EP0000207A1 - Neue Prostaglandinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte - Google Patents

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EP0000207A1
EP0000207A1 EP78100303A EP78100303A EP0000207A1 EP 0000207 A1 EP0000207 A1 EP 0000207A1 EP 78100303 A EP78100303 A EP 78100303A EP 78100303 A EP78100303 A EP 78100303A EP 0000207 A1 EP0000207 A1 EP 0000207A1
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EP
European Patent Office
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hydrogen
formula
hydroxy
carbon
nat
Prior art date
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Application number
EP78100303A
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English (en)
French (fr)
Inventor
George William Holland
Perry Rosen
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new prostaglandin derivatives of the formula I. wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl; R 2 hydroxy; R 3 is hydrogen; or R 2 and R 3 together oxo; R 4 is hydrogen or lower alkyl; R 5 is fluorine, lower alkyl or trifluoromethyl; R 6 is hydrogen, fluorine or lower alkyl; R 7 Hydrogen; R 8 hydroxy; or R 7 and R 8 together oxo; A and B, and X and Y, on their own denote hydrogen or together a carbon-carbon bond; with the condition that R 2 and R 3 together are oxo when R 7 and R 8 are together oxo; and with the further condition that A and B represent hydrogen when R 7 is hydrogen; and with the third condition that X and Y represent a carbon-carbon bond when R 1 and R 7 are simultaneously hydrogen; their enantiomers and racemates.
  • the invention further relates to a process for the preparation of prostaglandin derivatives of the formula. I and new intermediates that occur in this process.
  • the invention further relates to new pharmaceutical preparations which contain prostaglandin derivatives of the formula I.
  • lower alkyl used here refers to straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl and ethyl.
  • lower alkane carboxylic acid refers to alkane carboxylic acid with 1-7 C atoms such as formic acid and acetic acid.
  • halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • all compounds with one or more asymmetric carbon atoms can be produced as Race. Mate. These racemates can be cleaved at a suitable point in the preparation by methods known per se, the corresponding optically pure enantiomers then being obtained as secondary products.
  • the optically active enantiomers of the formula I can be prepared from optically active compounds of the formula II.
  • a wedge-shaped line ( ⁇ ) means a substituent that is in the beta position (above the molecular level), a broken line (/////) denotes a substituent in the alpha position (below the molecular level).
  • aryl denotes mononuclear aromatic hydrocarbon groups such as phenyl or tolyl which are unsubstituted or can be substituted in one or more positions with alkylenedioxy, halogen, nitro or lower alkoxy, as well as multinuclear aryl groups such as naphthyl, anthryl, phenanthryl and.Azulyl, which can be substituted with one or more of the aforementioned groups.
  • Preferred aryl groups are substituted and unsubstituted mononuclear aryl groups, especially phenyl.
  • aryl, lower alkyl denotes groups in which aryl and lower alkyl are as defined above, in particular benzyl.
  • hydrolyzable ester or ether group refers to any ester or ether group that is obtained by hydrolysis. can be converted into the hydroxy group of such .
  • Ester phenomenon are those in which the acyl radical is' siner of a lower alkanoic acid Carbonic acid or aryl-lower alkanoic acid, phosphoric acid, carbonic acid or lower alkanedioic acid.
  • ester groups can be formed from acid anhydrides and acid halides, in particular chlorides or bromides, the lower alkanecarboxylic anhydrides, for example acetic anhydride and caproic anhydride;
  • Aryl-lower alkanoic anhydrides for example benzoic anhydride, lower alkanedioic anhydrides, for example succinic anhydride, and chloroformic acid star, for example trichloroethyl chloroformic acid esters, are preferred.
  • a particularly suitable ether protecting group is, for example, tetrahydropyranylaether or 4-methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranylaether.
  • ethers are aryl methyl ethers, such as benzyl, benzhydryl or trityl ether, or a-lower alkoxy lower alkyl ethers, for example methoxymethyl or allyl ether or trialkylsilyl ether such as trimethylsilyl ether or dimethyl tert-silyl ether.
  • a group of compounds of the formula I can be represented by the formula IA wherein R 1 to R 6 , X and Y have the above meaning, with the proviso that X and Y represents a carbon-carbon bond when R 1 is hydrogen, being represented.
  • the hydrolysis of the protected hydroxyl group R9 is characterized by conventional ether and ester hydrolysis. be performed.
  • Acidic aqueous hydrolysis can be used if the hydroxyl group is protected by an ether bond.
  • the preferred methods of ether hydrolysis include treating a compound of formula II with a kissable inorganic acid.
  • the hydroxy group can be regenerated by treatment with a base in an aqueous medium. Any conventional method of ester hydrolysis can be used in this conversion.
  • Aqueous sodium hydroxide is to be mentioned among the preferred bases.
  • Ether protecting group R 9 such as tetrahydropyranyloxy.
  • Hydrogenation of a CC bond represented by X and Y following hydrolysis of R 9 in a compound of Formula II can be accomplished by any conventional hydrogenation method, such as catalytic hydrogenation.
  • the preferred hydrogenation methods include hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum or platinum oxides. Any conventional hydrogenation catalyst can be used here.
  • the reaction conditions are also those for ordinary hydrogenation reactions.
  • the oxidation of hydroxyl groups following the hydrolysis of R 9 in a compound of the formula II and the oxidation of hydroxyl groups in a compound of the formula III can be carried out by conventional oxidizing agents which oxidize a hydroxyl group to the keto group: preferred oxidizing agents are chromate Oxidizing agents such as chromium trioxide.
  • oxidizing agents such as chromium trioxide.
  • a compound II or III is used as the starting material, which is either a racemate or is in optically active form.
  • R 5 and R 6 have the meaning given above, and R 6 represents aryl or di (lower alkylamino) and V represents halogen, or a phosphonate of the formula XIV wherein R 5 and R 6 have the above meaning; wherein R 5 and the above meaning and R 1 represent aryl, aryloxy or lower alkoxy,
  • a compound of formula V can be obtained with a reducing agent.
  • All conventional reducing agents which selectively reduce a keto group to the hydroxyl group can be used to carry out these reactions:
  • Preferred reducing agents are hydrides, in particular aluminum hydrides such as alkali metal aluminum hydrides and borohydrides such as alkali metal borohydrides, zinc borohydride being particularly preferred.
  • Temperature and pressure are not critical in carrying out this reaction; the reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure or at elevated or reduced temperatures and pressures. In general, it is preferable to carry out the reaction at a temperature from -30 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reduction can be carried out in the presence of an inert organic solvent.
  • an inert organic solvent Any conventional inert organic solvent or water can be used here, for example the above-mentioned inert organic solvents.
  • Preferred solvents are methanol, dimethoxyethylene glycol and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane.
  • the conversion of a compound of formula VI in 'VII is a compound of formula carried out by hydrogenation.
  • the hydrogenation can be carried out under the conditions described above for the hydrogenation of a C 1 -C 4 bond following the hydrolysis of R 9 in a compound of the formula II.
  • the compound of formula VII is converted into a compound of formula VIII by esterification or etherification of the free hydroxy group with a hydrolyzable ether or ester protecting group.
  • This esterification or etherification can be carried out according to the usual esterification and etherification processes.
  • Preferred ester groups are lower alkanoyloxy, especially acetoxy, a preferred ether group is tetrahydropyranyloxy.
  • the compound of formula VIII is converted into a compound of formula IX by treatment with a reducing agent from sodium to as a base. If solvents other than hexametnylphosphoramide and bases other than sodium bis-trimethylsilylamide are used, the compound of formula II-B is obtained in poorer yield. However, conventional inert organic solvents can also be used alone or in a mixture with hexamethylphosphoramide. On the other hand, the solvent system can consist solely of hexamethylphosphoramide. In carrying out this reaction are Tem p ERA-ture and pressure are carried out is not critical, the reaction can be at room temperature and atmospheric pressure or at higher or lower temperatures. In general, it is expedient to work at temperatures of 0-50 ° C.
  • the conversion of compound of formula VI into compound of formula X can be carried out analogously to the conversion of compound of formula VIII into compound of formula IX.
  • the X ⁇ XI conversion can be carried out analogously to IX ⁇ II-A and the hydrogenation of the double bond in the conversion of XI or XII to III can be carried out as described for the reaction II-A ⁇ II-B .
  • the esterification of the carboxy group in connection with the compound XI and XII can be carried out analogously to the esterification of a carboxy group in the compound II-A.
  • the compounds of formula I; their optical antipodes and racemates are valuable as pharmaceuticals. In particular, they are valuable as bronchodilators, anti- made.
  • the compounds to be administered are administered orally in a mixture of tris (hydroxymethyl) aminomethane in 95% ethanol (5% w / v). A mixture of tris (hydroxymethyl) aminomethane in ethanol was used as placebo.
  • the compounds were tested on non-anesthetized rats with acute gastric fistula.
  • fasted female rats (medium weight 250 g) were surgically catheterized in the inferior vena cava (for the purpose of constant infusion of saline and administration of the test compounds); on the bile duct (to drain bile and pancreatic secretion, which can contaminate the stomach contents through reflux); at the stomach entrance (for the purpose of infusing a small volume of water during the experiment); and at the stomach exit (for collecting the contents of the stomach and for continuous monitoring of the pH by a microelectrode).
  • the stomach was flushed with water for 60 minutes before administration of the compounds.
  • the pH (measured at 10 minute intervals) of the secretion flow in each animal was approximately 1.5.
  • the compound to be administered dissolved in saline, was intravenously administered at a dose of 16 ⁇ g / kg, and samples were continuously collected for 60 minutes.
  • the pH, the volume, the total acidity ( ⁇ Aeq / ml) and the total acid release during 10 minutes were measured ( ⁇ Aeq / 10 minutes). The results are summarized in the table below.
  • the starting compound was prepared from 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-fluoro-3S-hydroxy-l (E) -octenyl] -5R-methyl-
  • nat-11R-Metyhl-16,16-difluoro-15-R-hydroxy-9-osoprosta-5 (z) -13 the nat-11R-methyl-16, 16-difluoro-9, 15-dioxoprosta-5 13 (E) -dienoic acid obtained.
  • nat-16 16-methyl-9S-hydroxy-15R- [2- nyloxy] -prost-5 (Z) -eklare the nat-16, 16- obtained hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z) -enoic acid.
  • the starting compound was obtained from 3, 3aR, 4, 5, 6, 6aS-hexahydro-4R- [4R-methyl-4R-trifluoromethyl-3R-hydroxy-1 (E) -octenyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b ] furan-2-one via 3.3aR, 4.5, -6.6aS-hexahydro-4R- (4R-methyl-4R-trifluoromethyl-3R-hydroxy-octanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one and 3,3aR, 4,5, -6,6aS-hexahydro-4R- [4R-methyl-4R-trifluoromethyl-3R- [2-tetra-hydro- (2H) -pyranyloxy] -octanyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] -furan-2-ol.
  • the starting compound was prepared from 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R-hydroxy-l (E) -octenyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b ] furan-2-one via 3,3aR, -4, 5, 6, 6aS-hexahydro-4R- (4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R-hydroxy-octanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one and 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R- (2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy) -octanyl] -5R- methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-ol.
  • nat-16,16-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid became nat-16,16-dimethyl-9,15-dioxoprost-5 (Z) -enoic acid receive.
  • nat-16R-trifluoromethyl-16R, 11R-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid was converted into nat-16R-trifluoromethyl-16R, 11R-dimethyl-9, 15- obtained dioxoprost-5 (Z) -enoic acid.
  • the active ingredient and the corn starch were mixed and sieved. This premix was then mixed with the calcium phosphate and half of the magnesium stearate, sieved and compacted. The granules thus obtained were sieved, the remaining magnesium stearate added, and pressed.

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Abstract

Prostaglandinderivate der Forme
Figure imga0001
worin R` Wasserstoff oder Niederalkyl; R2 Hydroxy; R3 Wasserstoff; oder R2 und R3 zusammen Oxo; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl; R5 Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl; R6 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R1 Wasserstoff; R8 Hydroxy; oder R1 und R8 zusammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bedingung, dass R2 und R3 zusammen Oxo darstellen, wenn R1 und R8 zusammen Oxo sind; und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen, wenn R7 Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R1 und R1 gleichzeitig Wasserstoff sind; deren Enantiomere und Ranemate weisen therapeutische, z.B. blutdrucksenkende und anti-ulcerogene Wirkungen auf.
Die Erfindung betrifft solche Prestaglandinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Prostaglandinderivate, sowie neue Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Prostaglandinderivate.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate der Formel I
    Figure imgb0001
    worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; R 2 Hydroxy; R3 Wasserstoff; oder R 2 und R 3 zusammen Oxo; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl; R5 Fluor, Niederalkyl oder Trifluormethyl; R6 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; R7 Wasserstoff; R8 Hydroxy; oder R7 und R8 zusammen Oxo; A und B, und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bedingung, dass R 2 und R3 zusammen Oxo darstellen, wenn R7 und R8 zusammen Oxo sind; und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen,wenn R7 Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R1 und R7 gleichzeitig Wasserstoff sind;
    deren Enantiomere und Racemate.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel . I und neue Zwischenprodukte, die in diesem Prozess auftreten. Weiterhin betrifft die Erfindung neue pharmazeutische Präparate,die Prostaglandinderivate der Formel I enthalten.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "Niederalkancarbonsäure" bezieht sich auf Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck Halogen oder Halo bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen als Race- .mate hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle bei der Herstellung nach an sich.bekannten Methoden gespalten werden, wobei dann als Folgeprodukte die entsprechenden, optisch reinen Enantiomeren erhalten werden. Andererseits können die optisch aktiven Enantiomeren der Formel I aus optisch aktiven Verbindungen der Formel II, hergestellt werden.
  • In den Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie (▼) einen Substituenten der sich in Beta-Stellung (oberhalb der Molekülebene) befindet, eine unterbrochene Linie (/////) bezeichnet einen Substituenten in Alpha-Stellung (unterhalb der Molekülebene). Die Darstellung einer bestimmten Strukturformel wurde aus Gründen der Einfach-. heit gewählt und ist so zu verstehen, dass sie auch Enantiomere und Racemate einschliesst.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet sowohl einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl oder Tolyl die unsubstituiert oder auch in einer oder mehreren Stellungen mit Alkylendioxy, Halogen, Nitro, oder Niederalkoxy substituiert sein können, als auch mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und.Azulyl, die mit einer oder mehreren der vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck Aryl, Niederalkyl bezeichnet Gruppen worin Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesondere Benzyl.
  • Der Ausdruck "hydrolysierbare Ester oder Aethergruppe" bezeichnet eine beliebige Ester- oder Aethergruppe, die durch Hydrolyse. in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann .Beispiel für solche Estergruppen sind die, in denen der Acylrest sich von einer Niederalkansäure' siner Kohlensäure oder Arylniederalkansäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder Niederalkandisäure ableitet. Solche Estergruppen können aus Säureannydriden und Säurehalogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, gebildet werden, wobei die Niederalkancarbonsäureanhydride, zum Beispiel Acetanhydrid und Capronsäureanhydrid; Aryl-niederalkansäureanhydride zum Beispiel Benzosäureanhydrid, Niederalkandisäureanhydride, zum Beispiel Bernsteinsäureanhydrid,und Chlorameisen- säureestar,zum Beispiel Trichloraethylchlorameisensäureester bevorzugt sind. Eine besonders geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranylaether oder der 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranylaether. Andere solche Aether sind Arylmethylaether,wie Benzyl, Benzhydryl oder Trityläther, oder a-Niederalkoxyniederalkyläther, zum Beispiel Methoxymethyl oder Allyläther oder Trialkylsilyläther wie Trimethylsilylaether oder Dimethyl-tert.-silyläther.
  • Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I kann durch die Formel IA
    Figure imgb0002
    worin R1 bis R6, X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y
    eine Kohlenstoff- Kohlehstoffbindung darstel- lan,wenn R1 Wasserstoff ist,
    dargestellt werden.
  • Eine andere, besonders interessierende Gruppe von Verbindungen der Formel I hat die Formel IB
    Figure imgb0003
    worin R1, R 4, R 5, R 6, A, B, X und Y die obige Bedeutung haben.
  • Die Verbindungen der Formeln I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel II
      Figure imgb0004
      worin R 9 eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R1 bis R6, X und Y
      die obige Bedeutung haben
      oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydrolyse der Schutzgruppe R9 unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxo-
      Figure imgb0005
      Figure imgb0006
      worin R1 bis R 6 , X und Y die obige Bedeutung haben,
      oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Verbindung der Formel I,worin R 2 und R3 bzw. R 7 und R 8
      Figure imgb0007
      darstellen,oxidiert.
  • Die Hydrolyse der geschützten Hydroxygruppe R9 kenn durch konventionelle Aether- und Esterhydrolyse-
    Figure imgb0008
    durchgeführt werden.
  • Saure wässrige Hydrolyse kann verwendet werden, kenn die Hydroxygruppe durch eine Aetherbindung geschützt ist. Zu den bevorzugten Methoden der Aetherhydrolyse gehört die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer kissrigen anorganischen Säure. Andererseits kann, wenn eine Estergruppe enthält, die Hydroxygruppe durch Behandlung mit einer Base in wässrigem Medium regeneriert kerden. Jede konventionelle Methode der Esterhydrolyse kann bei dieser Umwandlung verwendet werden. Unter den bevor- migten Basen ist wässriges Natriumhydroxid zu nennen.
    Figure imgb0009
    Aetherschutzgruppe R9, wie Tetrahydropyranyloxy verwendet werden.
  • Die Hydrierung einer durch X und Y dargestellten C-C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R9 in einer Verbindung der Formel II kann durch jede konventionelle Hydriermethode,wie katalytische Hydrierung,bewerkstelligt werden.
  • Zu den bevorzugten Hydriermethoden gehört die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Platinoxyden. Jeder konventionelle Hydrierkatalysator kann hierbei Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen sind gleichfalls die für gewöhnliche Hydrier-- reaktionen.
  • Die Oxidation von Hydroxygruppen im Anschluss an die Hydrolyse von R9 in einer Verbindung der Formel II und die Oxidation von Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel III können durch konventionlle Oxidationsmittel durchgeführt werden,die eine Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxi-dieren:Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chromat-Oxidationsmittel wie Chromtrioxid. Als Reaktionsbedingungen kommen die für diese Oxidationsreaktionen üblichen Bedingungen in Betracht.
  • Je nachdem,welche besondere Form der Verbindung der Formel I gewünscht wird, wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung II oder III verwendet die entweder ein Racemat ist oder in optisch aktiver Form vorliegt.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel II und III können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    Figure imgb0013
    worin R5 und R6 die obige Bedeutung haben, and R6 Aryl oder Di(Niederalkylamino) und V Halogen darstellt,
    oder einem Phosphonat der Formel XIV
    Figure imgb0014
    worin R5 und R6 obige Bedeutung haben; worin R5 und die obige bedeutung haben und R1 Aryl, Aryloxy oder Niederalkoxy darstellen,
    Figure imgb0015
  • Die Omsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphoniumsalz zu einer Verbindung der Formel V
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Witting-Reaktion. Bei dieser Reaktion können
    Figure imgb0018
    Wittig-Reaktionen konventionellen Reaktionsbeding-
    Figure imgb0019
    angawandet werden.
  • Die umsetzung einer Verbindung der Formel IV
    Figure imgb0020
    mit dem phosphonat zu einer Verbindung derFormelV ist
    Figure imgb0021
    einen Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Für die Durchführung dieser Reaktionen können alle konventionellen Reduktionsmittel verwendet werden,die selektiv eine Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduzieren.: Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, insbesondere Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie Alkalimetallborhydride,wobei-Zinkborhydrid besonders bevorzugt ist. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -30°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierbei kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden,zum Beispiel die oben erwähnten inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugt sind als Lösungsmittel Methanol, Dimethoxyäthylenglykose und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in' eine Verbindung der Formel VII wird durch Hydrierung durchgeführt. Die Hydrierung kann unter den Bedingungen die oben für die Hydrierung einer C-'.C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R9 in einer Verbindung der Formel II beschrieben sind, durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung der Formel VIII durch Veresterung oder Verätherung der freien Hydroxygruppe mit einer hydrolysierbaren Aether-oder Esterschutzgruppe übergeführt. Diese Veresterung oder Verätherung kann nach den üblichen Veresterungs- und Ver- ätherungsverfahren durchgeführt werden. Bevorzugte Estergruppen sind Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy, eine bevorzugte Aethergruppe ist Tetrahydropyranyloxy,.
  • Die Verbindung der Formel VIII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in eine Verbindung der Formel IX
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    von Natrium-bis-
    Figure imgb0025
    als Base. Wenn andere Lösungsmittel als Hexametnylphosphoramid und andere Basen als Natrium-bis-trimethylsilylamid verwendet werden, erhält man die Verbindung der Formel II-B in schlechterer Ausbeute. Es können aber auch konventionelle inerte organische Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Andererseits kann das Lösungsmittelsystem allein aus Hexamethylphosphoramid bestehen. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Tempera- tur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei höheren oder niederen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, bei Temperaturen von O-5O°C zu arbeiten.
  • Verbindungen der Formel II-A,in denen R4 Wasserstoff ist, können gewünschtenfalls in entsprechende Verbindungen in denen R 4 Niederalkyl ist durch konventionelle Veresterungsverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit Diazomethan, umgewandelt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindung der Formel VI in Verbindung der Formel X kann in Analogie zu Umwandlung von Verbindung der Formel VIII in Verbindung der Formel IX durchgeführt werden. In ähnlicher Weise kann die Umwandlung X→XI in Analogie zu IX→II-A durchgeführt werden und die Hydrierung der Doppelbindung in der Umwandlung von XI oder XII zu III kann,wie für die Reaktion II-A→II-B beschrieben,durchgeführt werden. Die Veresterung der Carboxygruppe in Verbindung mit der Verbindung XI und XII kann in Analogie zur Veresterung einer Carboxygruppe in der Verbindung II-A durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I; deren optische Antipoden und Racemate sind als Pharmazeutika von Wert. Insbesondere sind sie wertvoll als Bronchodilatoren, anti-
    Figure imgb0026
    dungen vorgenommen. Die zu verabreichenden Verbindungen werden in einem Gemisch von Tris (hydroxymethyl) aminomethan in 95% Aethanol (5% Gew./Vol.) oral verabreicht. Als Placebo wurde ein Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in Aethanol verwendet.
  • Die Versuchsresultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
    Figure imgb0027
  • Die antisekretorische und antiulcerogene Aktivität wurde in folgender Versuchsanordnung ermittelt:
    • Verbindung A = Nat.11R-methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxo- prost-(Z)-5-en-säure
    • Verbindung B = Nat.11R-methyl-16R-fluor-9 , 15-dioxo-prost-(Z)-5-en-säure.
  • Die Verbindungen wurden an nicht anästhesierten Ratten mit akuter gastrischer Fistel getestet.Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (mittleres Gewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindungen); am Gallengang (um Galle und Pancreassekretion abzuleiten, die durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können); am Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments);und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhaltes und zur kontinuierlichen Ueberwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experimentes wurde vor der Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10-Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zur verabreichende Verbindung, in Kochsalzlösung gelöst in einer Dosis von 16 ug/kg intravenös verabreicht und es wurden für die Dauer von 60 Minuten Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH, das Volumen, die Gesamt-Säure (µAeq/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten µAeq/10 Minuten). Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
    Figure imgb0028
  • Figure imgb0029
    Figure imgb0030
    Figure imgb0031
    • Beispiel 5
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-11R, 16, 16-Trimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-11R-16, 16-Trimethyl-9, 15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-dien- säure als farbloses Oel erhalten.
    • Massenspektrum: M+ (m/e 376)
    • UV (Aethanol) λmax 235 nm (ε = 7425)
    Beispiel 6
  • 750 mg nat - 11R-Methyl-116R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure wurde in 15 ml eines 5:1 Gemisches von Essigsäure und Wasser 1.5 Stunden auf 49o erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert. Man erhielt 400 mg nat-11R-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9- oxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel. Massenspektrum: m/4 370, 352, 332.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • Ein Gemisch von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on, 100 mg vorreduziertes Pt02 und 75 ml Aethylacetat wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte 700 mg 3,3aR, 4, 5, 6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 52-55°C.
  • Zu einer Lösung von 730 mg 3, 3aR, 4, 5, 6, 6aS-Hexahydro-4R- ( 4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl ) -5 R-methyl-2H-cyclopenta-[b] furan-2-on in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 mg Paratoluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach mit 10
    Figure imgb0032
    Chromatographie des Rückstandes lieferte 2.4 g nat-11R-. Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprosta-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel; Massensprektrum: m/e 456, 438.
  • Zu einer rasch gerührten Lösung von 838 mg nat-11R-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure in 100 ml Aether-Aceton (5:1) wurden bei 0°C 0.6 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Isopropanol zugesetzt und nach einigen Minuten 1.5 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser. Sodann wurden 100 ml Aether zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck - entfernt. Man erhielt rohe nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure.
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 600 mg llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure in 50 ml Aether/Aceton (5:1 Volumteile) wurde Jones-Reagenz gegeben. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses Oel. Massenspektrum: m/e 385, 350, 348.
    • Beispiel 8
  • In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus nat-11R-Methyl-16R-fluor-15S-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure, ein dickes farbloses, Oel erhalten.
    Massenspektrum: m/e 370, 352.
  • Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3S-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-
    Figure imgb0033
    • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-11R-Metyhl- 16,16-difluor-15-R-hydroxy-9-osoprosta-5(z)-13
    Figure imgb0034
    die nat-11R-Methyl-16, 16-difluor-9, 15-dioxoprosta-5
    Figure imgb0035
    13(E)-diensäure erhalten.
    • Beispiel 10
  • In Analogie zu den Beispielen 6 und.7
    Figure imgb0036
    nat-16, 16-methyl-9S-hydroxy-15R-[2-
    Figure imgb0037
    nyloxy] -prost-5 ( Z ) -esäure die nat-16, 16-
    Figure imgb0038
    hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-ensäure erhalten.
    Figure imgb0039
    • Beispiel 11
  • Figure imgb0040
  • Die Ausgangsverbindung wurde aus 3, 3aR, 4, 5, 6, 6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxy-1(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxy- octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-[2-tetra- hydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.
    • Beispiel 12
  • In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-llR-methyl-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-hydroxy-11R-methyl-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten. -
  • Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,-4, 5, 6, 6aS-hexahydro-4R-(4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy)-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol hergestellt.
    • Beispiel 13
  • In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
    • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z)-ensäure die nat-16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-9, 15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.
    • Beispiel 15
  • Figure imgb0041
    • Beispiel16
  • Figure imgb0042
    • Beispiel 17
  • Figure imgb0043
    • Beispiel A
  • Kapseln wurden wie folgt hergestellt:
    Figure imgb0044
  • Die oben genannten Bestandteile wurden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.
    • Beispiel B
  • Tabletten wurden wie folgt hergestellt:
    Figure imgb0045
  • Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden gemischt und gesiebt. Dieser Prämix wurde dann mit dem Kalziumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearates vermischt, gesiebt und kompaktiert. Das so erhaltene Granulat wurde gesiebt, mit dem restlichen Magnesiumstearat versetzt, und gepresst.

Claims (17)

1. Prostaglandinderivate der Formel
Figure imgb0046
worin R1 Wasserstoff oder
Figure imgb0047
Hydroxy: R3Wasserstoff; oder R 2 und
Figure imgb0048
sammen Oxo :R4Wasserstoff oder
Figure imgb0049
'R5 Fluor, Niederalkyloder Trifluormethyle R5Fluor,Niederalkyl oder Trifluormethyle R6 Wasserstoff, Fluor ode
Figure imgb0050
Wasserstoff;R8Hydroxy;oderR7 und Wasserstoff ; R3 Hydroxy; oder R7 und
Figure imgb0051
sammen Oxo; A und B, und X und Y, für
Figure imgb0052
Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung bedeuten; mit der Bei dingung ,dass R2und R3 zusammenooxo dir- stellen, wenn R7 und R8 zusammenOxo sind stellen, wenn R7 und R8 zusammen Oxo sind und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen, wenn R7 Wasserstoff ist; und mit der dritten Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R1 und R7 gleichzeitig Wasserstoff sind;
deren Enantiomere und Racemate.
2. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch 1 der Formel
Figure imgb0053
worin R1 bis R 6, X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen, wenn R1 Wasserstoff ist.
3. Prostaglandinderivate gemäss Anspruch 1 der Formel
Figure imgb0054
worin R 1, R 4, R 5, R 6, A, B, X und Y die obige Bedeutung haben.
Figure imgb0055
17. Nat. 11R, 16, 16-Trimethyl-9, 15-dioxoprosta-S(Z),-13 (E)-dien-säure .
18. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R, 11R-dimethyl-9, 15-dioxoprost-5-(Z)-en-säure.
19. Nat. 16R-Trifluormethyl-16R-fluor-11R-methyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-en-säure.
20. Nat. 11R-Methyl-16R-fluor-9, 15-dioxoprost-5(Z)-en-säure.
2l. Verfahren zur Herstellung von
Figure imgb0056
derivaten der Formel
Figure imgb0057
Figure imgb0058
deren Enantiomeren und Racematen,dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel XI
Figure imgb0059
worin R 9 eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R1 bis R 6, X und Y die obige Bedeutung haben
oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydro- lyse der Schutzgruppe R9 unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxidiert; oder
b) die Hydroxygruppe(n) in einer Verbindung der Formel III
Figure imgb0060
worin R 1 bis R6, X und Y die obige Bedeutung haben,
oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 bzw. R7 und R8 Oxo darstellen, oxidiert.
Figure imgb0061
Figure imgb0062
worin R1 bis R6, X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung
Figure imgb0063
- len, wenn R1 Wasserstoff ist,
herstellt.
23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch
Figure imgb0064
zeichnet, dass man Verbindungen der Formel
Figure imgb0065
worin R1, R4, R5,R6, A,_, B,ä , X und Y die oblige Bedeutunghaben,
herstellt.
24. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB herstellt, in denen A und B eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen.
25. Verfahren nach Anspruch23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Eormel IB herstellt, in denen A und B Wasserstoff darstellen.
26. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta(Z)-5-(E)-13-dien-säure herstellt.
27. Verfahren nach Anspruch2l, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxo--prost- (Z ) -5-en-säure herstellt.
28. Verfahren nach Anspruch21, dadurch gekennzeichnet, dass man nat. 11R-biethyl-16R-fluor-9,15-dioxo-prost-(Z)-5-en-säure herstellt.
29. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet. durch einen Gehalt an einem Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.
30. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandinderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 mit nicht-toxischen, inerten, physiologisch verträglichen festen oder flüssigen, an sich in solchen Präparaten üblichen Trägerstoffen mischt.
Figure imgb0066
Figure imgb0067
worin R1 Massarstoff oder Niederalkyl, a5 Fluor, Niederalkyldear Trifluormethyl Wasserstoffe Fluor oder Niedaralkyl) und R10 gegebenenfalls geschütztes Hydroxy ist.
32. wischenprodukte zur
Figure imgb0068
gemäß Anspruch dar Formel
Figure imgb0069
Figure imgb0070
Figure imgb0071
worin R9 geschütztes Hydroxy darstellt und R1 bis R6, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei X und Y eine C-C-Bindung darstellen, wenn R1 Wasserstoff ist.
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