EP0000306A1 - Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to substituted hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines,
- Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines have been found represented by the formula: in which R is hydrogen or a saturated or unsaturated, linear or branched lower alkyl radical, aralkyl, acyl, dialkylaminoalkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aryl; R 1 is hydrogen, halogen or a lower alkoxy radical; R 2 is hydrogen or halogen; R 3 is hydrogen, halogen, lower alkyl, alkoxy, nitro, amino or forms naphthalene with R 4 and the benzene ring; R 4 is hydrogen, halogen or forms naphthalene with R 3 and the benzene ring; R is hydrogen, a lower alkyl or arylalkyl radical.
- the polycyclic structure of the compounds suggests for a given compound the existence of several stereoisomers. Examination in thin layer chromatography of the reaction products reveals the existence of two stereoisomers A and B. Recrystallization from an adequate solvent is sufficient to isolate in the pure state the majority stereoisomer of the crude reaction product. The minority stereoisomer can be obtained by concentration of the mother liquors. It is possible to transform the minority stereoisomer by acid treatment into the majority stereoisomer.
- Decarboxylation by heating in sodium hydrogen carbonate makes it possible to isolate the compounds belonging to the B series.
- the transition from the compounds of the B series to the corresponding compounds of the A series is achievable by treating with hot hydrochloric acid the said compound of the B series.
- R is hydrogen
- R benzyl
- R 1 or R 2 or R 3 or R 4 is a halogen
- R benzyl with benzyl chloroformate and to hydrolyze the carbonate obtained by hydrobromic acid in order to be able to access the compounds where R is H when R 1 or R 2 or R 3 or R 4 is a halogen. It is then convenient to replace this hydrogen with a saturated or unsaturated, linear or branched, aralkyl, dialkylaminoalkyl alkyl radical.
- halo coumarin ethyl carboxylate-3 synthetic intermediates such as fluero-6, chloro-5 and chloro-7 ethyl coumarin carboxylate-3 are new and as such fall within the scope of the invention.
- the new hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substitutedea have excellent properties which make them drugs used in depressive states and peychic disorders This mood-modifying activity can be determined by standardized tests well known to specialists.
- the compounds of the invention have been found to be potent inhibitors of reserpine ptosis.
- LD 50 oral lethal doses 50
- the medicament containing as active ingredient a compound of the invention, associated with an acceptable pharmaceutical vehicle or excipient, is presented in a form suitable for oral or parenteral administration.
- the dosage forms are unitary such as tablets, capsules, capsules, ampoules ... These dosage forms contain from 0.05 to 100 mg of active substance and allow daily administration of 1 to 200 mg.
- Weight regain Improved mood and social inclusion.
- Weight gain Improved mood and sleep. Decreased anxiety. Improvement of hypochondriac disorders.
- Severe hypochondriac depressive syndrome Associated treatments MEPRONIZINE. Dosage and duration of treatment: 10 mg / day for 20 days
- the patient is less concerned with his body. Reduction of washing rites. Improvement of social behavior.
- the solid obtained is drained, which is in the form of a cream product, melting at 228 ° C. It is recrystallized from 10 liters of isopropanol. 2.083 kg (yield 70%) of lactam of [amino-4a, 2-methyl-hexahydro-1, 2, 3, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine) is obtained.
- Lactam of amino-4a-dimethyl-2, 8 hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C (pyridine) yl-10 acetic (formula 7) C 16 H 20 N 2 O 2 PM 272.3 4
- Example 5.1 Prepared according to Example 5.1 from 60 g (0.258 mole) of methyl 6-coumarin-3 ethyl carboxylate, 29.6 g (0.258 mole ) of N-methyl piperidone-4, 39.9 g (0.516 mol) of ammonium acetate and 2 liters of ethanol. After recrystallization from acetone-ethanol, 39.3 g of lactam are obtained.
- Lactam of the acid [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2, 3, 4. 4a. 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acetic (formula 12) C 17 H 22 N 2 O 2 , PM 286.38 It is brought to 10 hours at 80 ° C a solution of 15 g (0.061 mole) of the product of Example 4 in 300 ml of dimethylformamide with 7.9 g (0.064 mole) of propyl bromide and 9.1 g (0.66 mole) of potassium carbonate. The insoluble material is filtered, the solvent is evaporated under vacuum. We purify in ethyl acetate.
- Lactam of acid [amino-4a, chloro-6, methyl-2 hexahydro-1, 2, 3 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano (3.2-C) pyridine) -yl -10 acetic (formula 23) C 15 H 17 ClN 2 O 2 PM 292.77
- Example 5.1 Prepared according to Example 5.1 from 12 g (0.048 mole) of chloro-8, coumarin-3, ethyl carboxylate, 5.5 g (0.048 mole) of N-methylpiperidone-4, 7.4 g (0.096 mole) of ammonium acetate and 140 ml of ethanol.
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Abstract
Les hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines de la formule <IMAGE> dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle ou aryle; R1 est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique; R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arylalkyl, sont utilisables comme médicaments antidépresseurs. Ils sont préparés selon le schéma réactionnel suivant: <IMAGE>
Description
- La présente invention concerne des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituées,
- Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (Indian Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des cétones, comme la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4 α carbamido acétique acide lactame.
- Il a été trouvé des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines représentées par la formule :
- Les sels de ces nouveaux composés avec lés acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font partie de l'invention. Ces composés possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques qui les rendent intéressants en médecine humaine notamment pour le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
- La structure polycycliaue des composés laisse prévoir pour un composé donné l'existence de plusieurs stéréoisomères. L'examen en chromatographie sur couche mince des produits de réaction fait apparaitre l'existence de deux stéréoisomères A et B. Une recristallisation dans un solvant adéquate est suffisante pour isoler à l'état pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut s'obtenir par concentration des eaux-mères. I1 est possible de transformer le stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stéréoisomère majoritaire.
- On a mis en évidence pour certains composés l'existence des deux stéréoisomères A et B. En conséquence, on met en oeuvre deux modes de synthèse de ces composés permettant d'accéder soit à la série A, soit à la série B.
- Les procédés de préparation sont illustrés dans la séquence suivante où R, R1, R29 R3, R4 et R5 ont les significations précédemment données.
- L'addition selon Michaêl d'un pipéridone-4 N - substituée sur une coumarine carboxylate d'éthyle-3 et l'ouverture de l'adduct résultant par l'acétate d'ammonium générateur d'ammoniac ou par une amine primaire R5-NH2 s'effectue en chauffant les composés ensemble à des températures comprises entre 20 et 200° C en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps variant de 3 à 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhydrique concentré à l'ébullition permet par cyclisation deshydratante d'accéder à la série Ⓐ des composés. Par contre un traitement par l'acide chlorhydrique concentre à froid permet l'isolement d'un ester B-cétonique hydrolysable par le couple potasse-alcool en acide correspondant.
- La décarboxylation par chauffage dans le carbonate acide de sodium permet d'isoler les composés appartenant à la série Ⓑ. Le passage des composés de la série Ⓑ aux composés correspondants de la série Ⓐ est réalisable en traitant par l'acide chlorhydrique à chaud le dit composé de la série Ⓑ.
- Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogène on peut traiter par hydrogénation catalytique un composé précédemment obtenu en particulier R = benzyle, puis substituer l'hydrogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle.
- Selon une autre variante, on peut traiter un composé où R est alkyle tel que méthyle ou aralkyle tel que benzyle par un chlorbcarbamate à l'ébullition dans unsolvant aromatique et isoler ainsi les composés où R est un alcoxycarbonyle
- En particulier quand R1 ou R2 ou R3 ou R4 est un halogène il est avantageuxde traiter un composé où, R = benzyle par le chloroformiate de benzyle et d'hydrolyser le carbonate obtenu par l'acide bromhydrique pour pouvoir accéder aux composés où R est H quand R1 ou R2 ou R3 ou R4 est un halogène. Il est ensuite commode de substituer cet hydrogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle
- Les halogéno coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermédiaires de synthèse tels les fluero-6, chloro-5 et chloro-7 coumarine carboxylate d'éthyle-3 sont nouvelles et à ce titre entrent dans le cadre de l'invention.
- Les nouvelles hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituéea pnaaèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments utiies dans les états dépressifs et les trobles peychique Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes. Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puissants inhibiteurs du ptosis à la réserpine.
- Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O simultanément avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon Rubin B, and Coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125) à lh, lh30 et 2h plus tard permet de déterminer la dose inhibant le ptosis moyen de 50 %. On consigne dans le tableau 1 les doses efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes, telles l'Imipramine [chlorhydrate de N- (3 - diméthylaminopropyl) iminodibenzyle et l'Amitripthyline [chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyli- dène) -5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène-1,4].
- On évalue les toxicités sur la souris Swiss. Les dosesléthales 50 (DL 50) par voie orale sont données dans le tableausuivant :
- Le médicament contenant comme principe actif un composé de l'invention, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiqueacceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une administration orale ou parentérale.
- Les formes posologiques sont unitaires telles que des comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules ... Ces formes posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active et permettent une administration quotidienne de 1 à 200 mg.
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- Parmi les observations recueillies en essai clinique du médicament contenant le principe actif de l'exemple 5.A.
- Nom : Dac... Agnès , Age : 78 ans Sexe : F Diagnostic : dépression pré-sénile. Traitements associés : NOZINAN - SUREPTIL. Posologie et durée du traitement : 5 mg/jour pendant 30 jours.
- .Reprise du poids. Amélioration de l'humeur et de l'insertion sociale.
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- Nom : LAR... Gineste Age : 58 ans Sexe : M
- Dépression post-neuroleptique chez un schizophrène. Traitements associes : NOZINAN - ARTANE - GARDENAL. Posologie et durée du traitement : 20 mg/jour pendant 30 jours
- Augmentation du poids. Amélioration de l'humeur et du sommeil. Diminution de l'anxiété. Amélioration des troubles hypocondriaques.
- . clinique R.A.S. biologique
- Nom : JAC... Marcel Age- : 55 ans Sexe : M Diagnostic :
- Syndrome dépressif hypocondriaque grave Traitements associés : MEPRONIZINE. Posologie et durée du traitement : 10 mg/jour pendant 20 jours
- Le malade est moins préocupé de son corps. Diminution des rites de lavage. Amélioration du comportement social.
- . clinique R.A.S. biologique . biologique
- Nom : MIC... Louise Age : 55 ans Sexe : F Diagnostic : Rechute dépressive de type mélancolique. Traitements asaociés : NOZINAN 25 mg. Posologie et durée du traitement : 25 mg/jour pendant 45 jours
- Amélioration de l'humeur. Attituae moins pessimiste. Pleurs moins fréquents. Sentiment de culpabilité moins prononcé.
- clinique R.A.S. biologique
- Nom : TIL... François Age : 47 ans Sexe : M Diagnostic : Syndrome dépressif chez un éthylique de type mélancolique. Traitements aasociés : Perfusions de polyvitamines - NOZINAN 50 mg -ARTANE 5. Posologie et durée du traitement : 5 mg/jour pendant 30 jours.
- Amélioration de l'humeur. Pleurs moins fréquents. Augmentation de l'appétit.
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- . clinique : quelques vertiges et nausées ;
- . biologiques : R.A.S.
- Nom : BEL ... André Age : 45 ans Sexe : M Diagnostic : Délire hypocondriaque avec anxiété. Traitements aasociés : ARTANE 10 mg - ANTASTHENE. Posologie et durée du traitement : 25 mg/jour pendant 30 jours
- Diminution des troubles phypocondriaques. Malade moins irritable et craintif.
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- . clinique : quelques vertiges ;
- . biologique : R.A.S.
- Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés de l'invention
- Lactame de l'acide [amino-4a méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a [10H] (benzopyrano) (3-.2-C) (pyridine)] -yl-10, acétique (formule 1), C15H18N202 P.M. = 258,31
- On solubilise dans 34 litres d'éthanol anhydre, 2,182 kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10 moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles) d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures a température ambiante On porte une heure à reflux et on évapore environ 25 litres d'éthanol. On reprend la masse résineuse par 8,9 litres d'acide chlorhydrique concentré et on porte une demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres de NaOH 30 %. On essore le solide obtenu qui se présente sous la forme d'un produit crème fondant à 228° C. On recristallise dans 10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70 %) de lactame de l'acide [amino-4a, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] - yl - 10 acétique (produit A) PFG = 224° C, IR ν C=O : 1690 cm-1 Analyse :
- Passage de B à A : On porte à reflux pendant une heure, 10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on basifie avec NaOH 30 %, on extrait avec CH2Cl2, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant. On obtient un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont en tous points identiques à celles de A.
- Lactame de l'acide [amino-4a benzyl-2 hexahydro-1. 2. 3, 4. 4a. 10 a [10 H] (benzopvrano) (3,2-C) (pyridne)] -yl-10 acétigue (formule 2) C21H22N2O2' P.M=334,42 Préparé selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218 mole) de coumarfne-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de N-benzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium, dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60 %) de lactame de l'acide amino-4a, benzyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 10 a [10H] (beasopyrano) (3,2-C) pyridine] yl-1a acétique sous forme d'un solide. blanc. PFG= 192° C (éthanol) Chlorhydrate : C21H23ClN2O2, P.M.=370,87, PPG=254-255° C (méthanol) IRνC=O 1680 cm-1
- Lactame de l'acide Eamino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a. 10a. [10 H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 3) C16H20N2O3, P.M.=288,35 Préparé selon l'exemple 1 à partir de 93 g (0,375 mole) de méthoxy-8 carbéthoxy-3 coumarine, 30,6 g (0,375 mole) de N-méthyl 4-pipéridone, 41,4 g (0,75 mole) d'acétate d'ammonium et 3,6 litres d'alcolle. On obtient 48,6 g (Rdt = 45 %) de lactame de acide [amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc, PFG = 258° C Chlorhydrate, monohydrate : C16H23ClN2O4 P.M. = 342,82 PFG = 265° C (méthanol) IR ν C=0 : 1680 cm-1 IRν-OH
- Lactame de l'acide [amino-4a hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 4) C14H16N2O2, P.M. = 244,30 On solubilise 34, 3 g du produit de l'exemple 2 dans 320 ml d'éthanol et on porte 5 heures à 60° C, sous une pression initiale d'hydrogène de 60 kg, en présence de 4,7 g de Pd/C 10 %
- Après refroidissement, filtration du catalyseur et évaporation du solvant on obtient le lactame de l'acide [amino-4a hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H ] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 212° C. Poids obtenu = 20 g (Rdt : 80 %) IR υC=O : 1680 cm-1 Chlorhydrate C14H17ClN2O2, P.M.=280,76 PFG = 292-294° C (méthanol) Analyse
- Lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 5) C15H17ClN2O2 P.M.=292,77 5.1. Produit A
- On porte a reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole) de N- méthyl pipéridone-4, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium et 12 litres d'éthanol. On évapore le solvant et le résidu est repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensuite avec NaOH 30 %, en refroidissant le milieu par un bain de glace. On dilue ensuite avec H20 et on extrait au chloroforme. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation on obtient 148 g d'un solide beige. On recristallise dans le mélange acétone-méthanol. On obtient 55 g de lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 (Rdt : 47 %) PFG=245° C IRνC=O : 1680 cm-1 Analyse
- On porte à reflux pendant 8 heures 80 g (0,31 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle 35,8 g (0,31 mole) de N - méthyl pipéridone-4, 48,8 g (0,62 mole) d'acétate d'ammonium et 1240 ml d'éthanol. Après évaporation on reprend le résidu par 600 ml d'acide chlorhydrique concentré, à froid, et on agite 1 heure. On ajuste à pH alcalin par addition de 600 ml de soude 30 % et 600 g de glace en maintenant la température en dessous de 25° C. On extrait avec 2 fois 1 litre de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore. Par recristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu, on isole 63 g du produit attendu avec un rendement de 56 % PFG = 190° C
- 5.2.2. Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)] -yl-10 malonique.
- A une suspension de 53 g (0,15 mole) du produit de l'exemple 5.2.1 dans 400 ml d'éthanol on ajoute une solution de 21 g (0,375 mole) de potasse dans 400 ml d'eau. On porte ensuite 1 heure à reflux. Puis on refroidit à 12° C et on ajuste à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique N. On laisse reposer une nuit et on essore le précipité. On objient 35 g du produit attendu avec un rendement de 75, 5 % PF = 210-215° C avec décomposition.
- A une solution de 2,5 g (0,03 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,03 mole) produit de l'exemple 5.2.2. et on porte au reflux 1 heur Un précipité se forme progressivement. On refroidit ensuite et on essore. Par recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 4,1 g de Produit B PFG = 246°C IRνC=O 1700 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro1,2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](bezopyrano) (3,2-C) (pyridine) ] -yi-10 acétique (formule 6) C15H17BrN2O2 P.M.=337,23 préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 47 g (0,158 mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate d'ammonium et 3 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide [amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique. (Rdt = 49 %) PFG = 237 - 239° C 1690 cm-1 IR νC=O : 1690 cm-1 Analyse :
- Lactame de l'acide [amino-4a diméthyl-2, 8 hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C (pyridine) yl-10 acétique (formule 7) C16H20N2O2 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 60 g (0,258 mole) de méthyl-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 29,6 g (0,258 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'acide [amino-4a diméthyl-2,8 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl- 10 acétique (Rdt = 56 %) PFG = 241 - 243° C IR νC = O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 9) C15H17FN2O2 P.M.=276,31
- On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthyle, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acétique glacial. On verse dans 600 ml d'eau giacée. On filtre et on recristallise dans l'éthanol le fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, PFG = 108° C, IR νC=O : 1710 cm-1 (lactone), 1730 cm-1 (ester) RMN (CDCl3) δ ppm par rapport au TMS
- 3 H à 1,4 (triplet)
- 2 H à 4,35 (quartet)
- 3 H de 7,2 à 7,6 (massif)
- 1 H à 8,5 (singulet)
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 80 g (0,339 mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 38,8 g (0,339 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. On obtient, après recristallisation dans l'isopropanol 37,5 g de lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 40 %) PFG = 226-228° C IRνC=O: 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a acétvl-2 hexahydro-1, 2, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyano) (3.2-C (pyridine)]-yl-IO acétique (formule 10) C16H18N2O3 P.M. = 286,32 On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4 dans 200 ml de chloroforme. On ajoute 14 ml (0,1 mole) de triéthylamine et on additionne goutte à goucte à 20°C 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6 heures à température ambiante. On lave avec 400 ml d'eau, on sèche sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide [amino-4a acétyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétique (Rdt = 50 %) PFG = 284 - 287° C IR νC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a, 8, 9, 10. 11, 11a, [12 H] (benzo) (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine] -yl-10 acétique (formule 11) C19H20N2O2, P.M. = 308,39
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,261 mole) de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate d'ammonium, et 1500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44,2 g de lactame de l'acide [amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a, 8, 9, 10, 11, lla, [12 H] (benzo) (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine] yl-10 (Rdt = 55 %) PFG = 263 - 265° C IR νC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2, 3, 4. 4a. 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétique (formule 12) C17H22N2O2, P.M. = 286,38 On porte 10 heures à 80° C une solution de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,66 mole) de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le solvant sous vide. On purifie dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9,9 g de lactame de l'acide [amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a,[10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 56,7 %) PFG = 182 - 184° C IRνC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 13) C23H26N2O2 P.M. = 362,47 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4 (15 g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de phényl-propyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide [amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (Rdt = 54,7 %) PFG = 154 - 156° C (acétate d'éthyle) IR νC=O 1690 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1. 2. 3, 4, 4a, 10, H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 14) C19H27N3O2 P.M. = 329,44 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'exemple 4, 12,1 g( 0,049 mole), 6,3 g (0,0516 mole) de chloro-J diméthylamino-2 propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide [amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] yl -10 acétique. (Rdt = 47 %) PF G= 149 - 150° C (acétate d'éthyle), IR νC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a chloro-7 methyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 16) C15H17ClN2O2 P.M.=292,77
- On porte 5 heures à reflux 11,2 g (0,071 mole) de chloro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 12,5 g (0,072 mole) de malonate d'éthyle, 30 ml d'éthanol, 0,4 ml de pipéridine . et 0,1 ml d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0° C et on essore le précipité formé. On lave à 1' hexane et on sèche le chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle obtenu PFG = 122 - 3° C, IRνC=O : 1760 cm-1 (lactone et ester) RMN (CDCl3) 5p.p.m par rapport au TMS
- 3 H à 1,3 (triplet)
- 2 H à 4,35 (quartet)
- 3 H de 7,1 à 7,6 (massif)
- 1 H à 8,45 singulet
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 6,5 g (0,026 mole) de chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 2,9 g (0,026 mole) de N-méthylpipéridone-4, 4 g (0,052 mole) d'acétaté d'ammonium et 150 ml d'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3 g du lactame attendu (Rdt = 40 %). PFG = 256-258° C IRνC=O : 1675 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro -1, 2, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)]-yl -10 acétique (formule 17) C15H17N3O4 P.M. = 303,32 Prépare selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,27 mole) de nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30,6 g (0,27 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 41,3 g (0,54 mole) d'acétate d'ammonium et 1,5 litre d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 38,8 g de lactame de l'acide [amino-4a, nitro-8 méthyl - 2 hexahydro - 1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 47,4 %) PFG = 240-242° C IRνC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1. 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)] yl-10 acétique (formule 18) C15H19N3O2 P.M.=273,34 On glace 19,9 g (0,065 mole) du produit de l'exemple 15 dans un autoclave avec 300 ml d'éthanol et 1g de Pd/C à 10 %. On charge l'autoclave sous une pression initiale en hydrogène de 60 kg/cm2 et on laisse 3 heures à température ambiante, sous agitation, puis 2 heures à 50° C. Après refroidissement on filtre le palladium, on évapore et on recristallise le solide obtenu dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol, On obtient 8,1 g de lactame de l'acide [diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 45,6 %) PFG = 230-232° C IRνC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [dichloro-6,8, amino-4a, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 19) C15H16Cl2N2O2 P.M. = 327,22
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 17,8 g (0,062 mole) de dichloro-6, 8, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 7,1 g (0,062 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 9,5 g (0,124 mole) d'acétate d'ammonium et 800 ml d'éthanol. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 7,7 g de lactame de l'acide [dichloro-6, 8, amino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 38 % ) PFG = 212 - 216 °C IRνC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide amino-4a, méthoxy-8. méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4,. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) 3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 20) C16H20N2O3 P.M. = 288,35 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 35,5 g (0,143 mole) de méthoxy-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 16,4 g (0,143 mole) de N- méthyl-pipéridone-4, 22,1 g (0,286 mole) d'acétate d'ammonium et 400 ml d'éthanol. On obtient par recristallisation dans l'isopropanol 26 g de lactame de , l'acide [amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 63 %) PFG = 210 - 212° C IRνC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4 chloro-9, méthyl-2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 22) C15H17Cl2N2O2 P.M.= 292,77
- On porte 5 heures à reflux 15 g (0.0958 mole) de chloro-2, hydroxy-6, benzaldéhyde, 16,7 g (0,105 mole) de malonate d'éthyle, 40 ml d'éthanol, 0,6 ml de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. Après refroidissement on essore le produit obtenu. On sèche et on obtient 14 g de chloro-5, coumarine-3 carboxylate d'éthyle (Rdt = 58 %) PFG=142-144° C IR νC = O : 1720 cm-1 νC=O : 1760 cm-1 RMN (CDCl3 ) δ ppm par rapport au TMS
- 3H à 1,45 (triplet)
- 2H à 4,5 (quartet)
- 3H de 7,1 à 7,7 (massif)
- 1H à 8,8 (singulet)
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 13,6 g (0,054 mole) de chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 6,1 g (0,054 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 8,3 g (0,108 mole) d'acétate d'ammonium et 250 ml d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 6,7 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-9, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique. (Rdt = 42,4 %) PFG = 241-243° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-6, méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano (3.2-C) pyridine]-yl -10 acétique (formule 23) C15H17ClN2O2 P.M.= 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 12 g (0,048 mole) de chloro-8, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 5,5 g (0,048 mole) de N-methylpiperidone-4, 7,4 g (0,096 mole) d'acétate d'ammonium et 140 ml d'ethanol. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 6 g de lactame de l'acide mino-4a, chloro-6, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 h] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 43 %) PFG =206-208° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de L'acide [amino-4a, isopropyl-2, hexahdro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 24) C17H22N2O2 P.M.= 286,37Préparé selon l'exemple 11 à partir de g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4, 9,35 g (0,055 mole) d'iodure d'isopropyle.On obtient 7,1 g de lactame de l'acide [amino -4a, isopropyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 49,5 %) PFG = 214-216° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4, éthoxalyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 25) C18H20N2O5 P.M.=344,37 A une solution de 17,1g(0,07 mole) du produit de l'exemple 4, 19,6 ml de triéthylamine dans 280 ml de chloroforme, on ajoute en maintenant la température en dessous de 35° C, une solution de 11,4 g (0,084 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 40 ml de chloroforme. On laisse 6 heures à température ambiante. Après un lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur Na2SO4, on évapore ensuite le solvant et le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 13,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 55,5 %) PFG = 210-212° C IR√C=O : 1680 cm-1 (lactame) : 1730 cm-1 (ester)
- Lactame de l'acide amino-4a éthocarbonylméthyl-2, hexahdro-1, 2 3 4 4a 10a, [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 26) C18H22N2O4 P.M. = 330,39 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 7,2 ml (0,064 mole) de bromacétate d'éthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 12 g de lactame de l'acide [amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 59,5 %) PFG = 198 - 200° C IR√C=O : 1680 cm-1 (lactame) : 1720 cm-1 (ester)
- Lactame de l'acide [amino-4a - allyl-2, hexahydro-1, 2. 3, 4. 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 27) C17H20N2O2 P.M. = 284,36 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 8,1 g (0,067 mole) de bromure d'allyle. On obtient après recristallisation dans l'isopro- panol 4,2 g de lactame de l'acide [amino-4a, allyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a,10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 25 %) PFG = 206 - 208° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [ amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl -10 acétigue (formule 28) C23H21N2O3 P.M. = 374,943 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 7 g (0,042 mole) de chlorure de cinnamoyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 56,5 %) PFG = 248 - 250° C IR √C =O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro -1. 2. 3, 4. 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 29) C21H21ClN2O2 P.M. = 368,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 292 g (1,15 mole) de chloro-6, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 219 g (1,15 mole) de N-benzyl-pipéridone-4, 178 g (2,31 mole) d'acétate d'ammonium et 4 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 220,7 g de lactame de l'acide [amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 52 %) PFG = 137-139° C IR√C=O: 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, éthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 30) C17H19ClN2O4 P.M. = 350,81 On porte à reflux une solution de 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 dans 150 ml de benzène. On poursuit le reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on lave avec de l'eau puis par HCl 3N et par l'eau. Après séchage sur Na2SO4 on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 16 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, éthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 76 %) PFG = 226 - 228° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2. 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine) -yl-10 acétique (formule 31) C16H17ClN2O4 P.M. = 336,77 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate de méthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 8,3 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 41 %) PFG = 165 - 167° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide[amino-4a, chloro-8, butoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 32) C19H23ClN2O4 P.M. = 378,85 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 17 g (0,046 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,2 g (0,155 mole) de chloroformiate de n-butyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 10,2 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8,butoxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 58,5 %) PFG = 144-145° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 33) C17H16ClF3N2O4 P.M. = 404,78 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 5,9 g (0,02 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 13,2 g (0,066 mole) de chloroformiate de trifluoroéthyle. On obtient après recristallisa- tien dans l'isopropanol 3 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8 (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt= 37 %) PFG = 194-196° C IR√C=O : 1690 cm-1 (lactame) : 1720 cm-1 (carbamate)
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8 (éthyl-2, hexyloxy) carbonyl-2 hexhydro-1, 2, 3 4, 4a, 10a 10 H] (benzopy- rano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 34) C23H31 ClN2O4 P.H. = 434,96 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 26,7 g (0,139 mole) de chloroformiate d'éthyl-2, hexyle. On obtient après recristallisation dans l'acétone 8,1 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8 (éthyl-2 hexyloxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 44,8 %) PFG= 140-142° C IR√C=O : 1690 cm-1 (lactame) : 1710 cm-1 (carbamate)
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 35) O21H25ClN2 O4 P.M. = 404.89 Préparé selon l'example 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'example 5.1 et 22,6 g (0,139 mole) de chloroformiate de carclohexyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,2 g de lactame de l'acide [amino -4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benxopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt = 42,7 %) PFG = 222-224° C IR√C=O:1690cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8-, benzyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 36) C22H21ClN2O4 P.M. = 412,86 Préparé selon l'exemple 27 à pàrtir de 36,9 g (0,1 mole) du produit de l'exemple 26 et 56,5 g (0,33 mole) de chloroformiate de benzyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.19 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, benzyloxycarbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 46 %) PFG = 228 - 230° C IR√C=O : 1680 cm-1 (lactame) : 1720 cm-1 (carbamate)
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8,hexahydro-1, 2. 3, 4. 4a. 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 37) C14H15ClN2O2 P.M. = 278,73 On solubilise 27,8 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 33 dans 400 cm3 de chloroforme et l'on fait barboter de l'acide bromhydrique (obtenu par chauffage à 50° C d'une solution aqueuse à 62%) pendant 30 minutes, à température ambiante. Un précipité se forme. On le filtre, on le solubilise dans 31.d'eau et on basifie avec NaOH 10 %. Par refroidissement on obtient un précipité. On l'essore, on le sèche, on le recristallise dans le méthanol. On obtient 10 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 59,8 %) PFG = 252 - 254° C IR√C=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (formule 38) C20H19ClN2O2 P.M. = 354,83 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 16,9 g (0,067 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,7 g (0,067 mole) de N-phényl pipéridone-4, 10,5 g (0,134 mole) d'acétate d'ammonium et 480 ml d'éthanol. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 9,5gde lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydo-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 40 %) PFG=220-222° C IRνC=O: 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [chloro-8, méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 39) C16H19ClN2O2 P.M. = 306,79 On place dans un autoclave 33g (0,125 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g de méthylamine (0,25 mole) en solution à 33 % dans l'éthanol et 550 ml d'éthanol. On porte 7 heures à 70 - 80° C. Après refroidissement on traite comme dans l'exemple 5.1. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 13 g de lactame de l'acide [chloro-8, méthyl-2 méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique (Rdt =34 %) PFG = 158 - 160° C IRνC=O : 1680 cm-1
- Préparé selon l'exemple 36 à partir de 27,3 g (0,125 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g (0,25 mole) de méthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol et 500 ml d'éthanol. On obtient une base brute qu'il n'a pas été possible de recristalliser : 25 g
citrate C22H28N2O9 P.M.= 464,48 - On solubilise les 25 g de produit brut dans 120 ml d'acétone et on ajoute sous refroidissement une solution de 19,2 g (0,1 mole) d'acide citrique dans 200ml d'acétone. On essore le produit obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 14 g de citrate du lactame de l'acide [méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 24 % PFG = 180 - 182°C IR C=O : 1690 cm-1
- Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 25,2 g (0,1 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,5 g (O,1 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 21,4 g (0,2 mole)de benzylamine et 500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le diisopropyléther on obtient 9,5 g de lactame de l'acide [benzylamino-4a, chloro-8, méthyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 14a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 25 %)
PFG = 115 - 117°C IR C=O : 1690 cm-1
- Lactame de l'acide eamino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 42) C17H16Cl4N2O4 P.M. = 454,14 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exempla 5.1, et 29,5 g (0,139 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient, 8,4 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2, éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine) ] -yl-10 acétique (Rdt = 44,5 %) PFC = 223 - 225° C IR C=O : 1695 cm-1 (lactame) : 1720 cm-1 (carbamate)
- Lactame de l'acide [ amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1, 2, 3. 4. 4a. lOa. [10 H](benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 43) C21H20N2O3 P.M.=348,40 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,9 g (0,042 mole) de chlorure de benzoyle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 8,2 g de lactame de l'acide [amino-4a, benzoyl-2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 67 %) PFG = 253 - 255° C IRC=O : 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, pivalovl-2, hexahvdro-1,2, 3. 4, 4a, 10a, [10 H] (benzoprano) (3,2-C) (pyridine)-yl-10 acétique (formule 44) C19H24N2O3 P.M. = 328,41 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,1 g (0,042 mole) de chlorure de pivaloyle. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 6,6 g de lactame de l'acide [amino-4a, pivaloyl-2, heaahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 57,5 %) PFG = 253 - 255°C IRC= 0 : 1690 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2. 3. 4, 4a. 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 45). C16H17ClN2O3 P.M. = 320,77 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 4,5 g (0,016 mole) du produit de l'exemple 34 et 2 g (0,026 mole) de chlorure d'acétyle. On obtient après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol 27 g de lactame de l'acide [amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, lOa, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt = 52,6 %) PFG = 255-257°C IR C=O : 1670 cm-1 : 1690 cm-1
- Lactame de l'acide amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1, 2 3 4 4a 10a, 10 H] (benzopyrano) (3.2-C) (pyidine)] -yl-10 acétique (formule 46) C17H21ClN2O2 P.M. = 320,82 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 3,1 g de bromo-2 propane. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 2 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, isopropal-2, hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10-10 acétique (Rdt = 28 %) PFG = 186. - 188° C IR C-O: 1680 cm-1
- Lactame de l'acide [amino-4a, chrorc-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1, 2, 3. 4, 4a, 10a, (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (formule 47) C18H21ClN2O2 P.M. = 332,83 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 2,6 ml (0,025 mole) de chloro-3, méthyl-2 propène, Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,3 g de lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, (méthyl-2, propényl-3) 2, hexahydro -1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [10 H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique (Rdt : 31,5 %) PFC = 202 - 204° C IR C=O : 1680 cm-1
Claims (4)
1. Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines substituées caractérisées par la formule
dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle, ou aryle ; R1 est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R2 est l'hydrogène ou un halogèné : R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique ; R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique ; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arlalkple.
2. Hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines selon la revendication 1 caractérisées par leurs sels avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine.
3. Procédé de préparation des hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridines selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on additionne une pipéridone -4 N - substituée de formule
dans laquelle R a la même signification que précédemment sur une coumarine carboxylate d'éthyl-3 de formule
dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont les mêmes significations que précédemment, ouvre par l'acétate d'ammonium l'ad- duct résultant ou par une amine primaire R5 - NH2 dans laquelle R5 a la même signification que précédemment, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique.
4. Médicament utile notamment comme antidépresseur caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif une hexahydro benzopyrano [3,2-C] pyridine selon la revendication 1 ou 2.
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Citations (1)
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Cited By (1)
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