кольце, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O или S;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C2-C6 алкенил, необязательно замещенный C2-C6 алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом каждый необязательно замещенный C1-C6 алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом или C1-C3 алкокси; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил

В соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солях

R представляет собой -H или C1-C3 алкил;

R1 представляет собой группу формулы:

- 81 053155

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C6 алкил или C₁-C₆ галогеналкил;

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил

В соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солях

R представляет собой -H или C1-C3 алкил;

R1 представляет собой группу формулы:

R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

каждый из R4, R₅ и R₆ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

R₈ представляет собой -H или C1-C6 алкил;

каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или

- 82 053155 гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или CN; и каждый R11 независимо представляет собой -H или C1-C3 алкил.

В соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 1,3-бензодиоксол, необязательно замещенный 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом каждый необязательно замещенный C1-C6 алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил необязательно замещен -CN, -OH, оксетанилом или C1-C3 алкокси; при этом каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, 1,3-бензодиоксола, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксина, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C₆ галогеналкил, C1-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R_1b -CONR11R11, -NR11R11, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN; и каждый R₁₁ независимо представляет собой H или C₁-C₃ алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R_1b -CONR11R11, -NR11R11, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C1-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

- 83 053155

или

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -SO2R11, -CONR11R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; и необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, гетероцикл или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, С1-С6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -SO2R11, -C(O)OC1-C₃ алкил, -CONR11R11, C1-C6 алкил, необязательно замещенный группой -CN или -CONRiiRii (предпочтительно каждый R11 представляет собой C1-C3 алкил), C₃ циклоалкил, необязательно замещенный C1-C3 алкилом или -CN, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, необязательно замещенный фенил (предпочтительно необязательно замещенный фенил, замещенный группой -CN) или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола или оксазола.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -SO2R11, -CONR11R11, C1-C6 алкил, необязательно замещенный группой -CN, C3 циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₃ алкилом или -CN, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола или оксазола.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях каждый R₁₀ независимо представляет собой

- 84 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях каждый R₁₀ независимо представляет собой

; ; ; ; или .

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

- 85 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

- 86 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, -N(H)(CH₂CH₂CO₂H), -C(O)C₁-C₃ алкил, C₁C₆ алкил, C1-C₆ галогеналкил, оксетан, изоксазол или пиридин (предпочтительно 3-пиридин). В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R3 представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C₃-C₅ циклоалкил, гетероцикл с 35 атомами в кольце, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O или S, или гетероарил с 5 атомами в кольце, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O или S. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, оксетан или изоксазол. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил); более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген, предпочтительно R4 представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил;

предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R5 представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₆ представляет собой -H или галоген.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), а R₂ представляет собой группу формулы:

- 87 053155

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил (предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил), а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), а R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный

- 88 053155

C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₄ представляет собой -H или галоген (предпочтительно R₄ представляет собой H), а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил и R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

- 89 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R5 представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

- 90 053155

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, а R₄ представляет собой H или галоген; более предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C₁-C₃ алкил, а R4 представляет собой H; наиболее предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, а R4 представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), а R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1C₃ галогеналкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, а R₅ представляет собой H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), а R₆ представляет собой -H или галоген; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, а R₆ представляет собой -H или галоген.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₄ представляет собой -H или галоген (предпочтительно R₄ представляет собой H), а R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой -H), а R6 представляет собой -H или галоген.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₆ представляет собой -H или галоген; предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R₆ представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), а R₂ представляет собой группу формулы:

- 91 053155 предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₄ представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1C₆ галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₆ представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола,

- 92 053155 изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₅ представляет собой -H, представляет собой группу формулы:

галоген, метил или трифторметил, а R₂

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), R6 представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно каждый R₄ и R₆ представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

- 93 053155

причем R₅ представляет собой -H, галоген или представляет собой группу формулы:

трифторметил, R₆ представляет собой -H, а R₂

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), а R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R4 представляет собой -H, а R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой -H), а R6 представляет собой -H или галоген; более предпочтительно R3 представляет собой -H или метил, а каждый из R4 и R6 представляет собой H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1C₃ галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген; более предпочтительно R₃ представляет собой H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R6 представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R₄ представляет собой -H), а R₆ представляет собой -H или галоген; более предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а каждый из R₄ и R₆ представляет собой H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкокси, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₄ представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный

- 94 053155 гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₄ представляет собой -H или галоген (предпочтительно R₄ представляет собой -H), Re представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R4 и R₆ представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1C₆ галогеналкил, R6 представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R4

- 95 053155 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R₄ представляет собой H), R₆ представляет собой H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R4 представляет собой -H, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой -H), R6 представляет собой -H или галоген, а R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R4 и R6 представляет собой -H, а R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C1C₃ алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R4 представляет собой -H, R6 представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; предпочтительно R7

- 96 053155 представляет собой -N, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил; более предпочтительно R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₈ представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R представляет собой -H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а R представляет собой H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях каждый из R₈ и R представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₈ представляет собой H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а R₈ представляет собой H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а каждый из R₈ и R представляет собой -H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый из R8 и R представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₈ представляет собой -H, R представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), R₈ представляет собой H, R представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а каждый из R₈ и R представляет собой -H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H или метил, R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый из R₈ и R представляют собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а каждый из R₄, R₈ и R представляет собой -H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый из R4, R8 и R представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а каждый из R8 и R представляет собой -H. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₅

- 97 053155 представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а каждый из R₈ и R представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R4 представляет собой -H или галоген (предпочтительно R4 представляет собой H), R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C1C₆ алкил или C1-C6 галогеналкил, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, R₈ представляет собой -H, R представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₄ представляет собой -H, R6 представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, R₈ представляет собой -H, R представляет собой -H, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

или его фармацевтически

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

собой -H, галоген, причем каждый галогеналкил, C₁-C₃

R9 независимо представляет

-CN, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, метил, трифторметил, метокси или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 98 053155

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C₁C₆ алкокси или C₃-C5 циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил, метокси или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

; ; ; или .

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях Ri представляет собой группу формулы:

- 99 053155

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

(II) или его фармацевтически или

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

(I) или (II) или его фармацевтически

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1C₃ алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, метил, трифторметил, метокси или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы

- 100 053155

или причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил; более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил, метокси или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C1-C3 алкокси. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C3 галогеналкил или C1-C3 алкокси. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген или C₁-C₃ галогеналкил. Более предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C3 галогеналкил или C1-C3 алкокси. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген или C₁-C₃ галогеналкил. Более предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген. Даже более предпочтительно R₉ представляет собой -H или фтор.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Более предпочтительно R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 101 053155 причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₉ независимо представляет собой галоген или трифторметил. Более предпочтительно R₉ представляет собой хлор или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкокси. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил. Более предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, -CN, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Более предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 102 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C1-C3 галогеналкил и R1 представляет собой группу формулы:

- 103 053155

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а каждый R₉ независимо представляет собой H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, R4 представляет собой -H, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил и R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₄ представляет собой -H, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, и каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, каждый из R₈, и R представляет собой -H, а R1 представляет собой группу формулы:

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; более предпочтительно R₇ представляет собой метил, каждый из R₈ и R представляет собой -H, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, каждый из R₈, и R представляет собой -H, а R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R₇ представляет собой метил, каждый из R₈ и R представляет собой -H, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R4 представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил и R1 представляет собой группу формулы:

- 104 053155

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R7 представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R₄, R₆, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₄ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил и R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R4, R6, R8 и R представляет собой -H, R5 представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ представляет собой -H или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой

- 105 053155

-H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R₄, R₆, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ представляет собой -H или галоген, более предпочтительно R₉ представляет собой -H или фтор.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R4 представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил и R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R4, R₆, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ независимо представляет собой галоген или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II), или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R₁ представляет собой группу формулы:

r₉

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R4, R₆, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R4 представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3

- 106 053155 алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил и R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₇ представляет собой метил, а R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

; ; ; или ;

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Rio причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

; ; или ;

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C3-C5 циклоалкил. Наиболее предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно

- 107 053155 замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

(I) или (II) или его фармацевтически

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Наиболее предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, a R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 108 053155

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C3-C5 циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁- 109 053155

C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой галоген или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил. Более предпочтительно R₉ представляет собой хлор или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

- 110 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R| представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂Rn, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R4 представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, а R₁ представляет собой группу формулы:

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, R₆ представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен однимтремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

- 111 053155

R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, R4 представляет собой -H, R6 представляет собой -H или галоген, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R1 представляет собой группу формулы:

собой представляет причем каждый R₉ независимо

-H, галоген или С1-С3 галогеналкил.

Предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, каждый из R₄ и R6 представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR11R11, -NR11R11, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен однимтремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, каждый из R₈ и R представляет собой -H, а R1 представляет собой группу формулы:

собой -H, галоген, метил, C₁-C₃ галогеналкил или причем каждый R9 независимо представляет циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R2 представляет собой группу формулы:

- 112 053155

R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, каждый из R₈ и R представляет собой -H, а R₁ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, C₁-C₃ галогеналкил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C 1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₇ представляет собой Ci-C₃ алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

- 113 053155

R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C₁-C₃ галогеналкил (предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген), R₂ представляет собой группу формулы:

R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями,

- 114 053155 каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

НСГ'ЧЗ причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

R-ιο

Вю в₁₀

R7 представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C 1-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

НСГ причем R9 представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R2 представляет собой группу формулы:

Вю

Вю

R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

ΗΟ^/χΌ причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или С₃-С₅ циклоалкил, R2 представляет собой группу формулы:

- 115 053155

R7 представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил), а каждый R₈ и R представляет собой -H. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN. В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₄ представляет собой -H или галоген, каждый R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 представляет собой -CN, метил или галогеналкил, R6 представляет собой H или галоген, R7 трифторметил, а R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11,

C1-C3 галогеналкил или -H, -CN, галоген, C1-C -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил, каждый из R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, Re представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а Ri представляет собой группу формулы:

- 116 053155 причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -Н, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -Oil или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R4 представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -Н, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -Н, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ собой -H или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

представляет

R₃ представляет собой -H или метил, каждый R₄, R₈ и R представляет собой -Н, R₅ собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет представляет представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂Rn, -CONR11R11, -NRhRh, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -ОН или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

- 117 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R| представляет собой группу формулы:

НСГЛЭ причем R₉ представляет собой -H, галоген или Ci-C₃ галогеналкил (предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген), R₂ представляет собой группу формулы:

^Rio _

Вю или ^R10

R₃ представляет собой -H или метил, каждый R₄, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR_1rCO₂Rn, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

НО дЭ причем R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил, R₂ представляет собой группу формулы:

R10

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

НСГ ЛЭ причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

- 118 053155

или

R₃ представляет собой -H или метил, каждый R₄, R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁,

-NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₂ собой группу формулы:

представляет

R₃ представляет собой -H или метил, каждый R4, R₈ и R представляет собой -H, R₅ собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет представляет представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₄ представляет собой -H или галоген, каждый из R₈ и R представляет собой -H, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно

- 119 053155 замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В дополнительном аспекте соединения формулы фармацевтически приемлемые соли:

(I) или (II) имеют формулу (III) или ее

причем R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ и R₇ соответствуют изложению сущности изобретения для формулы (I) выше.

В соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил; предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C₁-C₃ алкил; более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галогеналкил; предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил; более предпочтительно R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

- 120 053155

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₆ представляет собой -H или галоген; предпочтительно R₆ представляет собой -H.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₇ представляет собой -CN, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; предпочтительно R₇ представляет собой -N, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; более предпочтительно R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил.

формулы (III) или его фармацевтически приемлемых

В еще одном дополнительном соединении солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил; предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

формулы (III) или его фармацевтически приемлемых

В еще одном дополнительном соединении солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил; предпочтительно каждый R9 независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Более предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

- 121 053155

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или Ci-C₃ галогеналкил. Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген. Более предпочтительно R9 представляет собой -H или фтор.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R9 представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил. Более предпочтительно R₉ представляет собой хлор или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, метил или трифторметил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 122 053155 причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях каждый R₉ независимо представляет собой H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

/ ?¹⁰

R1 о ^R10 причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C3-C5 циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

причем каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN; и каждый R11 независимо представляет собой H или C1-C3 алкил.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 123 053155

Причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Наиболее предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

или причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

или

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Наиболее предпочтительно каждый R9 независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 124 053155 причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1С₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

_R9_ нсгЧ) причем R9 представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил, а R2 представляет собой группу формулы:

или

Предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

Предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3

- 125 053155 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой галоген или C₁-C₃ галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил. Более предпочтительно R₉ представляет собой хлор или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO₂R_B, -CONR11R11, NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

- 126 053155

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

; или .

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил, а R₂ представляет собой группу формулы:

предпочтительно R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R₂ представляет собой группу формулы:

- 127 053155 более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R6 представляет собой -H, R₇ представляет собой метил, а R₂ представляет собой группу формулы:

R-ι о

ΥιΥΓ· τι,. ; или .

Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R6 представляет собой -H или галоген, а R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R6 представляет собой -H или галоген, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R6 представляет собой -H или галоген, а R1 представляет собой группу формулы:

- 128 053155

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Более предпочтительно R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен однимтремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C₁-C₃ алкил или Ci-C₃ галогеналкил, R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, Re представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или C₃-C₅ циклоалкил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, -CN, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₃ представляет собой -H, -CN или C1-C3 алкил), R₅ представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил, R₆ представляет собой -H или галоген, R₇ представляет собой -CN, метил или трифторметил, а R1 представляет собой группу формулы:

- 129 053155

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, C1-C3 алкил или C1-C3 галогеналкил. Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем каждый R₉ независимо представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ представляет собой -H или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно

- 130 053155 замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

НСГХ) причем R₉ представляет собой -H, галоген или C1-C3 галогеналкил (предпочтительно R₉ представляет собой -H или галоген), R₂ представляет собой группу формулы:

R-ιο

R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1C₆ алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R1 представляет собой группу формулы:

R₉.

НСГ X) причем R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил, R₂ представляет собой группу формулы:

R-ιο

Вю или

R10

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C1-C3 алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO2R11, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C5 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

- 131 053155

причем R₉ представляет собой -H, галоген или трифторметил (предпочтительно R₉ представляет собой галоген или трифторметил), R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁С₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним -тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, C₁-C₃ алкил или C₁-C₃ галогеналкил, R₂ представляет собой группу формулы:

R₃ представляет собой -H или метил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C₁-C₆ галогеналкил, C₁C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR₁₁R₁₁, -NR₁₁R₁₁, -NR₁₁-CO₂R₁₁, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C ₁-C₆ алкил необязательно замещен -CN, -OH или C₁-C₃ алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ галогеналкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ галогеналкокси, -NR₁₁R₁₁, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (III) или его фармацевтически приемлемых солях R₁ представляет собой группу формулы:

причем R₉ представляет собой -H, галоген, метил, трифторметил или циклопропил, R₂ представляет собой группу формулы:

- 132 053155

R₃ представляет собой -H, метил или трифторметил, R₅ представляет собой -H, галоген, метил или трифторметил, R₆ представляет собой -H или галоген, а R₇ представляет собой C₁-C₃ алкил (предпочтительно метил). Предпочтительно каждый R₁₀ независимо представляет собой -H, -CN, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -SO₂R₁₁, -CONR11R11, -NR11R11, -NR11-CO2R11, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C₃-C₅ циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из пирролидина, пирролидинона, пиперидина или морфолина, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, выбранный из пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, оксазола или тиазола; при этом необязательно замещенный C1-C6 алкил необязательно замещен -CN, -OH или C1-C3 алкокси; каждый из необязательно замещенного C₃-C₅ циклоалкила, фенила, гетероцикла или гетероарила необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 алкокси, C1-C3 галогеналкокси, -NR11R11, -OH или -CN.

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) соединение выбрано из:

- 133 053155

- 134 053155

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений;

причем связь в положении * является такой, как показано, представляет собой Н

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) соединение выбрано из:

- 135 053155

- 136 053155

- 137 053155

- 138 053155

- 139 053155

причем связь в положении * является такой, как показано, представляет собой ^н

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) соединение выбрано из:

- 140 053155

- 141 053155

- 142 053155

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений;

* „ г- ~ Н причем связь в положении * является такой, как показано, представляет собой н или

В еще одном дополнительном соединении формулы (I) соединение выбрано из:

- 143 053155

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений;

или причем связь в положении * является такой, как показано, представляет собой н

- 144 053155

- 145 053155

- 146 053155

- 147 053155

- 148 053155

- 149 053155

- 150 053155

- 151 053155

- 152 053155

- 153 053155

- 154 053155

- 155 053155

- 156 053155

- 157 053155

- 158 053155

- 159 053155

- 160 053155

- 161 053155

- 162 053155

- 163 053155

- 164 053155

- 165 053155

- 166 053155

или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном дополнительном варианте осуществления связь в положении * представляет собой ^Н .

В еще одном дополнительном варианте осуществления связь в положении * представляет собой лД н

Фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения представляет собой, например, соль присоединения кислоты соединения изобретения, которое является достаточно основным, например соль присоединения кислоты, например неорганической или органической кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной, метансульфонатной или малеиновой кислоты. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислотным, представляет собой соль с щелочным металлом, например натриевую или калиевую соль, соль с щелочноземельным металлом, например кальциевую или магниевую соль, аммониевую соль или соль с органическим основанием, которое предоставляет фармацевтически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, диэтиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином. Фармацевтически приемлемые соли и общая методика их получения хорошо известны в данной области (см., например, P.Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2^nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977).

Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей включают, например, водорастворимые и неводорастворимые соли, такие как ацетатные, амсонатные (4,4-диаминостильбен2,2-дисульфонатные), бензолсульфонатные, бензоатные, бикарбонатные, бисульфатные, битартратные, боратные, бромидные, бутиратные, кальциевые, кальций-эдетатные, камзилатные, карбонатные, хлоридные, цитратные, клавуланатные, дигидрохлоридные, эдетатные, эдизилатные, эстолатные, эзилатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глутаматные, гликоллиларсанилатные, гексафторфосфатные, гексилрезорцинатные, гидрабаминовые, гидробромидные, гидрохлоридные, гидроксинафтоатные, иодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лауратные, магниевые, малатные, малеатные, манделатные, мезилатные, метилбромидные, метилнитратные, метилсульфатные, мукатные, напсилатные, нитратные, аммониевая соль N-метилглюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пантотенатные, фосфатные/дифосфатные, пикратные,

- 167 053155 полигалактуронатные, пропионатные, р-толуолсульфонатные, салицилатные, стеаратные, субацетатные, сукцинатные, сульфатные, сульфосалицилатные, таннатные, тартратные, теоклатные, тозилатные, триэтиодидные и валератные соли.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, понятными специалистам в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваясь ими, способы, описанные ниже. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы при осуществлении стадий, представленных на общих схемах 1, 2, 3 и 4, которые включают различные последовательности сборки промежуточных соединений или соединений. Исходные вещества либо доступны в продаже, либо получены известными способами, описанными в литературных источниках, или так, как показано ниже. Схема 1

Формула (II)

На схеме 1 показано получение соединений формулы (II), в которых R представляет собой H, а R₇ представляет собой метил. Ацилирование замещенного фенола (1) может обеспечивать сложный эфир (2). Сложный эфир (2) можно подвергать перегруппировке в условиях воздействия кислоты Льюиса (например, AlCl₃) или кислоты Бренстеда (например, трифлатной кислоты) с образованием гидроксиарилкетона (3). Кислотная конденсация арилальдегида с гидроксиарилкетоном (3) может обеспечивать кето-алкен (4), который можно циклизировать до 2-замещенного хромен-4-она (5). Альтернативно алкилирование гидроксиарилкетона (3) с арилгалогенидом в присутствии основания (например, пиридина или бис(триметилсилил)амида лития) с последующим воздействием кислоты (например, HCl) может приводить к циклизации до 2-замещенного хромен-4-она (5).

Фенилбромид (5) можно ацилировать посредством палладиевого катализа с получением ацилхромен-4-она (6). Иллюстративные условия катализа на основе палладия могут включать фенилбромид (5), примерно 5-10% мол. PdCl₂(Ph₃)₂ и примерно 1,2% мол. трибутил(1этоксивинил)станнана в примерно 30-35 эквивалентах диоксана при 95°C в течение примерно 16 часов; или фенилбромид (5), примерно 1% мол. Pd(OAc)₂, примерно 2% мол. 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана, примерно 5 эквивалентов бутилвинилового эфира, примерно 3 эквивалентов триэтиламина и примерно 10 объемов этиленгликоля при примерно 100°C в течение примерно 16 часов. Конденсация кетона (6) с трет-бутансульфинамидом с использованием кислого дегидратирующего агента Льюиса, такого как алкоксид титана (IV), может обеспечивать кетамин (7). Асимметричное восстановление сульфинимина (7) может быть достигнуто с помощью боргидридного реагента в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как хлорид церия (III), с получением хирально обогащенного сульфинамида (8). Удаление сульфинильной группы в кислотных условиях может быть использовано для преобразования сульфинамида (8) в бензиламин (9), который можно алкилировать арил-или

- 168 053155 гетероарилгалогенидом в условиях типа Финкельштейна или Ульмана с получением соединений формулы (II) после гидролиза сложного эфира, присутствующего в R1.

Схема 2

Формула (И)

На схеме 2 показано получение дополнительное соединений формулы (II), в которых R представляет собой H, а R₇ представляет собой метил. Основное депротонирование кетона (3) в присутствии дисульфида углерода приводит к получению бициклического хромен-2-тиона (10). Алкилирование тиона (10) в основных условиях приводит к получению простого тиолэфира (11).

Фенилбромид (11) можно ацилировать посредством катализа на основе палладия с получением ацилхрома-4-она (12), который можно конденсировать с трет-бутансульфинамидом с использованием кислого дегидратирующего агента Льюиса, такого как алкоксид титана (IV), с получением кетимина (13). Асимметричное восстановление сульфинимина (13) может быть достигнуто с помощью боргидридного реагента в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как хлорид церия (III), с получением хирально обогащенного сульфинамида (14). Удаление сульфинильной группы в кислотных условиях может быть использовано для преобразования сульфинамида (14) в бензиламин (15), который можно алкилировать арил- или гетероарилгалогенидом в условиях типа Финкельштейна или Ульмана с получением ариламина (16). Тиоловый простой эфир (16) может быть преобразован в соединения формулы (II) с использованием катализа переходных металлов для объединения фенилбороновых кислот, бороновых сложных эфиров или других партнеров по связыванию с последующим гидролизом сложного эфира, присутствующего в R1.

Схема 3

- 169 053155

На схеме 3 показано получение соединений формулы (I), где R представляет собой H, R₇ представляет собой метил, а R₈ представляет собой H. Арилкетон (12) может быть восстановлен до гидроксисоединения (17) таким реагентом как боргидрид натрия. Применение галогенирующего агента, такого как трибромид фосфора, может использоваться для превращения гидроксисоединения (17) в галогенированное соединение (18). Галогеновое соединение (18) можно использовать для алкилирования арламина или гетероариламина с получением арламина или гетероариламина (19). Тиоловый простой эфир (19) может быть преобразован в соединения формулы (I) с использованием катализа переходных металлов для объединения фенилбороновых кислот, бороновых сложных эфиров или других партнеров по связыванию с последующим гидролизом сложного эфира, присутствующего в R1.

Схема 4

На схеме 4 показано получение соединений формулы (II), в которых R представляет собой H, а R₇ представляет собой метил. Кетон (6) может быть восстановлен до гидроксильного соединения (20) с помощью хирального катализатора, такого как катализатор Нойори. Гидроксильное соединение (20) может быть преобразовано в уходящую группу с ангидридом метансульфоновой кислоты или метансульфонилхлоридом с получением мезилата (21). Мезилат (21) можно использовать для алкилирования ариламина или гетероариламина с получением соединений формулы (II) после гидролиза сложного эфира, присутствующего в R1.

Альтернативно кетон (6) может быть восстановлен до гидроксильного соединения (22) хиральным катализатором, таким как катализатор Нойори. Гидроксильная группа может быть преобразована в хлорид (23) хлорирующим агентом, таким как 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин. Хлорид (23) можно впоследствии использовать для алкилирования ариламина или гетероариламина с получением соединений формулы (II) после гидролиза сложного эфира, присутствующего в R1.

Фармацевтические композиции

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (II) или (III) в качестве активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

В данном контексте термин композиция включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой другой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате объединения указанных ингредиентов в указанных количествах.

Соединения формулы (I), (II) или (III) могут быть составлены для перорального введения в такие формы как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственные формы с устойчивым высвобождением или с высвобождением по времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Соединения формулы (I), (II) или (III) могут также быть составлены для внутривенного (болюсного или инфузионного), интраперитонеального, местного, подкожного, внутримышечного или трансдермального (например, пластыри) введения, в каждом случае с использованием форм, известных специалистам в области фармацевтики.

Лекарственная форма согласно настоящему описанию может быть в форме водного раствора, содержащего водный носитель. Компонент водного носителя может содержать воду и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Подходящие приемлемые вспомогательные вещества включают вещества, выбранные из группы, состоящей из агентов для повышения растворимости, хелатообразующих агентов, консервантов, регуляторов тоничности, агентов для изменения вязкости / суспендирующих агентов, буферов и агентов, модифицирующих рН, а также их смеси.

- 170 053155

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего описания, предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиции согласно настоящему описанию могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в форме таблеток, пастилок для рассасывания, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в форме кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения посредством ингаляции (например, в форме тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения посредством инсуффляции (например, в форме тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в форме стерильного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, интраперитонеального или внутримышечного введения доз или в форме суппозитория для ректального введения доз).

Композиции согласно настоящему описанию могут быть получены обычными способами с применением обычных фармацевтических вспомогательных веществ, известных в данной области техники. Так, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более окрашивающих агентов, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.

Способы применения

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ модулирования активности PI3K (например, PI3KO) (например, in vitro или in vivo), включающий приведение в контакт клетки с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых аспектах настоящего описания предложен способ лечения или предотвращения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах настоящего описания предложен способ лечения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых вариантах реализации заболевание или нарушение связано с вовлеченной активностью PI3K. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой заболевание или расстройство, в которое вовлечена активность PI3K.

В некоторых вариантах реализации заболевание или нарушение представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелоидного лейкоза (AML), адренокортикальной карциномы, рака на фоне СПИДа, лимфомы на фоне СПИДа, анального рака, астроцитомы, базально-клеточной карциномы, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака кости, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, опухолей головного мозга, рака молочной железы, бронхиальных опухолей, лимфомы Беркитта, карциноидной опухоли, рака с неизвестной первичной локализацией, сердечных опухолей (сердца), атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, первичной лимфомы ЦНС, рака шейки матки, холангиокарциномы, хордомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелогенного лейкоза (CML), колоректального рака, краниофарингиомы, кожной t-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, синдрома Сезари, протоковой карциномы in situ (DCIS), эмбриональных опухолей, медуллобластомы, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, эстезионейробластомы, саркомы Юинга, экстракраниальной эмбрионально-клеточной опухоли, внегонадной эмбриональноклеточной опухоли, рака фаллопиевой трубы, рака желчного пузыря, рака желудка, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (GIST), эмбриональноклеточных опухолей, гестационной трофобластической болезни, лейкоза ворсистых клеток, рака головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, лимфомы Ходжкина, опухолей островковых клеток, панкреатических нейроэндокринных опухолей, саркомы Капоши, рака почки, рака гортани, лейкоза, рака печени, рака легкого, лимфомы, рака груди у мужчин, интраокулярной меланомы, карциномы из клеток Меркеля, злокачественной мезотелиомы, метастатического рака, метастатического плоскоклеточного рака шеи, карциномы срединного тракта с изменениями гена nut, рака полости рта, синдрома множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы / новообразований из плазматических клеток, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических неоплазм, миелопролиферативных неоплазм, хронической миелопролиферативной неоплазии, рака носовой полости и околоносовых пазух, рака носоглотки, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, немелкоклеточного рака легких, рака ротовой полости, рака губ и ротовой полости, рака ротоглотки, злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, рака яичника, рака поджелудочной железы,

- 171 053155 панкреатических нейроэндокринных опухолей (опухолей островковых клеток), папилломатоза, параганглиомы, рака околоносовых пазух и носовой полости, рака паращитовидной железы, пенильного рака, фарингеального рака, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, новообразования из плазматических клеток, множественной миеломы, плевролегочной бластомы, первичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), первичного перионеального рака, рака предстательной железы, ректального рака, рецидивирующего рака, почечно-клеточного рака (почки), ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнной железы, саркомы, сосудистых опухолей у детей, рака кожи, мелкоклеточного рака легкого, рака тонкого кишечника, саркомы мягкой ткани, плоскоклеточной карциномы кожи, тестикулярного рака, рака ротоглотки, гипофарингеального рака, тимомы, карциномы вилочковой железы, рака щитовидной железы, трахеобронхиальных опухолей, переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, рака уретры, саркомы матки, вагинального рака, сосудистых опухолей, рака вульвы и опухоли Вильмса.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак эндометрия, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, плоскоклеточную карциному шейки матки, аденокарциному шейки матки, колоректальную аденокарциному, уротелиальную карциному мочевого пузыря, глиобластому, рак яичника, немелкоклеточный рак легкого, пищеводно-желудочный рак, опухоль оболочки нерва, плоскоклеточную карциному головы и шеи, меланому, пищеводно -желудочную аденокарциному, саркому мягкой ткани, рак предстательной железы, фиброламеллярную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, диффузную глиому, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, холангиокарциному, B-клеточную лимфому, мезотелиому, адренокортикальную карциному, несветлоклеточную карциному почки, светлоклеточную карциному почки, эмбрионально-клеточную карциному, опухоль вилочковой железы, феохромоцитому, разнородную нейроэпителиальную опухоль, рак щитовидной железы, лейкоз или инкапсулированную глиому.

В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы или рак головного мозга.

В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак предстательной железы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак головного мозга.

В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой протоковую карциному in situ (DCIS). В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой инвазивную протоковую карциному. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой медуллярную карциному. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой тубулярную карциному. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой слизеобразующую карциному. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой болезнь Педжета молочной железы или соска. В некоторых вариантах реализации рак молочной железы представляет собой воспалительный рак молочной железы (IBC). В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы представляет собой положительный по гормональному рецептору (HR+), отрицательный по рецептору 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2-) распространенный или метастатический рак молочной железы.

В некоторых вариантах реализации рак предстательной железы представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах реализации рак предстательной железы представляет собой мелкоклеточную карциному. В некоторых вариантах реализации рак предстательной железы представляет собой нейроэндокринную опухоль. В некоторых вариантах реализации рак предстательной железы представляет собой переходно-клеточную карциному. В некоторых вариантах реализации рак предстательной железы представляет собой саркому.

В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой нейрому слухового нерва. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой астроцитому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой метастаз в головной мозг. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой карциному хороидного сплетения. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой краниофарингиому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой эмбриональную опухоль. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой эпендимому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой глиобластому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой глиому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой медуллобластому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой менингиому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой олигодендроглиому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой опухоль головного мозга у детей. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой пинеобластому. В некоторых вариантах реализации рак головного мозга представляет собой опухоль гипофиза.

- 172 053155

В некоторых вариантах реализации заболевание или нарушение, связанное с PI3K, включает, но не ограничиваясь ими, синдром CLOVES (врожденное липоматозное разрастание, сосудистые мальформации, эпидермальные невусы, сколиоз / скелетный и спинальный синдром), синдром избыточного роста, связанный с PIK3CA, (PROS), рак молочной железы, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак желудка, лейкоз, лимфому, саркому, колоректальный рак, рак легкого, рак яичника, рак кожи или рак головы и шеи.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой синдром CLOVES (врожденное липоматозное разрастание, сосудистые мальформации, эпидермальные невусы, сколиоз / скелетный и спинальный синдром).

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой синдром избыточного роста, связанный с PIK3CA, (PROS).

В некоторых вариантах реализации заболевание или нарушение, связанное с PI3K, представляет собой рак молочной железы, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак желудка, лейкоз, лимфому, саркому, колоректальный рак, рак легкого, рак яичника, рак кожи или рак головы и шеи.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование в молочной железе, новообразование в щитовидной железе, новообразование в яичнике, немелкоклеточную карциному легкого, новообразование эндометрия или новообразование в поджелудочной железе. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование в молочной железе. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование в щитовидной железе. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование в яичнике. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой немелкоклеточную карциному легкого. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование эндометрия. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой новообразование в поджелудочной железе.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой рак молочной железы, рак головного мозга, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак желудка, колоректальный рак, рак легкого, рак яичника, рак кожи или рак головы и шеи.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство, связанное с PI3K, представляет собой лейкоз, лимфому или саркому.

В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак эндометрия, рак головы и шеи или саркому.

В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак эндометрия. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак головы и шеи. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой саркому.

В некоторых вариантах осуществления саркома представляет собой саркому мягкой ткани, остеосаркому, хондросаркому, саркому Юинга, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому, фибросаркому, миофибросаркому, хордому, адамантиному, липосаркому, лейомиосаркому, злокачественную опухоль оболочки периферического нерва, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или злокачественную солитарную фиброзную опухоль.

В некоторых вариантах реализации саркома представляет собой саркому мягкой ткани. В некоторых вариантах реализации саркома мягкой ткани представляет собой липосаркому, атипичную липоматозную опухоль, возвышающуюся дерматофибросаркому, злокачественную солитарную фиброзную опухоль, воспалительную миофибробластную опухоль, низкозлокачественную миофибробластную саркому, фибросаркому, миксофибросаркому, низкозлокачественную фибромиксоидную саркому, гигантоклеточную опухоль мягких тканей, лейомиосаркому, злокачественную гломусную опухоль, рабдомиосаркому, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому мягкой ткани, внескелетную остеосаркому, желудочно-кишечную стромальную опухоль, злокачественную желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), злокачественную опухоль оболочки периферического нерва, злокачественную тритон-опухоль, злокачественную зернисто-клеточную опухоль, злокачественную оссифицирующую фибромиксоидную опухоль, стромальную саркому, миоэпителиальную карциному, злокачественную фосфатурическую мезенхимальную опухоль, синовиальную саркому, эпителиоидную саркому, альвеолярную мягкотканую саркому, светлоклеточную саркому мягкой ткани, внескелетную миксоидную хондросаркому, внескелетную саркому Юинга, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, внепочечную рабдоидную опухоль, околососудистую опухоль из эпителиоидных клеток, интимальную саркому, недифференцированную веретеноклеточную саркому, недифференцированную плеоморфную саркому, недифференцированную круглоклеточную саркому, недифференцированную эпителиоидную саркому или недифференцированную саркому, не указанную отдельно.

- 173 053155

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения рака молочной железы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения рака молочной железы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения рака предстательной железы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения рака головного мозга у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложен способ лечения рака головного мозга у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему описанию.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в модулировании активности PI3K (например, PI3KO) (например, in vitro или in vivo).

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предотвращении заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предотвращении рака.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака. В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предотвращении рака молочной железы.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака молочной железы.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предотвращении рака предстательной железы.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака предстательной железы.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предотвращении рака головного мозга.

В некоторых аспектах в настоящем описании обеспечено соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака головного мозга.

- 174 053155

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для модулирования активности PI3K (например, PI3Ka) (например, in vitro или in vivo).

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения рака у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения рака молочной железы у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения рака предстательной железы у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения рака головного мозга у нуждающегося в этом пациента.

В некоторых аспектах в настоящем описании предложено применение соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака головного мозга у нуждающегося в этом пациента.

В настоящем описании предложены соединения, которые действуют как модуляторы активности PI3K. Таким образом, в настоящем описании предложен способ модулирования активности PI3K in vitro или in vivo, включающий приведение в контакт клетки с терапевтически эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, определение которых представлено в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления модулирование PI3K представляет собой ингибирование PI3K.

В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой ингибитор PI3Ka. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой ингибитор мутанта PI3Ka H1047R.

Эффективность соединений согласно настоящему описанию может быть определена с помощью принятых в данной отрасли анализов/моделей заболеваний в соответствии со стандартной практикой их толкования, как описано в данной области техники, и они находятся в известном уровне техники.

В настоящем описании также предложен способ лечения заболевания или нарушения, в которое вовлечена активность PI3K, у пациента, нуждающегося в таком лечении, указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

Пути введения

Соединения формулы (I), (II) или (III) или фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, можно вводить пациенту любым обычным путем введения, системно/периферически или местно (т. е. в месте требуемого действия).

Пути введения включают, без ограничений, введение перорально (например, посредством проглатывания); трансбуккально; сублингвально; трансдермально (включая, например, введение посредством патча, пластыря и т. д.); трансмукозально (включая, например, введение посредством патча, пластыря и т. д.); интраназально (например, посредством назального спрея); окулярно (например, посредством глазных капель); внутрилегочно (например, посредством ингаляции или инсуффляционной терапии, например посредством аэрозоля, например через рот или нос); ректально (например, посредством суппозитория или клизмы); вагинально (например, посредством вагинального суппозитория); парентерально, например посредством инъекции, включая подкожное, интрадермальное,

- 175 053155 внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, интратекальное, интраспинальное, интракапсулярное, субкапсулярное, интраорбитальное, внутрибрюшинное, интратрахеальное, субкутикулярное, внутрисуставное, субарахноидальное и интрастернальное введение; введение посредством имплантирования депо или резервуара, например подкожно или внутримышечно.

Примеры

В примерах синтезировали и испытывали иллюстративные соединения формулы (I), (II) и (III). Следует понимать, что соединения формулы (I), (II) и (III) могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений обычными способами в данной области техники (например, омылением сложного эфира до соли карбоновой кислоты или гидролизом амида с получением соответствующей карбоновой кислоты и последующим превращением карбоновой кислоты в соль карбоновой кислоты).

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 МГц или 300 МГц, как указано, и при 300,3 K, если не указано иное; химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях (м.д.). Спектры записывали на приборе Bruker или Varian, используя 8, 16 или 32 скана.

Хроматограммы и спектры ЖХ-МС регистрировали с применением прибора Agilent 1200 или Shimadzu LC-20 AD&MS 2020 с применением колонки C-18, такой как Luna-C18 2,0 х 30 мм или Xbridge Shield RPC18 2,1 х 50 мм. Объем ввода проб составлял 0,7-8,0 мкл и значения скорости потока, как правило, составляли 0,8 или 1,2 мл/мин. В качестве способов обнаружения использовали диодноматричный детектор (DAD) или испарительное светорассеяние (ELSD), а также электрораспылительную ионизацию в режиме положительно заряженных ионов. Диапазон МС составлял 100-1000 Да. В качестве растворителей использовали градиенты воды и ацетонитрила, причем оба содержали модификатор (обычно 0,01-0,04%), такой как трифторуксусная кислота или карбонат аммония.

Сокращения:

АсОН/НОАс	Уксусная кислота
АДФ	Аденозиндифосфат
АТФ	Аденозинтрифосфат
CDC13	Хлороформ-ί/
DCM	Дихлорметан
DIEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DMF	Ν,Ν-диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
DMSO-i/б	Г ексадейтериодиметилсульфоксид
экв.	эквиваленты
Etl	Этилиодид
EtOAc	этилацетат
ч	час (-ы)
HEPES	4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
Ή ЯМР	Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса
ЖХ-МС	Жидкостная хромато-масс-спектрометрия
МеОН	Метанол
мин	минута (-ы)
NaHMDS	Бис(триметилсилил)амид натрия
PIP2	Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат
PPh3	трифенилфосфин
ч/млн	частей на миллион
комн. темп.	комнатная температура
TFA	трифторуксусная кислота
THF	Тетрагидрофуран
Ti(i-PrO)4	Изопропоксид титана (IV)

- 176 053155

Промежуточное соединение 1: (2-Бром-4-метилфенил)пропаноат

Вг

Смесь 2-бром-4-метилфенола (10,0 г, 53,5 ммоль) и пиридина (6,34 г, 80,2 ммоль) в DCM (100 мл) обрабатывали пропаноилхлоридом (5,44 г, 58,8 ммоль) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), корректировали pH до 5 с помощью HCl (2 М) и экстрагировали DCM (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2 х 150 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества (13 г, неочищенное). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,17 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,62 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 7,11-7,18 (м, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H).

Промежуточное соединение 2: 1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)пропан-1-он

О η/^он

Br

Смесь (2-бром-4-метилфенил)пропаноата (12,5 г, 51,4 ммоль) и AlCl₃ (24,0 г, 180 ммоль) перемешивали при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. смесь по каплям гасили водой (80 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2 х 200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Концентрировали фильтрат и растирали с петролейным эфиром (20 мл) с получением продукта в виде твердого вещества (9,82 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,10 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,15 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 7,66-7,73 (м, 1H), 7,77-7,83 (м, 1H), 12,66 (с, 1H).

Промежуточное соединение 3: (Е)-1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-2-метил-3-фенилпроп-2-ен1-он

Смесь 1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)пропан-1-она (200 г, 822,72 ммоль), бензальдегида (96,04 г, 904,99 ммоль), AcOH (105,23 г, 1,75 моль) и пиперидина (172,33 г, 2,02 моль) в EtOH (1600 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Полученный темный раствор выливали в воду (3 л), фильтровали и растворяли твердое вещество в 6 л DCM. Органический раствор сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде темного смолистого вещества. МС ЭР+ m/z 331, 333 [M+H]+.

Промежуточное соединение 4: 8-бром-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-он

Смесь (Е)-1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-2-метил-3-фенилпроп-2-ен-1-она (284 г, 857,48 ммоль) и I2 (21,76 г, 85,75 ммоль, 17,27 мл, 0,1 экв.) в DMSO (1200 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 ч с получением черно-коричневого раствора. Охлаждали до комн. темп., выливали реакционную смесь в 3 л воды, фильтровали, растворяли твердый продукт в DCM (4 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растирали со смесью петролейный эфир / EtOAc (1 : 1, 1 л) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (195 г, 69%). МС ЭР+ m/z 329, 331 [M+H]+.

Промежуточное соединение 5: 8-ацетил-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-он

Смесь 8-бром-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-она (195 г, 592,37 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (20,79 г, 29,62 ммоль) и трибутил(1 -этоксивинил)станнана (256,72 г, 710,84 ммоль, 239,92 мл) в диоксане (1600 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при 95°C в течение 16 ч с получением черно-коричневого раствора. После охлаждения до комн. темп. обрабатывали реакционную

- 177 053155 смесь 1 М водным раствором HCl (100 мл) и перемешивали при 20°C в течение 30 мин. Смесь гасили насыщенным водным KF (2000 мл), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10% MeOH в DCM (5 х 5000 мл). Объединенные экстракты сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растирали с петролейным эфиром/EtOAc (5/1, 1000 мл) с получением неочищенного продукта, который растирали с DCM/MeOH (10/1, 500 мл) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (180 г, 96%, чистота 92%). МС ЭР+ m/z 293 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 6: (NE,R)-N-[1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этилиден]-2метилпропан-2-сульфинамид

К смеси 8-ацетил-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-она (180 г, 615,75 ммоль) и (К)-2-метилпропан-2сульфинамида (149,26 г, 1,23 моль) в ТГФ (1500 мл) добавляли тетраизопропоксититан (700,01 г, 2,46 моль, 726,90 мл). Перемешивали смесь при 80°C в течение 56 ч с получением черно-коричневого раствора. После охлаждения до комн. темп. гасили реакцию солевым раствором (2000 мл), и перемешивали в течение 30 мин, и фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc (4000 мл). После отделения органического слоя водный слой экстрагировали EtOAc (1000 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растирали с петролейным эфиром/EtOAc (1/1, 600 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (186 г, 76%). МС ЭР+ m/z 396 [M+H]+.

Промежуточное соединение 7: (К)-№[(1К)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]-2метилпропан-2-сульфинамид

К смеси (NE,R)-N-[1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этилиден]-2-метилпропан-2сульфинамида (186 г, 470,27 ммоль) и CeCly7H₂O (87,61 г, 235,14 ммоль, 22,35 мл) в MeOH (1600 мл) добавляли NaBH₄ (26,69 г, 705,41 ммоль) при 15°C. Перемешивали смесь при 15°C в течение 1 ч с получением темной суспензии. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl (1500 мл) при 15°C. Экстрагировали DCM (2 х 1500 мл), промывали объединенные органические фазы солевым раствором (1500 мл), сушили органическую фазу над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (180 г, 96%). МС ЭР+ m/z 398 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 8: 8-[(^)-1-аминоэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-он

Смесь

^)-№[(^)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]-2-метилпропан-2сульфинамида (180 г, 452,80 ммоль) в MeOH (1500 мл) обрабатывали HCl/MeOH (4 M, 300 мл) и перемешивали смесь при 15°C в течение 1 ч с получением белой суспензии. Концентрировали реакционную смесь, выливали остаток в воду (1000 мл) и DCM (2000 мл), доводили pH до 12 с помощью NH₃ в H₂O (25%) и экстрагировали DCM (2 х 1000 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Растирали остаток с DCM (200 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (122 г, 89%). МС ЭР+ m/z 294 [M+H]+.

- 178 053155

Промежуточное соединение 9: ил)этил] амино] пиридин-2 -карбоксилат метил-6-хлор-3-[(1К)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-

Смесь 8-[(1К)-1-аминоэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-она (10 г, 34,09 ммоль), метил-6-хлор-3фторпиридин-2-карбоксилата (7,75 г, 40,91 ммоль) и DIEA (22,03 г, 170,44 ммоль, 29,69 мл) в DMSO (100 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч с получением темного раствора. После охлаждения до комн. темп. гасили реакцию водой (150 мл), экстрагировали EtOAc (2 x 300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Очищали силикагелем с использованием градиента EtOAc в петролейном эфире (от 0 до 30%) с получением продукта в виде желтого масла (15 г, 95%). МС ЭР+ m/z 463 [M+H]+.

Промежуточное соединение 10: (2-бром-4-метилфенил)ацетат

Смесь в DCM (2,4 л) 2-бром-4-метилфенола (300 г, 1,6 моль) и пиридина (152 г, 1,92 моль) при 0°C обрабатывали ацетилхлоридом и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (1500 мл), корректировали pH до 5 с помощью HCl (2 М водного раствора) и экстрагировали DCM (3 х 500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2 х 250 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества (400 г, неочищенного). 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 6,91 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,017,02 (м, 2H), 7,33 (с, 1H).

Промежуточное соединение 11: 1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)этанон

Смесь (2-бром-4-метилфенил)ацетата (50 г, 218 ммоль) и AlCl3(102 г, 764 ммоль) дегазировали и продували N₂ три раза и перемешивали при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и добавляли по каплям в 150 мл воды при 0°C. Смесь фильтровали и экстрагировали водную фазу DCM (2 х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с петролейным эфиром (2 х 150 мл) с получением продукта в виде твердого вещества (30 г, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,30 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 7,73 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 12,64 (с, 1H).

Промежуточное соединение 12: 8-бром-4-гидрокси-6-метил-хромен-2-тион

Раствор 1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)этанона (65 г, 284 ммоль) в ТГФ (800 мл) обрабатывали NaHMDS (851 мл, 1 M) при -50°C в течение 30 мин, оставляли нагреваться до температуры от -5°C до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20°C и обрабатывали CS2 (64,8 г, 851 ммоль) с добавлением по каплям в течение 1 ч, оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь гасили H₂SO₄ (800 мл, 15%) при -50°C в течение 1 ч, оставляли нагреваться до комн. темп. и экстрагировали EtOAc (2 х 1 л). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc (0,5 л) с получением продукта в виде твердого вещества (210 г неочищенного вещества, 64%, чистота ~76%). Промежуточное соединение 13: 8-бром-2этилсульфанил-6-метилхромен-4-он

- 179 053155

Смесь 8-бром-4-гидрокси-6-метил-хромен-2-тиона (20,0 г, 73,8 ммоль), EtI (46 г, 295 ммоль) и K₂CO₃ (12,2 г, 88,5 ммоль) в ацетоне (200 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Когда реакционная смесь охлаждалась до комн. темп., смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали DCM (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали 20-40% EtOAc в петролейном эфире с получением продукта в виде камеди. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,51 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,22 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 6,32 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,93 (с, 1H).

Промежуточное соединение 14: 8-ацетил-2-этилсульфанил-6-метил-хромен-4-он о

ΊΓΤ1

Смесь 8-бром-2-этилсульфанил-6-метил-хромен-4-она (9,00 г, 30,0 ммоль), трибутил(1 этоксивинил)олова (13,3 г, 36,8 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (2,11 г, 3,01 ммоль) в диоксане (90 мл) перемешивали при 95°C в течение 16 ч. К смеси добавляли HCl (30 мл, 1 M) и перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч. Когда смесь охлаждалась до комн. темп., ее обрабатывали насыщенным водным KF (100 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч, впоследствии фильтровали. Осадок после фильтрования промывали EtOAc (3 х 40 мл). Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 80 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали на силикагелевой колонке, элюировали 0-60% EtOAc в петролейном эфире с получением продукта в виде твердого вещества (5,8 г, 60%). МС ЭР+ m/z 263 [M+H]+.

Промежуточное соединение 15: ^ЕД)-^[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8ил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид

О

ΊΓΥ1

I A / 0^х

Смесь 8-ацетил-2-этилсульфанил-6-метилхромен-4-она (9,49 г, 36,2 ммоль) и ^)-2-метилпропан-2сульфинамида (8,77 г, 72,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали Ti(i-PrO)₄ (41,1 г, 145 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,58 г, 54,3 ммоль) и Ti(i-PrO)₄ (30,9 г, 109 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение еще 16 ч. Смесь гасили солевым раствором (200 мл), перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc (300 мл). Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2 х 200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества (13 г, неочищенное). МС ЭР+ m/z 366 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 16: ^)-Ы-[(^)-1-(2-Этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этил]2-метилпропан-2-сульфинамид

Смесь ^ЕД)-№[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этилиден]-2-метилпропан-2сульфинамида (12,0 г, 32,8 ммоль) в DCM (100 мл) и MeOH (100 мл) обрабатывали AcOH (15,8 г, 262 ммоль) и NaBH₃CN (6,19 г, 98,5 ммоль) при -10°C и перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Гасили смесь с помощью ΝΗ₃·Η₂Ο (250 мл) и экстрагировали DCM (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества (11 г, соотношение изомеров: 3/2, неочищенный). МС ЭР+ m/z 368 [M+H]+.

- 180 053155

Промежуточное соединение 17: 8-[(1К)-1-аминоэтил]-2-этилсульфанил-6-метилхромен-4-он О

Смесь ^)-№[(1К)-1-(2-этилсульфанил-3,6-диметил-4-оксохромен-8-ил)этил]-2-метилпропан-2сульфинамида (6,00 г, 16,3 ммоль) в EtOAc (40 мл) обрабатывали HCl (82 мл, 4 M в EtOAc) и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Концентрировали смесь, разбавляли водой (100 мл) и промывали EtOAc (100 мл). Значение pH водной фазы доводили до 8 с помощью ΝΗ₃·Η₂Ο (25%) и экстрагировали DCM (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества (2,4 г, неочищенное). МС ЭР+ m/z 264 [M+H]+.

Промежуточное соединение 18: Метил-6-хлор-3-[[(1К)-1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен8-ил)этил]амино]пиридин-2-карбоксилат о

Смесь 8-[(1К)-1-аминоэтил]-2-этилсульфанил-6-метилхромен-4-она (880 мг, 3,34 ммоль), метил-6хлор-3-фторпиридин-2-карбоксилата (950 мг, 5,01 ммоль) и DIEA (2,16 г, 16,7 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 21 ч. Разбавляли смесь водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 0-35% EtOAc в петролейном эфире с получением продукта в виде твердого вещества (1,08 г, выход: 75%). МС ЭР+ m/z 433 [M+H]+.

Промежуточное соединение 19: метил-6-хлор-3-[[(1К)-1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8ил)этил] амино] пиридин-2 -карбоксилат

О

Смесь метил-6-хлор-3-[[(1К)-1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этил]амино]пиридин2-карбоксилата (150 мг, 346,48 мкмоль), фенилбороновой кислоты (168,99 мг, 1,39 ммоль), тиофен-2карбонилокси меди (132,14 мг, 692,97 мкмоль), Pd(PPh3)4 (40,04 мг, 34,65 мкмоль) и Cs2CO3 (338,67 мг, 1,04 ммоль) в 2-МеТГФ (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 24 ч с получением черной суспензии. После охлаждения до комн. темп. фильтровали реакционную смесь и концентрировали до остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc (030%) в петролейном эфире с получением продукта в виде желтого масла (88 мг, 54%). МС ЭР+ m/z 449 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 20: 2-этилсульфанил-8-(1-гидроксиэтил)-6-метил-хромен-4-он о

Раствор 8-ацетил-2-этилсульфанил-6-метилхромен-4-она (8,30 г, 31,6 ммоль) в DCM (30 мл) и MeOH (30 мл) обрабатывали NaBH4 (1,32 г, 34,8 ммоль) с добавлением по частям при 0 C и перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очищали остаток на силикагелевой колонке, элюировали смесью 0-4% MeOH в DCM с получением продукта в виде твердого вещества (6,0 г, 60%). МС ЭР+ m/z 265 [M+H]+.

- 181 053155

Промежуточное соединение 21: 8-(1-бромэтил)-2-этилсульфанил-6-метил-хромен-4-он о

Смесь 2-этилсульфанил-8-(1-гидроксиэтил)-6-метил-хромен-4-она (5,50 г, 20,8 ммоль) в DCM (50 мл) обрабатывали по каплям Pbr₃ (16,9 г, 62,4 ммоль) при 0°C, впоследствии перемешивали при 30°C в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при 0°C и корректировали pH до 8 насыщенным водным NaHCO₃. Смесь экстрагировали DCM (2 х 80 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества (4,7 г, 61%). МС ЭР+ m/z 329 [M+2+H]+.

Промежуточное соединение 22: трет-бутил 2-[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксо-хромен-8ил)этиламино] бензоат

О

8-(1-бромэтил)-2-этилсульфанил-6-метил-хромен-4-он (25,0 г, 76,4 ммоль), трет-бутил 2аминобензоат (29,5 г, 153 ммоль) и DIEA (14,8 г, 20,0 мл, 115 ммоль) объединяли с DMF (150 мл) в круглодонной колбе вместимостью 500 мл и нагревали при 80°C. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь частично концентрировали до ~100 мл, выливали в 1,1 л воды и экстрагировали EtOAc (2 х 350 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали свежим EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением густого маслянистого вещества. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc в DCM (от 0% до 10%) с получением грязно-белой пены. Растирали с гептанами/DCM и промывали гептанами с получением продукта в виде белого твердого вещества (27,1 г, 81%). МС ЭР+ m/z 440 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 23: трет-бутил-2-[1-[2-[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]-6-метил-4оксохромен-8-ил]этиламино]бензоат

Объединяли трет-бутил-2-[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этиламино]бензоат (150 мг, 341 мкмоль), (3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)бороновую кислоту (96,8 мг, 512 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (31,2 мг, 34,1 мкмоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (97,6 мг, 512 мкмоль), карбонат цезия (334 мг, 1,02 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (7,92 мг, 34,1 мкмоль) в 1,4диоксане (5 мл) и нагревали при 85°C в течение 12 ч. Неочищенную смесь продукта фильтровали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (10-80% этилацетата в гептане) с получением продукта (110,0 мг, 62%). МС ИЭР m/z 523 [M+H]+.

Промежуточное соединение 24: метил-3-бром-2-гидрокси-5-метилбензоат

Вг

Бром (1,0 г, 6,3 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси метил-2-гидрокси-5-метилбензоата (1,0 г, 0,87 мл, 6,0 ммоль) и ацетата натрия (0,74 г, 9,0 ммоль) в AcOH (5 мл) при комн. темп. Через 15 мин добавляли воду (20 мл) и фильтровали. Твердые вещества промывали водой (5 мл) и предполагали количественный выход. МС ЭР+ m/z 245 247 [M+H]+.

Промежуточное соединение 25: 3-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-3-оксопропаннитрил

- 182 053155

Гидрид натрия (408 мг, 60% масс., 10,2 ммоль) добавляли к раствору метил-3-бром-2-гидрокси-5метилбензоата (1,00 г, 4,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комн. темп. Через ~ 65 минут к вышеуказанной смеси добавляли ацетонитрил (234 мкл, 4,49 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комн. темп. в течение ~ 2 ч. Концентрировали реакционную смесь и добавляли EtOAc и AcOH к остатку и разбавляли гептанами. Полученные твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали гептанами с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,95 г, 92%). МС ЭР+ m/z 254 256 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 26: 8-бром-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-3-карбонитрил

Бензоилхлорид (74,1 мг, 61,3 мкл, 527 мкмоль) добавляли к 3 -(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-3оксопропаннитрилу (134 мг, 527 мкмоль) в пиридине (4 мл) при комн. темп. Через 90 мин добавляли толуол (2 мл) и концентрировали реакционную смесь. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя DCM, с получением продукта (115 мг, 64%). МС ЭР+ m/z 340 342 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 27 и промежуточное соединение 28: трет-бутил 2-[1-(2-этилсульфанил6-метил-4-оксо-хромен-8-ил)этиламино]бензоат, изомер 1 и изомер 2

О

трет-Бутил 2-[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксо-хромен-8-ил)этиламино]бензоат (22,04 г, 50,14 ммоль) разделяли на изомеры компонентов с использованием колонки Chiralcel OJ (8 х 34 см; 20 мкм), элюировали 100% MeOH с 0,2% DMEA с получением изомера 1 (11,3 г влажного вещества) и изомера 2 (12,9 г влажного вещества). МС ЭР+ m/z 440 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 29: трет-Бутил-2-[1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8ил)этиламино]бензоат, изомер 2

О

Объединяли трет-бутил-2-[1-(2-этилсульфанил-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этиламино]бензоат, изомер 2 (1,00 г, 2,27 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,56 г, 4,55 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,21 г, 0,23 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (0,87 г, 4,55 ммоль), ацетат цинка (II) (0,84 г, 4,55 ммоль) и три(2-фурил)фосфин (0,26 г, 1,14 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) и нагревали при 85°C в течение 12 ч. Неочищенную смесь продукта очищали с использованием колонки с силикагелем (10-60% этилацетата в гептане), впоследствии обращеннофазовой хроматографией (0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA) с получением продукта (0,53 г, 48%). МС ЭР+ m/z 456 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 30: трет-бутил-2-[1-(3-йод-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8ил)этиламино]бензоат, изомер 2

О

Сухую колбу, оснащенную якорем мешалки и перегородкой, продували газообразным аргоном и впоследствии загружали трет-бутил-2-[1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этиламино]бензоат, изомер 2 (0,53 g, 1,16 ммоль) и 3 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. После охлаждения по каплям через капельную воронку добавляли комплекс хлорида 2,2,6,6 тетраметилпиперидинилцинка и хлорида лития (1 М в ТГФ, 3,5 мл, 3,50 ммоль) в течение 30 мин. После завершения добавления оставляли реакционную смесь перемешиваться при комн. темп. в течение 7 ч.

- 183 053155

Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли йод в сухом ТГФ (1 M, 1,39 мл, 1,39 ммоль) через капельную воронку. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при комн. темп. в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до -40°C и гасили метанолом (10 мл). Добавляли 50 мл раствора хлорида аммония/аммиака (водный 2 M раствор; 50 мл) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 2 ч. Экстрагировали три раза с использованием 300 мл дихлорметана. Органические соединения объединяли, промывали водным раствором карбоната натрия, собирали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA), впоследствии с использованием колонки силикагеля (0-40% этилацетата в гептане) с получением продукта (0,43 г, 61%). МС ЭР+ m/z 582 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 31: трет-бутил-2-[1-(3-изоксазол-4-ил-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен8-ил)этиламино]бензоат, изомер 2

Объединяли трет-бутил-2-[1-(3-йод-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этиламино]бензоат, изомер 2 (0,34 г, 0,58 ммоль), 1,2-оксазол-4-илбороновую кислоту (0,098 г, 0,87 ммоль), фосфат калия (0,25 г, 1,16 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (0,043 г, 0,058 ммоль) в смеси ТГФ : вода (4 : 1, 20 мл) и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Неочищенную смесь продукта очищали с использованием колонки с силикагелем (0-10% этилацетата в DCM) с получением продукта (0,052 г, 16%). МС ЭР+ m/z 523 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 32: трет-бутил-2-[1-[6-метил-4-оксо-2-фенил-3-(трифторметил)хромен8-ил]этиламино]бензоат, изомер 2

Объединяли трет-бутил-2-[1-(3-йод-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этиламино]бензоат, изомер 2 (0,086 г, 0,15 ммоль), йодид меди (I) (0,034 г, 0,18 ммоль) и метилдифтор(фторсульфонил)ацетат (0,14 г, 0,74 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали в течение 18 ч.

Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл). Экстрагировали два раза с использованием 1 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством силикагелевой колонки (0-20% этилацетата в DCM) с получением продукта (0,053 г, 68%). МС ЭР+ m/z 524 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 33: 1[3-бром-2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]этанон

К смеси 2-бром-4-(трифторметил)фенола (50,0 г, 207 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (7,28 г, 10,37 ммоль) и трибутил(1 -этоксивинил)станнан (90,0 г, 249 ммоль) в атмосфере N2 и перемешивали при 95°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли HCl (1 M, 207 мл) и перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до комн. темп. к смеси добавляли насыщенный водный раствор фторида калия (200 мл), перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали. Экстрагировали водный слой DCM (100 мл х 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (150 мл х 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 1[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]этанона (31 г, неочищенный).

Смесь брома (29,0 г, 182 ммоль) в AcOH (50 мл) по каплям добавляли к смеси 1 -[2-гидрокси-5(трифторметил)фенил]этанона (31,0 г, 152 ммоль) и ацетата натрия (15,0 г, 182 ммоль) в AcOH (250 мл) при 0°C и перемешивали при 20°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в лед и воду (500 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре сушили в вакууме с получением продукта (31 г, выход: 72%).

- 184 053155

Промежуточное соединение 34: (Е)-1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-3-(диметиламино)проп-2ен-1 -он о

Вг

Объединяли 1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)этенон (13,06 г, 57,01 ммоль) и N,Nдиметилформамид-диметилацеталь (7,57 мл, 57,01 ммоль) в толуоле (45 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, растворяли в горячей смеси этилацетат/гептан и фильтровали для удаления твердых веществ, которые отбрасывали. Фильтрат концентрировали до кристаллизации материала, впоследствии фильтровали. Твердые вещества промывали гептаном и сушили с получением продукта (9,92 г, 61%), который использовали в следующей реакции.

Промежуточное соединение 35: 8-бром-3-фтор-6-метилхромен-4-он о

Вг

К перемешанному раствору (Е)-1-(3-бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-3-(диметиламино)проп-2-ен1-она (9,92 г, 34,91 ммоль) в ТГФ (140 мл) добавляли бис(тетрафторборат) N-хлорметил-Nфтортриэтилендиаммония (12,37 г, 34,91 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали посредством силикагелевой колонки (0-10% этилацетата в гептане) с получением продукта (4,14 г, 44%). МС ЭР+ m/z 257 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 36: трет-бутил-2-[1-(3-фтор-6-метил-4-оксохромен-8ил)этиламино] бензоат о

Промежуточное соединение 36 может быть получено в соответствии с вышеупомянутыми промежуточными соединениями. МС ЭР+ m/z 398 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 37: трет-бутил-2-[1-(3-фтор-6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8ил)этиламино] бензоат о

Сухую колбу, оснащенную якорем мешалки и перегородкой, продували газообразным аргоном и впоследствии загружали трет-бутил-2-[1-(3-фтор-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этиламино]бензоат (0,23 г, 0,57 ммоль) и хлорид магния (0,4 М в сухом ТГФ, 5,24 мл, 2,09 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -5°C. После охлаждения по каплям через капельную воронку добавляли комплекс хлорида 2,2,6,6тетраметилпиперидинилцинка и хлорида лития (1 M в ТГФ, 2,26 мл, 2,26 ммоль). После завершения добавления оставляли реакционную смесь перемешиваться при 0°C в течение 30 мин. По каплям через капельную воронку добавляли йод (1 M в сухом ТГФ, 1,13 мл, 1,13 ммоль) в течение 30 мин. Разбавляли дихлорметаном и промывали водным раствором тиосульфата натрия. Органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-100% этилацетата в гептане) с получением трет-бутил-2-[1-(3-фтор-2-йод-6-метил-4-оксохромен-8ил)этиламино]бензоата (0,14 г, 45%). МС ЭР+ m/z 524 [M+H]⁺.

Объединяли трет-бутил-2-[1-(3-фтор-2-йод-6-метил-4-оксохромен-8-ил)этиламино]бензоат (0,13 г, 0,25 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,045 г, 0,37 ммоль), фосфат калия (0,11 г, 0,50 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (0,018 г, 0,025 ммоль) в смеси ТГФ : вода (4 : 1, 20 мл) и нагревали при 80°C в течение 15 мин. Неочищенную смесь продукта концентрировали, впоследствии очищали с использованием колонки с силикагелем (0-30% этилацетата в гептане) с получением продукта (0,060 г, 51%). МС ЭР+ m/z 474 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 38: 8-ацетил-6-метил-2-фенилхромен-4-он

О

- 185 053155

Промежуточное соединение 38 может быть получено в соответствии с вышеупомянутыми промежуточными соединениями. МС ЭР+ m/z 279 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 39: 8-[(18)-1-гидроксиэтил]-6-метил-2-фенилхромен-4-он

О

Раствор 8-ацетил-6-метил-2-фенилхромен-4-она (30 г, 108 ммоль), муравьиной кислоты (14,9 г, 324 ммоль) и RuCl(п-цимен)[(S,S)-Ts-DPEN] (CAS 192139-90-5, 2,04 г, 3,24 ммоль) в DCM (300 мл) перемешивали при 0-5°C. По каплям добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,93 г, 324 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Разбавляли DCM (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические слои концентрировали, суспендировали в ацетонитриле (150 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением продукта (27,8 г, 91%). МС ЭР+ m/z 281 [M+H]+.

Промежуточное соединение 40: [(^)-1-[6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]метансульфонат о

I o=s=o I

Раствор 8-[(^)-1-гидроксиэтил]-6-метил-2-фенилхромен-4-она (30 г, 107 ммоль) в DCM (300 мл) перемешивали при 0-5°C. Добавляли метансульфоновый ангидрид (54,7 г, 314 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (41,5 г, 321 ммоль) по каплям, поддерживая температуру ниже 15°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Разбавляли DCM (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта (48,6 г, 100%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,84 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 2,40 (с, 6H), 6,33 (к, J = 6,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,59-7,67 (м, 3H), 7,81 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,90-7,94 (м, 1H), 8,12-8,20 (м, 2H).

Промежуточное соединение 41: 8-[(^)-1-гидроксиэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-он О

Промежуточное соединение 41 может быть получено в соответствии с вышеупомянутыми промежуточными соединениями. МС ЭР+ m/z 295 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 42: 8-[(^)-1-хлорэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-он о

Раствор 8-[(^)-1-гидроксиэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-она (20 г, 68,0 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (200 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 2,4,6трихлор[1,3,5]триазин (12,5 г, 68,0 ммоль), а затем DMF (7,9 мл, 102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Разбавляли 2 М водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и разделяли слои. Органические слои промывали водой (100 мл) / насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и 5% водным раствором хлорида лития (100 мл). Органические слои концентрировали и разбавляли изопропанолом (120 мл). Суспензию нагревали при 45°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли воду (80 мл). Фильтровали с получением продукта (18,4 г, 87%, э.и. 94%). МС ЭР+ m/z 313 [M+H]⁺.

- 186 053155

Промежуточное соединение 43: метил-3-[[(1К)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8ил)этил] амино] пиридин-2 -карбоксилат

Раствор 8-[(^)-1-хлорэтил]-3,6-диметил-2-фенилхромен-4-она (5,0 г, 16 ммоль) и метил-3аминопиколината (15 г, 96 ммоль) в трет-амиловом спирте (25 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (8,9 мл, 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Разбавляли метил-третбутиловым эфиром (25 мл) и 1 М водной соляной кислотой (25 мл). Фильтровали с получением продукта (4,7 г, 68%). МС ЭР+ m/z 429 [M+H]⁺.

Пример 1. 6-Хлор-3-[[(1К)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]амино]пиридин-2карбоновая кислота

Смесь метил-6-хлор-3-[[(1К)-1-(3,6-диметил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]амино]пиридин-2карбоксилата (1 г, 2,16 ммоль) и NaOH (2 M, 7,35 мл) в MeOH (20 мл) перемешивали при 45°C в течение 2 ч с получением белой суспензии. Добавляли 10 мл воды, доводили pH до 3 с помощью 2 M водного раствора HCl и экстрагировали EtOAc (2 х 10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Растирали остаток с ацетонитрилом (5 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (418 мг, 42%). МС ЭР+ m/z 449 [M+H]+.

Пример 2. 6-Хлор-3-[[(1К)-1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]амино]пиридин-2карбоновая кислота

Твердый NaOH (124,74 мг, 3,12 ммоль) растворяли в воде (0,7 мл) и добавляли к смеси метил-6 хлор-3-[[(1К)-1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]амино]пиридин-2-карбоксилата (700,00 мг,

1,56 ммоль) в MeOH (7 мл). Перемешивали смесь при 50°C в течение 1 часа с получением желтой суспензии. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), pH доводили до 2 водным раствором HCl (2 M) и экстрагировали смесь DCM (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до остатка. Остаток растирали с кипящим ацетонитрилом (2 х 5 мл) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (293 мг, 43%). МС ЭР+ m/z 435 [M+H]+.

Пример 3. 2-[1-[2-[3-(1 - Циано-1 -метилэтил)фенил] -6-метил-4-оксохромен-8ил]этиламино]бензойная кислота 2,2,2-трифторуксусная кислота

Объединяли трет-бутил-2-[1-[2-[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]-6-метил-4-оксохромен-8ил]этиламино]бензоат (110,0 мг, 210,5 мкмоль) и TFA (3,0 г, 2,0 мл, 26 ммоль) в DCM (2 мл) и нагревали при 40°C в течение 3 часов. Концентрировали реакционную смесь и очищали с использованием колонки C-18, элюировали 10-90% ацетонитрилом в воде (с 0,1% TFA в качестве добавки) с получением продукта (45,0 мг, 46%). МС ЭР+ m/z 467 [M+H]+.

- 187 053155

Пример 4 и пример 5. 2-[1-[2-[3-(1-Циано-1-метилэтил)фенил]-6-метил-4-оксохромен-8ил]этиламино]бензойная кислота, изомер 1 и изомер 2 о

Растворяли 2-[1-[2-[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]-6-метил-4-оксохромен-8ил]этиламино]бензойную кислоту в форме соли с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (40 мл) в MeOH (2,25 мл) и DCM (2,25 мл). Разделяли посредством сверхкритической флюидной хроматографии (Chiralpak ASH, 250 мм х 21 мм; 20% масс. MeOH / 0,5% DMEA: 80% CO₂) с получением изомеров продукта (20 мг, 19 мг). МС ЭР+ m/z 467 [M+H]+ для обоих.

Пример 22. 2-[[(^)-1-(6-Метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]амино]бензойная кислота

Раствор [(^)-1-(6-метил-4-оксо-2-фенилхромен-8-ил)этил]метансульфоната (48,6 г, 107 ммоль) в DCM (480 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли антраниловую кислоту (44,0 г, 321 ммоль), затем медленно добавляя 2,6-лутидин (22,9 г, 214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Разбавляли DCM (240 мл) и промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты (3 х 240 мл) и солевым раствором. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Суспендировали в ацетонитриле (200 мл) в течение 30 мин и фильтровали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (24,2 г, 57%). МС ЭР m/z 398 [M-H]^-.

Следующие соединения в табл. 1 могут быть получены в соответствии со схемами 1 -4 или вышеуказанными примерами.

- 188 053155

Таблица 1

- 189 053155

10	2-[1-(3-Циано-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	0 А Н F\ о но^о F \ // F ОН	425 [М+Н]+
и	2-[[(lR)-l-[2-(2- Фторфенил)-6-метил4-оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	1 н но^^о	418 [М+Н]+
12	2-[1-[6-Метил-2-[4-(1метилциклопропил)ф енил] -4-оксохромен8- ил]этиламино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О П F о VVVrii f W VJL А F ОН А А но^о	454 [М+Н]+
13	2-[1-[6-Метил-2-[3-(1метилпиразол-4ил)фенил]-4оксохромен-8ил]этиламино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	/ но^о F\ /? FV—\ F ОН	480 [М+Н]+

- 190 053155

- 191 053155

- 192 053155

- 193 053155

- 194 053155

- 195 053155

- 196 053155

- 197 053155

- 198 053155

- 199 053155

- 200 053155

- 201 053155

- 202 053155

66	2-[[(lR)-l-[2-(4- Метоксифенил)-6метил-4-оксохромен8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О F ° 1 н нет ^0	430 [М+Н]+
67	2-[[(lR)-l-[2-(2Метоксифенил)-6метил-4-оксохромен8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	ο£ό '’ttn нет	430 [М+Н]+
68	2-[[(lR)-l-[2-(3,5Дифторфенил)-6метил-4-оксохромен8- ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	Н0Х) F	436 [М+Н]+
69	2-[[(lR)-l-(3,6Диметил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил]амино]-6фторбензойная кислота	0 £11° О 1 н нет	432 [М+Н]+
70	2-[[(lR)-l-[6-Menui- 4-оксо-2-фенил-3(трифторметил)хроме н-8- ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	X Ш LL оу о >=/ ΖΙ ' f=( О \ // т	468 [М+Н]+

- 203 053155

- 204 053155

- 205 053155

79	2-[[(1Я)-1-(3-Йод-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О ITT 1 0 10 Iй уд но ° 'Гон	526 [М+Н]+
80	2-[[(lR)-l-[2-[3- (Дифторметил)фенил] -6-фтор-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	оХсГ. ноХ F-H0H	454 [М+Н]+
81	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[2(2,4-дифторфенил)-4оксо-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	О С/ '. 1 н но^Хэ	525 [М+Н]+
82	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[4оксо-2-фенил-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о '/ \ / ω О )=7 о fio	489 [М+Н]+
83	2-[[(lR)-l-[2-[3(Дифторметил)фенил] -6-фтор-3-метил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	Огл О )=7 -п О /=^ νχ	468 [М+Н]+

- 206 053155

84	2-[[(1Я)-1-(6-Фтор-3метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	нсЛо Н W р-фЛ F ОН	418 [М+Н]+
85	2-[[(lR)-l-(3- Изоксазол-4-ил-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О // / IZ /=\ о Хо ол -п \=/ О т ОХ) Т	467 [М+Н]+
86	2-[1-[4-Оксо-2-фенил6- (трифторметил)хроме н-8- ил]этиламино]бензой ная кислота, изомер 1	Л ft F Til = Η 0^0	454 [М+Н]+
87	2-[1-[4-Оксо-2-фенил6- (трифторметил)хроме н-8- ил]этиламино]бензой ная кислота, изомер 2	FI ft F tLlL = HO^O	454 [М+Н]+
88	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[2(3,4-дифторфенил)-4оксо-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о T /— 9 /ΖΊ\ 2 T T О /=/ TZ /=\ О 2=0	525 [М+Н]+

- 207 053155

89	3-[1-(3,6-Диметил-4оксо-2-фенилхромен8-ил)этиламино]-6метоксипиридин-2карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	х О=/ О ZI / /=/ о у/Л о \	445 [M+H]+
90	2-[[(lR)-l-[2-(2,4- Дифторфенил)-4оксо-6- (трифторметил)хроме н-8- ил]этил]амино]бензой ная кислота	F Lil I Γχ х°Гд 1 н НСГ X	490 [M+H]+
91	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[3метил-4-оксо-2фенил-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о 4 \ / О )=7 Ο 2^0	503 [M+H]+
92	2-[[(lR)-l-[2-(2,3- Дифторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	НСГ F / \ F ОН	450 [M+H]+
93	3-[1-[2-(2Фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил амино] пириди н-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	0 χπΛτ ϊ Ο Γ° η Jh f 0 ΗΟΛΟ f4Aoh F	433 [M+H]+

- 208 053155

94	2-Φτορ-6-[ 1-(2-(2фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этиламино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О ϊ XfX χ ° χχ 1 н F о НО^О F— F ОН	450 [M+H]+
95	2-Фтор-6-[ 1-(2-(3фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этиламино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О χΠ X ilX 1 H F о HO^O F-) F OH	450 [M+H]+
96	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[2(3,4-дифторфенил)-3 метил-4-оксо-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	o4 о CHz /=( ° ш ш \\ /W z о _z τ ο	539 [M+H]+
97	2-Фтор-6-[ 1-(2-(2фторфенил)-6-метил4-оксохромен-8ил]этиламино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	0 ύύ\ I χΠ X 0 ΙΜ F Λ η э HO^O —X F ОН	436 [M+H]+
98	6-Xnop-3-[[(lR)-l-[2(2-фторфенил)-3 метил-4-оксо-6- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	ji F ιΓΎτ ϊ Y0 0 Tfn n^nA m 1 h HO^O	521 [M+H]+

- 209 053155

99	6-Xnop-3-[[(lR)-l-[2(2,4-дифторфенил)-3метил-4-оксо-6(трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	О О /=^ У”11 TZ /=\ о 2=о	539 [M+H]+
100	6-Хлор-3-[[(1К)-1-[2(З-цианофенил)-Зметил-4-оксо-6(трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о=/ о /=7 ΖΙ /=( О \___// _7 т о	528 [M+H]+
101	6-Метил-3-[1-[6метил-4-оксо-2фенил-3(трифторметил)хроме н-8- ил ] этил амино] пириди н-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	F Γ°ζί N r !)NJ J 1 н о Н СУ JI F но	483 [M+H]+
102	2-[[(1Я)-1-[3-Метил4-оксо-2-фенил-6(трифторметил)хроме н-8- ил]этил] амино] бензой ная кислота	I F ιΡχι fl JL° ilJ 1 h HO	468 [M+H]+
103	2-Фтор-6-[1-[2-(2фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этиламино]бензой ная кислота, изомер 1	x Λ \ / О )=7 / IZ f=\ О 2=0	450 [M+H]+

- 210 053155

- 211 053155

109	3-[1-(3,6-Диметил-4оксо-2-фенилхромен8-ил)этиламино]-6метоксипиридин-2карбоновая кислота, изомер 1	О YY Т 0 ΟίΥ ν^νΛ μ 1 η Η οΛο	445 [Μ+Η]+
110	3-[1-(3,6-Диметил-4оксо-2-фенилхромен8-ил)этиламино]-6метоксипиридин-2карбоновая кислота, изомер 2	0 ΥΥ ν^νΛ μ 1 η hcYo	445 [Μ+Η]+
111	2- [ 1 -(3 -Фтор-6-метил4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	0 \/\Y\/F ϊ Τ ϊ fl Υ° Υ Η Η cYo F ОН	418 [Μ+Η]+
112	2-[[(1Я)-1-[6-Метил3-(оксетан-3-ил)-4оксо-2-фенилхромен8- ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	ϊ Г° ΎυΊι Cl ϊ 0 но -о р^о F ОН	456 [Μ+Η]+
ИЗ	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[2(3,4-дифторфенил)3,6-диметил-4оксохромен-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	О YLi / и iYy 1 н Η 0^0

- 212 053155

114	6-Xnop-3-[[(lR)-l-[2(2-фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	о ιίι X н о НО О η у»	467 [Μ+Η]+
115	6-Хлор-3-[[(1Я)-1-[2(3-цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	Rt ΙΖ /=\ °3-° V° z=<\ %	474 [Μ+Η]+
116	6-Метил-3-[[(1Я)-1[6-метил-4-оксо-2фенил-3- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	I V Τϊι F т 0 rl 1 η Η 0^0	483 [Μ+Η]+
117	2-[[(lR)-l-[2-[3-(lЦиано-1метилэтил)фенил] 3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	W7 ° / ο )=ο V -π'^Χ^0 Ο I	481 [Μ+Η]+
118	2-[[(lR)-l-[2-[3-(2Амино-1,1 -диметил2-оксоэтил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	1 Η ΗΟ Ο F /X F	499 [Μ+Η]+

- 213 053155

119	2-[[(1Я)-1-(3-Ацетил6-метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	о о П । 0 л A Л /С к А О F гл нсАо но F	442 [М+Н]+
120	3-[[(lR)-l-[2-(3,4Дифторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	Лл // \ / о / 7 / т Ao о /=°	451 [М+Н]+
121	6-Хлор-3-[[(1Д)-1-[2(3-цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о лч о /=^ / IZ /=\ ЛуУ о Ло ч	474 [М+Н]+
122	3-[[(1Д)-1-[3-Метил4-оксо-2-фенил-6(трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	оЛ о □-Л ,=/ о ш ш v Μ т	469 [М+Н]+
123	3-[[(lR)-l-[2-(3,4Дифторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6(трифторметил)пирид ин-2-карбоновая кислота	л А У \ / О / 1 ас5 о Ло	519 [М+Н]+
124	3-[[(lR)-l-[2-(3,4Дифторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6метилпиридин-2карбоновая кислота	О / о Ло ЛА	465 [М+Н]+

- 214 053155

125	3-[[(lR)-l-[2-(3- Цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	о / 'Ул о Ао ЧЧ ч	440 [М+Н]+
126	3-[[(lR)-l-[2-(3- Цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6(трифторметил)пирид ин-2-карбоновая кислота	уЧ о=/ о уд^Чт /=( о / \__// Ч/Ч	508 [М+Н]+
127	3-[[(lR)-l-[2-(3- Цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6метилпиридин-2карбоновая кислота	о / о )=о уч ч	454 [М+Н]+
128	2-[[(lR)-l-[2-(3- Цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] -5 (трифторметил)бензо йная кислота	уЧ У \ / о / 7 / о \=о /Ч ч	507 [М+Н]+
129	2-[[(lR)-l-[2-(3- Цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] -5 фторбензойная кислота	Ζ \ / ° 2=7 / О 2=0 /Ч ч	457 [М+Н]+
130	2-[[(lR)-l-[2-(2,4- Дифторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6фторбензойная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	°Чч ° / ΤΖ /=\ ЧуЧ о Ao т о лэ I	468 [М+Н]+

- 215 053155

131	6-Xnop-3-[[(lR)-l-[2(2,4-дифторфенил)3,6-диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О F\ /Я NyJLJ/Q f он γ Ν F ] η НО'ЛЭ	485 [М+Н]+
132	2- [ 1 -(3 -Фтор-6-метил4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино] бензой ная кислота, изомер 1	0 ΪΙI Cl Σ'0 1Ο 1 H HO^O	418 [М+Н]+
133	2- [ 1 -(3 -Фтор-6-метил4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино] бензой ная кислота, изомер 2	y \ / о /7 / IZ r=\ о /=£> О	418 [М+Н]+
134	3-[[(lR)-l-[2-(3- Фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6метилпиридин-2карбоновая кислота	о=/ о ζι ° рИо	447 [М+Н]+
135	6-Метокси-З - [[(1R)-1 (3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	о о 1L jT К но но^о	445 [М+Н]+
136	3-[[(lR)-l-[2-(3Фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	// \ / ° / / О 2^0	433 [М+Н]+

- 216 053155

137	2-[[(lR)-l-(3,6Диметил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирид ин-3-карбоновая кислота	О /=2 / О )=О	415 [М+Н]+
138	3-[[(lR)-l-(3,6Диметил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирид ин-4-карбоновая кислота	0 N XXllXx. Cl 1 ιθ 1 н НО'ЛЭ	415 [М+Н]+
139	6-Xnop-3-[[(lR)-l-[6метил-4-оксо-2фенил-3- (трифторметил)хроме н-8- ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	CIV0011 N JL 1 L J) F OH '''< N 1 h HO^'O	503 [М+Н]+
140	6-Хлор-3-[1-(3-йод-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино]пириди н-2-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	о ci Λ L 1 f p Ύ0 0 1^0 f40 N % Jj F OH N 4 1 h HO ^0	561 [М+Н]+
141	6-BpoM-3-[[(lR)-l-[2(3-цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	0 1 h HO^O	520 [М+Н]+
142	3-[[(lR)-l-[2-(2Фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил ] этил] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота	0 ITlV λ О т 0 ri 1 н Η0Χ)	433 [М+Н]+

- 217 053155

143	2-Фтор-6-[[(1Я)-1-[2(3 -фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	Ол О / IZ /=\ о Г=о О/ т о лэ ΞΕ	450 [М+Н]+
144	5-Хлор-2-[[(1Я)-1-[2(3-цианофенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о НН / о /7 / о Но ч	473 [М+Н]+
145	5-Хлор-2-[[(1Я)-1-[2(3 -фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о НН о / о Uo ΛΑ	466 [М+Н]+
146	5-Хлор-2-[[(1Я)-1-[2(3,4-дифторфенил)3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о АН 7 \ / ° / 7 / о Но ΛΑ	484 [М+Н]+
147	5-Хлор-2-[[(1Я)-1-[2(2-фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о уН’ ° / 7 / о \=о	466 [М+Н]+
148	3-[[(lR)-l-[2-(2- Фторфенил)-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]-6метилпиридин-2карбоновая кислота	° / 7 / IZ /=\ о Но	447 [М+Н]+

- 218 053155

149	2-[[(lR)-l-[2-(4- Метоксикарбонилфен ил)-3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о / 7 / ιζ /=\ 'Ул О \=О /Ч о=( о-	472 [М+Н]+
150	2-[[(lR)-l-[2-(3- Метоксикарбонилфен ил)-3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о / IZ /=\ ЧуЧ о /о /Ч —о	472 [М+Н]+
151	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-2-[4(метилкарбамоил)фен ил]-4-оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	дЧо,. /к н о но^о	471 [М+Н]+
152	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-2-[3(метилкарбамоил)фен ил]-4-оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	АП о / О \=О /Ч ч° —Z ΞΕ	471 [М+Н]+
153	6-Хлор-3-[1-(3-йод-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино]пириди н-2-карбоновая кислота, изомер 1	т Р О zy / О /о	561 [М+Н]+
154	6-Хлор-3-[1-(3-йод-6метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил)этиламино]пириди н-2-карбоновая кислота, изомер 2	о pAzi /А о т	561 [М+Н]+

- 219 053155

155	2-Метокси-5-[[(1Я)-1(3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирим идин-4-карбоновая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О γΛγΑ/ НО О .Ν 1 F х Υ 4 Т °Χι 1 Л NJLnA U F F ] н но^о	446 [М+Н]+
156	2-[[(1Я)-1-[6-Метил4-оксо-2-фенил-3-(3пирид ил)хромен- 8 ил]этил]амино]бензой ная кислота, соль с 2,2,2трифторуксусная кислота	М о / IZ /=\ о Я=о ОО X	477 [М+Н]+
157	5-Циано-2-[[(1Я)-1(3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота, изомер 1	оМ о /Я	439 [М+Н]+
158	5-Циано-2-[[(1Я)-1(3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил] амино] бензой ная кислота, изомер 2	о=( о /Я	439 [М+Н]+
159	6-Циано-3-[[(1Я)-1(3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота, изомер 1	м о \=о	440 [М+Н]+
160	6-Циано-3-[[(1Я)-1(3,6-диметил-4-оксо2-фенилхромен-8ил)этил ] амино] пирид ин-2-карбоновая кислота, изомер 2	оМ о Яя	440 [М+Н]+

- 220 053155

161	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-2-[4-(3метил-1 Н-пиразол-4ил)фенил]-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	но^о	494 [М+Н]+
162	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-4-оксо-2-[4(1Н-пиразол-4ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	О 01 1 0 id J'h ' нет''о PJ	480 [М+Н]+
163	2-[[(1Д)-1-[6-Метил- 4-оксо-2-[4-(1Нпиразол-4- ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о / О у=О	466 [М+Н]+
164	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-2-[4-(1метилпиразол-4ил)фенил]-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о / 7 / Ί-Έ. г=( О 2^0	494 [М+Н]+
165	2-[[(lR)-l-[2-[4-(3,5- Диметил-1 Н-пиразол4-ил)фенил]-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	О /=/ / О 2^0 ΞΕ	508 [М+Н]+
166	2-[[(lR)-l-[3,6Диметил-4-оксо-2-[3(1Н-пиразол-3ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о=( о ' /=( О / \__// ΞΕ	480 [М+Н]+

- 221 053155

167	2-[[(lR)-l-[3,6- Диметил-4-оксо-2-[3(1Н-пиразол-4ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	ΞΕ Z О Ух о=/ о УуУ лЧ ° I	480 [М+Н]+
168	2-[[(lR)-l-[3,6- Диметил-4-оксо-2-[4(1Н-пиразол-5ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	о ΊΓΧ1 Cl 4ι ° ЧЧ н Vh о нсгХ	480 [М+Н]+
169	2-[[(lR)-l-[3,6- Диметил-4-оксо-2-[4(1Н-пиразол-5ил)фенил]хромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	Z /Ч оУ о ЧЧу ° XX т	494 [М+Н]+
170	2-[[(lR)-l-[2-(3- Циано-2-фторфенил)3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	хп ° / 'Ул о Хо νχ 41 ч	457 [М+Н]+
171	2-[[(lR)-l-[3-(2- Карбоксиэтиламино)6-метил-4-оксо-2фенилхромен-8ил]этил] амно] бензойн ая кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	0 он 9 г о νχΥ фУХ нсУХ	487 [М+Н]+
172	2-[[(lR)-l-[2-[4-(4- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	у лЧ о=/ о / 7=^ О чуу т	515 [М+Н]+

- 222 053155

173	2-[[(lR)-l-[2-[4-(3- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	Z у Уа ο=ζ о ΖΙ /={ ° АЧ т	515 [М+Н]+
174	2-[[(lR)-l-[2-[3-(2- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	Уа оА о ZI / /=( о т	515 [М+Н]+
175	2-[[(lR)-l-[2-[3-(4- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	J 1 н нсАо	515 [М+Н]+
176	2-[[(lR)-l-[2-[3-(3- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	AX0'·· 1 н но^о	515 [М+Н]+
177	2-[[(lR)-l-[2-[4-(2- Цианофенил)фенил]3,6-диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота	Z- АА оА о ZT / ° т	515 [М+Н]+
178	2-[[(lR)-l-[2-[3-(4- Цианопиразол-1 ил)фенил]-3,6диметил-4оксохромен-8ил]этил]амино]бензой ная кислота 2,2,2трифторуксусная кислота	О N=\ L 1 II μ A^N L н F 0 НО^О F ) < F ОН	505 [М+Н]+

- 223 053155

Т аблица 2

№ прим.	Перечень строк ЯМР
1	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,09-5,11 (м, 1Н), 6,95 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,59 (м, ЗН), 7,78-7,81 (м, ЗН), 8,72 (с, 1Н)
2	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 5,205,23 (м, 1Н), 6,74 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, ЗН), 7,73 (с, 1Н), 8,13 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 2Н), 9,88 (с, 1Н)
3	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66-1,74 (м, ЗН), 1,77 (уш. с, 6Н), 2,37 (уш. с, ЗН), 5,26-5,44 (м, 1Н), 6,47-6,62 (м, 2Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 7,55 (уш. с, 1Н), 7,63-7,71 (м, 1Н), 7,74-7,86 (м, ЗН), 8,09-8,18 (м, 1Н), 8,25 (уш. с, 1Н), 8,41-8,50 (м, 1Н), 12,65-12,99 (м, 1Н)
5	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,71 (уш. д, J = 5,26 Гц, ЗН), 1,77 (уш. с, 6Н), 2,29-2,44 (м, 4Н), 5,34 (уш. с, 1Н), 6,49-6,57 (м, 2Н), 7,22 (уш. с, 2Н), 7,55 (уш. с, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,77 (уш. с, 1Н), 7,82 (уш. д, J = 8,56 Гц, 1Н), 8,13 (уш. д, J = 7,46 Гц, 1Н), 8,25 (уш. с, 1Н), 8,45 (уш. с, 1Н), 12,61-12,94 (м, 1Н)
6	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 1,90 (уш. д, J = 5,4 Гц, ЗН), 5,56 (уш. д, J = 4,8 Гц, 1Н), 6,52-6,65 (м, 1Н), 6,66-6,78 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,20-7,33 (м, 1Н), 7,55-7,72 (м, ЗН), 7,85-7,98 (м, 2Н), 8,11-8,22 (м, 2Н)
7	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61-1,72 (м, 5Н), 1,88 (уш. с, 2Н), 2,37 (уш. с, ЗН), 5,33 (уш. с, 1Н), 6,52 (уш. д, J = 8,68 Гц, 1Н), 6,57 (уш. с, 1Н), 7,11 (уш. с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,52 (уш. д, J = 7,95 Гц, 2Н), 7,56 (уш. с, 1Н), 7,76 (уш. с, 1Н), 7,83 (уш. д, J = 7,58 Гц, 1Н), 8,16 (уш. д, J = 7,46 Гц, 2Н), 8,44 (уш. с, 1Н), 12,79 (уш. с, 1Н)
8	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63-1,74 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 5,35 (с, 1Н), 6,51-6,57 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,567,62 (м, ЗН), 7,77 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 12,81 (с, 1Н)
9	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64-1,72 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,32-3,40 (м, 4Н), 5,35 (с, 1Н), 6,51-6,58 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 7,8 Гц, 2Н), 8,41 (д, J = 7,7 Гц, 2Н), 12,83 (с, 1Н)
10	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (ус, ЗН), 2,40 (ус, ЗН), 5,19 (ус, 1Н), 6,50 (д, J = 7,70 Гц, 1Н), 6,56-6,59 (м, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,64 (ус, 1Н), 7,69-7,73 (м, 2Н), 7,76 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 8,14 (уд, J = 6,9 Гц, 2Н), 8,38 (ус, 1Н), 12,75 (ус, 1Н)
И	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,235,25 (м, 1Н), 6,44 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,157,20 (м, 1Н), 7,44-7,55 (м, 2Н), 7,56 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,81 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,04-8,05 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н)
12	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,87 (уш. с, 2Н) 0,91-1,01 (м, 2Н) 1,44 (уш. с, ЗН) 1,63-1,74 (м, ЗН) 2,37 (уш. с, ЗН) 5,27-5,37 (м, 1Н) 6,49-6,60 (м, 2Н) 7,02-7,09 (м, 1Н) 7,18-7,28 (м, 1Н) 7,36-7,46 (м, 2Н) 7,53-7,61 (м, 1Н) 7,73-7,78 (м, 1Н) 7,79-7,86 (м, 1Н) 8,00-8,09 (м, 2Н) 8,40-8,49 (м, 1Н) 12,6812,96 (м, 1Н)

- 224 053155

13	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,72 (уш. д, J = 3,6 Гц, ЗН), 2,38 (уш. с, ЗН), 3,83-3,94 (м, ЗН), 5,42 (с, 1Н), 6,51-6,63 (м, 2Н), 7,18-7,31 (м, 2Н), 7,537,63 (м, 2Н), 7,75-7,89 (м, ЗН), 7,90-8,00 (м, 1Н), 8,00-8,10 (м, 1Н), 8,24-8,38 (м, 2Н), 8,41-8,55 (м, 1Н), 12,65-12,96 (м, 1Н)
14	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,56 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 5,13-5,15 (м, 1Н), 6,38 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,52-6,56 (м, 2Н), 7,16-7,18 (м, 1Н), 7,40-7,41 (м, 2Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,67 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,37 (д, J = 4,0 Гц, 1Н)
15	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,53 (д, J = 5,6 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 5,275,29 (м, 1Н), 6,34-6,38 (м, ЗН), 6,87 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,82 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,94 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,11-8,14 (м, 2Н), 9,84 (с, 1Н)
16	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,65 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,385,39 (м, 1Н), 6,50-6,55 (м, 2Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,57 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,77-7,81 (м, 2Н), 8,07-8,08 (м, 2Н), 8,45 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н)
17	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,325,35 (м, 1Н), 6,51-6,57 (м, 2Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,58 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,04-8,06 (м, 2Н), 8,31-8,33 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 12,79 (с, 1Н)
18	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,67 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,345,35 (м, 1Н), 6,50-6,57 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,57 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,64 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,97-8,01 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 12,84 (уш. с, 1Н)
19	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,325,33 (м, 1Н), 6,50-6,57 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,21 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,42 (т, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,19-8,22 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 12,83 (уш. с, 1Н)
20	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,67 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,315,32 (м, 1Н), 6,51-6,52 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, ЗН), 7,75 (с, 1Н), 8,13-8,14 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 13,15 (уш. с, 1Н)
21	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,10-5,13 (м, 1Н), 6,44 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,54 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,197,21 (м, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,79-7,82 (м, 4Н), 8,39 (с, 1Н), 12,74 (уш. с, 1Н)
22	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,68 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,325,35 (м, 1Н), 6,51-6,57 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 8,45 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 12,88 (уш. с, 1Н)
23	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,72 (д, J = 6,72 Гц, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 5,07-5,16 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,57-7,64 (м, ЗН), 7,66 (д, J = 2,08 Гц, 1Н), 7,80 (д, J = 1,34 Гц, 1Н), 7,95 (д, J = 6,72 Гц, 1Н), 8,12 (дд, J = 7,95, 1,59 Гц, 2Н), 12,17 (уш. с, 1Н)
24	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,70 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 5,36-5,39 (м, 1Н), 6,51 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,58 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,53 (дд, J = 8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (м, 4Н), 7,83 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,14-

- 225 053155

	8,16 (м, 2Η), 8,44 (с, 1Η), 12,73 (с, 1Н)
25	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,68 (уш. д, J = 6,60 Гц, ЗН), 1,75 (с, 6Н), 2,37 (с, ЗН), 5,30 - 5,39 (м, 1Н), 6,50-6,60 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,23 (т, J = 7,04 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, ЗН), 7,83 (д, J = 7,24 Гц, 1Н), 8,21 (д, J = 8,44 Гц, 2Н), 8,45 (уш. д, J = 5,99 Гц, 1Н), 12,80 (уш. с, 1Н)
26	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,17-5,24 (м, 1Н), 7,02-7,07 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 4Н), 7,63 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,78-7,80 (м, ЗН), 8,63 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 13,32 (с, 1Н)
27	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,72 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,395,46 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,16 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 4Н), 7,66 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,13 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 8,75 (д, J = 6,0 Гц, 1Н)
28	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,11-5,14 (м, 1Н), 6,46 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,54 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,66-7,69 (м, ЗН), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,36-8,37 (м, 1Н)
29	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,10-5,13 (м, 1Н), 6,46 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,20 (т, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,53 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,80 (м, 2Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 8,37-8,38 (м, 1Н)
30	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,0 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,13-5,15 (м, 1Н), 6,47 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,79-7,83 (м, ЗН), 8,07 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н)
31	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,56 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,08-5,10 (м, 1Н), 6,45 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,77-7,80 (м, 2Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 8,05-8,07 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н)
32	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,69 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,345,37 (м, 1Н), 6,54-6,58 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,24 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 8,288,31 (м, ЗН), 8,43 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 12,79 (с, 1Н)
33	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,71 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,415,46 (м, 1Н), 6,72 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,53-7,60 (м, 5Н), 7,72 (с, 1Н) 8,06 (с, 1Н), 8,11-8,13 (м, 2Н), 8,82 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 13,43 (с, 1Н)
34	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,92 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,07-5,10 (м, 1Н), 6,42 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,51 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,13 (т, J = 6,8 Гц, 1Н),7,54 (с, 1Н), 7,77-7,84 (м, ЗН), 7,94-7,95 (м, 2Н), 8,13 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н)
35	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,10-5,17 (м, 1Н), 6,95 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,59 (м, ЗН), 7,77-7,79 (м, ЗН), 8,30 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 13,08 (с, 1Н)
36	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,14-5,17 (м, 1Н), 7,08 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,79-7,84 (м, 4Н), 8,64 (д, J = 6,4 Гц, 1Н)

- 226 053155

37	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,70 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 5,19-5,23 (м, 1Н), 6,46 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,547,56 (м, ЗН), 7,66-7,68 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,44 (д, J = 6,0 Гц, 1Н)
38	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,56 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,04-5,06 (м, 1Н), 6,18-6,21 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,80 (м, ЗН), 7,86 (с, 1Н)
39	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,56 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,352,37 (м, 6Н), 5,04-5,06 (м, 1Н), 6,18-6,21 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,80 (м, ЗН), 7,86 (с, 1Н)
40	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,82-0,84 (м, 4Н), 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,94-2,00 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,11-5,15 (м, 1Н), 6,93 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,59 (м, ЗН), 7,787,81 (м, ЗН), 8,10 (д, J = 6,4 Гц, 1Н)
41	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,09-5,12 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,74 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,79-7,80 (м, ЗН), 8,34 (с, 1Н), 13,17 (с, 1Н)
42	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,05-5,07 (м, 1Н), 6,23 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,80 (м, ЗН), 8,10 (с, 1Н)
43	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,04-5,05 (м, 1Н), 6,15 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,01 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,05-7,06 (м, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,77-7,80 (м, 4Н)
44	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,92 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,02-5,05 (м, 1Н), 6,40 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,18 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,62-7,73 (м, 1Н), 7,78-7,80 (м, ЗН), 8,36 (с, 1Н)
45	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 1,65 (д, J = 5,6 Гц, ЗН), 1,98 (с, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 4,02 (с, 4Н), 5,23 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,47-6,52 (м, 1Н), 6,55 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,10 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,72-7,80 (м, ЗН), 7,90 (д, J = 7,8 Гц, 1Н)
46	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,69 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,36 (с, 6Н), 5,355,38 (м, 1Н), 7,08-7,10 (м, 2Н), 7,23 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, ЗН), 7,76 (с, 1Н), 8,13-8,15 (м, 2Н), 8,52 (д, J = 6,8 Гц, 1Н)
48	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64-1,72 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,32-3,40 (м, 4Н), 5,35 (с, 1Н), 6,51-6,58 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 7,8 Гц, 2Н), 8,41 (д, J = 7,7 Гц, 2Н), 12,83 (с, 1Н)
50	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63-1,74 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 5,35 (с, 1Н), 6,51-6,57 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,567,62 (м, ЗН), 7,77 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 8,19 (д, J = 7,5 Гц, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 12,81 (с, 1Н)
51	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,20 - 5,28 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,56 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,40 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,21 (т, J = 7,53 Гц, 1Н), 7,59 (д, J = 1,96 Гц, 1Н), 7,77 (д, J = 1,10 Гц, 1Н), 7,79 7,83 (м, 1Н), 7,91 - 7,96 (м, 1Н), 8,15 - 8,20 (м, 1Н), 8,24 (т, J = 7,82 Гц, 1Н),

- 227 053155

	8,40 (уш. д, J = 5,99 Гц, 1Н), 12,76 (уш. с, 1Н)
52	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61-1,72 (м, 5Н), 1,88 (уш. с, 2Н), 2,37 (уш. с, ЗН), 5,33 (уш. с, 1Н), 6,52 (уш. д, J = 8,68 Гц, 1Н), 6,57 (уш. с, 1Н), 7,11 (уш. с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,52 (уш. д, J = 7,95 Гц, 2Н), 7,56 (уш. с, 1Н), 7,76 (уш. с, 1Н), 7,83 (уш. д, J = 7,58 Гц, 1Н), 8,16 (уш. д, J = 7,46 Гц, 2Н), 8,44 (уш. с, 1Н), 12,79 (уш. с, 1Н)
53	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61-1,72 (м, 5Н), 1,88 (уш. с, 2Н), 2,37 (уш. с, ЗН), 5,33 (уш. с, 1Н), 6,52 (уш. д, J = 8,68 Гц, 1Н), 6,57 (уш. с, 1Н), 7,11 (уш. с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,52 (уш. д, J = 7,95 Гц, 2Н), 7,56 (уш. с, 1Н), 7,76 (уш. с, 1Н), 7,83 (уш. д, J = 7,58 Гц, 1Н), 8,16 (уш. д, J = 7,46 Гц, 2Н), 8,44 (уш. с, 1Н), 12,79 (уш. с, 1Н)
55	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 1,65 (д, J = 5,6 Гц, ЗН), 1,98 (с, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 4,02 (с, 4Н), 5,23 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,29 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,47-6,52 (м, 1Н), 6,55 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,10 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,72-7,80 (м, ЗН), 7,90 (д, J = 7,8 Гц, 1Н)
56	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 5,27 - 5,35 (м, 1Н), 6,44-6,52 (м, 2Н), 7,15 (т, J = 6,91 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,51 (д, J = 1,96 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,74 (д, J = 7,37 Гц, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2Н), 8,22 (д, J = 10,51 Гц, 1Н), 8,34 (уш. д, J = 5,99 Гц, 1Н), 12,69 (уш. с, 1Н)
57	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,21 5,29 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,44 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,27 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,19 7,25 (м, 1Н), 7,32 - 7,38 (м, 1Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,76 (д, J = 1,34 Гц, 1Н), 7,79 7,83 (м, 1Н), 8,10 - 8,17 (м, 1Н), 8,40 (д, J = 6,24 Гц, 1Н), 12,75 (уш. с, 1Н)
58	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,01-5,15 (м, 1Н), 6,45 (дд, J = 7,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,12-7,12 (м, 1Н), 7,517,52 (м, 2Н), 7,59-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,81 (м, ЗН), 8,17 (с, 1Н)
59	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,175,38 (м, 1Н), 6,47-6,57 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,56 (д, J = 2,08 Гц, 1Н), 7,77-7,87 (м, ЗН), 7,94 (тд, J = 7,76, 1,22 Гц, 1Н), 8,06-8,16 (м, 2Н), 8,29-8,41 (м, 1Н), 12,76 (уш. с, 1Н)
60	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,67-1,73 (м, ЗН) 2,37 (с, ЗН) 3,87 (с, ЗН) 5,28-5,39 (м, 1Н) 6,50-6,59 (м, 2Н) 7,13-7,16 (м, 1Н) 7,17-7,27 (м, 2Н) 7,497,54 (м, 1Н) 7,54-7,58 (м, 1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 7,70-7,78 (м, 2Н) 7,80-7,85 (м, 1Н) 8,41-8,47 (м, 1Н) 12,68-12,96 (м, 1Н)
61	Ή ЯМР (400,13 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 5,15-5,21 (м, 1Н), 6,51-6,58 (м, 2Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,64-7,83 (м, 7Н), 8,138,16 (м, 2Н), 12,97-13,03 (м, 1Н)
62	Ή ЯМР (400,13 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60-1,78 (м, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 5,145,19 (м, 1Н), 6,41-6,48 (м, 1Н), 6,50-6,55 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 7Н), 8,14-8,16 (м, 2Н)
63	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 1,65 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 5,25 (к, J = 6,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,47 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,10 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,78-7,86 (м, 2Н), 7,89 (ддд, J = 11,3, 7,5, 2,2 Гц, 1Н)
64	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,69 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 5,27-5,36 (м, 1Н), 6,50 (д, J = 8,31 Гц, 1Н), 6,60 (т, J = 7,40 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,23 (т, J = 7,19

- 228 053155

	Гц, 1Н), 7,57-7,67 (м, ЗН), 7,70 - 7,76 (м, 1Н), 7,82 - 7,86 (м, 1Н), 8,10-8,18 (м, 2Н), 8,39 (уш. д, J = 5,62 Гц, 1Н), 12,81 (уш. с, 1Н)
65	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,47 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,46-5,47 (м, 1Н), 6,53 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,62 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,72-7,74 (м, ЗН)
66	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,68 (д, J = 6,72 Гц, ЗН), 2,33-2,40 (м, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 5,28-5,38 (м, 1Н), 6,50-6,59 (м, 2Н), 6,98-7,00 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,81-7,85 (м, 1Н), 8,10 (д, J = 9,05 Гц, 2Н), 8,44 (д, J = 6,60 Гц, 1Н), 12,77 (уш. с, 1Н)
67	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 5,20-5,28 (м, 1Н), 6,47 (д, J = 8,56 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,52 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,13-7,30 (м, ЗН), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,82 (дд, J = 8,07, 1,59 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J = 7,76, 1,65 Гц, 1Н), 8,39 (уш. д, J = 6,60 Гц, 1Н), 12,71-12,86 (м, 1Н)
68	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,67 (д, J = 6,60 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,35 - 5,44 (м, 1Н), 6,52-6,60 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,52-7,60 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 7,58 Гц, 1Н), 7,85-7,91 (м, 2Н), 8,40 (уш. д, J = 6,11 Гц, 1Н), 12,75 (уш. с, 1Н)
69	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,07-5,11 (м, 1Н), 6,26 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,32 (дд, J = 11,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,81 (м, ЗН), 8,08 (д, J = 6,0 Гц, 1Н)
70	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,00 (м, 1Н), 6,43 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 4Н), 7,76-7,82 (м, 4Н), 8,33 (уд, J = 6,0 Гц, 1Н), 12,80 (ус, 1Н)
71	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,69 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,36 (уш. т, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,51-6,59 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,23 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,77 (уш. с, 2Н), 7,83 (уш. д, J = 7,9 Гц, 2Н), 8,29-8,35 (м, 2Н), 8,44 (уш. д, J = 6,0 Гц, 1Н), 12,80 (уш. с, 1Н)
72	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58-1,66 (м, ЗН) 2,06-2,16 (м, ЗН) 5,105,19 (м, 1Н) 6,42-6,50 (м, 1Н) 6,52-6,62 (м, 1Н) 7,14-7,27 (м, 1Н) 7,48-7,56 (м, 1Н) 7,59-7,72 (м, 4Н) 7,82-7,87 (м, ЗН) 8,33-8,39 (м, 1Н) 12,77-12,94 (м, 1Н)
73	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,17 (с, 1Н), 5,12 (уш. д, J = 5,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,74-7,83 (м, ЗН), 8,00 (д, J = 7,1 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,36 (уш. д, J = 5,3 Гц, 1Н), 12,79 (уш. с, 1Н)
74	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,27-5,33 (м, 1Н), 7,57-7,60 (м, 4Н), 7,79-7,80 (м, ЗН), 7,81 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н)
75	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,01-5,05 (м, 1Н), 6,40 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,52 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,157,17 (м, 1Н), 7,33-7,34 (м, 1Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,78-7,80 (м, 2Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н)
76	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,05-5,08 (м, 1Н), 6,34-6,41 (м, 2Н), 6,66 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,06 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,61 (м, 4Н), 7,78-7,81 (м, ЗН)

- 229 053155

77	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,07-5,13 (м, 1Н), 6,42 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,32 (к, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, J = 2 Гц, 1Н), 7,58-7,60 (м, ЗН), 7,78-7,80 (м, ЗН), 7,85-7,86 (м, 1Н), 8,338,36 (м, 1Н), 13,17 (с, 1Н)
78	Ή ЯМР (400 МГц, метанол<14) δ м.д. 1,66 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 5,14-5,21 (м, 1Н), 6,45 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,18 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,44-7,57 (м, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,74 (т, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,91 (д, J = 7,9 Гц, 1Н)
79	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,56 (уш. д, J = 6,60 Гц, ЗН) 2,38 (с, ЗН) 5,04 (уш. с, 1Н) 6,43 (д, J = 8,56 Гц, 1Н) 6,55 (т, J = 7,46 Гц, 1Н) 7,20 (т, J = 7,76 Гц, 1Н) 7,55-7,58 (м, 1Н) 7,58-7,63 (м, ЗН) 7,78-7,83 (м, 2Н) 7,87-7,94 (м, 2Н) 8,34 (уш. д, J = 4,77 Гц, 1Н) 12,70-12,93 (м, 1Н)
80	Ή ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 1,77 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 5,40 (к, J = 6,7 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,60 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,93 (т, J = 56,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,21 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,67-7,82 (м, ЗН), 7,94 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,22-8,26 (м, 2Н)
81	Ή ЯМР (400,21 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 5,27 (с, 1Н), 6,92-6,96 (м, 2Н), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,39 (тд, J = 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,587,64 (м, 1Н), 7,96 (д, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,17-8,23 (м, 2Н), 9,34-9,39 (м, 1Н)
82	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,76 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 5,46 (квинтет, J = 6,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,32 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,617,68 (м, ЗН), 7,99 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, J = 7,3 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (д, J = 6,3 Гц, 1Н), 13,22-13,23 (м, 1Н)
83	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61 (уш. д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 5,14 (уш. д, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,45 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (т, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,047,31 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 1Н), 7,66 (дд, J = 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,74-7,85 (м, ЗН), 7,97-8,04 (м, 2Н), 8,35 (уш. с, 1Н), 12,82 (уш. с, 1Н)
85	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (уш. д, J = 6,36 Гц, ЗН) 2,40 (с, ЗН) 5,16 (уш. с, 1Н) 6,49 (уш. д, J = 8,56 Гц, 1Н) 6,57 (уш. т, J = 7,46 Гц, 1Н) 7,23 (уш. т, J = 7,70 Гц, 1Н) 7,49-7,62 (м, 4Н) 7,66 (уш. д, J = 7,58 Гц, 2Н) 7,79-7,87 (м, 2Н) 8,13 (с, 1Н) 8,38 (уш. д, J = 5,50 Гц, 1Н) 9,01 (с, 1Н) 12,82 (уш. с, 1Н)
86	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,73 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 5,42 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,58-6,61 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,60-7,67 (м, ЗН), 7,84 (дд, J = 1,5, 7,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,18-8,22 (м, ЗН), 8,46 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 12,82-12,89 (м, 1Н)
87	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,73 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 5,42 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,58-6,61 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,60-7,67 (м, ЗН), 7,84 (дд, J = 1,5, 7,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,18-8,22 (м, ЗН), 8,46 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 12,82-12,89 (м, 1Н)
88	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,74 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 5,48-5,54 (м, 1Н), 7,17 (д, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,32-7,34 (м, 2Н), 7,68-7,73 (м, 1Н), 7,99 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,23 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 8,28-8,33 (м, 1Н), 8,39 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 13,20-13,23 (м, 1Н)
89	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (уш. д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 5,07-5,24 (м, 1Н), 6,78-6,89 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,57-7,67 (м, ЗН), 7,76-7,89 (м, ЗН), 7,93-8,07 (м, 1Н), 12,06-

- 230 053155

	12,42 (м, IH)
90	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,68 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 5,32 (дд, J = 1,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,47-6,59 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,38 (тд, J = 8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1Н), 7,97 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,168,22 (м, 2Н), 8,63-8,65 (м, 1Н)
91	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (д, J = 6,1 Гц, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 5,18-5,23 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,63 (с, ЗН), 7,85 (с, 2Н), 7,927,97 (м, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,97-9,01 (м, 1Н)
92	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,05 (м, 1Н), 6,42 (д, J = 8,31 Гц, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 8,34 (д, J = 6,4 Гц, 1Н), 12,74 (уш. с, 1Н)
93	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,47-1,58 (м, ЗН), 1,84 (д, J = 1,6 Гц, ЗН), 2,26-2,35 (м, ЗН), 5,02 (квинтет, J = 6,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,237,32 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 2Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,81 (м, ЗН), 8,54 (уш. д, J = 6,6 Гц, 1Н)
94	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,91 (д, J = 1,4 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,96-5,05 (м, 1Н), 6,21 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (тд, J = 8,2, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, ЗН), 7,64-7,72 (м, 1Н), 7,76-7,81 (м, 2Н), 8,09 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
95	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,02-5,16 (м, 1Н), 6,27 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,16 (тд, J = 8,3, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 7,58-7,72 (м, ЗН), 7,78 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,95-8,22 (м, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
96	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,65-1,67 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 5,24-5,29 (м, 1Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 7,29-7,31 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,957,99 (м, 1Н), 8,00 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 8,33-8,35 (м, 1Н), 13,12-13,15 (м, 1Н)
97	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,155,19 (м, 1Н), 6,16 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J = 10,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,44-7,71 (м, 2Н), 8,58 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 7,75-7,76 (м, 1Н), 8,06 (тд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (уш. с, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
98	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,95 (д, J = 1,3 Гц, ЗН), 5,14-5,19 (м, 1Н), 7,09 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,81 (тд, J = 7,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,28-8,31 (м, 2Н), 13,14-13,16 (м, 1Н)
99	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,68-1,69 (м, ЗН), 1,94 (с, ЗН), 5,23-5,24 (м, 1Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 8,03-8,07 (м, 1Н), 8,35-8,36 (м, 2Н), 13,20-13,27 (м, 1Н)
100	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,66 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 5,275,31 (м, 1Н), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,28-7,29 (м, 1Н), 7,84 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,17 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,30-8,33 (м, ЗН), 13,14-13,15 (м, 1Н)
101	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (уш. д, J = 6,5 Гц, ЗН), 2,37-2,42 (м, 6Н), 5,05 (уш. с, 1Н), 7,11 (уш. д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,24 (уш. д, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,57-7,64 (м, 4Н), 7,76 (уш. д, J = 7,3 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 8,36 (уш. с, 1Н)

- 231 053155

102	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,64 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 5,18-5,23 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,59 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,21 (т, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,63-7,64 (м, ЗН), 7,82-7,86 (м, ЗН), 7,93 (д, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,38 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 12,79-12,87 (м, 1Н)
103	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,91 (д, J = 1,4 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,96-5,05 (м, 1Н), 6,21 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (тд, J = 8,2, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, ЗН), 7,64-7,72 (м, 1Н), 7,76-7,81 (м, 2Н), 8,09 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
104	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,91 (д, J = 1,4 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,96-5,05 (м, 1Н), 6,21 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (тд, J = 8,2, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, ЗН), 7,64-7,72 (м, 1Н), 7,76-7,81 (м, 2Н), 8,09 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
105	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,02-5,16 (м, 1Н), 6,27 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,16 (тд, J = 8,3, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 7,58-7,72 (м, ЗН), 7,78 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,95-8,22 (м, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
106	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,02-5,16 (м, 1Н), 6,27 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J = 11,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,16 (тд, J = 8,3, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 7,58-7,72 (м, ЗН), 7,78 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 7,95-8,22 (м, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
107	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,15-5,19 (м, 1Н), 6,16 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J = 10,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,987,02 (м, 1Н), 7,44-7,71 (м, 2Н), 8,58 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 7,75-7,76 (м, 1Н), 8,06 (тд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (уш. с, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
108	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,155,19 (м, 1Н), 6,16 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J = 10,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,44-7,71 (м, 2Н), 8,58 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 7,75-7,76 (м, 1Н), 8,06 (тд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (уш. с, 1Н), 13,19 (уш. с, 1Н)
109	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (уш. д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 5,07-5,24 (м, 1Н), 6,78-6,89 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,57-7,67 (м, ЗН), 7,76-7,89 (м, ЗН), 7,93-8,07 (м, 1Н), 12,0612,42 (м, 1Н)
110	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (уш. д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 5,07-5,24 (м, 1Н), 6,78-6,89 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,57-7,67 (м, ЗН), 7,76-7,89 (м, ЗН), 7,93-8,07 (м, 1Н), 12,0612,42 (м, 1Н)
111	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,72 Гц, ЗН) 2,32 (с, ЗН) 5,22 (уш. т, J = 6,54 Гц, 1Н) 6,43 (д, J = 8,31 Гц, 1Н) 6,50 (т, J = 7,58 Гц, 1Н) 7,127,17 (м, 1Н) 7,53 (д, J = 2,20 Гц, 1Н) 7,55-7,61 (м, ЗН) 7,73-7,79 (м, 2Н) 7,99 (дд, J = 6,54, 2,87 Гц, 2Н) 8,33 (уш. д, J = 5,75 Гц, 1Н) 12,57-12,85 (м, 1Н)
112	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,87-1,10 (м, 1Н) 1,60 (д, J = 6,60 Гц, ЗН) 2,37 (с, ЗН) 4,19 (с, 2Н) 4,87 (с, 1Н) 5,14-5,24 (м, 1Н) 5,36 (д, J = 1,59 Гц, 1Н) 6,48 (д, J = 8,44 Гц, 1Н) 6,50-6,61 (м, 1Н) 7,16-7,27 (м, 1Н) 7,46-7,59 (м, 4Н) 7,76-7,85 (м, 2Н) 7,87-7,95 (м, 2Н) 8,36 (уш. с, 1Н) 12,77 (уш. с, 1Н)

- 232 053155

ИЗ	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60 (д, J = 17 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,16-5,19 (м, 1Н), 7,08-7,11 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,29-7,31 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,90-8,30 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
114	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,00 (д, J = 1,1 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 5,01 (уш. д, J = 3,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,057,09 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,37 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,41-7,59 (м, ЗН), 7,90 (с, 1Н), 8,11 (уш. с, 1Н)
115	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d м.д. 1,59 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,00 (д, J = 1,1 Гц, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 5,01 (уш. д, J = 3,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,047,09 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,37 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,42-7,58 (м, ЗН), 7,897,92 (м, 1Н), 8,11 (уш. с, 1Н)
116	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,53 (д, J = 6,63 Гц, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 4,97 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,55-7,70 (м, 5Н), 7,737,83 (м, ЗН), 8,62-8,89 (уш. с, 1Н)
117	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,61 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,76 (с, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,14 (уш. т, J = 6,1 Гц, 1Н), 6,44 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,3 Гц, 1Н), 7,20 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,74-7,83 (м, 4Н), 7,97 (с, 1Н), 8,36 (уш. д, J = 5,7 Гц, 1Н), 12,74 (уш. с, 1Н)
118	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,50 (с, 6Н), 1,62 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,082,15 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,14 (уш. с, 1Н), 6,42 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,21 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J = 5,0 Гц, 2Н), 7,65-7,72 (м, 1Н), 7,77-7,83 (м, ЗН), 8,37 (уш. с, 1Н), 12,61-12,98 (м, 1Н)
119	Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,72 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 5,22 (к, J = 6,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,67 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,03 (дд, J = 8,1, 1,4 Гц, 1Н)
120	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,12-5,19 (м, 1Н), 7,11 (д, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,32-7,33 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 7,79-7,83 (м, 2Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 8,63-8,69 (м, 1Н)
121	Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д. 1,70 (д, J = 6,5 Гц, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 5,03-5,06 (м, 1Н), 6,79 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,71 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J = 16,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 10,83 (уш. с, 1Н)
122	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,67 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 5,21-5,27 (м, 1Н), 7,13 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J = 4,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,627,64 (м, ЗН), 7,85-7,87 (м, ЗН), 7,97 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,27 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, J = 6,7 Гц, 1Н)
123	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,60 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,16-5,19 (м, 1Н), 7,02 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,68 (м, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 9,15 (уш. с, 1Н)
124	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,342,37 (м, 6Н), 5,14-5,17 (м, 1Н), 7,07 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (м, 2Н), 7,78-7,79 (м, 1Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 8,42 (д, J = 6,8 Гц, 1Н)

- 233 053155

125	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54-1,60 (м, ЗН), 2,04-2,07 (м, ЗН), 2,292,36 (м, ЗН), 5,08-5,18 (м, 1Н), 6,93-7,21 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,37-7,48 (м, 1Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 7,75-7,82 (м, 2Н), 8,03-8,07 (м, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н)
126	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,63 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,23-5,27 (м, 1Н), 7,14 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,79-7,81 (м, 2Н), 8,05 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,60 (уш. с, 1Н)
127	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,15-5,19 (м, 1Н), 7,04 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, J = 8,8 Гц, 1Н) 7,54 (с, 1Н), 7,78-7,83 (м, 2Н), 8,06 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н)
128	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,20-5,29 (м, 1Н), 6,68 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н) 7,57 (с, 1Н), 7,787,82 (м, 2Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 8,12 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,73 (д, J = 6,4 Гц, 1Н)
129	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,10-5,13 (м, 1Н), 6,48 (дд, J = 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,487,49 (м, 1Н), 7,50-7,52 (м, 1Н), 7,78-7,79 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 8,06 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 13,07 (уш. с, 1Н)
130	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,72 Гц, ЗН), 1,91 (д, J = 1,34 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,01 (уш. т, J = 6,48 Гц, 1Н), 6,23 (д, J = 8,56 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J = 11,43, 7,89 Гц, 1Н), 7,15 (тд, J = 8,28, 6,30 Гц, 1Н), 7,35 (тд, J = 8,38, 2,32 Гц, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,78-7,90 (м, 2Н), 8,07 (уш. д, J = 6,36 Гц, 1Н), 13,12 (уш. с, 1Н)
131	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,72 Гц, ЗН), 1,90 (д, J = 1,34 Гц, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,07 (квинтет, J = 6,69 Гц, 1Н), 7,04 (д, J = 9,17 Гц, 1Н), 7,19-7,39 (м, 2Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,79-7,89 (м, 2Н), 8,27 (д, J = 6,85 Гц, 1Н), 12,48-13,32 (м, 1Н)
132	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,72 Гц, ЗН) 2,32 (с, ЗН) 5,22 (уш. т, J = 6,54 Гц, 1Н) 6,43 (д, J = 8,31 Гц, 1Н) 6,50 (т, J = 7,58 Гц, 1Н) 7,127,17 (м, 1Н) 7,53 (д, J = 2,20 Гц, 1Н) 7,55-7,61 (м, ЗН) 7,73-7,79 (м, 2Н) 7,99 (дд, J = 6,54, 2,87 Гц, 2Н) 8,33 (уш. д, J = 5,75 Гц, 1Н) 12,57-12,85 (м, 1Н)
133	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,72 Гц, ЗН) 2,32 (с, ЗН) 5,22 (уш. т, J = 6,54 Гц, 1Н) 6,43 (д, J = 8,31 Гц, 1Н) 6,50 (т, J = 7,58 Гц, 1Н) 7,127,17 (м, 1Н) 7,53 (д, J = 2,20 Гц, 1Н) 7,55-7,61 (м, ЗН) 7,73-7,79 (м, 2Н) 7,99 (дд, J = 6,54, 2,87 Гц, 2Н) 8,33 (уш. д, J = 5,75 Гц, 1Н) 12,57-12,85 (м, 1Н)
134	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,60 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (д, J = 2,4 Гц, 6Н), 5,13-5,18 (м, 1Н), 7,06 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,53 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,637,68 (м, ЗН), 7,79 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,41 (д, J = 6,8 Гц, 1Н)
135	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,59 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,03-2,13 (м, ЗН), 2,32-2,42 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 5,07-5,24 (м, 1Н), 6,69-6,90 (м, 1Н), 7,01-7,19 (м, 1Н), 7,44-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,65 (м, ЗН), 7,76-7,86 (м, ЗН), 7,91-8,07 (м, 1Н), 11,99-12,64 (м, 1Н)

- 234 053155

136	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,62 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,18 (квинтет, J = 6,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J = 4,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 7,56 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,63-7,70 (м, ЗН), 7,80 (д, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J = 1,0, 4,4 Гц, 1Н), 8,63 (д, J = 6,6 Гц, 1Н)
137	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,59 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 5,79-5,85 (м, 1Н), 6,58-6,61 (м, 1Н), 7,57-7,59 (м, 4Н), 7,77-7,79 (м, ЗН), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,15 (дд, J = 1,8, 4,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, J = 7,3 Гц, 1Н), 13,11-13,21 (м, 1Н)
138	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,64 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,30 (т, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 12,3 Гц, 4Н), 7,80-7,84 (м, 4Н), 7,92 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,18 (д, J = 5,5 Гц, 1Н)
139	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,50 (д, J = 6 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 4,97 (м, 1Н), 6,97 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,67 (м, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 8,19 (д, J = 8 Гц, 1Н), 13,0 (уш. с, 1Н)
140	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,51 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 4,99 (м, 1Н), 6,98 (д, J = 12 Гц, 1Н), 7,19 (д, J = 8,93 Гц, 1Н), 7,52 (м, 4Н), 7,74 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 8,22 (д, J = 8 Гц, 1Н), 12,97 (уш. с, 1Н)
141	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 5,15-5,22 (м, 1Н), 7,07 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,07 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н)
142	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,60 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,92 (д, J = 1,3 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,09 (квинтет, J = 6,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J = 4,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,57 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 7,78-7,83 (м, ЗН), 8,60 (д, J = 6,8 Гц, 1Н)
143	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,63 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,10 (уш. т, J = 6,19 Гц, 1Н), 6,28 (д, J = 8,63 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J = 10,94, 8,57 Гц, 1Н), 7,16 (к, J = 7,63 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,62-7,69 (м, ЗН), 7,79 (с, 1Н), 8,07 (уш. д, J = 5,75 Гц, 1Н), 13,17 (уш. с, 1Н)
144	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,54 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 5,05-5,07 (м, 1Н), 7,32 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,77-7,83 (м, ЗН), 8,07 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,47 (уш. с, 1Н)
145	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,57 (д, J = 6,4 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,09-5,11 (м, 1Н), 6,44 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,15-7,17 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,64-7,68 (м, ЗН), 7,74-7,76 (м, 1Н), 7,77-7,78 (м, 1Н), 8,69 (уш. с, 1Н)
146	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,58 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,10-5,13 (м, 1Н), 6,51 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,72 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 8,33 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 13,18 (уш. с, 1Н)
147	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,01-5,04 (м, 1Н), 6,43 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J = 9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,41-7,49 (м, 2Н), 7,52 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,75-7,79 (м, 2Н), 8,32 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 13,16 (уш. с, 1Н)

- 235 053155

148	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,58 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,91 (д, J = 1,1 Гц, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,07 (квинтет, J = 6,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,54 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,667,71 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 2Н), 8,38 (д, J = 6,9 Гц, 1Н)
149	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,59 (д, J = 6,3 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,12 (т, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,3 Гц, 1Н), 7,21 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,79-7,82 (м, 2Н), 7,95 (д, J = 7,9 Гц, 2Н), 8,14 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 8,35 (д, J = 5,4 Гц, 1Н), 12,68-12,83 (м, 1Н)
150	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,60 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 5,12 (квинтет, J = 6,3 Гц, 1Н), 6,47 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,75-7,81 (м, ЗН), 8,10 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,35-8,37 (м, 2Н), 12,8112,83 (м, 1Н)
151	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,60 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,84 (д, J = 4,5 Гц, ЗН), 5,13 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,47 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,79-7,82 (м, 2Н), 7,90 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 8,01 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 8,36 (д, J = 6,3 Гц, 1Н), 8,62 (к, J = 4,2 Гц, 1Н), 12,76 (с, 1Н)
152	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,59 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,83 (д, J = 4,4 Гц, ЗН), 5,12-5,16 (м, 1Н), 6,45-6,47 (м, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,80-7,82 (м, 2Н), 7,96 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,36 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 8,60 (д, J = 4,3 Гц, 1Н), 12,70-12,79 (м, 1Н)
155	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,53 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,96-2,03 (м, ЗН), 2,28-2,33 (м, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 5,06-5,29 (м, 1Н), 7,19-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,64 (м, 4Н), 7,65-7,90 (м, ЗН), 7,96-8,25 (м, 1Н), 13,02-13,71 (м, 1Н)
156	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,65 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 5,21 (уш. с, 1Н), 6,49-6,55 (м, 1Н), 6,58 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,17-7,31 (м, 1Н), 7,387,44 (м, 2Н), 7,44-7,53 (м, ЗН), 7,64 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,67-7,75 (м, 1Н), 7,827,86 (м, 2Н), 7,97 (уш. д, J = 7,8 Гц, 1Н), 8,39 (уш. с, 1Н), 8,70 (уш. с, 1Н), 12,79 (уш. с, 1Н)
157	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,97-2,04 (м, ЗН), 2,28-2,34 (м, ЗН), 5,15 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,40-6,72 (м, 1Н), 7,39-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,89 (м, ЗН), 7,90-8,20 (м, 1Н), 8,67-8,95 (м, 1Н), 13,18-13,47 (м, 1Н)
158	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,55 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,97-2,04 (м, ЗН), 2,28-2,34 (м, ЗН), 5,15 (квинтет, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,40-6,72 (м, 1Н), 7,39-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,89 (м, ЗН), 7,90-8,20 (м, 1Н), 8,67-8,95 (м, 1Н), 13,18-13,47 (м, 1Н)
159	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,14-5,30 (м, 1Н), 7,09 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, 4Н), 7,68-7,90 (м, 4Н), 8,69-8,87 (м, 1Н), 13,33-13,63 (м, 1Н)
160	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,64 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,14-5,30 (м, 1Н), 7,09 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, 4Н), 7,68-7,90 (м, 4Н), 8,69-8,87 (м, 1Н), 13,33-13,63 (м, 1Н)
161	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 5,19-5,14 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,56 (т, J =

- 236 053155

	7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,84-7,79 (м, 4Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 8,37 (д, J = 5,7 Гц, 1Н), 12,94-12,93 (м, 2Н)
162	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,14-5,19 (м, 1Н), 6,46-6,49 (м, 1Н), 6,54-6,57 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,53 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,78-7,85 (м, 6Н), 8,41-8,43 (м, ЗН), 13,1613,20 (м, 2Н)
163	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,70 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,33-5,37 (м, 1Н), 6,53-6,57 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,76 (д, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J = 8,6 Гц, ЗН), 8,13 (д, J = 8,6 Гц, 2Н), 8,17-8,63 (уш, ЗН), 13,16-13,18 (уш, 2Н)
164	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 5,13-5,18 (м, 1Н), 6,47 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,53 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,77-7,83 (м, 6Н), 8,00 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,35-8,41 (м, 1Н), 13,05-13,11 (м, 1Н)
165	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,62 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,29 (с, 6Н), 2,38 (с, ЗН), 5,16-5,21 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, ЗН), 7,79-7,86 (м, 4Н), 8,33-8,36 (м, 1Н)
166	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,14-5,18 (м, 1Н), 6,45-6,48 (м, 1Н), 6,52-6,56 (м, 1Н), 6,82 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,76-7,82 (м, 4Н), 8,01-8,04 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,40-8,41 (м, 1Н), 13,09-13,12 (м, 1Н)
167	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,60 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,12-5,17 (м, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 2Н), 7,80-7,84 (м, ЗН), 8,03 (с, 1Н), 8,22-8,24 (м, 2Н), 8,34-8,41 (м, 1Н), 13,08-13,10 (м, 2Н)
168	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,62 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,14-5,19 (м, 1Н), 6,47-6,50 (м, 1Н), 6,54-6,57 (м, 1Н), 6,86 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,54 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,80-7,87 (м, 5Н), 8,008,03 (м, 2Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 13,16-13,18 (м, 2Н)
169	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,59-1,62 (м, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 5,15-5,19 (м, 1Н), 6,46-6,51 (м, 1Н), 6,54-6,57 (м, 2Н), 7,217,24 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,77-7,83 (м, 4Н), 7,94 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 8,418,34 (м, 1Н), 12,96-12,91 (м, 1Н)
170	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,57 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 1,92 (д, J= 1,1 Гц, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 5,04-5,09 (м, 1Н), 6,43-6,45 (м, 1Н), 6,53 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,57 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J = 1,6, 7,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,15-8,18 (м, 1Н), 8,19-8,22 (м, 1Н), 8,32-8,34 (м, 1Н), 12,77-12,80 (м, 1Н)
171	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,62 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,31-2,38 (м, 5Н), 2,84-2,89 (м, 2Н), 5,22 (уш. т, J = 6,1 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,79-7,83 (м, 2Н), 8,04 (д, J = 7,2 Гц, 2Н), 8,37 (уш. д, J = 6,1 Гц, 1Н), 11,83 (с, 1Н), 12,4813,10 (м, 1Н)

- 237 053155

172	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,13-5,18 (м, 1Н), 6,49 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,80-7,83 (м, 2Н), 7,94-8,02 (м, 8Н), 8,37 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 12,73-12,76 (м, 1Н)
173	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,15 (т, J = 6,1 Гц, 1Н), 6,49 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,56 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,23 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,73 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,79-7,83 (м, 2Н), 7,89-7,99 (м, 5Н), 8,14 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,38 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 12,77-12,83 (м, 1Н)
174	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,59 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 5,21-5,26 (м, 1Н), 6,45 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,53 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,73 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,80-7,85 (м, 5Н), 7,95 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 8,00-8,03 (м, 2Н), 8,35 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 12,80-12,81 (м, 1Н)
175	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,6 Гц, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,15 (квинтет, J = 6,3 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,54 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (т, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,80-7,81 (м, 2Н), 7,89 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,96-7,98 (м, 5Н), 8,17 (с, 1Н), 8,36 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 12,66-12,79 (м, 1Н)
176	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,61 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,16 (т, J = 6,1 Гц, 1Н), 6,48 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,53 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (м, 2Н), 7,79-7,81 (м, 2Н), 7,87 (т, J = 6,7 Гц, 2Н), 7,98 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 8,11 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,37 (д, J = 5,7 Гц, 1Н), 12,83-12,84 (м, 1Н)
177	Ή ЯМР (500,11 МГц, DMSO-d6) d м.д. 1,62 (д, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 5,18 (квинтет, J = 6,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,55 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (м, 1Н), 7,55 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (тд, J = 7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,83-7,88 (м, 5Н), 7,99-8,03 (м, ЗН), 8,36-8,43 (м, 1Н), 12,87-12,89 (м, 1Н)

Активность киназы Р13К-альфа (PIK3CA) дикого типа и мутанта H1047R и определение значений IC₅₀ для ингибиторов

Рекомбинантный каталитически активный человеческий полноразмерный PIK3KA дикого типа и мутант H1047R приобретали в форме комплекса 1 : 1 p110α (каталитической субъединицы) с N-концевой меткой 6X his и p85α (регуляторной субъединицы) без метки у компании EMD Millipore Sigma (кат. № 14-602M и 14-792M, соответственно). PIP2diC8 (Avanti Polar Lipids Inc., кат. № 850185) или Soy PI (Avanti Polar Lipids Inc., кат. № 840044P) использовали в качестве липидного субстрата.

Лиофилизированный порошок PIP2diC8 или PI растворяли в воде milliQ до концентрации 1 мМ непосредственно перед использованием. 10 мМ исходных соединений в DMSO последовательно разбавляли 1 : 3 для получения 10-точечной кривой и наносили на планшет с использованием системы акустической жидкостной обработки (инструмент Echo серии 550, Labcyte). Перед началом реакции получали 10 планшет с промежуточным соединением (исходная концентрация соединения 200 мкМ и 10% DMSO). Типичная реакционная смесь (50 мкл) содержала 40 мМ буфера HEPES, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 0,01% об./об. Triton-X-100, 1% об./об. DMSO, 20 мМ NaCl, 1-5 нМ WT или белка H1047R PI3K, 20 мкм АТФ и 50 мкм PIP2diC8 или Soy PI. 1% буфер DMSO без тестируемого соединения использовали в качестве МАКС. контроля (полная активность в отсутствие какого-либо ингибитора) и контроль без ферментов использовали для определения уровня фонового аденозина 5'-дифосфата (ADP) (МИН. контроля). Сначала белок дикого типа (WT) и мутантный белок H1047R в киназном буфере вместе со всеми компонентами, кроме АТФ, инкубировали с соединением или без соединения при 27°C в течение 1 ч. После предварительной инкубации реакцию инициировали посредством добавления 20 мкл 50 мкМ АТФ (конечная концентрация 20 мкМ). Реакционную смесь выдерживали до превращения АТФ примерно 10% (2 мкМ ADP) при 27 °C. После этого 5 мкл реакционной смеси смешивали с 5 мкл реагента ADP-Kinase Glo (набор для анализа ADP-Glo Kinase, Promega, кат. № V9102) с добавлением 10 мМ MgCl₂ для остановки реакции и обеднения оставшегося АТФ в течение 40 мин при комнатной температуре. Впоследствии 10 мкл реагента обнаружения киназы (набор для анализа ADP-Glo Kinase, Promega, кат. № V9102) добавляли для одновременного преобразования ADP в АТФ и оставляли только что синтезированную АТФ для измерения с использованием реакции люциферазы/люциферина. Через 30 мин при комнатной температуре сгенерированный свет измеряли с помощью люминометра (устройства для считывания планшетов EnVision, Perkin Elmer). Данные обрабатывали при помощи инструмента Genedata-Screener.

Значения относительной IC₅₀ определяли с использованием единиц люминесценции посредством вычисления процентного ингибирования относительно контрольных планшетов МИН. и МАКС.. Данные анализировали, используя 4 -параметрическое нелинейное логистическое уравнение (четырехпараметрическую логистическую кривую зависимости ответа от концентрации):

Y = ниж. + [(верх. - ниж.) / 1 + (x / 1С50)наклон]

- 238 053155 где Y = % ингибирования, X = концентрация, обеспечивающая у% ингибирование, ниж. = минимальное значение у на кривой, верх. = максимальное значение у на кривой, и наклон = крутизна кривой при IC50.

% Инг. = [(медиана Max - x / медиана Max - медиана Min)] · 100

IC₅₀: концентрация соединения, которая уменьшает заданный ответ (связывание лиганда, ответ фермента) на 50%. Относительная IC50: концентрация, обеспечивающая половину максимального ответа соединения.

Для значений IC₅₀, представленных в табл. A, A означает IC₅₀ < 0,5 мкМ; В означает IC₅₀ в диапазоне от 0,5 мкМ до 1,0 мкМ; С означает IC₅₀ в диапазоне от 1 мкМ до 5 мкМ; D означает IC₅₀ в диапазоне от 5 мкМ до 10 мкМ; E означает IC₅₀ > 10 мкМ.

Таблица A

Биохимическая IC₅₀ PI3K-a (PIK3CA) для PI3K дикого типа (WT) и мутанта H1047R при использовании

- 239 053155

- 240 053155

- 241 053155

- 242 053155

- 243 053155

¹ Липидный субстрат PIP2diC8 * Для примера 13 IC₅₀ WT/IC₅₀ H1047R = 7,7

Анализ активности киназы PI3K-альфа (PIK3CA) in vitro на основе клеток и определение значений IC50 для ингибиторов

Клеточную линию MDA-MB-453 (ATCC-HTB-131) получали из Американской коллекции типовых культур (г. Манассас, штат Вирджиния, США). Клетки выдерживали в модифицированной среде Eagle Dulbecco (DMEM, Gibco 11965-092) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, деактивированной теплом (FBS HI, Gibco 10082-147), 1х заменимых аминокислот (NEAA, Gibco 11140

- 244 053155

050) и 1 мМ пирувата натрия (Gibco 11360-070). Культуры выдерживали в увлажненном инкубаторе при 37°C в атмосфере 5% CO₂ / 95% воздуха.

Для тестирования соединения в 0% FBS клетки MDA-MB-453 высевали с плотностью 1,5 χ 10⁴ клеток на лунку в белые 384-луночные планшеты в 20 мкл аналитической среды Minimum Essential Media (MEM) с 1 χ NEAA, 1 мМ пирувата натрия и 1 мкг/мл человеческого инсулина (Sigma I9278). Соединения, растворенные в 10 мМ маточных растворах в DMSO, последовательно разбавляли 1 : 3 в DMSO для получения серии 10-точечных разведений и наносили на планшет с использованием системы акустической жидкостной обработки (Echo серии 550, Liquid Handler, Labcyte). Впоследствии готовили 5 ^х планшет для разбавления промежуточного соединения MEM с 1 х NEAA и 1 мМ пирувата натрия (исходная концентрация соединения 150 мкМ в 1,5% DMSO). В клеточный планшет добавляли пять мкл серийно разбавленных промежуточных соединений с конечными концентрациями в диапазоне от 30 мМ до 0,0015 мМ в 0,3% DMSO. Только 0,3% DMSO использовали для установления максимального (МАКС.) сигнала и GDC-0032 в конечной концентрации 1 мкМ использовали в качестве референсного соединения для минимального (МИН.) сигнала. После 3 часов обработки среду удаляли и лизировали клетки в 10 мкл 1 х лизирующего буфера SureFire со встряхиванием в течение 10 минут при комнатной температуре. Акцепторную смесь (реакционный буфер 1 + реакционный буфер 2 + активирующий буфер + акцепторные гранулы SureFire Ultra) готовили посредством 25-кратного разбавления активирующего буфера в объединенном реакционном буфере 1 и реакционном буфере 2. Акцепторные гранулы разбавляли в 50 раз объединенными реакционными буферами. В каждую лунку добавляли пять мкл акцепторной смеси, планшет герметизировали и покрывали фольгой и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Донорную смесь (буфер для разбавления + донорные гранулы SureFire Ultra) готовили посредством 50-кратного разбавления донорных гранул в буфере для разбавления. В каждую лунку добавляли пять мкл донорной смеси и планшет герметизировали и покрывали фольгой и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре в темноте. Планшеты считывали на приборе для считывания планшетов Neo2 компании Biotek с использованием стандартных настроек AlphaLisa.

Соединения тестировали в двух повторностях и среднее значение ингибирования в % при каждой концентрации соединения использовали для получения однодозовой кривой ответа. Данные обрабатывали с использованием инструмента Genedata-Screener. Значения относительной IC₅₀ определяли с использованием единиц люминесценции посредством вычисления процентного ингибирования относительно контрольных планшетов МИН. (референсный контроль GDC-0032) и МАКС. (DMSO). Данные анализировали, используя 4-параметрическое нелинейное логистическое уравнение (четырехпараметрическую логистическую кривую зависимости ответа от концентрации):

Y = ниж. + [(верх. - ниж.) / 1 + (X / 1С50)наклон], где Y = % ингибирования, X = концентрация ингибитора, ниж. = минимальное значение y на подборе кривой, верх. = максимальное значение y на подборе кривой и наклон = крутизна кривой при IC50.

% ингибирования = [(сигнал при X - медиана мин.) / (медиана макс. - медиана мин.)] х 100

IC50: концентрация соединения, которая уменьшает заданный ответ (связывание лиганда, ответ фермента) на 50 %. Относительная IC₅₀: концентрация, дающая половину максимального ответа соединения.

Для значений IC₅₀, представленных в табл. B, A означает IC₅₀ < 50 нМ; В означает IC₅₀ в диапазоне от 50 нМ до 100 нМ; С означает IC₅₀ в диапазоне от 100 нМ до 500 нМ; D означает IC₅₀ > 500 нМ.

- 245 053155

Т аблица B

IC₅₀ по результатам анализа PI3K-a (PIK3CA) in vitro на основе клеток

- 246 053155

- 247 053155

- 248 053155

- 249 053155

Перечень исследуемых соединений

В табл. C перечислены соединения, исследуемые в экспериментах ниже. Соединения 1, 21, 36, 93 и 172 соответствуют примерам 1, 21, 36, 93 и 172 выше. Соединение N1, соединение N2, соединение N3, соединение N4, соединение N5 и соединение N6 описаны в WO2021/202964, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Kα и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Kα, описанных в нем.

Соединение HP0, соединение HP1, соединение HP2 и соединение HP3 описаны в WO2021/222556, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Ka, описанных в них. Соединение HP4, HP5 и HP6 описано в WO2022/265993, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в отношении соединений-ингибиторов PI3Ka и способов получения и применения соединений-ингибиторов PI3Ka, описанных в нем.

Таблица С

Перечень исследуемых соединений

- 250 053155

- 251 053155

-252 053155

Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов PI3Ka

Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов PI3Ka, таких как p-AKT и p-S6, может быть выполнен следующим образом. Клетки культивируют и высевают в 60-миллиметровые чашки. Чашки инкубируют при 37°C в течение ночи, позволяя клеткам прикрепляться к дну чашки, и ко времени обработки достигается 50-60% слияния клеток.

Маточные растворы исследуемых соединений разводят DMSO и добавляют в среду для получения конечных рабочих концентраций. Чашки с клетками слегка встряхивают, обеспечивая равномерное распределение соединения, и клетки инкубируют с соединением при 37°C в течение 4 часов. Клетки обрабатывают соединениями последовательно с интервалом 3 мин для каждой чашки. Конечный % DMSO каждой группы составляет 0,04%.

- 253 053155

Буферные растворы готовят следующим образом.

Лизирующий буфер: 10 мкл коктейля ингибитора протеазы Halt добавляют к 1 мл буфера для лизиса клеток (1-кратный рабочий буфер).

Подвижный буфер для электрофореза: 50 мл 20-кратного рабочего буфера разводят 1000 мл ddH₂O.

1-кратный буфер для переноса: добавляют 100 мл 20-кратного буфера для переноса и 400 мл метанола к 1500 мл ddH2O.

1-кратный буфер TBST: 50 мл 20-кратного буфера TBST разводят 1000 мл ddH₂O.

Блокирующий буфер: 2,5 г блокатора растворяли в 50 мл 1-кратного буфера TBST и хранили при 4°C.

Разведение первичных антител: все исследуемые первичные антитела разводят блокирующим буфером в соотношении 1 : 1000.

Разведение вторичных антител: анти-кроличьи IgG, HRP-связанные антитела разводят блокирующим буфером в соотношении 1 : 2000.

Хемилюминесцентный реагент: стабильный раствор пероксида и раствор люминола/энхансера смешивали в соотношении 1 : 1 для получения конечного рабочего реагента ECL.

Клеточные белки экстрагируют следующим образом. После обработки в течение указанного времени клетки осторожно промывают 5 мл ледяного PBS один раз. PBS полностью аспирируют и в каждую чашку по каплям добавляют 120 мкл ледяного буфера для полного лизиса (с ингибитором протеазы Halt). Клеточные лизаты собирают с помощью скребка и переносят в предварительно охлажденную пробирку Эппендорф объемом 1,5 мл. Лизаты перемешивают на вихревой мешалке несколько секунд и выдерживают на льду в течение 1 часа, перемешивая на вихревой мешалке каждые 15 минут. Клеточные лизаты центрифугируют при 15 000 об/мин в течение 15 мин при 4°C и прозрачные лизаты каждого образца собирают и переносят в новую пробирку Эппендорф, не касаясь осадка, оставляя небольшой объем супернатанта (около 20 мкл). Общее количество белка количественно определяют с помощью анализа Брэдфорда.

Вестерн-блоттинг проводят следующим образом. 15 мкг общего белка загружают на 4-12% гель Bis-Tris Mini, а затем проводят гель-электрофорез при постоянном напряжении 120 В (система для электрофореза Novex Xcell Surelock EI0001). Белки переносят на нитроцеллюлозную мембрану (комплект для переноса на нитроцеллюлозу Trans-Blot Turbo mini 0,2 мкм, BioRad 1704158) с использованием системы переноса BioRad Transblot Turbo (BioRad 17001918). После переноса мембрану блокируют блокирующим буфером в течение 1 часа при комнатной температуре. Заблокированную мембрану промывают 3 раза 5 мин 1-кратным TBST и инкубируют с первичными антителами в 1кратном TBST с 5% BSA в течение ночи при 4°C. Мембрану промывают 3 раза в течении 10 мин 1кратным TBST и инкубируют со вторичным антителом в течение 1 часа при комнатной температуре. Мембрану промывают 3 раза в течение 10 мин 1-кратным TBST, а целевой белок обнаруживают с помощью субстрата SuperSignal West Dura Extended Duration с использованием системы визуализации ProteinSImple FluorChem E.

Интенсивность сигнала, представляющего интерес, измеряют с помощью программного обеспечения Image J. Интенсивность сигнала полосы прямо пропорциональна концентрации целевого белка. Относительную экспрессию целевого белка рассчитывают по соотношению интенсивности целевой полосы между группой лечения и контрольной группой. Относительная экспрессия целевого белка для контрольной группы DMSO установлена равной 100. Относительная экспрессия белка = (интенсивность целевого белка в группе лечения / интенсивность целевого белка в контрольной группе)*100.

Получение и характеристика клеток, устойчивых к специфическим ингибиторам ΡΙΚ3α

Целью этих экспериментов было получение клеточных линий, которые приобрели устойчивость к лечению специфическими ингибиторами PIK3o, включая альпелисиб (ALP-R), соединение 1 (Соед.-R), соединение 21 (Соед. 21-R), соединение N1 (Соед. N1-R) и соединение N2 (Соед. N2-R). Контрольные клеточные линии представляли собой наивные клетки, обработанные носителем (DMSO).

Для получения резистентных клеточных линий использовали три клеточные линии: i) клетки MDAMB-453 (H1047+/-, TNBC, H0147:WT=2:1); ii) клетки SUM185PE (H1047+/+, TNBC); и клетки T47D (H1047R+/-, ER+, HER2-, H1047:WT=5:1).

i) . Резистентные клетки MDA-MB-453. Клетки MDA-MB-453 с низким числом пассажей (H1047+/-, TNBC, H0147:WT=2:1) выдерживали в планшетах, покрытых поли-Э-лизином, и подвергали непрерывной селекции соединения, начиная с дозы EC₅₀ клеточной пролиферации свечения титра клеток (CTG) до возобновления стабильной скорости пролиферации.

Концентрации соединений (альпелисиб, соединение 1, соединение 21, соединение N1 и соединение N2) постепенно увеличивали в течение нескольких месяцев для достижения низких, средних или высоких уровней резистентности в полной сывороточной среде, как показано ниже: через 3 месяца до 2 мкМ (низкий уровень резистентности); через 4 месяца до 5 мкМ (средний уровень резистентности); и через 5 месяцев до 10 мкМ (высокий уровень резистентности). К клеткам добавляли свежую селекционную среду каждые 3-4 дня и пересевали в соотношении 1 : 3 после достижения

- 254 053155 конфлюэнтности 70-80%. Уровни резистентности оценивали по: сдвигу EC₅₀ в ингибировании роста, измеренному с помощью анализов CTG; b) изменениям в ингибировании передачи сигналов, оцененным с помощью вестерн-блоттинга фосфорилирования; и с) стабильности колонии в условиях отсутствия отбора.

Клетки считали резистентными после достижения логарифмической кратности увеличения EC₅₀ в анализе пролиферации клеток. В дополнение к пролиферации клеток резистентность контролировали с помощью вестерн-блоттинга для подтверждения модуляции пути PI3K. В конце процесса селекции подлинность клеточной линии подтверждали с помощью анализа коротких тандемных повторов (STR).

ii) . Резистентные клетки SUM185PE. Клетки, отобранные по приобретенной устойчивости к соединению 1, были получены с использованием родительских клеток SUM185PE (H1047+/+, TNBC). Клетки непрерывно подвергали воздействию повышающихся концентраций альпелисиба, соединения 1, соединения 21, соединения N1 и соединения N2. Воздействие лекарственного средства постепенно удваивалось после возобновления стабильной скорости пролиферации клеток от EC₅₀ 30-50 нМ до 10 мкМ в полной сывороточной среде. К клеткам добавляли свежую селекционную среду каждые 3 -4 дня и пересевали в соотношении 1 : 3, как только конфлюэнтность достигала 70-80%. Отобранные клетки культивируют в 10 мкМ лекарственного средства для поддержания резистентного фенотипа. Для экспериментальной характеристики препарат удаляют на 48 часов. В конце процесса отбора подлинность клеточной линии была подтверждена анализом STR. Кратность резистентности рассчитывали как EC50 резистентных клеток / EC₅₀ родительских клеток (CTG).

iii. ). Резистентные клетки T47D. Клетки, имеющие приобретенную устойчивость к соединению 1 или соединению 21, получали аналогичным образом с использованием родительских клеток T47D (H1047R+/-, ER+, HER2-, H1047:WT=5:1).

Испытание на перекрестную резистентность в клетках MDA453

Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы определить, имели ли клетки, которые приобрели устойчивость к специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα альпелисибу или соединению 21, перекрестную устойчивость к другим специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα в анализах пролиферации клеток.

Клетки MDA453, устойчивые к альпелисибу (ALP-R) или соединению 21 (Соединение 21-R), были созданы, как описано выше. Затем клетки ALP-R и клетки соединения 21-R тестировали на перекрестную резистентность путем проведения анализа пролиферации клеток в присутствии специфических ингибиторов ΡΙΚ3α, включая альпелисиб, соединение 1, соединение 21, соединение 36, соединение 93 и соединение HP1, и вычисления EC₅₀ и кратного изменения для клеток ALP-R и клеток соединения 21-R по сравнению с наивными клетками MDA453. Результаты экспериментов с перекрестной резистентностью представлены в табл. D. Клетки с перекрестной резистентностью продемонстрировали повышенные уровни резистентности по сравнению с наивными клетками в различной степени.

Таблица D

EC₅₀ выбранных соединений в клетках MDA453, устойчивых к альпелисибу (ALP-R), и клетках MDA453, устойчивых к соединению 21

ЕС5о (нМ) с поправкой на FBS (кратное изменение)	Альпе лисиб	Соедине ние 1	Соедине ние 21	Соедине ние 36	Соедине ние 93	Соедине ние НР1
Наивные	147,0	0,9	1,4	1,8	1,1	23,5
ALP-R	11720,7 (80Х)	479,6 (533Х)	991,2 (708Х)	20,6 (ИХ)	11,3 (ЮХ)	926,0 (39Х)
Соед. 21-R	658,7 (4.5Х)	14,7 (16Х)	200,1 (143Х)	13,8 (8Х)	8,4 (8Х)	235,6 (ЮХ)

Изменение кратности резистентности

Целью этих экспериментов было определение кратного изменения устойчивости к специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα для клеток MDA453, которые приобрели устойчивость к альпелисибу, соединению 1, соединению 21, соединению N1 и соединению N2 относительно наивных клеток MDA453.

Клетки MDA453, которые были устойчивы к альпелисибу (ALP-R), соединению 1 (Соед. 1-R), соединению 21 (Соед. 21-R), соединению N1 (Соед. N1-R) и соединению N2 (Соед. N2-R) получали, как описано выше. Кратность изменения резистентности определяли путем воздействия на резистентные клетки альпелисибом, инаволисибом, соединением 1, соединением 21, соединением 36 и соединением HP и определяли значения EC₅₀ и кратность изменения резистентности. Результаты представлены в табл. E.

- 255 053155

Т аблица E

Кратность изменения резистентности к специфическим ингибиторам PI3Ka в клетках MDA-MB-453, устойчивых к альпелисибу (ALP-R), соединению 21 (Соед. 21-R), соединению 1 (Соед. 1-R), соединению N1 (Соед. N1-R) и соединению N2 (Соед. N2-R) по сравнению с наивными клетками MDA-MB-453

Стабильность фенотипа резистентности

Целью этих экспериментов была идентификация для оценки стабильности резистентности клеток MDA453, которые приобрели устойчивость к соединению 21 (Соед. 21-R), и клеток MDA453, которые приобрели устойчивость к альпелисибу (ALP-R), с течением времени. Соединение 21 или альпелисиб удаляли из питательной среды для клеток соед. 21-R MDA453 и клеток ALP-R MDA453 и оценивали резистентность на 3 день, 10 день и 22 день. Существенного изменения уровней резистентности в клетках Соед. 21-R MDA453 и клетках ALP-R MDA453 через 22 дня после удаления Соед. 21 или альпелисиба, соответственно, из клеток не наблюдалось.

Полноэкзомное секвенирование генома резистентных клеток для идентификации приобретенных мутаций в клетках с приобретенной резистентностью к соединению 21 или соединению 1

Целью этих экспериментов было выявление приобретенных мутаций в клеточных линиях, которые приобрели устойчивость к соединению 21 или соединению 1.

Полноэкзомное секвенирование клеток MDA453, которые приобрели резистентность к соединению 21 (Соед. 21-R), и клеток SUM185PE, которые приобрели резистентность к соединению 1 (Соед. 1-R), проводили с использованием специального набора для захвата Agilent SureSelect Human All Exon V7 plus UTR для каждой модели резистентных клеток и ее соответствующей родительской клеточной линии. Для генерации библиотеки использовали 200 нг ДНК. Качественный и количественный анализ библиотек секвенирования проводили с помощью анализатора фрагментов и наборов для количественной оценки библиотек KAPA, соответственно. Библиотеки мультиплексировали, а затем секвенировали в системе Illumina NovaSeq 6000 для генерирования минимум 150M парных считываний 150bp.

Мутации в PIK3CA в дополнение к H1047R были идентифицированы в клетках MDA453 (Соед. 21R) и клеточных линиях SUM185PE (Соед. 1-R), включая M1043I в клетках MDA453 (Соед. 21-R) и C901F в клетках SUM185PE (Соед. 1-R). Для мутации M1043I можно было определить ее возникновение в cisположении с мутацией H1047R.

Генерация клеток H1047R+ M1043I T47D и оценка резистентности к специфическим ингибиторам PI3Ka

Целью этих экспериментов было получение гомозиготных клеток H1047R+M1043I T47D на наивном фоне, чтобы проверить, была ли мутация M1043I в цис-положении с H1047R достаточной для придания резистентности к специфическим ингибиторам PI3Ka. Получали гомозиготные клетки T47D с 6 копиями H1047R+ M1043I (T47D HM-6X). Затем клетки T47D HM-6X тестировали на устойчивость к альпелисибу, инаволисибу (т. е. GDC-0077), соединению 1, соединению 21, соединению 36, соединению 93, соединению N1, соединению N2, инаволисибу и соединению HP1 после низкого и высокого пассажа.

Результаты для клеток T47D HM-6X с низким пассажем представлены на фиг. 2-7 и в табл. F, а результаты для клеток T47D HM-6X с высоким пассажем представлены на фиг. 8-11. Результаты иллюстрируют, что мутация M1043I в цис-положении с мутацией H1047R приводила к повышенной устойчивости к специфическим ингибиторам PI3Ka по сравнению с наивными клетками.

- 256 053155

Таблица F

EC₅₀ выбранных соединений в клетках T47D (H1047R + M1043I)(6x) в анализе пролиферации клеток CTG

С поправкой на FBS ECso (нМ) в	Альпелисиб	Соединение 21	Соединение 1	Соединение 36	Соединение 93	Соединение НР1
анализе CTG (кратное изменение)
Наивные	105,7	1,6	1,2	0,9	0,8	16
H1047R+ M1043I-6X	258,2 (2,4χ)	133,9 (85х)	9,7 (8,3χ)	17,7 (19х)	И (14х)	29,3 (1,8х)

Генерация клеток MCF-10A, сверхэкспрессирующих H1047R в сочетании с M1043I

Целью этих экспериментов было получение клеток MCF-10A, которые сверхэкспрессируют PI3Kz с мутацией M1043I в цис-положении с мутацией H1047R, чтобы определить, была ли мутация M1043I в цис-положении с H1047R достаточной для придания устойчивости к специфическим ингибиторам PI3Ka.

Клетки MCF-10A трансфицировали векторами, которые сверхэкспрессируют H1047R или H1047R + M1043I. Затем полученные таким образом клетки MCF-10A(H1047R) и клетки MCF-10A(H1047R+ M1043I) тестировали на устойчивость к альпелисибу, инаволисибу, соединению 1, соединению 21, соединению N1, соединению N2 и соединению HP1 в анализе пролиферации клеток. Результаты представлены в таблице G и демонстрируют, что клетки MCF-10A(H1047R+M1043I) были более устойчивы к специфическим ингибиторам PI3Ka, чем клетки MCF-10A(H1047R).

Таблица G

EC₅₀ специфических ингибиторов PI3Ka в клетках MCF-10A (H1047R+M1034I) по сравнению с клетками MCF-10A (H1047R)

С поправкой на FBS ECso (нМ)	Альпелисиб	Инаволисиб	Соед. 1	Соед. 21	Соед. N1	Соед. N2	Соед. НР1
H1047R	588,2	68,5	2,5	10,3	73,2	60,9	297,3
H1047R+M10343I	923,7	100,8	24,4	795,9	4356,0	4302,4	249,0
Кратность изменения	1,6х	1,5х	9,9х	77,0х	59,5х	70,6х	0,8х

Влияние комбинаций ингибиторов PI3KCA в клетках T47D и клетках T47D HM-6X in vitro

Клетки T47D и клетки T47D HM-6X (полученные, как описано выше) выращивали в присутствии возрастающих концентраций комбинации двух различных пар ингибиторов: 1) Соединение 21 (шесть возрастающих концентраций: 0,004, 0,012, 0,037, 0,11, 0,33 и 1 мкМ) и альпелисиб (четыре возрастающие концентрации: 0,0333, 0,099, 0,297, 0,9 мкМ); и 2) Соединение 21 (шесть возрастающих концентраций: 0,004, 0,012, 0,037, 0,11, 0,33 и 1 мкМ) и соединение HP1 (четыре возрастающие концентрации: 0,0333, 0,099, 0,297, 0,9 мкМ). Относительное ингибирование роста оценивали в анализе пролиферации клеток (CTG). Затем матрицы доза-ответ использовали вместе с анализом модели Lowe и программным обеспечением CompuSyn для получения комбинированного индекса (CI) и оценки синергии (CI<0,5 (LogCI < -0,3), аддитивности (CI от 0,5 до 2) (LogCI -0,3 - 0,3) и антагонизма (CI>2,0 (LogCI> 0,3). Результаты представлены на фиг. 12-15.

Влияние комбинаций ингибиторов PI3KCA в клетках MDA453 и клетках MDA453 (Соед. 21-R) in vitro

Клетки MDA453 и клетки MDA453 (Соед. 21-R) (полученные, как описано выше) выращивали в присутствии возрастающих концентраций комбинации двух различных пар ингибиторов: 1) Соединение 21 (шесть возрастающих концентраций: 0,004, 0,012, 0,037, 0,11, 0,33 и 1 мкМ) и альпелисиб (четыре возрастающие концентрации: 0,0333, 0,099, 0,297, 0,9 мкМ); и 2) Соединение 21 (шесть возрастающих концентраций: 0,004, 0,012, 0,037, 0,11, 0,33 и 1 мкМ) и соединение HP1 (четыре возрастающие концентрации: 0,0333, 0,099, 0,297, 0,9 мкМ). Относительное ингибирование роста оценивали в анализе пролиферации клеток (CTG). Затем матрицы доза-ответ использовали вместе с анализом модели Lowe и программным обеспечением CompuSyn для оценки синергии (CI<0,5 (LogCI < -0,3), аддитивности (CI от 0,5 до 2) (LogCI -0,3 - 0,3) и антагонизма (CI>2,0 (LogCI> 0,3). Результаты представлены на фиг. 16-19.

Рентгеновский анализ структуры и связывания

Целью этих экспериментов было изучение взаимодействия специфических ингибиторов PI3Ka в аллостерическом кармане 1 PI3Ka и аллостерическом кармане 2 PI3Ka и идентификация аминокислотных остатков, которые взаимодействуют со специфическими ингибиторами PI3 Κα.

Анализы рентгеновских структур и связывания были выполнены для Соединения 21, соединения 192, соединения N3, соединения N4, соединения N5, соединения HP1, соединения HP2 и соединения N6. Структуры соединений и результаты представлены на фиг. 20-27. Результаты показывают, что в PI3Kz

- 257 053155 есть два аллостерических кармана, которые могут называться аллостерический карман 1 PI3Ka и аллостерический карман 2 PI3Kα. Соединения, которые связываются с аллостерическим карманом 1 PI3K(z, могут взаимодействовать с аминокислотными остатками, которые включают C901, T908, F909, H931, F954, Q981, Y985, Y1021 и R1047. Соединения, которые связываются с аллостерическим карманом 2 PI3Ku, могут взаимодействовать с аминокислотными остатками, которые включают L911, F937, F1002, E1012 и D1018. На фиг. 27 показано связывание соединения N6 в аллостерическом кармане 1 PI3^ и одновременное связывание соединения HP2 в аллостерическом кармане 2 PI3K(7..

Эффект комбинации соединения 21 с альпелисибом или инаволисибом в анализе клеточной пролиферации in vitro

Целью этого эксперимента было изучение эффекта комбинации соединения 21 и альпелисиба или комбинации соединения 21 и инаволисиба в клетках T-47D в анализе клеточной пролиферации in vitro.

Клетки высевали с подходящей плотностью в 20 мкл объема среды в 384-луночный планшет для культивирования клеток с прозрачным дном. Детали плотности посева и культуральной среды для каждой клеточной линии описаны в табл. H. Затем планшеты инкубируют при 37°C и 5% CO₂ и обрабатывают исследуемым соединением через 24 часа после посева.

Таблица H мация о клеточной линии для анализа клеточной ии

Клеточная линия	Плотность высевания	Коммерческая ссылка	Культуральная среда	Время считывания (часы)
T-47D	1000	АТСС-НТВ-133	Среда RPMI 1640 (Gibco А1049101), 10% h.i. FBS и 1% пенициллинстрептомицин	96

Соединения получали в виде 10 мМ маточных растворов DMSO и использовали для исследований зависимости ответа от дозы. Для комбинированных обработок два соединения тестировали вместе в фиксированном соотношении с верхними начальными концентрациями 10 мкМ : 10 мкМ для

Соединения 21 и альпелисиба или инаволисиба, в то время как для одиночных обработок начальная концентрация составляла 20 мкМ. Как для одиночной, так и для комбинированной обработки готовили серийные разведения 1 : 3 на 10-точечной кривой зависимости ответа от концентрации (CRC) с использованием акустической системы подачи жидкости (прибор серии Echo 550, Labcyte). Перед добавлением соединений в клетки получали планшет с 5-кратными промежуточными соединениями в среде. Клетки обрабатывали 5 мкл последовательно разбавленных соединений, что давало конечную концентрацию DMSO 0,2%. Стауроспорин 2 мкМ использовали в качестве эталонного соединения для минимального сигнала, а DMSO 0,2% в качестве максимального сигнала. Клеточные планшеты инкубировали при 37°C и 5% СО₂. После инкубации с соединениями в течение двух периодов удвоения клеток планшеты удаляли из инкубатора и в каждую лунку добавляли 65 мкл ледяного EtOH 96% для получения конечного EtOH 70%. Через 30 минут среду удаляли и в каждую лунку добавляли 20 мкл PBS, содержащего РНКазу (50 мкг/мл) и йодид пропидия (1 мкг/мл). Планшеты закрывали и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре (в защищенном от света месте), а затем сканировали с помощью ACUMEN EXPLORER™ [лазерного сканирующего флуоресцентного микропланшетного цитометра производства TTP LABTECH LTD]. Для клеточных линий, растущих в виде агрегатов, для оценки общего количества клеток использовали общую площадь популяции или общую интенсивность PI, в остальных случаях в качестве стандартного показателя использовали количество объектов. Результаты представлены в табл. I.

Таблица I

Результаты комбинации для анализа пролиферации клеток

Клеточная линия	Лечение 1	Лечение 2	Показатель аддитивности 50, 60 и 70 (CI50, CI60, CI70)	Среднее Биологическая интерпретация	Г енетический фон
T47D	Соед. 21	Альпелисиб	0,77, 0,80, 0,79	Аддитивный	ER+, HER2(PIK3CA H1047R)
GDC-0077	0,63, 0,63, 0,60	Аддитивный

N=4 повторности. Соотношение соединение 21 - Альпелисиб/GDC-0077 составило 10 : 10

Эффект комбинации соединения 21, альпелисиба и фулвестранта in vivo в модели ксенотрансплантата ER-положительного, ΡΡ3Ε(α H1047R -/+ рака молочной железы, имплантированного мышам.

- 258 053155

Целью следующего анализа ингибирования опухолей ксенотрансплантата было измерение уменьшения объема опухоли и комбинированного эффекта в ответ на введение исследуемого соединения 21 отдельно и в комбинации с низкими дозами ортостерического ингибитора PI3K альфа альпелисиба с использованием деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD) фулвестранта и без него.

T-47D (ATCC #HTB-133) размножали в культуре, собирали и вводили 5*10e⁶ клеток в растворе 1 : 1 HBSS+MATRIGEL™ (200 мкл) подкожно в задний правый бок самок мышей NOD scid gamma (NSG) (The Jackson Laboratory, Inc). За двадцать четыре часа до имплантации клеток подкожно имплантировали гранулы эстрогена (0,72 мг/гранулу, 17β эстрадиол, высвобождение 90 дней, Innovative Research). Измеряли рост опухоли и массу тела дважды в неделю, начиная с седьмого дня после имплантации. Когда размеры опухоли достигали 250-300 мм³, животных рандомизировали и группировали по 5 животных. Соединение 21 получали в соответствующем носителе (1 молярный эквивалент 1 н. NaOH в деионизированной воде) и вводили через желудочный зонд в течение 28 дней, 2 р./сут. Ортостерический ингибитор PI3Ka альпелисиб готовили на соответствующем носителе (10% 2-гидроксипропил-вциклодекстрин в стерильной воде)) и вводили через желудочный зонд в течение 28 дней, 1 р./сут. Деструктор эстрогеновых рецепторов фулвестрант (изготовленный поставщиком) вводили 1 р./нед. в течение 28 дней. Группы и методы лечения определены в табл. J. Ответ опухоли определяли путем измерения объема опухоли, выполняемого два раза в неделю во время лечения. Измерение массы тела использовали в качестве общего показателя токсичности при измерении объема опухоли.

Установлено, что соединение 21 обладает улучшенной эффективностью для уменьшения размера опухоли в комбинации с низкой дозой альпелисиба с фулвестрантом или без него в модели T47D ксенотрансплантата ER-положительного рака молочной железы человека, как показано в табл. K и на фиг. 28 и фиг. 29. Статистические анализы комбинации соединения 21 с низкими дозами альпелисиба или фулвестранта и тройной комбинации соединений соединения 21 и низких доз альпелисиба с фулвестрантом в модели с ксенотрансплантатами ER-положительного рака молочной железы человека у мышей (как определено способом независимости Блисса) показывают, что Соединение 21 демонстрирует аддитивный и более выраженный эффект, чем в комбинациях, как показано в табл. L.

Таблица J

Исследование эффективности in vivo: информация о соединении и дозировке

№ группы	Лекарственное средство	N	Доза (мг/кг)	Способ	Частота	Продолжительность
1	Несущая среда	5	-	р.о.	2 р/сут	28 дней
2	Соединение 21	5	37,5 мг/кг	р.о.	2 р/сут	28 дней
3	Альпелисиб	5	6,25 мг/кг	р.о.	1 р/сут	28 дней
4	Альпелисиб	5	12,5 мг/кг	р.о.	1 р/сут	28 дней
5	Фулвестрант	5	5 мг/животное	в/в	Q7D	28 дней
6	Соединение 21 + Фулвестрант	5	37,5 мг/кг 5 мг/животное	р.о. в/в	2 р/сут Q7D	28 дней
7	Соединение 21 + Альпелисиб	5	37,5 мг/кг 6,25 мг/кг	р.о. р.о.	2 р/сут 1 р/сут	28 дней
8	Соединение 21 + Альпелисиб	5	37,5 мг/кг 6,25 мг/кг	р.о. р.о.	2 р/сут 1 р/сут	28 дней
9

- 259 053155

Т аблица K

Исследование эффективности in vivo: средний объем опухоли и процент ответа

- 260 053155

6,25 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное
Альпелисиб 12,5 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное	694,7	533,2	365,6		219,7	280,6	-60,8	63,3	25,1		-13,9
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 6,25 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное	692,2	300,3	591,7	365,6	59,8	135,6	-75,8	9,7	76,8	24,7	-76,9
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 12,5 мг/кг	692,2	300,3	533,2	365,6	60,8	122 2	-61,4	9,9	63,4	24,9	-76,4
+ фулвестрант 5 мг/животное

Для табл. K анализ объема опухоли основан на ковариационной структуре Log 10 и SpatialPower. Значения дельта Т/С% рассчитывали, когда конечный объем опухоли в экспериментальной группе находился на уровне или выше исходного объема опухоли. Формула 100*(Т-Т₀)/(С-С₀), в которой Т и С являются средними конечными объемами опухоли в обработанной или контрольной группе соответственно. Т₀ и С₀ - средние исходные объемы опухолей в данных группах. % регрессии рассчитывают, когда конечный объем ниже исходного. Формула 100*(ТТ₀)/Т₀, в которой Т₀ - средний исходный объем опухоли для обработанной группы. Общее среднее значение всех групп от исходного уровня (рандомизация) используется для вычисления % изменения Т/С. EAR- ожидаемый объем опухоли с аддитивным ответом. Объемы опухолей, измеренные после 28 дней лечения.

Т аблица L

Исследование эффективности in vivo: попарное сравнение и эффект независимости Блисса

		Попарное сравнение р-значений	„ 1 СО Оценка i , , , , эффекта эффекта 8 3 J 1 Блисса Блисса - z, , (>og„) I <10ё·*		Результат комбинированного эффекта
Группа	Носитель в сравнении с комб.	1-есоед. в \ 2-е соед. в сравнении с \ сравнении с комбинацией \ комбинацией	3-е соед. в сравнении с комбинацией	эффекта Блисса
Соединение 21 37,5 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное	< 0,001*	<0,001 * \ <0,001*		-0,088 1 0,038	0,022*	Больше, чем добавка
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 6,25 мг/кг	< 0,901 *	0,0825* \ <0,001*		-0,016 1 0,042	0,6991	Без результата
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 12,5 мг/кг	<0,001*	<0,001* \ 0,0247*		-0,104 j 0,040	0,0116*	Больше, чем добавка
Альпелисиб 6,25 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное	<0,001*	<0,00'1* \ <0,001*		-0,027 ϊ 0,038 1	0,4790	Аддитивный
Альпелисиб	<0,001*	<0,001* \ <0,001*		-0,053 1 0,035	0,1285	Аддитивный

- 261 053155

12,5 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное

Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 6,25 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное

..............—-------------Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 12,5 мг/кг + фулвестрант 5 мг/животное <0,001* <0,00 Г < 0,001 *

0,110 0,0017*

Больше, чем добавка

-0,303 0,101 0,0031*

Больше, чем добавка

Значимо (р<0,05)

Эффект комбинации соединения 21 и альпелисиба in vivo в модели ксенотрансплантата опухоли TNBC, PI3Ka H1047R -/+ рака молочной железы, имплантированного мышам, и анализ уровней С пептида и инсулина

Цель следующего анализа ингибирования опухоли ксенотрансплантата заключалась в измерении уменьшения объема опухоли и комбинированного эффекта в ответ на введение исследуемого соединения 21 отдельно и в комбинации с низкими дозами альпелисиба. Целью анализа также было измерение уровней С-пептида и уровней инсулина в ответ на введение исследуемого соединения 21 отдельно и в комбинации с низкими дозами альпелисиба.

MDA-MB-453 (ATCC #HTB-131) размножали в культуре, собирали и вводили 1<10e⁷ клеток в растворе 1 : 1 HBSS+MATRIGEL™ (200 мкл) подкожно в задний правый бок самок мышей NOD scid gamma (NSG) (The Jackson Laboratory, Inc). Измеряли рост опухоли и массу тела дважды в неделю, начиная с седьмого дня после имплантации. Когда размеры опухоли достигали 250-300 мм³, животных рандомизировали и группировали по 5 животных. Соединение 21 получали в соответствующем носителе (1 молярный эквивалент 1 н. NaOH в деионизированной воде) и вводили через желудочный зонд в течение 24 дней, 2 р./сут. Ортостерический ингибитор Pi3Kalpha альпелисиб готовили на соответствующем носителе (10% 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин в стерильной воде)) и вводили через желудочный зонд в течение 24 дней, 1 р./сут. Группы и методы лечения показаны в табл. M. Ответ опухоли определяли путем измерения объема опухоли, выполняемого два раза в неделю во время лечения. Измерение массы тела использовали в качестве общего показателя токсичности при измерении объема опухоли. Уровни С-пептида и инсулина измерялись во время сбора и представлены в табл. N и табл. O. Установлено, что Соединение 21 обладает улучшенной эффективностью для уменьшения размера опухоли в сочетании с низкими дозами альпелисиба при тройном отрицательном MDA-MB-453 раке молочной железы человека, как представлено в табл. P. Статистические анализы комбинации соединения 21 с низкими дозами альпелисиба в модели ксенотрансплантата тройного отрицательного рака молочной железы человека у мышей (как определено методом независимости Блисса) показывают, что Соединение 21 демонстрирует аддитивный и более выраженный, чем аддитивный эффект в комбинациях, как показано в табл. Q.

- 262 053155

Таблица M

Исследование эффективности in vivo: информация о соединении и дозировке

Группа №	Лекарственное средство	N	Доза (мг/кг)	Способ	Частота	Продолжительность
1	Несущая среда	5	-	р.о.	2 р/сут	24 дня
2	Соединение 21	5	37,5 мг/кг	р.о.	2 р/сут	24 дня
3	Соединение 21	5	75 мг/кг	р.о.	2 р/сут	24 дня
3	Альпелисиб	5	6,25 мг/кг	р.о.	1 р/сут	24 дня
5	Альпелисиб	5	12,5 мг/кг	р.о.	1 р/сут	24 дня
6	Соединение 21 + Альпелисиб	5	37,5 мг/кг 6,25 мг/кг	р.о. р.о	2 р/сут 1 р/сут	24 дня
7	Соединение 21 + Альпелисиб	5	37,5 мг/кг 12,5 мг/кг	р.о. р.о	2 р/сут 1 р/сут	24 дня
8	Соединение 21 + Альпелисиб	5	75 мг/кг 6,25 мг/кг	р.о. р.о	2 р/сут 1 р/сут	24 дня
9	Соединение 21 + Альпелисиб	5	75 мг/кг 12,5 мг/кг	р.о. р.о	2 р/сут 1 р/сут	24 дня

Таблица N

Измерения С-пептида в конце исследования

С-пептид (нт/мл)	\ Соединение Несущая :2137.5 мг/кг среда \ 2 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут.	Альпелисиб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Альпелиси б 12,5 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 12,5 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 75 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 75 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 12,5 мг/кг 1 р./сут.
Мышь 1	0,875 0,781	0,334	0,378	1,5.22	0,927	11,711	0,729	2,305
Мышь 2	0,305 1 0,785	0,305	0,409	1,07	0,78 1	1,164	0,793	1,044
Мышь 3	0,444 j 1,074	0,577	0,752	0,496	1,1Ю2	1,229	0,707	1,063
Мышь 4	0,253 \ 0,444	0,536	0,279	0,741	0,867	0,8-67	0,648	1,278
Мышь/				0,44	............	0,785	...............	.................

СРЕДНЕЕ

- 263 053155

Т аблица О

Измерения инсулина в конце исследования

Инсулин (нг/мл)	Несущая среда	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут.	Альпелис иб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Альпелиси б 12,5 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 37,5 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 12,5 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 75 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 6,25 мг/кг 1 р./сут.	Соединение 21 75 мг/кг 2 р./сут. + альпелисиб 12,5 мг/кг 1 р./сут.
Мышь 1	1,0042	0,9949	6,7134	0,3478	1,79%	1),3593	1,0001		1,315'?	1^667
Мышь 2	0,6552	1,1 809	0,2226	0,4345	1,9572	0,8603	0,9845		0,7867	0,7965
Мышь 3 Мышь 4	0,6216 ада	1,6987	0,9559 α'ώί'Γ	0,6773	0,6956 0,48(19	1,2304 .............	1,7329 --------		0,8206	1,0286 i ,3162
Мышь 5	0,94/7	0,5451	1,2551	0,4014	1,2112	11,9758	0,8369	1,1601	0,8719
СРЕДНЕЕ	0,7237	1,041 1	0,7561	0,4670	1,2109	1,0281	1,1 168	0,9783	1,1360

Таблица P

Исследование эффективности in vivo: средний объем опухоли и процент ответа

	Средний объем опухоли (мм3)	Obs EAR (мм3)	Процент ответа (D[T/C]% или Reg%)
Группа	Несущая среда	1-е соед.	2-е соед.	Комб.	EAR	1-е соед.	2-е соед.	Комб.
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 6,25 мг/кг	516,4	283,0	445,3	179,2	244,0	-64,8	5,6	71,2	-33,4
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 12,5 мг/кг	516,4	283,0	391,8	163,1	214,7	-51,6	6,8	50,3	-38,7
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 6,25 мг/кг	516,4	167,1	445,3	105,7	144,1	-38,3	-37,5	71,5	-60,4
Соединение 21 37,5 мг/кг + альпелисиб 12,5 мг/кг	516,4	167,1	391,8	56,8	126,8	-70,0	-34,9	52,1	-77,8

Для табл. P анализ объема опухоли основан на ковариационной структуре Log 10 и SpatialPower. Значения дельта T/C% рассчитывали, когда конечный объем опухоли в экспериментальной группе находился на уровне или выше исходного объема опухоли. Формула 100*(T-T₀)/(C-C₀), в которой T и C являются средними конечными объемами опухоли в обработанной или контрольной группе соответственно. T₀ и C0 - средние исходные объемы опухолей в данных группах. % регрессии рассчитывают, когда конечный объем ниже исходного. Формула 100*(T-T0)/T0, в которой T0 - средний исходный объем опухоли для обработанной группы. Общее среднее значение всех групп от исходного уровня (рандомизация) используется для вычисления % изменения T/C. EAR - объем опухоли с ожидаемым аддитивным ответом. Объемы опухолей, измеренные после 24 дней лечения.

- 264 053155

Т аблица Q

Исследование эффективности in vivo: попарное сравнение и эффект независимости Блисса

*: значимо (р<0,05)

Дополнительные способы

Анализ данных и интерпретация комбинированного эффекта. Для расчета комбинированного эффекта in vitro использовался метод Леве (L. Zhao, et al, Front Biosci, 2010, 2:241-249 и L. Zhao, et al, Clin Cancer Res, 2004, 10(23):7994-8004). Для выявления синергетических или антагонистических взаимодействий между двумя препаратами был проведен анализ сдвига кривых по модели Леве с использованием специализированного модуля Genedata. Кривые для одного агента были скорректированы с помощью логистической регрессии по 4 параметрам. Критерии и ограничения, используемые для подгонки: (i) нижняя часть <(-20) фиксируется на 0 и (ii) верхняя часть >120 фиксируется на 100. Если все наблюдения ниже порога, установленного пользователем, то выполнялась постоянная аппроксимация с холмом = 0, и IC₅₀ считалась выше, чем максимальная включенная концентрация. После получения абсолютного значения IC₅₀ для каждого отдельного агента рассчитывали эквивалентную концентрацию при 50% активности для отдельных агентов и комбинации. Используя эти эквивалентные концентрации вместе с измеренной активностью, рассчитывали абсолютную IC50. Кривая для отдельных агентов достигнет активности 50% при значениях эквивалентных концентраций, равных 1, в то время как синергетические комбинации достигнут 50% при более низких значениях, что приведет к отклонению сдвига влево, и антагонистическая комбинация покажет сдвиг вправо. Эквивалентные концентрации также использовали для расчета CI₅₀ (индекс комбинирования при 50% активности), где CI₅₀ равен абсолютному IC₅₀ кривой комбинации. Вместе с CI₅₀ могут быть рассчитаны другие CI (индексы комбинирования) при различных процентах активности (CI10, CI20, CI30, CI40, CI60, CI70, CI80, CI90). Для расчета CInn рассчитывали эквивалентные концентрации при различных процентах активности. Для каждого процента активности была рассчитана погрешность, которая была эквивалентна доверительному интервалу при 95%. Используя этот доверительный интервал, верхний предел рассчитывали как добавление погрешности к ДИ, а нижний предел - как вычитание погрешности к ДИ. Верхний предел = CI + доверительный интервал 95% и Нижний предел = CI - доверительный интервал 95%. Эти пределы затем использовали для интерпретации результатов.

Статистическая интерпретация для каждого процента активности выглядела следующим образом:

- 265 053155

Нижний предел <1 и верхний предел >1	Аддитивный
Верхний предел <1	Синергетический
Нижний предел >1	Антагонист

Биологическая интерпретация для каждого процента активности выглядит следующим образом:

CInn <0,5	Синергетический
CInn > 0,5 и CInn < 2	Аддитивный
CInn > 2	Антагонист

Метод комбинированного анализа для исследований in vivo (метод независимости Блисса). Для оценки эффекта комбинированного лечения объема опухоли использовали метод независимости Блисса. Данные по объему опухоли, преобразованные в log 10, для контроля, группы с одним агентом 1, группой с одним агентом 2 и комбинацией групп с одним агентом 1 и 2 были проанализированы с помощью ранее описанной модели RM ANOVA с добавлением контраста двустороннего взаимодействия следующей формы для оценки эффекта Блисса:

logio T'l'Control ^— l°gio T'l'Single Agent 1 ^— l°glO ^SingleAgent2 + l°gl0 ^^Combination где l°Sio TV_t представляет собой средний объем опухоли для лечения t

Предполагая, что объемы опухоли могут, в теории или на практике, достигать нуля (полная регрессия), этот подход математически эквивалентен методу независимости Блисса при анализе объема опухоли по логарифмической шкале.

Если комбинированный эффект является точно аддитивным, то по определению метода независимости Блисса оценка контрастности двустороннего взаимодействия равна нулю. Если оценка контрастности статистически отличается от нуля(р<0.05), то комбинированный эффект является либо большим, чем (синергетический), либо меньшим, чем (антагонистический) аддитивный, если наблюдаемый средний объем комбинации меньше или больше, чем ожидаемый объем опухоли с аддитивным ответом (EAR_TV), соответственно. Для оценки использовалось следующее уравнение: EAR_TV „ . _D _ 7Vsi_ngi_e Agent ι X T’V^ingle Agent 2 ^{EARtv =}

Если критерий контрастности взаимодействия и все попарные сравнения между контрольной группой и группой, получавшей каждый отдельный агент, по сравнению с группой, получавшей комбинацию, являются статистически значимыми (р < 0,05), а наблюдаемый средний объем комбинации меньше объема EAR, то эффект комбинации объявляется большим, чем аддитивный (синергетический).

Если критерий контрастности взаимодействия является статистически значимым (р<0,05), а наблюдаемый средний объем комбинации больше объема EAR, то эффект комбинации объявляется меньше, чем аддитивный (антагонистическим) независимо от результатов попарного сравнения.

Если критерий взаимодействия не является статистически значимым (р>0,05), но все попарные сравнения с группой комбинации являются значимыми (р<0,05), то эффект комбинации объявляется аддитивным, в противном случае эффект комбинации является неубедительным (без эффекта).

Важно отметить, что средние значения по методу наименьших квадратов, используемые для анализа комбинации и сообщаемых результатов, были оценены с помощью модели RM ANOVA, состоящей только из 4 групп, относящихся к каждой комбинации (т. е. контроль, отдельный агент 1, отдельный агент 2 и комбинация), а не путем подгонки каждой группы отдельно, как это было сделано для анализа ингибирования роста опухоли. Хотя оценки похожи, они могут не совпадать в точности.

Анализ тройной комбинации. Анализ тройной комбинации методом независимости Блисса по ингибированию роста опухоли проводится по той же общей методологии, что и описанный ранее в документации анализ комбинации Zeus. Данные logio трансформированного объема опухоли для контроля, отдельного агента 1, отдельного агента 2, отдельного агента 3 и тройной комбинации трех отдельных агентов анализировали с использованием модели RM ANOVA, ранее описанной в документации Zeus Tumor Growth Inhibition Analysis. Эффект Блисса оценивали с помощью утверждения о контрасте в следующей форме:

* log₁₀ 7V_Controi — log₁₀ TVsingie Ag_ent-t — log₁₀ 7V_singi_e Agent 2 ^— l°glO ^Single Agent 3

T logio ^^Combination где l°Sio TV_t представляет собой средний объем опухоли для лечения t

Предполагая, что объемы опухоли могут, в теории или на практике, достигать нуля (полная регрессия), этот подход математически эквивалентен методу независимости Блисса при анализе объема опухоли по логарифмической шкале.

-266 053155

Если комбинированный эффект является точно аддитивным, то по определению метода независимости Блисса оценка контрастности равна нулю. Если оценка контрастности статистически отличается от нуля (р<0.05), то комбинированный эффект является либо большим, чем (синергетический), либо меньшим, чем (антагонистический) аддитивный, если наблюдаемый средний объем комбинации меньше или больше, чем ожидаемый объем опухоли с аддитивным ответом (EAR_TV), соответственно. Тройную комбинацию EAR_TV рассчитывали по следующему уравнению:

_г . _г, ^Single Agent 1 TVsingle Agentz X TRingle Agents

САК^у — ---------------------2--------------TRontrol

Если контраст статистически отличается от нуля (р<0.05) и все парные сравнения между контрольной группой и группой, получавшей каждый отдельный агент, по сравнению с группой, получавшей комбинацию (р<0.05), являются статистически значимыми, и наблюдаемый средний объем комбинации меньше, чем EAR_TV, то эффект комбинации объявляется большим, чем аддитивный (синергетический).

Если контраст статистически отличается от нуля (р<0.05), а наблюдаемый средний объем комбинации больше объема EAR, то эффект комбинации объявляется меньшим, чем аддитивный (антагонистический), независимо от результатов попарного сравнения.

Если критерий взаимодействия не является статистически значимым (р>0.05), но все попарные сравнения с группой комбинации являются значимыми (р<0.05), то эффект комбинации объявляется аддитивным. В противном случае эффект комбинации является неубедительным (без эффекта).

Важно отметить, что средние значения по методу наименьших квадратов, используемые для анализа комбинации и сообщаемых результатов, были оценены с помощью модели RM ANOVA, состоящей только из 5 групп, относящихся к каждой комбинации (т. е. контроль, отдельный агент 1, отдельный агент 2, отдельный агент 3 и тройная комбинация), а не путем подгонки каждой группы отдельно, как это было сделано для анализа ингибирования роста опухоли. Хотя оценки похожи, они могут не совпадать в точности.

Дополнительное тестирование на перекрестную резистентность в клетках MDA453 Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы определить, имели ли клетки MDA453, которые приобрели устойчивость к специфическому ингибитору ΡΙ3Κα Соединению 21, перекрестную устойчивость к другим специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα в анализах пролиферации клеток.

Клетки MDA453, устойчивые к соединению 21 (Соед. 21-R), создавали как описано выше и определяли наличие мутации второго сайта Μ1043Ι. Затем клетки Соед. 21-R тестировали на перекрестную резистентность путем анализа пролиферации клеток в присутствии повышающихся концентраций специфических ингибиторов ΡΙΚ3α Соединения 21, альпелисиба и соединения НР1. Результаты представлены на фиг. 30. Клетки с перекрестной резистентностью продемонстрировали повышенные уровни резистентности по сравнению с наивными клетками в различной степени.

Дополнительное тестирование на перекрестную резистентность в сконструированных клетках T47D

Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы определить, были ли клетки T47D, которые были сконструированы с 6-кратными мутациями второго сайта Μ1043Ι, устойчивы к специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα.

Клетки T47D (6* Μ1043Ι) были созданы, как описано выше. Затем клетки T47D (6* Μ1043Ι) тестировали на перекрестную резистентность путем анализа пролиферации клеток в присутствии повышающихся концентраций специфических ингибиторов РПСЗа Соединения 21, альпелисиба и соединения НР1. Результаты представлены на фиг. 31. Клетки с перекрестной резистентностью продемонстрировали повышенные уровни резистентности по сравнению с наивными клетками в различной степени.

Обработка клеток SUM185PE, устойчивых к соединению 21.

Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы определить, имели ли клетки SUM185PE, которые приобрели устойчивость к специфическому ингибитору ΡΙ3Κα Соединению 21, перекрестную устойчивость к другим специфическим ингибиторам ΡΙ3Κα в анализах пролиферации клеток.

Клетки SUM185PE, устойчивые к соединению 21 (Соед. 21-R), были созданы, как описано выше. Затем клетки соединения 21-R тестировали на перекрестную резистентность путем проведения анализа пролиферации клеток в присутствии повышающихся концентраций специфических ингибиторов ΡΙΚ3α Соединения 1, соединения 21, альпелисиба и соединения НР1. Результаты представлены на фиг. 32. Клетки с перекрестной резистентностью продемонстрировали повышенные уровни резистентности по сравнению с наивными клетками в различной степени.

Обработка наивных клеток MDA453 комбинацией альпелисиба и соединения 21.

Наивные клетки MDA453 обрабатывали возрастающими концентрациями альпелисиба в комбинации с возрастающими концентрациями соединения 21, обрабатывали возрастающими концентрациями альпелисиба в комбинации с возрастающими концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов р-АКТ и p-S6 ΡΙ3Κα проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 33). Сопоставляли показатель аддитивности с общей дозой. (См. фиг. 34).

-267053155

Обработка наивных клеток MDA453 комбинацией соединения HP1 и соединения 21.

Наивные клетки MDA453 обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения HP1 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 35). Сопоставляли показатель аддитивности с общей дозой. (См. фиг. 36).

Обработка наивных клеток MDA453 комбинацией альпелисиба и соединения HP1.

Наивные клетки MDA453 обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP1.

Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 37). Сопоставляли показатель аддитивности с общей дозой. (См. фиг. 38).

Обработка клеток SUM185PE (гомозиготных по H1047R) комбинацией альпелисиба и соединения 21.

Клетки SUM185PE (гомозиготные по H1047R) обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 39).

Обработка клеток SUM185PE (гомозиготных по H1047R), устойчивых к соед.-21, комбинацией альпелисиба и соединения 21.

Клетки SUM185PE (гомозиготные по H1047R), которые были устойчивы к соединению 21 (Соед.21-R) и которые получали как описано выше, обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3<C проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 40).

Обработка клеток SUM185PE (гомозиготных по H1047R) комбинацией соединения HP1 и соединения 21.

Клетки SUM185PE (гомозиготные по H1047R) обрабатывали увеличивающимися концентрациями HP1 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 41).

Обработка клеток SUM185PE (гомозиготных по H1047R) комбинацией альпелисиба и соединения HP1.

Клетки SUM185PE (гомозиготные по H1047R) обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP1. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 42).

Обработка клеток T47D комбинацией альпелисиба и соединения 21.

Клетки T47D обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов pAKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 43).

Обработка клеток T47D комбинацией соединения HP1 и соединения 21.

Клетки T47D обрабатывали увеличивающимися концентрациями HP1 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения 21. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов pAKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 44).

Обработка клеток T47D комбинацией альпелисиба и соединения HP1.

Клетки T47D обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP1. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и p-S6 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 45). Анализ пролиферации клеток также проводили, по существу, как описано выше, и наносили на график процента ингибирования в зависимости от дозы (log/мкМ). (См. фиг. 46). Значения EC₅₀ рассчитывали для альпелисиба и соединения 21 либо в отдельной дозе, либо в комбинации. (См. фиг. 46).

Обработка сконструированных клеток T47D (имеющих 6* мутаций 2-го сайта M1043I) комбинацией альпелисиба и соединения HP1.

Сконструированные клетки T47D (имеющие 6* мутаций 2-го сайта M1043I) обрабатывали увеличивающимися концентрациями альпелисиба в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP1. Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график процента ингибирования в зависимости от дозы (log/мкМ). (См. фиг. 47). Значения EC₅₀ рассчитывали для альпелисиба и соединения 21 либо в отдельной дозе, либо в комбинации. (См. фиг. 47).

Обработка родительских клеток SUM185PE или клеток SUMPPE185, устойчивых к соединению 21 (Соед.-21-R).

Родительские клетки SUM185PE или клетки SUM185PE, устойчивые к соединению 21 (Соед.-21-R), обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21, альпелисиба, соединения HP1, соединения HP4, соединения HP5 или соединения HP6. Анализ пролиферации клеток проводили по

- 268 053155 существу так, как описано выше, и наносили на график процента ингибирования в зависимости от дозы (log/мкМ). (См. фиг. 48).

Значения EC50 рассчитывали для исходных клеток SUM185PE и Соед.-21-R SUM185PE для каждого соединения, а кратность изменения рассчитывали, как указано в табл. R.

Т аблица R

EC₅₀ выбранных соединений для клеток SUM185PE, устойчивых к соединению 21

Обработка клеток T47D или клеток T47D, имеющих мутации 2-го сайта.

Клетки T47D (5*H1047R/1*WT) или клетки T47D, которые были сконструированы так, чтобы иметь мутации 2-го сайта (5*H1047R/6* C901F) или (6xH1047R/M1043I), обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21, альпелисиба, соединения HP1, соединения HP4, соединения HP5 или соединения HP6. Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график процента ингибирования в зависимости от дозы (log/мкМ). (См. фиг. 49). Значения EC₅₀ рассчитывали для клеток T47D, клеток T47D (5*H1047R/6*C901F) и клеток T47D (6*H1047R/M1043I) для каждого соединения, как указано в табл. S.

Таблица S

EC₅₀ выбранных соединений в клетках T47D, клетках T47D (5*H1047R/6* C901F) и клетках T47D (6xH1047R/M1043I)

	Альпелисиб	Соединение 21	Соединение НР1	Соединение НР4	Соединение НР5	Соединение НР6
T47D	109	1,1	16	17	6,0	6,1
(5xH1047R/6xC901F)	89	153	9,0	10,3	3,8	2,6
(6xH1047R/M1043F)	299	126	40	53	17	19

Обработка клеток T47D комбинацией соединения 21 и соединения HP6

Клетки T47D обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP6. Анализ передачи сигналов in vitro для субстратов p-AKT и FOXM1 PI3Ka проводили, по существу, как описано выше. (См. фиг. 50). Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график % ингибирования роста в зависимости от дозы Соединения 21 (log/мкМ). (См. фиг. 51). Значения EC₅₀ и EC₉₀ для Соединения 21 в присутствии соединения HP6 рассчитывали, как указано в табл. T. Показатель аддитивности наносили на график в зависимости от ингибирования роста. (См. фиг. 52).

Таблица T

Значения EC50 и EC90 для Соединения 21 в присутствии соединения HP6 в клетках T47D.

	ECso (нМ)	Кратность изменения	ЕС90 (нМ)	Кратность изменения
Соединение 21	1,3	-	4,4	-
Соединение 21 + Соединение НР6 (3,1 нМ)	0,9	1,4х	3,8	1,1х
Соединение 21 + Соединение НР6 (6,2 нМ)	0,7	1,9х	3,4	1,3х
Соединение 21 + Соединение НР6 (12,5 нМ)	0,4	3,2х	2,1	2,1х
Соединение 21 + Соединение НР6 (25 нМ)	0,08	16х	1,6	2,7х

Обработка клеток SUMPE комбинацией соединения 21 и соединения HP6

Клетки SUMPE обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения HP6. Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график % ингибирования роста в зависимости от дозы Соединения 21 (log/мкМ). (См. фиг. 53). Значения EC₅₀ и EC₉₀ для Соединения 21 в присутствии

- 269 053155 соединения НР6 рассчитывали, как указано в табл. U. Показатель аддитивности наносили на график в зависимости от ингибирования роста. (См. фиг. 54).

Т аблица U

Значения ЕС₅₀ и ЕС₉₀ для Соединения 21 в присутствии соединения НР6 в клетках SUMPE

	ECso (нМ)	Кратность изменения	ЕС90 (нМ)	Кратность изменения
Соединение 21	1,2	-	5,9	-
Соединение 21 + Соединение НР6 (7,8 нМ)	0.77	1,5х	3,7	1,6х
Соединение 21 + Соединение НР6 (15,6 нМ)	0,45	2,7х	3,5	1,7х
Соединение 21 + Соединение НР6 (31,2 нМ)	0,15	8х	2,0	2,9х

Обработка клеток T47D комбинацией соединения 21 и соединения НР5

Клетки T47D обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения НР5. Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график % ингибирования роста в зависимости от дозы Соединения 21 (log/мкМ). (См. фиг. 55). Строили график зависимости показателя аддитивности от ингибирования роста. (См. фиг. 56).

Обработка клеток SUMPE комбинацией соединения 21 и соединения НР5

Клетки SUMPE обрабатывали увеличивающимися концентрациями соединения 21 в комбинации с увеличивающимися концентрациями соединения НР5. Анализ пролиферации клеток проводили по существу так, как описано выше, и наносили на график % ингибирования роста в зависимости от дозы Соединения 21 (log/мкМ). (См. фиг. 57). Строили график зависимости показателя аддитивности от ингибирования роста. (См. фиг. 58).

Перечень последовательностей pllO-α (SEQ ID NO: 1)

1	mpprpssgel	wgihlmppri	Ivecllpngm	ivtleclrea	tlitikhelf	kearkyplhq
61	llqdessyif	vsvtqeaere	effdetrrlc	dlrlfqpflk	viepvgnree	kilnreigfa
121	igmpvcefdm	vkdpevqdfr	milnvckea	vdlrdlnsph	sramyvyppn	vesspelpkh
181	iynkldkgqi	iwiwvivsp	nndkqkytlk	inhdcvpeqv	iaeairkktr	smllsseqlk
241	levleyqgky	ilkvcgcdey	flekyplsqy	kyirscimlg	rmpnlmlmak	eslysqlpmd
301	cftmpsysrr	istatpymng	etstkslwvi	nsalrikilc	atyvnvnird	idkiyvrtgi
361	yhggeplcdn	vntqrvpcsn	prwnewlnyd	iyipdlpraa	rlclsicsvk	grkgakeehc
421	plawgninlf	dytdtlvsgk	malnlwpvph	gledllnpig	vtgsnpnket	pclelefdwf
481	sswkfpdms	vieehanwsv	sreagfsysh	aglsnrlard	nelrendkeq	Ikaistrdpl
541	seiteqekdf	Iwshrhycvt	ipeilpklll	svkwnsrdev	aqmyclvkdw	ppikpeqame
601	lldcnypdpm	vrgfavrcle	kyltddklsq	yliqlvqvlk	yeqyldnllv	rfllkkaltn
661	qrighfffwh	Iksemhnktv	sqrfgllles	ycracgmylk	hlnrqveame	klinltdilk
721	qekkdetqkv	qmkflveqmr	rpdfmdalqg	flsplnpahq	Ignlrleecr	imssakrplw
781	Inwenpdims	ellfqnneii	fkngddlrqd	mltlqiirim	eniwqnqgld	Irmlpygcls
841	igdcvgliev	vmshtiinqi	qckgglkgal	qfnshtlhqw	Ikdknkgeiy	daaidlftrs
901	cagycvatfi	Igigdrhnsn	imvkddgqlf	hidfghfldh	kkkfgykre	rvpfvltqdf
961	liviskgaqe	ctktreferf	qemcykayla	irqhanlfiii	Ifsmmlgsgm	pelqsfddia
1021	yirktlaldk	teqealeyfm	kqmndahhgg	wttkmdwifh	tikqhaln

Claims (11)

1. Применение селективного ингибитора ΡΙ3Κα, который связывается с аллостерическим карманом 2 ΡΙ3Κα, для лечения рака, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα), устойчивой к лечению альпелисибом или инаволисибом, причем селективный ингибитор ΡΙ3Κα представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Применение селективного ингибитора ΡΙ3Κα для лечения рака, связанного с модуляцией фосфатидилинозитол-3-киназы альфа (ΡΙ3Κα) у пациента, нуждающегося в этом, причем пациент имеет рак, содержащий мутацию M1043I/L в цис-положении с мутацией H1047R и/или мутацию C901F в цисположении с мутацией H1047R, и причем селективный ингибитор ΡΙ3Κα представляет собой

F

О γ^Ν<χγ^ΝΗ2 f₃c^n'^n'^x^ⁿ

Η Η или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Применение по π. 1 или 2, в котором рак представляет собой рак молочной железы.

4. Применение по π. 1 или 2, в котором рак представляет собой Р1КЗСА-мутантный, распространенный или метастатический рак молочной железы.

5. Применение по π. 1 или 2, в котором рак представляет собой распространенный PIK3CA H1047Rмутантный или метастатический рак молочной железы.

6. Применение по π. 1 или 2, в котором рак представляет собой положительный по эстрогеновому рецептору (ER+), отрицательный по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2-), распространенный PIK3CA H1047R-MyraHTHbm или метастатический рак молочной железы.

7. Применение по π. 1 или 2, в котором пациентом является женщина в период постменопаузы.

8. Применение по π. 1 или 2, в котором пациент имеет сахарный диабет 2 типа.

9. Применение по π. 1 или 2, в котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества избирательного деструктора эстрогеновых рецепторов (SERD).

10. Применение по п.9, в котором SERD выбран из имлюнестранта, фулвестранта, гиредестранта, амценестранта, ринтодестранта, элацестранта и камизестранта.

11. Применение по п. 10, в котором терапевтически эффективное количество SERD представляет собой дозу 500 мг, которую вводят на 1, 15 и 29 сутки.