EE05697B1 - Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained - Google Patents

Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained

Info

Publication number
EE05697B1
EE05697B1 EEP200500034A EEP200500034A EE05697B1 EE 05697 B1 EE05697 B1 EE 05697B1 EE P200500034 A EEP200500034 A EE P200500034A EE P200500034 A EEP200500034 A EE P200500034A EE 05697 B1 EE05697 B1 EE 05697B1
Authority
EE
Estonia
Prior art keywords
alkyl
alkyloxy
use according
compound
formula
Prior art date
Application number
EEP200500034A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozef Lodewijk Marcel Andries Koenraad
Koul Anil
Emile Georges Guillemont J�r�me
Therese Jeanne Pasquier Elisabeth
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EE05697(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of EE200500034A publication Critical patent/EE200500034A/et
Publication of EE05697B1 publication Critical patent/EE05697B1/et

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Käesolev leiutis käsitleb kinoliini derivaatide kasutamist ravimi valmistamiseks bakteriaalse infektsiooni raviks.
Ilmnevaks probleemiks on resistentsus esimese põlvkonna antibiootikumide suhtes. Mõningateks olulisteks näideteks on penitsilliiniresistentne Streptococcus pneumoniae, vankomütsiiniresistentsed enterokokid, metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus, multiresistentsed Salmonella bakterid.
Antibiootikumiresistentsuse tagajärjed on tõsised. Resistentsete mikroobide poolt põhjustatud infektsioonid ei allu ravile, mille tulemuseks on haiguse pikenemine ja suurem surmarisk. Allumatus ravile pikendab ka nakatamisperioodi, mis suurendab ühiskonnas ringiliikuvate nakatunud inimeste hulka, riskeerides nii nakatada kogu populatsiooni resistentse tüvega. Haiglad on kogu maailmas antimikroobse resistentsuse probleemi kriitiliseks komponendiks. Eriti vastuvõtlike patsientide, intensiivse ja pikaajalise antimikroobikumide kasutamise ja ristuvnakkuse kombinatsiooni tulemusel on tekkinud väga resistentsete bakterpatogeenidega infektsioonid.
Teiseks põhiliseks resistentsust soodustavaks teguriks on iseravimine antimikroobikumidega. Iseravimine antimikroobikumidega võib olla mittevajalik, toimub sageli ebasobivates annustes või võib mitte sisaldada sobivates kogustes toimeainet.
Teiseks põhiprobleemiks on patsiendi nõustumine soovitatud raviga. Patsiendid unustavad ravimit võtta, katkestavad ravi, kui nad tunnevad end paremini, või pole võimelised endale lubama täielikku ravikuuri, luues nii mikroobidele nende surmamise asemel ideaalse keskkonna kohanemiseks.
Resistentsuse ilmnemise tõttu mitmete antibiootikumide suhtes on arstid puutunud kokku infektsioonidega, mille vastu puudub tõhus ravi. Niisuguste infektsioonidega kaasnev haigestumus, suremus ja nende maksumus on kogu maailmas tervishoiusüsteemidele üha kasvavaks koormaks.
Seetõttu on tungiv vajadus uute ühendite järele, mis oleks mõeldud bakteriaalsete infektsioonide raviks, eriti resistentsete tüvede poolt põhjustatud infektsioonide raviks. WO 2004/011436 kirjeldab asendatud kinoliini derivaate, millel on toime mükobakterite vastu, eriti Mycobacterium tuberculosis'e vastu. Nendest asendatud kinoliini derivaatidest on ühte konkreetset ühendit kirjeldatud ajakirjas Science (2005), 307, lk 223-227.
Nüüd on selgunud, et WO 2004/011436-s kirjeldatud kinoliini derivaatidel on peale mükobakterite mõju ka teiste bakterite vastu.
Seega käsitleb käesolev leiutis ühendi kasutamist ravimi valmistamiseks bakteriaalse infektsiooni raviks, kusjuures selleks ühendiks on selle farmatseutiliselt vastuvõetav happe või aluse liitsool, selle sterokeemiliselt isomeerne vorm või selle 7V-oksiidvorm, kus: R1 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, C1-6-alküülrühm, Ar või Het; p on täisarv 1 või 2; R2 on C1-6-alküüloksü-? C1-6-alküüloksü-C1-6-alküüloksü- või C1-6-alküültiorühm; R3 on Ar, Het või Het1; R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik, C1-6-alküül- või bensüülrühm; või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-, pürrolüül-, imidasolidinüül-pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; R6 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1_6-alküül- C1-6-alküül-5 C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküültiorühm; või kaks külgnevat R6-radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH-CH-CH=CH-; r on täisarv 1 või 2; T1 R on vesinik, C1-6-alküülrühm, Ar, Het või Het ; Ar on homotsükkel, mis on valitud fenüül-, naftüül-, atsenaftüül- ja tetrahüdronaftüülrühmade hulgast, kusjuures iga homotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud hüdroksüül-, halogeen-, tsüano-, nitro-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksü-Ci.6-alküül-, Ci.6-alküüloksü-, polühalogeno-C1-6-alküüloksü-, Ci.6-alküüloksü-Ci.6-alküül-, karboksüül-, C1-6-alküüloksükarbonüül-, aminokarbonüül-, morfolinüül- ja mono- või di(C1-6-alküül)aminokarbonüülrühmade hulgast; Het on monotsükliline heterotsükkel, mis on valitud iV-fenoksüpiperidinüül-,piperidinüül-, pürrolüül-, pürasolüül-, imidasolüül-, furanüül-, tienüül-, oksasolüül-, isoksasolüül-, tiasolüül-, isotiasolüül-, püridinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül- ja püridasinüülrühmade hulgast; kusjuures iga monotsükliline heterotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud halogeen-, hüdroksüül-, C1-6-alküül-, polühalogeno-Cj.6-alküül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-või Ar-C(=0)-rühmade hulgast; Het on bitsükliline heterotsükkel, mis on valitud kinolinüül-, kinoksalinüül-,indolüül-, bensimidasolüül-, bensoksasolüül-, bensisoksasolüül-, bensotiasolüül-, bensisotiasolüül-, bensofuranüül-, bensotienüül-, 2,3-dihüdrobenso[l,4]dioksinüül- või benso[l,3]dioksolüülrühmade hulgast; kusjuures iga bitsükliline heterotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud halogeen-, hüdroksüül-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-5 hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül- või Ar-C(=:0)-rühmade hulgast; eeldusel, et bakteriaalne infektsioon on muu kui mükobakteriaalne infektsioon.
Käesolev leiutis käsitleb samuti meetodit bakteriaalse infektsiooni raviks imetajal, iseäranis soojaverelisel imetajal, eriti inimesel, mis hõlmab leiutisekohase ühendi terapeutiliselt efektiivse koguse manustamist sellele imetajale.
Siin ülal- või allpool kasutatuna tähendab "C1-6-alküül-" rühmana või rühma osana hargnemata või hargnenud ahelaga küllastunud süsivesinikradikaali, milles on 1-6 süsinikuaatomit, nagu näiteks metüül-, etüül-, propüül-, 1 -metüületüül-, butüül-, pentüül-, heksüül-, 2-metüülbutüülrühm jms.
Siin ülal- või allpool kasutatuna tähendab termin (=0) süsinikuaatomiga ühendamisel karbonüülrühma moodustumist.
Termin "halogeen-" on üldtermin fluoro-, kloro- bromo-ja jodorühma jaoks. Siin ülal-või allpool kasutatuna tähendab "polühalogeno-C1-6-alküül-" rühmana või rühma osana mono- või polühalogeenasendatud C1-6-alküülrühma, näiteks ühe või kahe fluoriaatomiga metüülrühma, näiteks difluorometüül- või trifluorometüül-, 1,1-difluoroetüülrühma jms. Juhul kui siin määratletud polühalogeno-C1-6-alküülrühmas on alküülrühma külge kinnitunud mitu halogeeniaatomit, siis võivad nad olla kas samad või erinevad.
Het või Het1 või ühendatud R ja R5 määratlused on mõeldud hõlmama kõiki nende heterotsüklite võimalikke isomeerseid vorme, näiteks "pürrolüül-" hõlmab 1H-pürrolüül-ja 2H-pürrolüülrühma.
Ühendite valemiga (I) asendajate määratlustes esinev Ar, Het või Het1 (vt näiteks RJ), mida on siin mainitud eelnevalt või järgnevalt, võib olla kinnitunud ühendi valemiga (I) ülejäänud molekuli külge sobivusel mis tahes tsükli süsiniku- või heteroaatomi kaudu, kui pole teisiti öeldud. Nii näiteks, kui Het on imidasolüülrühm, siis võib ta olla 1-imidasolüül-, 2-imidasolüül-, 4-imidasolüülrühm jms.
Asendajatest tsüklisüsteemi sisse tõmmatud jooned näitavad seda, et see side võib olla kinnitunud mis tahes sobiva tsükliaatomi külge.
Kui kaks külgnevat R6-radikaali moodustavad üheskoos kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-, siis tähendab see seda, et kaks külgnevat R6-radikaali moodustavad koos fenüülitsükliga, mille külge nad on kinnitunud, naftüülrühma.
Terapeutiliseks kasutamiseks sobivad need ühendite valemiga (I) soolad, milles vastasioon on farmatseutiliselt vastuvõetav. Siiski võivad ka farmatseutiliselt vastuvõetamatud hapete ja aluste soolad leida kasutamist, näiteks farmatseutiliselt vastuvõetava ühendi valmistamisel või puhastamisel. Kõik soolad, nii farmatseutiliselt vastuvõetavad kui ka vastuvõetamatud, jäävad käesoleva leiutise piiridesse.
Eelnevalt või allpool mainitud farmatseutiliselt vastuvõetavad liitsoolad on mõeldud hõlmama terapeutiliselt aktiivseid mittetoksilisi happe liitsoolavorme, mida ühendid valemiga (I) võivad moodustada. Neid on otstarbekas saada alusevormi töötlemisel niisuguse sobiva happega nagu on anorgaanilised happed, näiteks vesinikhalogeniidhapped, nt vesinikkloriid-, vesinikbromiidhape jms; väävelhape, lämmastikhape, fosforhape jms; või orgaanilised happed, näiteks etaanhape, propaanhape, hüdroksüetaanhape, 2-hüdroksüpropaanhape, 2-oksopropaanhape, oksaalhape, maloonhape, merevaikhape, maleiinhape, fumaarhape, õunhape, viinhape, 2-hüdroksü-1,2,3-propaantrikarboksüülhape, metaansulfoonhape, etaansulfoonhape, benseensulfoonhape, 4-metüülbenseensulfoonhape, tsükoheksaansulfamiinhape, 2-hüdroksübensoehape, 4-amino-2-hüdroksübensoehape jms happed. Vastupidiselt, soolavormi saab leelisega töötlemise teel muuta vabaks alusevormiks.
Happelisi prootoneid sisaldavaid ühendeid valemiga (I) võib muundada nende terapeutiliselt aktiivseteks mittetoksilisteks metalli või amiini liitsoolavormideks, töödeldes neid sobivate orgaaniliste ja anorgaaniliste alustega. Sobivad aluse soolavormid hõlmavad näiteks ammooniumisooli, leelis- ja leelismuldmetallide sooli, näiteks liitiumi-, naatriumi-, kaaliumi-, magneesiumi-, kaltsiumisooli jms, sooli orgaaniliste alustega, näiteks primaarsete, sekundaarsete ja tertsiaarsete alifaatsete ja aromaatsete amiinidega, nagu metüülamiin, etüülamiin, propüülamiin, isopropüülamiin, neli butüülamiini isomeeri, dimetüülamiin, dietüülamiin, dietanoolamiin, dipropüülamiin, diisopropüülamiin, di-n-butüülamiin, pürrolidiin, piperidiin, morfoliin, trimetüülamiin, trietüülamiin, tripropüülamiin, kinuklidiin, püridiin, kinoliin ja isokinoliin, bensatiin, A^-metüül-D-glükamiin, 2-amino-2-(hüdroksümetüül)-l,3-propaandiool, hüdrabamiini soolad ja soolad aminohapetega, nagu näiteks arginiin, lüsiin jms. Vastupidiselt, soolavormi saab happega töödeldes muundada vabaks happevormiks.
Termin liitsool hõlmab ka hüdraat- ja solvaatvorme, mida ühendid valemiga (I) on võimelised moodustama. Selliste vormide näideteks on nt hüdraadid, alkoholaadid jms.
Käesolevate ühendite N-oksiidvormide all mõeldakse neid ühendeid valemiga (I), milles üks või mitu tertsiaarset lämmastikuaatomit on oksüdeerunud nn N-oksiidiks.
Ühendeid valemiga (I) saab muundada vastavateks N-oksiidvormideks järgides erialal tuntud menetlusi kolmevalentse lämmastiku muundamiseks vastavaks N-oksiidvormiks. Nimetatud N-oksüdeerimisreaktsiooni võib üldiselt viia läbi valemiga (I) lähteaine reageerimisel sobiva orgaanilise või anorgaanilise peroksiidiga. Sobivad anorgaanilised peroksiidid hõlmavad näiteks vesinikperoksiidi, leelismetallide või leelismuldmetallide peroksiide nagu naatriumperoksiid, kaaliumperoksiid. Sobivad orgaanilised peroksiidid hõlmavad peroksühappeid nagu näiteks benseenkarboperoksühape või halogeenasendatud benseenkarboperoksühape (näiteks 3-klorobenseenkarboperoksühape), peroksüalkaanhappeid (näiteks peroksüetaanhape), alküülvesinikperoksiide (näiteks t-butüülvesinikperoksiid). Sobivad lahustid on näiteks vesi, madalamad alkoholid (näiteks etanool jms), süsivesinikud (näiteks tolueen), ketoonid (näiteks 2-butanoon), halogeenitud süsivesinikud (näiteks diklorometaan) ja selliste lahustite segud.
On ilmne, et mõned ühendid valemiga (I) ja nende N-oksiidid või liitsoolad võivad oma struktuuris sisaldada üht või mitut stereogeenset keset ja esineda stereokeemiliselt isomeersete vormidena.
Siin eelnevalt ja allpool kasutatud termin "stereokeemiliselt isomeersed vormid" tähistab kõiki võimalikke stereoisomeerseid vorme, mida ühendid valemiga (I) ja nende N-oksiidid, liitsoolad või füsioloogiliselt funktsionaalsed derivaadid võivad moodustada. Kui teisiti pole mainitud või viidatud, siis hõlmab ühendite keemiline tähistus nende kõikide võimalike stereokeemiliselt isomeersete vormide segu, mis sisaldab kõiki põhimolekulstruktuuri diastereomeere ja enantiomeere. Konkreetselt, stereogeensed keskmed võivad olla R- või S-konfiguratsiooniga; kahevalentsete tsükliliste (osaliselt) küllastunud radikaalide asendajad võivad olla kas cis- või trans-konfiguratsiooniga. Kaksiksidemeid sisaldavad ühendid võivad selle kaksiksideme juures olla kas E (entgegen) või Z (zusammen) -stereokeemiaga. Ühendite valemiga (I) stereokeemiliselt isomeersed vormid on ilmselgelt mõeldud jääma käesoleva leiutise piiridesse.
Vastavalt CAS-nomenklatuuri tavadele, kui molekuli teadaolevas absoluutses konfiguratsioonis esineb kaks stereogeenset keset, siis omistatakse R- või S-deskriptor (vastavalt Cahn-Ingold-Prelogi järjestuse reeglile) väikseima numbriga kiraalkeskmele, etalonkeskmele. Teise stereogeense keskme konfiguratsioon näidatakse suhteliste deskriptorite [R*,R*] või [R*,S*] abil, kus R* on alati määratletud kui etalonkese ning [R*,R*] näitab sama kiraalsusega keskmeid ja [R*,S*] näitab erineva kiraalsusega keskmeid. Näiteks, kui molekulis on väikseima numbriga kiraalkese S-konfiguratsiooniga ja teine kese on R-konfiguratsiooniga, siis võib vastava stereodeskriptori määratleda kui S-[R*,S*]. .kasutamisel on suurima vanemusega asendaja tsüklisüsteemi asümmeetrilisel süsinikuaatomil, millel on väikseim tsüklinumber, tsüklisüsteemiga määratud kesktasapinna suhtes alati meelevaldselt valitud ".."-asendis. Suurima vanemusega asendaja asendit tsüklisüsteemi teistel asümmeetrilistel süsinikuaatomite! etalonaatomi suurima vanemusega asendaja asendi suhtes tähistatakse kas "..", kui see on tsüklisüsteemiga määratud kesktasapinna samal küljel, või " ", kui see on tsüklisüsteemiga määratud kesktasapinna teisel küljel.
Termineid "erütro-" ja "treo-" saab samuti kasutada suhteliste stereokeemiliste deskriptoritena. Kui molekul sisaldab kaht asümmeetrilist süsinikuaatomit, siis esineb selle molekuli 4 stereoisomeeri. Need isomeerid saab rühmitada kahe enantomeeri kaheks paariks. Neid kaht paari saab eristada kasutades tähistust "erütro-" ja "treo-" (mida algselt kasutati suhkru korral). Käesolevate ühendite külgahela kaks asümmeetrilist süsinikuaatomit, mis on allpool toodud struktuuris näidatud tärniga (*), on molekulide stereokeemia determinandiks. Molekulide suhteline konfiguratsioon on näidatud kui "erütro-" siis, kui pärast klassifitseerimist vastavalt vanemusreeglitele (Cahn-Ingold-Prelogi reeglid) on rühmade ringpaigutus samasuunaline kui Newmani projektsioonis vaadeldult. Molekulide suhteline konfiguratsioon on näidatud kui "treo-" siis, kui pärast klassifitseerimist vastavalt vanemusreeglitele (Cahn-Ingold-Prelogi reeglid) on rühmade ringpaigutus vastassuunaline kui Newmani projektsioonis vaadeldult.
"Erütro-" ja "treo-" asemel võib kahe enantiomeeri kahe paari jaoks suhteliste stereodeskriptoritena samuti kasutada termineid "syn-" ja "anti-". Et määrata, kas molekuli konfiguratsioon on "syn-" või "anti-", joonistatakse molekuli peaahel tavapärasel siksak-viisil. Kui kaks peamist asendajat (asendajad on järjestatud vastavalt nende vanemusele (Cahn-Ingold-Prelogi reeglid)) on peaahelaga määratud tasandi samal poolel, siis näidatakse stereokeemia kui "syn-". Kui kaks peamist asendajat on peaahelaga määratud tasandi vastaspooltel, siis näidatakse stereokeemia kui "anti-".
Stereodeskriptorid cis9 trans, E, Z, R, S, erütro-, treo-, syn-, anti- on eriala spetsialistile hästi tuntud. Viidatud on ka väljaandele: J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, lk 5521-5523, mis on siia kaasatud viite kujul.
Kui on näidatud konkreetne stereoisomeerne vorm, siis tähendab see seda, et nimetatud vorm on teis(t)est isomeeri(de)st põhiliselt vaba, st et ta sisaldab alla 50%, eelistatult alla 20%, enam eelistatult alla 10%, veel enam eelistatult alla 5%, veelgi enam eelistatult alla 2% ja kõige eelistatumalt alla 1% teist (teisi) isomeeri (isomeere). Seega, kui ühend valemiga (I) on näiteks määratletud kui ( ), siis tähendab see seda, et see ühend on põhiliselt vaba ( .) isomeerist.
Ühendeid valemiga (I) võib sünteesida enantiomeeride ratseemiliste segude kujul, mida saab teineteisest lahutada erialal tuntud lahutusmeetoditega. Ratseemilisi ühendeid valemiga (I) võib muundada vastavateks diastereomeerseteks soolavormideks reaktsiooni teel sobiva kiraalse happega. Järgnevalt need diastereomeersed soolavormid lahutatakse, näiteks selektiivse või fraktsioneeriva kristallimisega ja enantiomeerid eraldatakse leelise abil. Alternatiivne viis ühendite valemiga (I) lahutamiseks hõlmab vedelikkromatograafiat, kasutades kiraalset statsionaarset faasi. Neid stereokeemiliselt puhtaid isomeerseid vorme võib samuti saada vastavate lähteainete stereokeemiliselt puhastest isomeersetest vormidest, eeldusel, et reaktsioon toimub stereospetsiifiliselt. Eelistatult, kui soovitakse saada konkreetset stereoisomeeri, siis sünteesitakse see ühend stereospetsiifiliste valmistamismeetoditega. Nendes meetodites kasutatakse soovitavalt enantiomeerselt puhtaid lähteaineid.
See leiutis hõlmab ka leiutisekohaste farmakoloogiliselt aktiivsete ühendite derivaatühendeid (nimetatakse tavaliselt "eelravimiteks"), mis lagunevad in vivo leiutisekohasteks ühenditeks. Eelravimid on tavaliselt (kuigi mitte alati) väiksema tõhususega sihtretseptori suhtes kui ühendid, milleks nad lagunevad. Eelravimid on eriti kasulikud siis, kui soovitud ühendil on niisugused keemilised või füüsikalised omadused, mis teevad tema manustamise raskeks või ebaefektiivseks. Näiteks, soovitud ühend võib olla halvasti lahustuv, ta võib halvasti kanduda läbi limaskesta epiteeli või tal võib olla ebasoovitavalt lühike pooliga plasmas. Täiendavat kirjeldust eelravimite kohta võib leida väljaannetest: Stella, V. J. et ai., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, lk 112-176, ja Drugs, 1985, 29, lk 455-473.
Farmakoloogiliselt aktiivsete leiutisekohaste ühendite eelravimvormideks on üldiselt ühendid valemiga (I), nende farmatseutiliselt vastuvõetavad happe või aluse liitsoolad, nende stereokeemiliselt isomeersed vormid, nende tautomeersed vormid ja nende N-oksiidvormid, mis sisaldavad esterdatud või amideeritud happerühma. Niisuguste esterdatud happerühmade hulka kuuluvad rühmad valemiga -COORx kus Rx on C1_6-alküül-, fenüül-, bensüülrühm või üks järgmistest rühmadest:
Amideeritud rühmade hulka kuuluvad rühmad valemiga -CONRyRz, kus Ry on H, C1-6-alküül-, fenüül- või bensüülrühm ja Rz on -OH, H, C1-6-alküül-, fenüül- või bensüülrühm.
Neid leiutisekohaseid ühendeid, mis sisaldavad aminorühma, võib derivaatida ketooni või aldehüüdiga nagu formaldehüüd, moodustades Mannichi aluse. See alus hüdrolüüsub vesilahuses esimest järku kineetikaga.
Siin mis tahes kohas kasutatud termin "ühendid valemiga (I)" hõlmab ühtlasi nende N-oksiidvorme, nende liitsooli ja nende stereokeemiliselt isomeerseid vorme. Erilist huvi pakuvad need ühendid valemiga (I), mis on stereokeemiliselt puhtad.
Esimene huvipakkuv käesoleva leiutise teostus käsitleb ühendit valemiga (I-a) selle farmatseutiliselt vastuvõetavat happe või aluse liitsoola, selle sterokeemiliselt
isomeerset vormi või selle N-oksiidvormi.
Teine huvipakkuv käesoleva leiutise teostus käsitleb ühendit valemiga (I-b) selle farmatseutiliselt vastuvõetavat happe või aluse liitsoola, selle sterokeemiliselt isomeerset vormi või selle 7V-oksiidvormi.
Kolmandas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R1 on vesinik, halogeen-, C1-6-alküülrühm, Ar või Het; eelistatult vesinik, halogeenrühm, vajadusel asendatud fenüülrühm või Het; enam eelistatult vesinik, halogeenrühm, vajadusel asendatud fenüülrühm, vajadusel asendatud furanüülrühm või püridinüülrühm; veelgi eelistatumalt vesinik, halogeenrühm või vajadusel asendatud fenüülrühm; kõige eelistatumalt halogeenrühm, näiteks bromo- või klororühm, eriti bromorühm.
Neljandas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R1 on halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküülrühm, Ar või Het; eelistatult halogeenrühm, Ar või Het; enam eelistatult halogeenrühm, vajadusel asendatud fenüülrühm või Het; veelgi eelistatumalt halogeenrühm, fenüülrühm, vajadusel asendatud furanüülrühm või püridinüülrühm; kõige eelistatumalt halogeen- või fenüülrühm.
Viiendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R2 on C1-6-alküüloksü- või C1-6-alküültiorühm; eriti metoksü- või metüültiorühm; eelistatult C1-6-alküüloksürühm; enam eelistatult metoksürühm.
Kuuendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R3 on Ar või Het või kus R3 on Ar või Het1; eelistatult on R3 Ar; enam eelistatult vajadusel asendatud fenüülrühm või vajadusel asendatud naftüülrühm veelgi eelistatumalt vajadusel halogeen- või C1-6-alküüloksürühmaga asendatud fenüülrühm või vajadusel halogeen- või C1-6-alküüloksürühmaga asendatud naftüülrühm; kõige eelistatumalt vajadusel 1 või 2 halogeenrühmaga, eriti fluororühmaga asendatud fenüülrühm, või naftüülrühm, eriti 1-naftüül- või 2-naftüülrühm.
Seitsmendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik või C1-6-alküülrühm; või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-, pürrolüül-, imidasolidinüül-, pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; enam eelistatult on R4 C1-6-alküülrühm ja R5 on vesinik või C1-6-alküülrühm; või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-, pürrolüül-, imidasolidinüül-, pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüül¬rühmaga; veelgi eelistatumalt on R4 C1-6-alküülrühm ja R5 on vesinik või C1-6-alküülrühm; või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-,triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-,hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; kõige eelistatumalt on R4 C1-6-alküülrühm, iseäranis metüül- või etüülrühm, eriti metüülrühm, ning R5 on vesinik või C1-6-alküülrühm, iseäranis metüül- või etüülrühm, eriti metüülrühm.
Kaheksandas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik, C1-6-alküül- või bensüülrühm; eelistatult on R4 ja R5 kumbki sõltumatult vesinik või C1-6-alküülrühm; enam eelistatult on R4 C1-6-alküülrühm ja R5 on vesinik või C1-6-alküülrühm; kõige eelistatumalt on R4 ja R5 C1-6-alküülrühmad, iseäranis metüül- või etüülrühmad, eriti metüülrühmad.
Üheksandas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-, pürrolüül-, imidasolidinüül-, pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; eelistatult moodustavad R4 ja R5 üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; enam eelistatult moodustavad R4 ja R5 üheskoos,kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolüül-,imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, piperasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-Cj.6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüül-rühmaga; veelgi eelistatumalt moodustavad R4 ja R5 üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud imidasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, piperasinüül-, morfolinüül-ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, Ci.6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; kõige eelistatumalt moodustavad R ja R üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, imidasolüülrühma.
Eelistatult on ühendatud R4 ja R5 tsüklisüsteemi asendajad valitud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküültio-, ja pürimidinüülrühmade hulgast; enam eelistatult on need asendajad valitud C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmade hulgast.
Kümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R6 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül- või C1-6-alküülrühm; või kaks külgnevat R6-radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-; eelistatult on R6 vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül- või C1-6-alküülrühm; enam eelistatult on R6 vesinik, halogeen- või C1-6-alküülrühm; veelgi eelistatumalt on R6 vesinik või halogeenrühm; kõige eelistatumalt on R6 vesinik.
Üheteistkümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus R7 on vesinik.
Kaheteistkümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus r on täisarv
Kolmeteistkümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende
mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus p on täisarv 1.
Neljateistkümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, kus juhul kui üks asendaja R on C1-6-alküülrühm, siis p on täisarv 2 ja teine asendaja R1 on valitud halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküülrühma, Ar või Het hulgast.
Viieteistkümnendas huvipakkuvas teostuses on ühenditeks valemiga (I) või nende mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühmaks need ühendid, milleks
pole ( )-6-bromo-a-[2-(dimetüülamino)etüül]-2-metoksü-a-l-naftalenüül- -
fenüül-3-kinoliinetanool, selle farmatseutiliselt vastuvõetav happe või aluse liitsool
või selle N-oksiid.
Kuueteistkümnendaks huvipakkuvaks teostuseks on ühendi valemiga (I) või selle mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühma ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks grampositiivsest ja/või gramnegatiivsest bakterist tingitud infektsiooni raviks.
Seitsmeteistkümnendaks huvipakkuvaks teostuseks on ühendi valemiga (I) või selle mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühma ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks grampositiivsest bakterist tingitud infektsiooni raviks.
Kaheksateistkümnendaks huvipakkuvaks teostuseks on ühendi valemiga (I) või selle mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühma ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks gramnegatiivsest bakterist tingitud infektsiooni raviks.
Üheksateistkümnendaks huvipakkuvaks teostuseks on ühendi valemiga (I) või selle mis tahes ülalpool huvipakkuva teostusena nimetatud alamrühma ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks bakteriaalse infektsiooni raviks, kusjuures ühendil valemiga (I)
on vähemalt ühe bakteri vastu, eriti grampositiivse bakteri vastu, eelistatult enam eelistatult kus IC90 väärtus on määratud allpool kirjeldatud viisil.
Huvipakkuvad on samuti need leiutisekohased ühendid valemiga (I), mille kohta kehtivad üks või mitu, eelistatult aga kõik järgnevatest määratlustest:a) R1 on vesinik; C1-6-alküülrühm; halogeenrühm, eriti bromo- või klororühm;
fenüülrühm; vajadusel hüdroksü-Ci.6-alküülrühmaga asendatud furanüülrühm; või püridüülrühm; b) R on C1-6-alküüloksürühm, eriti metoksü- või etoksürühm; C1-6-alküültiorühm, eriti metüültiorühm; või Ci.6-alküüloksü-C1-6-alküüloksürühm; c) R on vajadusel 1 või 2 halogeenrühmaga, eriti fluoro- või klororühmaga asendatud fenüülrühm; vajadusel 1 või 2 halogeenrühmaga või C1-6-alküüloksürühmaga asendatud naftüülrühm; tienüülrühm; Ar-C(=0)-ga asendatud piperidinüülrühm; 2,3-dihüdrobenso[l,4]dioksinüülrühm; benso[l,3]dioksolüülrühm; või atsenaftüülrühm; d) R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik; C1-6-alküülrühm; bensüülrühm; või R ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud imidasolüülrühma; C1-6-alküülrühmaga asendatud pürasinüülrühma; C1-6-alküülrühmaga asendatud piperasinüülrühma; pürimidinüülrühmaga asendatud piperasinüülrühma; piperidinüülrühma; tiomorfolinüülrühma; morfolinüülrühma; pürrolidinüülrühma; või triasolüülrühma hulgast; e) R6 on vesinik; halogeenrühm, eriti kloro-, fluoro- või bromorühm; C1-6-alküülrühm; või kaks külgnevat R -radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-; f) R7 on vesinik.
Leiutise kohasteks eelistatud ühenditeks on ühendid 50, 206, 31, 26, 27, 32, 33, 109, 39, 44, 41, ühendid A, E ja F, nende farmatseutiliselt vastuvõetavad happe või aluse liitsoolad või nende N-oksiidvormid.
Teise eelistatud leiutisekohaste ühendite rühma moodustavad nõudluspunktis 24 määratletud ühendid, st ühendid 36, 46, 206, 31, 26, 33, 13, 39, 44, ühendid A, E ja F, nende farmatseutiliselt vastuvõetavad happe või aluse liitsoolad või nende N-oksiidvormid.
Käesolev leiutis käsitleb samuti nõudluspunktis 29 määratletud ühendeid, st ühendeid A, B, C, D, E, F, G, H, I, nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid happe või aluse liitsooli või nende N-oksiidvorme.
Ühendeid valemiga (I) saab valmistada vastavalt WO 2004/011436-s, mis sisaldub siin viite kujul, kirjeldatud meetoditele.
Üldiselt saab leiutisekohaseid ühendeid valmistada üksteisele järgnevate etappidena, millest igaüks on eriala spetsialistile tuntud.
Konkreetselt, ühendeid valemiga (I) võib valmistada, lastes vaheühendil valemiga (II) reageerida vaheühendiga valemiga (III), vastavalt järgmisele reaktsiooniskeemile (1): kasutades BuLi diisopropüülamiini ja tetrahüdrofuraani segus, kusjuures kõik muutujad on määratletud nagu valemis (I). Segamine võib suurendada reaktsioonikiirust. Reaktsiooni on sobiv läbi viia temperatuuril vahemikus -20 °C kuni -70 °C.
Lähteained ja vaheühendid valemiga (II) ja (III) on kas kaubanduslikult kättesaadavad ühendid või neid saab valmistada vastavalt tavapärastele reaktsioonimenetlustele, mis on erialal üldtuntud. Näiteks, vaheühendeid valemiga (Il-a) võib valmistada vastavalt järgmisele reaktsiooniskeemile (2): milles kõik muutujad on määratletud nagu valemis (I). Reaktsiooniskeem (2) sisaldab etappi (a), milles sobivalt asendatud aniliinil lastakse sobiva aluse nagu trietüülamiin juuresolekul ja sobilikus reaktsiooni suhtes inertses lahustis nagu diklorometaan või etüleendikloriid reageerida sobiva atsüülkloriidiga nagu 3-fenüülpropionüülkloriid, 3-fluorobenseenpropanoüülkloriid või p-klorobenseenpropanoüülkloriid. Seda reaktsiooni on sobiv läbi viia temperatuuril vahemikus alates toatemperatuurist kuni keemistemperatuurini. Järgmises etapis (b) lastakse etapis (a) saadud aduktil NJV-dimetüülformamiidi juuresolekul reageerida fosforüülkloriidiga (POCI3) (Vilsmeieri-Haacki formüülimine, millele järgneb tsüklistamine). Seda reaktsiooni on sobiv läbi viia temperatuuril vahemikus alates toatemperatuurist kuni keemistemperatuurini. Järgmises etapis (c) viiakse etapis (b) saadud vaheühendi reageerimisel H-X-C1-6-alküülühendiga, kus X on S või O, sisse iseloomulik R2 -rühm, kus R2 on näiteks C1-6-alküüloksü- või C1-6-alküültioradikaal.
On ilmne, et eelnenud ja järgnevates reaktsioonides võib reaktsioonisaadusi reaktsiooni keskkonnast eraldada ja vajadusel täiendavalt puhastada vastavalt erialal üldtuntud menetlustele, nagu ekstraheerimine, kristallimine ja kromatograafia. Samuti on ilmne, et neid reaktsioonisaadusi, mis esinevad enam kui ühel enantiomeersel kujul, võib nende segust eraldada tuntud meetoditega, eriti preparatiivse kromatograafiaga nagu preparatiivne HPLC. Tüüpiliselt võib ühendid valemiga (I) lahutada nende isomeerseteks vormideks.
Vaheühendid valemiga (III) on kas kaubanduslikult kättesaadavad ühendid või neid saab valmistada vastavalt tavapärastele reaktsioonimenetlustele, mis on erialal üldtuntud. Näiteks, vaheühendeid valemiga (Ill-a), kus R3 on Ar, mis on asendatud s asendajaga R10 , kusjuures iga R10 on sõltumatult valitud hüdroksüül-, halogeen-, tsüano-, nitro-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-, Ci.6-alküüloksü-, polühalogeno-C1-6-alküüloksü-, karboksüül-, C1-6-alküüloksükarbonüül-, aminokarbonüül-, morfolinüül- ja mono- või di(C1-ö-alküül)-aminokarbonüülrühmade hulgast ja s on täisarv 0, 1, 2 või 3, võib valmistada vastavalt järgmisele reaktsiooniskeemile (3):
Reaktsiooniskeem (3) sisaldab etappi (a), milles sobivalt asendatud Ar, eriti sobivalt asendatud fenüülrühm, pannakse Friedeli-Crafti reaktsioonis sobiva Lewis'e happe nagu näiteks AICI3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 või ZnCl2 juuresolekul ja sobilikus, reaktsiooni suhtes inertses lahustis nagu diklorometaan või etüleendikloriid reageerima sobiva atsüülkloriidiga nagu 3-kloropropionüülkloriid. Seda reaktsiooni on sobiv läbi viia temperatuuril vahemikus alates toatemperatuurist kuni keemistemperatuurini. Järgmises etapis (b) viiakse sisse aminorühm (-NR4R5), lastes etapis (a) saadud vaheühendil reageerida HNR4R5-ga.
Üldiselt võib bakteriaalseid patogeene klassifitseerida kas grampositiivseteks või gramnegatiivseteks patogeenideks. Antibiootilisi ühendeid, mis on aktiivsed nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete patogeenide vastu, peetakse üldiselt laia toimespektriga ühenditeks. Käesolevale leiutisele vastavaid ühendeid loetakse aktiivseks nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete patogeenide vastu. Täpsemalt, käesolevad ühendid on aktiivsed vähemalt ühe grampositiivse bakteri vastu, eelistatult mitmete grampositiivsete bakterite vastu, enam eelistatult ühe või mitme grampositiivse bakteri ja/või ühe või mitme gramnegatiivse bakteri vastu.
Käesolevatel ühenditel on bakteritsiidne või bakteriostaatiline toime.
Grampositiivsete ja gramnegatiivsete aeroobsete ja anaeroobsete bakterite näidete hulka kuuluvad stafulokokid, näiteks S. aureus; enterokokid, näiteks E. faecalis: streptokokid, näiteks S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens\ batsillid, näiteks Bacillus subtilis; Listeria, näiteks Listeria monocytogenes; Haemophüus, näiteks H. influenza: Moraxella, näiteks M. catarrhalis; Pseudomonas, näiteks Pseudomonas aeruginosa: ja Escherichia, näiteks E. coli. Eriti tähtsad on grampositiivsed patogeenid, näiteks stafulokokid, enterokokid ja streptokokid resistentsete tüvede väljaarenemise tõttu, mida on nii raske välja ravida kui ka välja juurida haigla keskkonnast, kui nad on selle juba kord asustanud. Niisuguste tüvede näideteks on metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus (MRSA), metitsilliiniresistentsed koagulaasnegatiivsed stafulokokid (MRCNS), penitsilliiniresistentne Streptococcus pneumoniae ja multiresistentne Enterococcus faecium.
Leiutisekohased ühendid on samuti aktiivsed resistentsete bakteritüvede vastu.
Leiutisekohased ühendid on eriti mõjusad Staphylococcus aureus't, sealhulgas resistentse Staphylococcus aureus'e nagu on metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus (MRS A), ja Streptococcus pneumoniae vastu.
Täpsemalt, leiutisekohased ühendid on aktiivsed nende bakterite vastu, mille elujõulisus sõltub ATP süntaasi F1F0 õigest funktsioneerimisest. Soovimata olla seotud teoreetiliste kaalutlustega, võib arvata, et käesolevate ühendite toime põhineb ATP süntaasi F1F0 pärssimisel, nimelt ATP süntaasi F1F0 F0-kompleksi pärssimisel, veelgi täpsemalt, ATP süntaasi F1F0 F0-kompleksi c-subühiku pärssimisel, mille tulemuseks on bakterite surm nendes sisalduva rakulise ATP taseme languse tagajärjel.
Mis tahes kohas ülal- või allpool kasutatud väljend, et "ühendid võivad ravida bakteriaalset infektsiooni", tähendab seda, et need ühendid võivad ravida ühest või mitmest bakteritüvest tingitud infektsiooni.
Mis tahes kohas ülal- või allpool kasutatud väljend, et "bakteriaalne infektsioon on muu kui mükobakteriaalne infektsioon", tähendab seda, et see bakteriaalne infektsioon on muu kui ühest või mitmest mükobakteritüvest tingitud infektsioon.
Nagu on eriala spetsialistile hästi teada, sõltub käesolevate ühendite täpne annus ja manustamissagedus konkreetsest kasutatavast ühendist valemiga (I), konkreetsest ravitavast seisundist, ravitava seisundi raskusastmest, konkreetse patsiendi vanusest, kehakaalust, soost, dieedist, manustamisajast ja üldisest füüsilisest seisundist, manustamisviisist ja indiviidi poolt võetavatest teistest ravimitest. Lisaks sellele on ilmne, et efektiivset päevadoosi võib vähendada või suurendada sõltuvalt ravitava subjekti reaktsioonist ja/või sõltuvalt leiutisekohaseid ühendeid määrava arsti hinnangust.
Leiutisekohast ühendit võib manustada farmatseutiliselt vastuvõetaval kujul, vajadusel koos farmatseutiliselt vastuvõetava kandjaga. Neid ühendeid ning neid ühendeid sisaldavaid kompositsioone võib manustada erineval viisil, näiteks paikselt, lokaalselt või süsteemselt. Süsteemne manustamine hõlmab mis tahes meetodit ühendi viimiseks keha kudedesse, näiteks intratekaalset, epiduraalset, intramuskulaarset, transdermaalset, intravenoosset, intraperitoneaalset, subkutaanset, sublingvaalset, rektaalset j a peroraalset manustamist. Nii manustatava antibakteriaalse aine konkreetset annust kui ka ravikuuri kestust võib kohandada vastavalt vajadusele.
Käesolevate ühenditega ravitavateks bakteriaalseteks infektsioonideks võivad olla näiteks, kesknärvisüsteemi infektsiooonid, väliskõrva infektsioonid, keskkõrva infektsioonid nagu akuutne keskkõrvapõletik, koljuurgete infektsioonid, silmainfektsioonid, suuõõne infektsioonid, hammaste, huulte ja limaskesta infektsioonid, ülemiste hingamisteede infektsioonid, alumiste hingamisteede infektsioonid, urogenitaalinfektsioonid, gastrointestinaalinfektsioonid, günekoloogilised infektsioonid, septitseemia, luu- ja liigeseinfektsioonid, naha ja nahastruktuuri infektsioonid, bakteriaalne endokardiit, põletused, antibakteriaalne profülaktika kirurgilistel operatsioonidel ning antibakteriaalne profülaktika allasurutud immuunvastusega patsientidel, kes saavad vähivastast kemoteraapiat, või siirdatud organitega patsientidel.
Tänu asjaolule, et ühendid valemiga (I) on aktiivsed grampositiivsete ja/või gramnegatiivsete bakterite vastu, võib tõhusamaks võitluseks bakteriaalsete infektsioonidega käesolevaid ühendeid kombineerida teiste antibakteriaalsete ainetega.
Seega käsitleb käesolev leiutis ka kombinatsiooni, mis koosneb (a) ühendist valemiga (I) ja (b) ühest või mitmest muust antibakteriaalsest ainest, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained.
Käesolev leiutis käsitleb ka kombinatsiooni, mis koosneb (a) ühendist valemiga (I) ja (b) ühest või mitmest muust antibakteriaalsest ainest, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained, kasutamiseks ravimina.
Käesolev leiutis käsitleb ka farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat ja toimeainena (a) ühendi valemiga (I) terapeutiliselt efektiivset kogust ning (b) üht või mitut muud antibakteriaalset ainet, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained.
Käesolev leiutis käsitleb ka ülalpool määratletud kombinatsiooni või farmatseutilise kompositsiooni kasutamist bakteriaalse infektsiooni raviks, eriti sellise bakteriaalse infektsiooni raviks, mis on muu kui mükobakteriaalne infektsioon.
Käesolevad farmatseutilised kompositsioonid võivad manustamise tarbeks olla erinevate ravimvormide kujul. Sobilike kompositsioonidena võib loetleda kõiki neid kompositsioone, mida tavaliselt kasutatakse ravimainete süsteemseks manustamiseks. Leiutisekohaste farmatseutiliste kompositsioonide valmistamiseks kombineeritakse efektiivne kogus vastavat ühendit, vajadusel liitsoola kujul, toimeainena hoolikalt segatuna farmatseutiliselt vastuvõetava kandjaga, mis võib olla väga mitmesugusel kujul, sõltuvalt manustamiseks soovitud preparaadi vormist. Need farmatseutilised kompositsioonid on soovitavalt ühikdoosivormis, mis on sobiv eriti peroraalseks manustamiseks või parenteraalseks süstimiseks. Näiteks, valmistades kompositsioone oraalse ravimvormina, võib kasutada mis tahes tavapärast farmatseutilist keskkonda nagu näiteks vesi, glükoolid, õlid, alkoholid jms oraalsete vedelate preparaatide korral nagu suspensioonid, siirupid, eliksiirid, emulsioonid ja lahused; või tahkeid kandjaid nagu näiteks tärklised, suhkrud, kaoliin, lahjendid, määrdeained, sideained, laguained jms pulbrite, pillide, kapslite ja tablettide korral. Oma manustamise hõlpsuse tõttu on tabletid ja kapslid kõige eelistatumad oraalsed ühikdoosivormid, mille korral kasutatakse loomulikult tahkeid farmatseutilisi kandjaid. Parenteraalsete kompositsioonide korral sisaldab kandja tavaliselt vähemalt suures osas steriilset vett, kuigi lisada võib ka teisi koostisosi, näiteks lahustuvuse parandamiseks. Võib valmistada näiteks süstelahuseid, milles kandja sisaldab füsioloogilist lahust, glükoosilahust või füsioloogilise lahuse ja glükoosilahuse segu. Samuti võib valmistada süstitavaid suspensioone, millisel juhul võib kasutada sobivaid vedelaid kandjaid, suspendeerivaid aineid jms. Samuti on hõlmatud tahked ravimpreparaadid, mis on mõeldud muutmiseks vahetult enne kasutamist vedelateks preparaatideks.
Sõltuvalt manustamisviisist sisaldab farmatseutiline kompositsioon massi järgi eelistatult 0,05-99%, enam eelistatult 0,1-70% toimeaineid, ning 1-99,95%, enam eelistatult 30-99,9% farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat, kusjuures kõik protsendid on toodud kogu kompositsiooni suhtes.
Kombinatsiooni korral võib ühendi valemiga (I) ja (b) muu(de) antibakteriaalse(te) aine(te) massisuhe (massisuhted) määrata eriala spetsialist. Nagu on eriala spetsialistile hästi teada, sõltub see suhe ning täpne annus ja manustamissagedus konkreetsest kasutatud ühendist valemiga (I) ja teis(t)est antibakteriaalse(te)st ühendi(te)st, konkreetsest ravitavast seisundist, ravitava seisundi raskusastmest, konkreetse patsiendi vanusest, kehakaalust, soost, dieedist, manustamisaj astja üldisest füüsilisest seisundist, manustamisviisist ja indiviidi poolt võetavatest teistest ravimitest. Lisaks sellele on ilmne, et efektiivset päevadoosi võib vähendada või suurendada sõltuvalt ravitava subjekti reaktsioonist ja/või sõltuvalt leiutisekohaseid ühendeid määrava arsti hinnangust.
Ühendeid valemiga (I) ja üht või mitut muud antibakteriaalset ainet võib kombineerida üheks preparaadiks või neid võib koostada eraldi preparaatidena nii, et neid saaks manustada kas samaaegselt, eraldi või järjestikku. Seega käsitleb käesolev leiutis ka saadust, mis sisaldab (a) ühendit valemiga (I) ja (b) üht või mitut muud antibakteriaalset ainet, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained, kui kombineeritud preparaati samaaegseks, eraldi või järjestikuseks kasutamiseks bakteriaalse infektsiooni ravil.
Farmatseutiline kompositsioon võib lisaks sisaldada teisi erialal tuntud koostisosi, näiteks määrdeainet, stabilisaatorit, puhverdusainet, emulgaatorit, viskoossust reguleerivat ainet, pindaktiivset ainet, konservanti, maitse- või värvainet.
Eriti eelistatav on eelnimetatud farmatseutiliste kompositsioonide koostamine ühikdoosivormidena, mis hõlbustab nende manustamist ja doseerimise ühtlustamist. Siin kasutatud termin "ühikdoosivorm" viitab füüsiliselt diskreetsetele ühikutele, mis sobivad üksikdoosideks, kusjuures iga ühik sisaldab varem kindlaksmääratud koguses toimeainet, mis on arvestatud tagama soovitud terapeutilist efekti, koos vajaliku farmatseutilise kandjaga. Niisuguste ühikdoosivormide näideteks on tabletid (sh poolitatavad või kattega tabletid), kapslid, pillid, pulbripakid, oblaadid, suposiidid, süstelahused või süstitavad suspensioonid jms, ning nende eraldi ühikutest koosnevad komplektid. Leiutisekohase ühendi päevadoos varieerub loomulikult sõltuvalt kasutatud ühendist, manustamisviisist, soovitud ravist ja näidustatud bakteriaalsest haigusest.
Muud antibakteriaalsed ained, mida võidakse kombineerida ühenditega valemiga (I), on erialal tuntud antibakteriaalsed ained. Muude antibakteriaalsete ainete hulka kuuluvad P-laktaamrühma antibiootikumid nagu naturaalsed penitsilliinid, poolsünteetilised penitsilliinid, naturaalsed tsefalosporiinid, poolsünteetilised tsefalosporiinid, tsefamütsiinid, 1-oksatsefeemid, klavulaanhapped, peneemid, karbapeneemid, nokarditsiinid, monobaktaamid; tetratsükliinid, anhüdrotetra-tsükliinid, antratsükliinid; aminoglükosiidid; nukleosiidid nagu N-nukleosiidid, C-nukleosiidid, karbotsüklilised nukleosiidid, blastitsidiin S; makroliidid nagu 12-lülilise tsükliga makroliidid, 14-lülilise tsükliga makroliidid, 16-lülilise tsükliga makroliidid; ansamütsiinid; peptiidid nagu bleomütsiinid, gramitsidiinid, polümüksiinid, batsitratsiinid, laktoonsidemeid sisaldavad suuretsüklilised peptiidantibiootikumid, aktinomütsiinid, amfomütsiin, kapreomütsiin, distamütsiin, enduratsidiinid, mikamütsiin, neokartsinostatiin, stendomütsiin, viomütsiin, virginiamütsiin; tsükloheksimiid; tsükloseriin; variotiin; sarkomütsiin A; novobiotsiin; griseofulviin; klooramfenikool; mitomütsiinid; fumagilliin; monensiinid; pürroolnitriin; fosfomütsiin; fusidiinhape; D-(p-hüdroksüfenüül)glütsiin; D-fenüülglütsiin; enediüünid.
Konkreetseteks antibiootikumideks, mida võib kombineerida käesolevate ühenditega valemiga (I), on näiteks bensüülpenitsilliin (kaalium, prokaiin, bensatiin), fenoksümetüülpenitsilliin (kaalium), kaaliumfenetitsilliin, propitsilliin, karbenitsilliin (dinaatrium, fenüülnaatrium, indanüülnaatrium), sulbenitsilliin, dinaatriumtikartsilliin, naatriummetitsilliin, naatriumoksatsilliin, naatriumkloksatsilliin, dikloksatsilliin, flukloksatsilliin, ampitsilliin, meslotsilliin, naatriumpiperatsilliin, amoksitsilliin, tsiklatsilliin, hektatsilliin, naatriumsulbaktaam, talampitsilliini vesinikkloriid, bakampitsilliini vesinikkloriid, pivmetsillinaam, tsefaleksiin, tsefakloor, tsefaloglütsiin, tsefadroksiil, tsefradiin, tsefroksadiin, naatriumtsefapiriin, naatriumtsefalotiin, naatriumtsefatsetriil, naatriumtsefsulodiin, tsefaloridiin, tsefatrisiin, naatriumtsefoperasoon, tsefamandool, vefotiaami vesinikkloriid, naatriumtsefasoliin, naatriumtseftisoksiim, naatriumtsefotaksiim, tsefmenoksiimi vesinikkloriid, tsefuroksiim, naatriumtseftriaksoon, tseftasidiim, tsefoksitiin, tsefmetasool, tsefotetaan, latamoksef, klavulaanhape, imipeneem, astreonaam, tetratsükliin, kloortetratsükliini vesinikkloriid, demetüülkloortetratsükliin, oksütetratsükliin, metatsükliin, doksütsükliin, rolitetratsükliin, minotsükliin, daunorubitsiini vesinikkloriid, doksorubitsiin, aklarubitsiin, kanamütsiinsulfaat, bekanamütsiin, tobramütsiin, gentamütsiinsulfaat, dibekatsiin, amikatsiin, mikronomitsiin, ribostamütsiin, neomütsiinsulfaat, paromomütsiinsulfaat, streptomütsiinsulfaat, dihüdrostreptomütsiin, destomütsiin A, hügromütsiin B, apramütsiin, sisomitsiin, netilmitsiinsulfaat, spektinomütsiini vesinikkloriid, astromitsiinsulfaat, validamütsiin, kasugamütsiin, polüoksiin, blastitsidiin S, erütromütsiin, erütromütsiinestolaat, oleandomütsiinfosfaat, tratsetüüloleandomütsiin, kitasamütsiin, josamütsiin, spiramütsiin, tülosiin, ivermektiin, midekamütsiin, bleomütsiinsulfaat, peplomütsiinsulfaat, gramitsidiin S, polümüksiin B, batsitratsiin, kolistiinsulfaat, naatriumkolistiinmetaansulfonaat, enramütsiin, mikamütsiin, virginiamütsiin, kapreomütsiinsulfaat, viomütsiin, enviomütsiin, vankomütsiin, aktinomütsiin D, neokartsiostatiin, bestatiin, pepstatiin, monensiin, lasalotsiid, salinomütsiin, amfoteritsiin B, nüstatiin, natamütsiin, trikomütsiin, mitramütsiin, linkomütsiin, klindamütsiin, klindamütsiinpalmitaadi vesinikkloriid, flavofosfolipool, tsükloseriin, petsilotsiin, griseofulviin, klooramfenikool, klooramfenikoolpalmitaat, mitomütsiin C, pürroolnitriin, fosfomütsiin, fusidiinhape, bikosamütsiin, tiamuliin, sikkaniin.
Tabelites 1 kuni 4 on toodud leiutisekohased ühendid valemiga (I).
Mõnedel ühenditel ei määratud eksperimentaalselt nendes sisalduva(te) stereogeense(te) süsinikuaatomi(te) absoluutset stereokeemilist konfiguratsiooni. Sellistel juhtudel tähistati esimesena eraldatud stereokeemiliselt isomeerne vorm kui "A" ja teine kui "B", ilma edasise viiteta nende tegelikule stereokeemilisele konfiguratsioonile. Siiski saab eriala spetsialist nimetatud "A" ja "B" isomeerseid vorme ühetähenduslikult iseloomustada, kasutades erialal tuntud meetodeid, nagu näiteks röntgendifraktsioon. Juhul kui "A" ja "B" on stereoisomeersed segud, võib neid edasi lahutada, kusjuures esimesed eraldatud fraktsioonid tähistatakse vastavalt kui "Al" ja "Bl" ning teised kui "A2" ja "B2", ilma järgneva viiteta nende tegelikule stereokeemilisele konfiguratsioonile. Siiski saab eriala spetsialist nimetatud "Al, A2" ja "Bl, B2" isomeerseid vorme ühetähenduslikult iseloomustada, kasutades tuntud meetodeid, nagu näiteks röntgendifraktsioon.
Kui mis tahes kohas ülal- või allpool on ühend tähistatud "A"-ga või "B"-ga, siis tähendab see seda, et see ühend on kahe enantiomeeri segu. Kui mis tahes kohas ülal-või allpool on ühend tähistatud "A1-ga, "A2"-ga, "B1-ga või "B2"-ga, siis tähendab see seda, et see ühend on enantiomeer.
"Erütro-" või "treo-" abil näidatud käesolevate ühendite suhteline konfiguratsioon määrati: - NMR-ga, mis viidi läbi seadmel Bruker Avance 400 MHz (proovid lahustati CDCI3-s), võrreldes erinevatel isomeeridel prootonite maksimumide keemilisi nihkeid, või 2D NOESY abil;
LCMS-ga, mis viidi läbi firma Applied Biosystems üksiku kvadrupoolse massispektromeetriga API 100. Proovid lahustati atsetonitriili/metanooli segus j a sisestati voogsisestusanalüüsi re iimis ning neid analüüsiti positiivse elektropihustusega, kasutades 40 V deklasterduspotentsiaali. Erütro/treo-tähistus põhines [MH+] ioonipiigil, mis vastas metanoolikaole (tuleneb fragmenteerumisest elektropihustuse allikas). Iooni tekke korral on see treo-ühendi spektris suurem kui erütro-ühendi spektris.
Käesolevad ühendid (vt tabelid 1 kuni 6) on nummerdatud sarnaselt WO 2004/011436 ühenditega ja neid saab valmistada vastavalt WO 2004/011436-s kirjeldatud meetoditele. Näite nr alljärgnevates tabelites viitab WO 2004/011436 näite numbritele, osutades menetlusele, mille kohaselt neid ühendeid saab valmistada.
Täiendavad ühendid on näidatud tähtede abil.
Ühendid A, B ja C valmistati vastavalt WO 2004/011436-s kirjeldatud meetoditele. Alljärgnev skeem näitab ühendite A, B ja C sünteesi käiku. Näite numbrid A8, A9, B12 ja B13 vastavad WO 2004/011436 menetlustele.
Käesolev vaheühend 1 valmistati samal viisil kui WO 2004/011436 vaheühend 12, st vastavalt WO 2004/011436 näitele A8, kuid lähtudes 1,3-difluorobenseenist. Saagis: 57% käesolevat vaheühendit 1.
Käesolev vaheühend 2 valmistati samal viisil kui WO 2004/011436 vaheühend 14, st vastavalt WO 2004/011436 näitele A9, kuid lähtudes käesolevast vaheühendist 1 ja lastes sellel reageerida N-etüülbensüülamiiniga. Saagis: 88% käesolevat vaheühendit
Ühend C valmistati järgmiselt.
Käesoleval vaheühendil 2 lasti reageerida WO 2004/011436 vaheühendiga 3 samal viisil, nagu on kirjeldatud WO 2004/011436 näites B12. Vastavalt B12 menetlusele saadud jääk (5,4 g), mis on diastereoisomeeride segu, puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2Cl2/tsükloheksaan; 60/40). Koguti kaks fraktsiooni ja lahusti aurustati. Teine fraktsioon kristalliti diisopropüüleetris, saades 0,83 g ühendit C (diastereoisomeer B) (saagis: 13%).
Ühendid A ja B valmistati järgmiselt.
Ühendi C sünteesil saadud jäägil lasti reageerida 1-kloroetüülkloroformiaadiga samal viisil, nagu on kirjeldatud WO 2004/011436 näites B13. Vastavalt näite B13 menetlusele saadud jääk (1,7 g), mis on diastereoisomeeride segu, puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0,1). Koguti kaks fraktsiooni ja lahusti aurustati. Kaks fraktsiooni kristalliti eraldi diisopropüüleetris, saades 0,31 g ühendit B (diastereoisomeer A) (saagis: 27%) ja 0,52 g ühendit A (diastereoisomeer B) (saagis: 45%).
Ühend D valmistati vastavalt WO 2004/011436-s kirjeldatud meetoditele. Alljärgnev skeem näitab ühendi D sünteesi käiku. Näite numbrid A9, B12 ja B13 vastavad WO 2004/011436 menetlustele.
Käesolev vaheühend 3 valmistati samal viisil kui WO 2004/011436 vaheühend 14, st vastavalt WO 2004/011436 näitele A9, kuid lähtudes 3-kloropropiofenoonist. Saagis: 98% käesolevat vaheühendit 3.
Ühend J valmistati järgmiselt.
Käesoleval vaheühendil 3 lasti reageerida WO 2004/011436 vaheühendiga 3 samal viisil, nagu on kirjeldatud WO 2004/011436 näites B12. Saadud jääk (4,9 g) puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CI2). Koguti üks fraktsioon ja lahusti aurustati. Saagis: 1,43 g ühendit J, mis on diastereoisomeeride segu.
Ühend D valmistati järgmiselt.
Ühendil J lasti reageerida 1-kloroetüülformiaadiga samal viisil, nagu on kirjeldatud WO 2004/011436 näites B13. Vastavalt näite B13 menetlusele saadud jääk (1,2 g) puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0,5). Koguti kaks fraktsiooni ja lahusti aurustati. Teine fraktsioon kristalliti diisopropüüleetris, saades 0,08 g ühendit D (diastereoisomeer B) (saagis: 10%).
Ühendid E ja F valmistati WO 2004/011436 ühendi 4 (diastereoisomeer B) lahutamise teel enantiomeerideks järgneva menetluse kohaselt: WO 2004/011436 lõppühend 4 (2,5 g) lahutati enantiomeerideks kolonnkromatograafiaga (eluent: heksaan/etanool; 99,95/0,05; kolonn: CHIRACEL OD). Koguti kaks puhast fraktsiooni ja nende lahustid aurustati. Saagis: 0,5 g ühendit E (enantiomeer Bl) (st° = 180 °C) ja 0,12 g ühendit F (enantiomeer B2) (st° = 175 °C).
Ühend G valmistati järgmiselt.
Segu, mis koosnes WO 2004/011436 ühendist 115 (valmistati vastavalt WO 2004/011436 näitele B15) (0,00028 mol), püridiin-3-boroonhappe-l,3-propaandiooli tsüklilisest estrist (0,00055 mol), Pd[P(Ph3)]4-st (0,00003 mol) ja Na2C03 (0,0011 mol) 2M lahusest dimetoksüetaanis (4 ml), segati 90 °C juures 1,5 tundi, siis valati vette ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaaniline kiht eraldati, seda kuivatati (MgSO4), filtriti ja lahusti aurustati. Jääki puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CI2/CH3OH; 95/5; 5 (..). Koguti puhtad fraktsioonid ja lahusti aurustati. Saagis: 0,09 g ühendit G (60%) (st° = 201 °C).
Ühend G valmistati järgmiselt.
Segu, mis koosnes WO 2004/011436 ühendist 15 (valmistati vastavalt WO 2004/011436 näitele B7) (0,0009 mol), 2-furaanboroonhappest (0,0018 mol), Pd[P(Ph3)]4-st (0,00009 mol) ja Na2CO3 (0,0036 mol) 2M lahusest dimetoksüetaanis (10 ml), segati 90 °C juures 6 tundi, siis valati vette ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaaniline kiht eraldati, seda kuivatati (MgSCO4), filtriti ja lahusti aurustati. Jääki (0,57 g) puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CL2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,1; 10 ixm). Koguti puhtad fraktsioonid ja lahusti aurustati, saades 0,23 g jääki. See fraktsioon kristalliti diisopropüüleetri/atsetonitriili segus. Sade filtriti väljaja kuivatati. Saagis: 0,071 g ühendit H (15%) (st0 = 215 °C).
Ühend I valmistati vastavalt WO 2004/011436-s kirjeldatud meetoditele. Alljärgnev skeem näitab ühendi I sünteesi käiku. Näite numbrid A10 ja Bl vastavad WO 2004/011436 menetlustele.
Segu, mis koosnes 0,0407 mol kaubanduslikult kättesaadavast 5-atsetüül-l ,2-dihüdroatsenaftüleenist ja 0,0858 mol dimetüülamiini vesinikkloriidist 4 ml paraformaldehüüdis (37% vesilahus), 1 ml HCl/iPrOH-st ja 100 ml etanoolist, segati keemistemperatuuril 48 tundi. Lahusti aurustati. Jääk lahustati HCl vesilahuse ja 3N CH2Cl2 segus. Vesikiht muudeti aluseliseks ja seda ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaaniline kiht eraldati, kuivatati (MgSO4), filtriti ja lahusti aurustati. Jääki puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0,2; 15-40 |j,m). Koguti puhtad fraktsioonid ja lahusti aurustati. Saagis: 4,9 g vaheühendit 4 (48%).
0,0091 mol diisopropüülamiini ja 15 ml tetrahüdrofüraani lahusele lisati -20 °C juures
lämmastikuvoolus tilkhaaval 0,0102 mol 1,6M n-BuLi. Segu segati -20 °C juures 20
minutit ja siis jahutati -70 °C-ni. Sellele lisati tilkhaaval 0,0091 mol WO
2004/011436 vaheühendi 3 lahust 10 ml tetrahüdrofuraanis ja saadud segu segati -70 °C juures 2 tundi. Siis lisati tilkhaaval 0,01 mol käesoleva vaheühendi 4 lahust 20 ml tetrahüdrofuraanis. Segu segati -70 °C juures 3 tundi, valati jäävette ja ekstraheeriti EtOAc-ga. Orgaaniline kiht eraldati, kuivatati (MgSO4, filtriti ja lahusti aurustati. Jääki (6,5 g) puhastati kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,2; 15-40 prn). Koguti kaks fraktsiooni ja lahusti aurustati. Saagis: 0,96 g Fl, 0,72 g F2. Fl kristalliti dietüüleetris. Sade filtriti väljaja kuivatati. Saagis: 0,87 g ühendit I (17%).
Analüütilised meetodid
Mõnede ühendite mass registreeriti LCMS-ga (vedelikkromatograafia massispektromeetria). Kasutatud meetodit on kirjeldatud allpool. Andmed on koondatud alljärgnevasse tabelisse 5.
LCMS meetod
LCMS analüüs viidi läbi (elektropihustus-ionisatsioon positiivses re iimis, skaneerimisvahemik 100-900 a.m.ü.) Kromasil Cl8 kolonnil (Interchim, Montlu?on5
FR; 5 (im, 4,6 x 150 mm) voolukiirusel 1 ml/min. Voolutamisel kasutati kaht liikuvat faasi (liikuv faas A: 30% 6,5 mM ammooniumatsetaati + 40% atsetonitriili + 30%) sipelghapet (2 ml/l); liikuv faas B: 100%» atsetonitriili), gradiendi tingimustel alates 100% A (1 min) kuni 100% B 4 min jooksul, siis 100% B (5 min) kuni 100% A 3 min jooksul ning uuesti tasakaalustades 100% A-ga (2 min).
Farmakoloogilised näited
Bakteriaalsete suspensioonide valmistamine tundlikkuse testimiseks
Uuringus kasutatud baktereid kasvatati 37 °C juures loksutades öö läbi kolbides, mis sisaldasid 100 ml Muelleri-Hintoni puljongi (Becton Dickinson - kat. nr 275730) steriilses deioniseeritud vees. Põhilahuseid (0,5 ml/tuubis) säilitati -70 °C juures kuni kasutamiseni. Bakterite tiitrimine viidi läbi mikrotiitrimisplaatidel, et määrata TCID50, mis kujutab endast lahjendust, mis tagab bakterite 50% kasvu võrreldes inokuleeritud kultuuridega. Üldiselt kasutati tundlikkuse määramisel inokulaadi tasemena umbes 100 TCID50.
Antibakteriaalse tundlikkuse testimine: IC90 määramine
Mikrotiitrimisplaadi katse
Lameda põhjaga, steriilsed 96-pesalised plastikust mikrotiitrimisplaadid täideti 180 fil steriilse deioniseeritud veega, millele oli lisatud 0,25% BSA-d. Järgnevalt lisati 2. veeru pesadesse 45 ( mahus ühendite põhilahuseid (7,8-kordne katse lõppkontsentratsioon). Järjestikused viiekordsed lahjendused (45 [ 180 -s) tehti vahetult mikrotiitrimisplaadil alates 2. veerust kuni 11. veeruni. Iga mikrotiitrimisplaat sisaldas töötlemata kontrollproove (1. veerg) ja ilma inokulaadita proove (12. veerg). Sõltuvalt bakteri liigist lisati ridadele A kuni H, välja arvatud 12. veerg, igasse pessa umbes 10-60 CFU bakteri inokulaati (100 TCID50) 100 mahus 2,8x Muelleri-Hintoni puljongsöötmes. 12. veeru ridadele A kuni H lisati ilma inokulaadita samas mahus puljongit. Kultuure inkubeeriti 37 °C juures 24 tundi normaalses atmosfääris (avatud õhuklapiga ja pideva ventilatsiooniga inkubaator). Inkubeerimise lõpul, üks päev pärast inokuleerimist, määrati bakterite kasv fluoromeetriliselt. Selleks lisati kõigisse pesadesse 3 tundi pärast inokuleerimist 20 |ul mahus resasuriini (0,6 mg/ml) ja plaate inkubeeriti uuesti öö läbi. Värvimuutus sinisest roosaks näitas bakterite kasvu. Fluorestsentsi loeti arvutiga juhitava fluoromeetriga (Cytofluor Biosearch), kasutades ergastuse lainepikkust 530 nm ja emissiooni lainepikkust 590 nm. Ühendite abil saavutatud kasvu pärssimisprotsent arvutati vastavalt standardsetele meetoditele. IC90 (väljendatuna (ig/ml) määratleti kui bakterite kasvu 90% pärssiv kontsentratsioon. Tulemused on näidatud tabelis 6.
Agari lahjendusmeetod
MIC99 väärtused (minimaalne kontsentratsioon bakterite kasvu 99% pärssimiseks) saab määrata standardse agarilahjenduse meetodiga vastavalt NCCLS standarditele*, kus kasutatav sööde sisaldab Muelleri-Hintoni agarit.
* Clinical Laboratory Standard Institute. 2005. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows aerobically: approved standard - sixth edition
Surmamisaja katsed
Ühendite bakteritsiidset või bakteriostaatilist toimet võib määrata surmamisaja katses, kasutades puljongi mikrolahjenduse meetodit*. Surmamisaja katses Staphylococcus aureus'gdi ja metitsilliiniresistentse S. aureus'ga (MRSA) on S. aureus e ja MRSA lähteinokulaadi kontsentratsiooniks 10 6 CFU/ml Muelleri-Hintoni puljongis. Antibakteriaalseid ühendeid kasutati kontsentratsioonis 0,1 kuni 10 x MIC (st mikrotiitrimisplaadi katses määratud IC90). Kultuuri kasvukontrolli moodustasid ilma antibakteriaalse aineta pesad. Mikroorganismi ja testühendeid sisaldavaid plaate inkubeeriti 37 °C juures. 0, 4, 24 ja 48 tunni pärast eemaldati inkubeeritavad proovid elujõulisuse lugemite määramiseks järjestikuste lahjenduste teel (10-1 kuni 10-6) steriilses PBS-is ja plaatimisega (200 pl) Muelleri-Hintoni agarile. Plaate inkubeeriti 37 °C juures 24 tundi ja määrati kolooniate arv. Surmamiskõverad saab joonistada graafiliselt kui logioCFU/ml sõltuvalt ajast. Bakteritsiidne toime määratakse tavaliselt kui 3-log10 langus CFU-de arvus 1 ml kohta, võrreldes töötlemata inokulaadiga. Ravimainete potentsiaalne ülekandeefekt kõrvaldati järjestikuste lahjendustega ja kolooniate loendamisega plaatimisel kasutatud suurima lahjenduse korral.
* Zurenko, G. E. et ai. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Rakulise ATP tasemete määramine
Et analüüsida muutust kogu rakulise ATP kontsentratsioonis (kasutades ATP bioluminestsentsi komplekti, Roche), viiakse läbi katsed, kasvatades S. aureus'e kultuuri (ATCC29213) põhilahust 100 ml Muelleri-Hintoni kolbides ja inkubeerides neid loksuti-inkubaatoris 24 tundi 37 °C juures (300 p/min). Mõõta OD405 nm ja arvutada CFU/ml. Lahjendada kultuurid kuni 1 x 106 CFU/ml-ni (ATP mõõtmiseks lõppkontsentratsioon: 1 x 105 CFU/100 \xl pesa kohta) ja lisada testühendit 0,1 kuni 10 x MIC (st mikrotiitrimisplaadi katses määratud IC90). Inkubeerida neid tuube 0, 30 ja 60 minutit 300 p/min ja 37 °C juures. Kasutada 0,6 ml bakteriaalset suspensiooni korgiga suletavatest tuubidest ja lisada uutesse 2 ml mahuga Eppendorfi tuubidesse. Lisada 0,6 ml rakulüüsi reagenti (Roche komplekt), pööritada maksimaalsel kiirusel ja inkubeerida 5 min toatemperatuuril. Jahutada jääl. Lasta luminomeetril soojeneda kuni 30 °C-ni (Luminoskan Ascent Labsystems koos injektoriga). Täita üks veerg (6 pesa) 100 \ ühe ja sama prooviga. Lisada igasse pessa 100 lutsiferaasireagenti, kasutades injektorisüsteemi. Mõõta luminestsentsi 1 sekundi kestel.

Claims (29)

1. Ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks bakteriaalse infektsiooni raviks, kusjuures selleks ühendiks on ühend valemiga selle farmatseutiliselt vastuvõetav happe või aluse liitsool, selle sterokeemiliselt isomeerne vorm või selle N-oksiidvorm, kus: R1 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, C1-6-alküülrühm, Ar või Het; p on täisarv 1 või 2; R2 on C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküüloksü- või C1-6-alküültiorühm; R3 on Ar, Het või Het1; R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik, C1-6-alküül- või bensüülrühm; või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-,pürrolüül-, imidasolidinüül-, pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C^-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-5 C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga; R6 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-; C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküültiorühm; või kaks külgnevat R6-radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-; r on täisarv 1 või 2; R7 on vesinik, C1-6-alküülrühm, Ar, Het või Het ; Ar on homotsükkel, mis on valitud fenüül-, naftüül-, atsenaftüül- ja tetrahüdronaftüülrühmade hulgast, kusjuures iga homotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud hüdroksüül-, halogeen-, tsüano-, nitro-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, polühalogeno-C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, karboksüül-, C1-6-alküüloksükarbonüül-, aminokarbonüül-, morfolinüül- ja mono- või di(C1-6-alküül)aminokarbonüülrühmade hulgast; Het on monotsükliline heterotsükkel, mis on valitud N-fenoksüpiperidinüül-,piperidinüül-, pürrolüül-, pürasolüül-, imidasolüül-, furanüül-, tienüül-, oksasolüül-, isoksasolüül-, tiasolüül-, isotiasolüül-, püridinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül- ja püridasinüülrühmade hulgast; kusjuures iga monotsükliline heterotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud halogeen-, hüdroksüül-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-e-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-või Ar-C(=0)-rühmade hulgast; Het1 on bitsükliline heterotsükkel, mis on valitud kinolinüül-, kinoksalinüül-,indolüül-, bensimidasolüül-, bensoksasolüül-, bensisoksasolüül-, bensotiasolüül-, bensisotiasolüül-, bensofuranüül-, bensotienüül-, 2,3-dihüdrobenso[l,4]dioksinüül- või benso[l,3]dioksolüülrühmade hulgast; kusjuures iga bitsükliline heterotsükkel võib olla asendatud 1, 2 või 3 asendajaga, millest igaüks on sõltumatult valitud halogeen-, hüdroksüül-, C1-6-alküül-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksü-C^-alküül-, C1-6-alküüloksü-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül- või Ar-C(=0)-rühmade hulgast; eeldusel, et bakteriaalne infektsioon on muu kui mükobakteriaalne infektsioon; ning eeldusel, et see ühend on muu kui (aiS,pi?)-6-bromo-a-[2-(dimetüülamino)etüül]-2-metoksü-a-l-naftalenüül-p-fenüül-3-kinoliinetanool, selle farmatseutiliseltvastuvõetav happe või aluse liitsool või selle N-oksiidvorm.
2. Nõudluspunktile 1 vastav kasutamine, kus ühendiks valemiga (I) on ühend valemiga selle farmatseutiliselt vastuvõetava happe või aluse liitsool, selle sterokeemihselt isomeerne vorm või selle N-oksiidvorm.
3. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus ühendiks valemiga (I) või (I-a) on ühend valemiga selle farmatseutiliselt vastuvõetava happe või aluse liitsool, selle sterokeemihselt isomeerne vorm või selle N-oksiidvorm.
4.Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R1 on vesinik, halogeen-, vajadusel asendatud fenüülrühm või Het.
5. Nõudluspunktile 4 vastav kasutamine, kus R1 on vesinik, halogeen- või vajadusel asendatud fenüülrühm.
6. Nõudluspunktile 5 vastav kasutamine, kus R1 on halogeenrühm.
7. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R2 on C1-6-alküüloksü-või C1-6-alküültiorühm.
8. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R3 on Ar või Het.
9. Mis tahes nõudluspunktile 1-7 vastav kasutamine, kus R3 on Ar või Het .
10. Nõudluspunktile 8 või 9 vastav kasutamine, kus R3 on Ar.
11. Nõudluspunktile 10 vastav kasutamine, kus R3 on vajadusel asendatud fenüülrühm või vajadusel asendatud naftüülrühm.
12. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik, C1-6-alküül- või bensüülrühm.
13. Nõudluspunktile 12 vastav kasutamine, kus R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik või C1-6-alküülrühm.
14. Mis tahes nõudluspunktile 1-11 vastav kasutamine, kus R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolidinüül-, 2-pürrolinüül-, 3-pürrolinüül-, pürrolüül-, imidasolidinüül-, pürasolidinüül-, 2-imidasolinüül-, 2-pürasolinüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-5 hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, Ct-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüülrühmaga.
15. Nõudluspunktile 14 vastav kasutamine, kus R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud pürrolüül-, imidasolüül-, pürasolüül-, triasolüül-, piperidinüül-, püridinüül-, piperasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, pürasinüül-, triasinüül-, morfolinüül- ja tiomorfolinüülrühmade hulgast, kusjuures igaüks nendest tsüklitest võib olla asendatud C1-6-alküül-, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, hüdroksüül-, hüdroksü-C1-6-alküül-, C1-6-alküüloksü-, amino-, mono- või di(C1-6-alküül)amino-, C1-6-alküültio-, C1-6-alküüloksü-Ci,6-alküül-5 Ci.6-alküültio-C1-6-alküül- või pürimidinüül-rühmaga.
16. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R6 on vesinik, halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül- või C1-6-alküülrühm; või kaks külgnevat R6-radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-.
17. Nõudluspunktile 16 vastav kasutamine, kus R6 on vesinik või halogeenrühm.
18. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus R7 on vesinik.
19. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus r on täisarv 1.
20. Mis tahes nõudluspunktile 1,4-19 vastav kasutamine, kus p on täisarv 1.
21. Mis tahes nõudluspunktile 1, 2, 4-19 vastav kasutamine, eeldusel, et kui üks R1 on C1-6-alküülrühm, siis p on täisarv 2 ja teine asendaja R1 on valitud halogeen-, polühalogeno-C1-6-alküül-, C1-6-alküülrühma, Ar või Het hulgast.
22. Mis tahes eelnevale nõudluspunktile vastav kasutamine, kus bakteriaalne infektsioon on tingitud grampositiivsest bakterist.
23. Nõudluspunktile 1 vastav kasutamine, kus R1 on vesinik, C1-6-alküül-, halogeen-,fenüülrühm, vajadusel hüdroksü-C1-6-alküülrühmaga asendatud furanüülrühm või püridüülrühm; R2 on C1-6-alküüloksü-5 C1-6-alküültio- või C1-6-alküüloksü-C1-6-alküüloksürühm; R on vajadusel 1 või 2 halogeenrühmaga asendatud fenüülrühm, vajadusel 1 või 2 halogeenrühmaga või C1-6-alküüloksürühmaga asendatud naftüülrühm, tienüülrühm, Ar-C(=0)-ga asendatud piperidinüülrühm, 2,3-dihüdrobenso[l,4]dioksinüülrühm, benso[l,3]dioksolüülrühm või atsenaftüülrühm; R4 ja R5 on kumbki sõltumatult vesinik, C1-6-alküülrühm, bensüülrühm, või R4 ja R5 moodustavad üheskoos, kaasa arvatud N, mille külge nad on kinnitunud, radikaali, mis on valitud imidasolüülrühma, C1-6-alküülrühmaga asendatud pürasinüülrühma, C1-6-alküülrühmaga asendatud piperasinüülrühma, pürimidinüülrühmaga asendatud piperasinüülrühma, piperidinüülrühma, tiomorfolinüülrühma, morfolinüülrühma, pürrolidinüülrühma või triasolüülrühma hulgast; R6 on vesinik, halogeenrühm, C1-6-alküülrühm, või kaks külgnevat R6-radikaali võivad üheskoos moodustada kahevalentse radikaali valemiga -CH=CH-CH=CH-; R7 on vesinik.
24. Nõudluspunktile 1 vastav kasutamine, kus ühendiks valemiga (I) on järgmiste ühendite hulgast valitud ühend: selle farmatseutiliselt vastuvõetav happe või aluse liitsool või selle N-oksiidvorm.
25. Kombinatsioon, mis koosneb (a) mis tahes nõudluspunktile 1-24 vastavast ühendist valemiga (I) ning (b) ühest või mitmest muust antibakteriaalsest ainest, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained.
26. Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat ja toimeainena (a) terapeutiliselt efektiivset kogust mis tahes nõudluspunktile 1-24 vastavat ühendit valemiga (I) ning (b) üht või mitut muud antibakteriaalset ainet, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained.
27. Nõudluspunktile 25 vastava kombinatsiooni või nõudluspunktile 26 vastava farmatseutilise kompositsiooni kasutamine bakteriaalse infektsiooni raviks.
28. Saadus, mis sisaldab (a) mis tahes nõudluspunktile 1-24 vastavat ühendit valemiga (I) ning (b) üht või mitut muud antibakteriaalset ainet, eeldusel, et need üks või mitu muud antibakteriaalset ainet on muud kui antimükobakteriaalsed ained, kui kombineeritud preparaat samaaegseks, eraldi või järjestikuseks kasutamiseks bakteriaalse infektsiooni ravil.
29. Ühend valemiga (I), milleks on järgmiste ühendite hulgast valitud ühend: selle farmatseutiliselt vastuvõetav happe või aluse liitsool või selle N-oksiidvorm.
EEP200500034A 2005-06-08 2005-12-06 Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained EE05697B1 (et)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105023 2005-06-08
US11/296,918 US7709498B2 (en) 2005-06-08 2005-12-08 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EE200500034A EE200500034A (et) 2007-02-15
EE05697B1 true EE05697B1 (et) 2014-02-17

Family

ID=36649056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EEP200500034A EE05697B1 (et) 2005-06-08 2005-12-06 Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7709498B2 (et)
EP (1) EP1901743B1 (et)
CN (1) CN101232884B (et)
AP (1) AP2383A (et)
AR (1) AR051989A1 (et)
AU (1) AU2005242142B8 (et)
BR (1) BRPI0506121A (et)
CA (1) CA2528849C (et)
CY (1) CY1114990T1 (et)
DK (1) DK1901743T3 (et)
EE (1) EE05697B1 (et)
ES (1) ES2452736T3 (et)
HR (1) HRP20140206T1 (et)
IL (1) IL187904A (et)
JO (1) JO2977B1 (et)
LV (1) LV13534B (et)
ME (1) ME01783B (et)
NO (1) NO340352B1 (et)
NZ (1) NZ563824A (et)
PA (1) PA8678901A1 (et)
PL (1) PL1901743T3 (et)
PT (1) PT1901743E (et)
RS (1) RS53191B (et)
SG (1) SG165348A1 (et)
SI (1) SI1901743T1 (et)
TR (1) TR200504891A2 (et)
WO (1) WO2006131519A1 (et)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1527050E (pt) * 2002-07-25 2010-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina e sua utilização como inibidores de micobactérias
JO2524B1 (en) * 2004-05-28 2010-03-17 جانسن فارمسيتكا ان في Use of substituted quinoline derivatives to treat drug-resistant microbial diseases
CA2612614C (en) * 2005-06-28 2017-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
AU2007254179B2 (en) * 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
WO2011058113A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
US9133167B2 (en) 2012-04-27 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
KR102110366B1 (ko) 2012-04-27 2020-05-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균성 퀴놀린 유도체
CA2954872C (en) * 2014-07-14 2019-08-13 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CN114129526A (zh) * 2015-01-27 2022-03-04 詹森药业有限公司 可分散组合物
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
EA201891644A1 (ru) * 2016-03-07 2019-04-30 Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк. Антибактериальные соединения и их применение
CN112574175B (zh) * 2019-09-29 2023-11-14 南京长澳医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG20543A (en) 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
GB9317491D0 (en) 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE69908555T2 (de) 1998-01-26 2004-05-06 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Chinolinderivate als antibakterielles arzneimittel
PT1527050E (pt) * 2002-07-25 2010-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina e sua utilização como inibidores de micobactérias
KR101150172B1 (ko) 2004-01-23 2012-05-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도
JO2524B1 (en) * 2004-05-28 2010-03-17 جانسن فارمسيتكا ان في Use of substituted quinoline derivatives to treat drug-resistant microbial diseases

Also Published As

Publication number Publication date
SG165348A1 (en) 2010-10-28
SI1901743T1 (sl) 2014-04-30
CN101232884B (zh) 2016-01-20
PL1901743T3 (pl) 2014-05-30
TR200504891A2 (tr) 2007-01-22
US7709498B2 (en) 2010-05-04
HRP20140206T1 (hr) 2014-04-11
AP2007004264A0 (en) 2007-12-31
DK1901743T3 (da) 2014-03-31
AU2005242142B8 (en) 2011-11-10
WO2006131519A1 (en) 2006-12-14
US20060281741A1 (en) 2006-12-14
AU2005242142A1 (en) 2007-01-04
EE200500034A (et) 2007-02-15
PT1901743E (pt) 2014-03-25
HK1122210A1 (zh) 2009-05-15
AR051989A1 (es) 2007-02-21
NO20080064L (no) 2008-01-04
JO2977B1 (en) 2016-03-15
CN101232884A (zh) 2008-07-30
AP2383A (en) 2012-03-16
CY1114990T1 (el) 2016-12-14
AU2005242142B2 (en) 2011-06-23
NO340352B1 (no) 2017-04-10
IL187904A0 (en) 2008-03-20
IL187904A (en) 2015-05-31
EP1901743B1 (en) 2013-12-25
ES2452736T3 (es) 2014-04-02
EP1901743A1 (en) 2008-03-26
CA2528849A1 (en) 2006-12-08
ME01783B (me) 2014-09-20
LV13534B (en) 2007-06-20
NZ563824A (en) 2010-11-26
CA2528849C (en) 2014-01-14
PA8678901A1 (es) 2007-01-17
BRPI0506121A (pt) 2007-02-13
RS53191B (sr) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2528849C (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
JP5302680B2 (ja) 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
US20130030016A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
EP1912649B1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
CA2612623C (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
JP5349730B2 (ja) 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
TWI380819B (zh) 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
US20100197727A1 (en) Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents
BG109179A (bg) Хинолинови производни като антибактериални средства
MXPA05013412A (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
HK1122210B (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapsed by not paying the annual fees

Effective date: 20211206

HC1A Change of owner name