EP0000302A1 - Nouveau procédé de préparation de la quinidine. - Google Patents
Nouveau procédé de préparation de la quinidine. Download PDFInfo
- Publication number
- EP0000302A1 EP0000302A1 EP78400020A EP78400020A EP0000302A1 EP 0000302 A1 EP0000302 A1 EP 0000302A1 EP 78400020 A EP78400020 A EP 78400020A EP 78400020 A EP78400020 A EP 78400020A EP 0000302 A1 EP0000302 A1 EP 0000302A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- quinidine
- quinidinone
- quinine
- pyridine
- reduction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 title claims abstract description 63
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims abstract description 52
- SRFCUPVBYYAMIL-UHFFFAOYSA-N Quinidinon Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(=O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 SRFCUPVBYYAMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- SRFCUPVBYYAMIL-CKFHNAJUSA-N [(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanone Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2C(=O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 SRFCUPVBYYAMIL-CKFHNAJUSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- -1 heterocyclic organic base Chemical class 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YLQWCDOCJODRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-FEBSWUBLSA-N (S)-[(2S,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxy-4-quinolinyl)methanol Chemical class C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3N4CC[C@]([C@H](C4)C=C)(C3)[H])=CC=NC2=C1 LOUPRKONTZGTKE-FEBSWUBLSA-N 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-AFHBHXEDSA-N (r)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1C=CNC=1 FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of quinidine, a process involving in particular the stereospecific reduction of quinidinone to quinidine.
- Quinidine has been prepared for many years by hemisynthesis from quinine.
- the main quinidine manufacturing processes have thus achieved transformation coefficients which are only exceptionally less than 1.20 to 1.25 kg of quinine base anhydrous committed for 1 kg of quinidine based anhydrous isolated.
- the volume of reactors required and the labor load are greater than in the case of a quantitative synthesis without recycling of raw material.
- composition of the by-products is in equal parts: quinine, epiquinine and epiquinidine, i.e. 25% of epibases which cannot be recovered per operation, which is totally incompatible with a profitable production economy. Having resumed this work, attempts have been made to make these reductions at low temperature, but the improvement in efficiency observed does not balance the cost necessary for producing cold.
- DIBAH diisobutylaluminum hydride
- the reducing agent used in the present invention is an aluminum hydride, more particularly an aluminum alkyl hydride or an aluminum sodium hydride, more particularly an aluminum sodium aluminum hydride.
- the heterocyclic organic base which can be used in the present invention is preferably pyridine or pyrrole, the carbon atoms of these heterocyclic molecules possibly comprising one or more alkyl substituents.
- the amounts of cyclic organic base to be used are such. that the concentration of said base in the solution where the reaction takes place is between 0.5 and 100%.
- the reduction takes place in a solvent such as an organic solvent, benzene, toluene, xylene or an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or dibutyl ether.
- a solvent such as an organic solvent, benzene, toluene, xylene or an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or dibutyl ether.
- quinidinone does not generally constitute the basic product from which the semi-synthesis of quinidine is carried out; this basic product is generally quinine. It is therefore first of all necessary to transform the quinine base into quinidinone with the best possible yield. It is possible according to the invention to use any process for preparing quinidinone from quinine base; it is however desirable that the process which will be used makes it possible to obtain a pure quinidinone.
- the preferred method for obtaining pure quinidinone which can be used as reagent in the reduction reaction described above consists, starting from quinine base and carrying out on this quinine, an oxidation reaction of Oppenhauer type by means of a basic reagent resulting from the reaction of a diphenylketone on an alkali metal.
- benzophenone or fluorenone will preferably be used; as the alkali metal, sodium or potassium will for example be used.
- the basic reagent is itself prepared by the action of the alkali metal on the chosen ketone in a solvent medium which is preferably an aromatic medium.
- quinine is oxidized almost quantitatively to quininone and quinidinone and the separation by crystallization of quinidinone from the mixture obtained makes it possible to shift the balance of the medium towards the preparation of quinidinone.
- examples 1 to 5 relate to the process for the reduction of quinidinone to quinidine and example 6 to the preferred improved process for the preparation of quinidinone from quinine.
- Distillation is carried out with fractionation (25 mm Hg) to remove the THF at the top with a minimum amount of toluene.
- the crystals are filtered and re-extracted with toluene at 80 ° C.
- the pyridine is removed under vacuum.
- Example 5 was repeated, but using, in place of the picoline, 200 ml of 3-methylpyrrole.
- the xylene solution is treated with water (20 ml) and then extracted with 100 ml of sulfuric acid diluted to 20%.
- the cold sulfuric solution is neutralized by adding ammonia.
- the quinidinone crystals are separated from the mixture.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Procédé de préparation de quinidine à partir de quinine par oxydation et réduction de la quinidinone formée, caractérisé en ce que la réduction est effectuée grâce à l'action d'un hydrure d'aluminium en présence d'une base organique hétérocyclique comportant un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle, la quinidinone de départ pouvant être obtenue par une réaction d'oxydation.
Description
- La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de la quinidine, procédé impliquant notamment la réduction stéréospécifique de la quinidinone en quinidine.
- La quinidine a été préparée depuis de nombreuses années par hémisynthèse à partir de la quinine.
- En effet, cet alcaloïde naturel du quinquina très utile dans le traitement des maladies cardiaques (comme anti-arrythmique) n'est pas présent en quantité suffisante dans les écorces de quinquina pour assurer les besoins de l'industrie pharmaceutique.
- Tous les procédés utilisés pour effecter l'hémisynthèse de la quinidine à partir de produits naturels sont des variations des réactions d'équilibres d'oxydo-réduction (oxydation d'OPPENHA-UER - réduction de MEERWEIN-PONDORFF) (brevet allemandm n° 883.154 (1953), n° 877.611 (1953).
- En effet, en présence d'une cétone convenablement choisie (possédant un potentiel d'oxydation suffisant et une configuration moléculaire compatible avec les constantes d'encombrement stérique de la quinine et de quinidine), il s'établit un équilibre du type représenté sur la figure 1.
- La figure 1 montre clairement qu'un produit de départ unique se trouve dans les conditions de l'équilibre, en présence de 4 produits principaux de réaction :
- . la quinine et son isomère en C9 épiquinine
- . la quinidine et son isomère en Cg épiquinidine puis les intermédiaires de forme cétone en C9
- quininone et quinidinone qui, en solution, sont en équilibre passant par un état transitoire commun.
- Le problème posé par cette hémisynthèse s'appréhende aisément : comment orienter l'équilibre vers la formation du produit désiré, à savoir la quinidine, tout en évitant surtout la formation de l'épiquinine et l'épiquinidine Ces produits fatals sans utilisation thérapeutique ne peuvent pas, comme la quinine, être recyçlés dans les conditions de la réadtion. En effet, un mélange quinine + épiquinine ne donnera pas le même équilibre - toutes autres conditions étant maintenues égales - que la même quantité de quinine pure.
- D'autre part, la présence d'épibases est indésirable dans les sels de quinidine pharmaceutiques et, de plus, la présence de ces isomères, même en faibles quantités, provoque des retards de cristallisation et des chutes de rendement importantes lors de la préparation des différents sels de quinine et de quinidine à partir de leurs solutions saturées.
- En se maintenant au maximum à l'écart des conditions de formation des épibases, les principaux procédés de fabrication de quinidine sont ainsi parvenus à des coefficients de transformation qui ne sont qu'exceptionnellement inférieurs à 1,20 à 1,25 kg de quinine base anhydre engagée pour 1 kg de quinidine base anhydre isolée.
- L'inconvénient majeur de ces synthèses est de nécessiter le recyclage d'environ 40 à 50% de la quinine engagée en-des opérations ultérieures.
- Même si la mise en réaction et l'obtention d'un équilibre satisfaisant peuvent être simplifiées, le.fait de devoir recycler par opération la moitié de la charge de matière première entraîne bien évidemment des charges coûteuses dans les phases ultérieures de traitement des eaux mères, séparation de la quinine non transformée, purification avant remise en réaction.
- Les frais financiers sont augmentés du fait du financement du ballast de quinine non transformé.
- Le volume des réacteurs nécessaires et la charge de main-d'oeuvre sont plus importants que dans le cas d'une synthèse quantitative sans recyclages de matière première.
- Récemment, plusieurs groupes de recherches ont utilisé certains hydrures d'aluminium dans la synthèse totale de séries d'alcaloides de la famille de la quinine et la quinidine.
- En particulier, la réduction de la quinidone en quinidine a été décrite à l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène [Grethe, Uskokovic, JACS 93, 5904 (1971)].
- Cependant, l'utilisation seule de ce type de réactif n'est pas suffisante pour rentabiliser une synthèse industrielle; en effet, à côté de la quinidine, on retrouve les sous-produits déjà cités (quinine et épibases) en quantité inacceptable : 35% dans le cas de la référence citée, le rendement réel de quinidine isolée n'étant que de 65%.
- De plus, la composition des sous-produits est en parts égales : la quinine, l'épiquinine et l'épiquinidine, soit 25% d'épibases non récupérables par opération, ce qui est totalement incompatible avec une économie rentable de production. Ayant repris ces travaux, on a tenté d'effectuer ces réductions à basse température, mais l'amélioration de rendement constatée n'équilibre pas le coût nécessaire à 1a production du froid.
- La réduction d'une cétone par l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAH) s'effectue selon le schéma réactionnel suivant :
- Dans le cas de la quinidine, du fait du carbone asymétrique en C9, on peut imaginer que :
- - soit deux complexes (II) stables sont susceptibles de se former (l'un correspondant à la forme quinidine, l'autre à la forme épibase),
- - soit lors de l'hydrolyse du complexe un réarrangement peut avoir lieu orientant la formation de l'alcool secondaire (III) vers la forme quinidine ou épibase correspondante.
- Il a été trouvé de façon très surprenante que, si la réduction de la quinidinone en quinidine, au moyen d'un hydrure d'aluminium ou d'un produit équivalent, était réalisée en présence d'une base organique hétérocyclique comportant un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle, la réaction de réduction s'effectuait de façon entièrement stéréospécifique.
- Le réducteur utilisé dans la présente invention est un hydrure d'aluminium, plus particulièrement un hydrure d'alkylaluminium ou un hydrure d'aluminium-sodium, plus particulièrement un hydrure d'alkyl- aluminium-sodium.
- La base organique hétérocyclique utilisable dans la présente invention est de préférence la pyridine ou le pyrrole, les atomes de carbone de ces molécules hétérocycliques pouvant comporter un ou plusieurs substituants alkyles.
- Les quantités de base organique cyclique à utiliser sont telles. que la concentration de ladite base dans la solution où s'effectue la réaction soit comprise entre 0,5 et 100%.
- La réduction a lieu dans un solvant tel qu'un solvant organique, le benzène, le toluène, le xylène ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le dibutyléther.
- Mais la quinidinone ne constitue pas généralement le produit de base au départ duquel on effectue la semi-synthèse de la quinidine; ce produit de base est généralement la quinine. Il convient donc tout 'd'abord de transformer la quinine base en quinidinone avec le meilleur rendement possible. Il est possible selon l'invention d'utiliser n'importe'quel procédé pour préparer la quinidinone à partir de la quinine base; il est cependant souhaitable que le procédé qui sera utilisé permette l'obtention d'une quinidinone pure.
- Le procédé préféré pour obtenir la quinidinone pure utilisable comme réactif dans la réaction de réduction décrite précédemment consiste,à partir de la quinine base et à réaliser sur cette quinine,une réaction d'oxydation de type Oppenhauer au moyen d'un réactuf basique résultant de la réaction d'une diphénylcétone sur un métal alcalin.
- Comme diphénylcétone, on emploiera de préférence la benzophénone ou la fluorénone; comme métal alcalin, on utilisera par exemple du sodium ou du potassium. Le réactif basique est lui-même préparé par action du métal alcalin sur la cétone choisie en un milieu solvant qui est de préférence un milieu aromatique.
- Dans de telles conditions, la quinine est oxydée de façon quasi-quantitative en quininone et quinidinone et la séparation par cristallisation de quinidinone du mélange obtenu permet de déplacer l'équilibre du milieu vers la préparation de la quinidinone.
- Les exemples non limitatifs ci-après illustrent l'invention; les exemples 1 à 5 concernent le procédé de réduction de la quinidinone en quinidine et l'exemple 6 le procédé perfectionné préféré de préparation de la quinidinone à partir de la quinine.
- Dans un réacteur sec balayé à l'azote, on introduit :
- - 500 ml de tétrahydrofuranne,
- - 100 g de quinidinone cristallisée,
- - 25 ml de pyridine anhydre.
- En maintenant une température inférieure à 15°C, on coule 250 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
- En fin d'addition, un contr8le CCM indique que la réduction est terminée.
- On effectue une distillation avec fractionnement (25 mm Hg) pour éliminer en tête le THF avec une quantité minimale de toluène.
- Après refroidissement, on ajoute la quantité d'eau nécessaire pour décomposer le complexe aluminium avec un léger excès par rapport à la stoechiométrie.
- On filtre et on réextrait les cristaux avec du toluène à 80°C.
- On obtient à partir de la solution toluénique 96 g de quinidine base, F.=173°C, aD (1,5% dans éthanol) = 256°C.
- On reproduit l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- - 600 ml de pyridine anhydre,
- - 100 g de quinidinone cristallisée,
- - 300 ml de solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
- La pyridine est chassée sous vide.
- La masse réactionnelle est reprise dans 750 ml de mélange eau/éthanol 50/50,après reflux de 2 h et refroidissement, on obtient 92,7 g de quinidine base, F. = 174,5°C.
- On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- - 300 ml de tétrahydrofuranne,
- - 250 ml de pyridine anhydre,
- - 100 g de quinidinone cristallisée,
- - 250 ml d'une solution de DIBAH à 25% dans le toluène On a obtenu 94,5 g de quinidine ayant une température de fusion de 174°C.
- On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant les réactifs suivants :
- - 500 ml de tétrahydrofuranne,
- - 100 g de quinidinone cristallisée
- - 320 ml de y picoline anhydre,
- - 250 ml d'une solution de DIBAH à 25% dans le toluène.
- On a obtenu 89 g de quinidine.
- On a reproduit l'exemple 5, mais en utilisant, à la place de la y picoline, 200 ml de 3-méthylpyrrole.
- On a obtenu 87 g de quinidine.
- On met en suspension 2,4 g de sodium dans 40 ml de xylène anhydre au reflux afin d'obtenir une bonne dispersion..-Après refroidissement à 90°C, on introduit lentement 36 g de benzophénone anhydre.
- La solution prend alors la couleur bleu-vert, caractéristique du Ketyl (présence d'électrons).
- Dans un second réacteur, on dissout à ébullition 13 g de quinine base anhydre dans 50 ml de xylène.
- On coule cette solution dans la solution précédente. Après 60 min au reflux, la réaction est complète.
- La solution xylénique est traitée à l'eau (20 ml) puis extraite par 100 ml d'acide sulfurique dilué à 20%.
- On neutralise par addition d'ammoniaque la solution sulfurique froide.
- Il se sépare une huile qui cristallise lentement après ensemencement.
- Les cristaux de quinidinone sont séparés du mélange.
- Poids obtenu : 12,2 g (94% de la théorie)
- Chromatographie en couches minces
- Eluant acétone 80/DMF 20 1 Tache Rf = 0,8
Claims (8)
1. Procédé de préparation de quinidine à partir de quinine par oxydation et réduction de la quinidinone formée, caractérisé en ce que la réduction est effectuée grâce à l'action d'un hydrure d'aluminium en présence d'une base organique hétérocyclique comportant. un atome d'azote basique dans ledit hétérocycle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrure d'aluminium est choisi parmi les hydrùres d'alkylaluminium, plus particulièrement les hydrures de dialkylaluminium et les hydrures d'alkylaluminium-sodium.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ladite base hétérocyclique est choisie parmi la pyridine, le pyrrole et les divers alkyl-substitués, sur les carbones, de ces molécules.
4. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'hydrure d'aluminium est le diisobutylaluminium"hydrure.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite base est la pyridine et qu'elle est utilisée à une concentration supérieure à 0,5%.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrure est utilisé sous forme d'une solution dans un solvant aromatique ou dans un éther, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et le dibutyléther.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la quinidinone est utilisée sous forme d'une solution de cette molécule dans un solvant choisi parmi la pyridine et en mélanges de pyridine avec un éther, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les dialkyléthers.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quinidinone de départ est obtenue par une réaction d'oxydation, de la quinine, de type Oppenhauer au moyen d'un réactif résultant de la réaction d'une diphénylcétone, comme par exemple la benzophénone et la fluorénone sur un métal alcalin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7718397A FR2394544A1 (fr) | 1977-06-15 | 1977-06-15 | Procede de reduction stereospecifique de la quinidinone en quinidine |
| FR7718397 | 1977-06-15 | ||
| FR7718398 | 1977-06-15 | ||
| FR7718398A FR2394545A1 (fr) | 1977-06-15 | 1977-06-15 | Procede de fabrication de quininone et de quinidinone, intermediaires de synthese de la quinidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP0000302A1 true EP0000302A1 (fr) | 1979-01-10 |
| EP0000302B1 EP0000302B1 (fr) | 1980-10-01 |
Family
ID=26220080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP19780400020 Expired EP0000302B1 (fr) | 1977-06-15 | 1978-06-14 | Nouveau procédé de préparation de la quinidine. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000302B1 (fr) |
| DE (1) | DE2860188D1 (fr) |
| IE (1) | IE46996B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001046188A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Academic Pharmaceuticals Inc. | Isomeres optiquement actifs de quinine et de quinidine et action biologique respective desdits isomeres |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1165604B (de) * | 1957-12-18 | 1964-03-19 | Chininfabrik Braunschweig Buch | Verfahren zur sterischen Umlagerung von Chinaalkaloiden |
| FR2100618A1 (fr) * | 1970-03-16 | 1972-03-24 | Hoffmann La Roche | |
| NL7612951A (nl) * | 1975-11-19 | 1977-05-23 | Nativelle Sa Ets | Werkwijze voor het oxyderen van kina-alkaloi- den. |
| FR2332278A1 (fr) * | 1975-11-19 | 1977-06-17 | Nativelle Sa Ets | Procede de transformation stereochimique des alcaloides du quinquina |
-
1978
- 1978-06-14 EP EP19780400020 patent/EP0000302B1/fr not_active Expired
- 1978-06-14 DE DE7878400020T patent/DE2860188D1/de not_active Expired
- 1978-06-15 IE IE120378A patent/IE46996B1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1165604B (de) * | 1957-12-18 | 1964-03-19 | Chininfabrik Braunschweig Buch | Verfahren zur sterischen Umlagerung von Chinaalkaloiden |
| FR2100618A1 (fr) * | 1970-03-16 | 1972-03-24 | Hoffmann La Roche | |
| NL7612951A (nl) * | 1975-11-19 | 1977-05-23 | Nativelle Sa Ets | Werkwijze voor het oxyderen van kina-alkaloi- den. |
| FR2332278A1 (fr) * | 1975-11-19 | 1977-06-17 | Nativelle Sa Ets | Procede de transformation stereochimique des alcaloides du quinquina |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001046188A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Academic Pharmaceuticals Inc. | Isomeres optiquement actifs de quinine et de quinidine et action biologique respective desdits isomeres |
| US6844355B2 (en) | 1999-12-23 | 2005-01-18 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Optically active isomers of quinine and quinidine and their respective biological action |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46996B1 (en) | 1983-11-30 |
| DE2860188D1 (en) | 1981-01-08 |
| IE781203L (en) | 1978-12-15 |
| EP0000302B1 (fr) | 1980-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH636848A5 (fr) | Procede de production de n,n-di(ethyl)-meta-toluamide. | |
| EP0377381A1 (fr) | Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z | |
| EP0030528B1 (fr) | Procédé pour la fixation de groupes alkyles, aralkyles ou cycloalkyles sur une chaîne carbonée portant un groupe fonctionnel | |
| FR2669636A1 (fr) | Procede de fabrication de furane 2,5-dicarboxaldehyde. | |
| EP0102283B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés de la quinuclidine substitués en position 3 | |
| CH658047A5 (fr) | Procede de preparation de 3-phenoxybenzyl-2-(4-alkoxyphenyl)-2-methylpropyl ethers. | |
| EP0000302B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la quinidine. | |
| EP0478428B1 (fr) | Procédé de préparation d'oxyde borique par hydrolyse du borate de méthyle et sa mise en oeuvre dans l'oxydation d'hydrocarbures saturées en alcools | |
| EP0037349A1 (fr) | Procédé de préparation d'O,O-diméthyl-phosphorodithioate de mercaptosuccinate d'ethyl (malathion(R)) | |
| EP0013995B1 (fr) | Procédé pour la préparation de cétones macrocycliques acétyleniques | |
| FR2546162A1 (fr) | Procede pour la preparation de 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrones, en particulier pour une utilisation dans le traitement du psoriasis | |
| EP0479664B1 (fr) | Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes | |
| EP0007828B1 (fr) | Procédé de préparation d'esters d'alcoyle de l'acide dl-cis chrysanthémique | |
| FR2510991A1 (fr) | Procede pour la preparation de methacrylamides et d'acrylamides n-substitues | |
| CH640496A5 (fr) | Procede pour la preparation de beta-damascenone. | |
| EP0184572B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides alpha-hydroxy-alcanoiques | |
| EP0000009B1 (fr) | Procédé d'oxydation de quinine en quininone et quinidinone. | |
| EP0082782B1 (fr) | Procédé de préparation d'halogénoacétals éthyléniques | |
| FR2587330A1 (fr) | Nouveau procede de preparation des undecatrienes | |
| FR2673942A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide (e)-propyl-2 pentene-2 ouique et composes intermediaires. | |
| US2826590A (en) | Synthesis of tricyclamol | |
| EP0097550B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la cystamine à activité oncostatique | |
| US4174449A (en) | Process for the reduction of quinidinone to quinidine | |
| CH637104A5 (fr) | Procede de synthese de dinitro-2,4 t-butyl-6 methyl-3 anisole. | |
| BE823745A (fr) | Procede ameliore pour la preparation de penicillines substituees en position 6 par un groupe alcoxy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| AK | Designated contracting states |
Designated state(s): BE CH DE FR GB LU NL SE |
|
| 17P | Request for examination filed | ||
| GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
| AK | Designated contracting states |
Designated state(s): BE CH DE FR GB LU NL SE |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Effective date: 19801001 Ref country code: BE Effective date: 19801001 |
|
| REF | Corresponds to: |
Ref document number: 2860188 Country of ref document: DE Date of ref document: 19810108 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Effective date: 19810615 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 19810630 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Effective date: 19820101 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
| NLV4 | Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 19820101 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Effective date: 19820501 |
|
| GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee | ||
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 19830331 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: ST |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 19881117 |
|
| EUG | Se: european patent has lapsed |
Ref document number: 78400020.0 Effective date: 19820119 |
|
| PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |