EP0036572A1 - Substituierte Alkylthioacylaminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte Alkylthioacylaminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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EP0036572A1
EP0036572A1 EP81101819A EP81101819A EP0036572A1 EP 0036572 A1 EP0036572 A1 EP 0036572A1 EP 81101819 A EP81101819 A EP 81101819A EP 81101819 A EP81101819 A EP 81101819A EP 0036572 A1 EP0036572 A1 EP 0036572A1
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EP
European Patent Office
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group
general formula
proline
salts
ethylthio
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP81101819A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Dr. Esser
Otto Dr. Roos
Walter Dr. Lösel
Ingrid Dr. Wiedemann
Wolfram Dr. Gaida
Wolfgang Dr. Hoefke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Definitions

  • the invention relates to new substituted alkylthioacylamino acids of the general formula as well as their basic salts.
  • the pyridyl group mentioned as meaning for the radical R 1 can be linked in the 2-, 3- or 4-position to the rest of the molecule; the 4-position is preferred.
  • the new compounds generally have several centers of asymmetry and are therefore present as diastereoisomers or in the form of their racemates or their racemic mixtures.
  • the invention encompasses both the racemic mixtures and the individual pairs of diastereomers.
  • Preferred enantiomers are those in which the asymmetric C atom of the amino acid is in the L configuration.
  • the compounds according to the invention form salts with inorganic and organic bases.
  • inorganic bases are ammonia, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides such as calcium or magnesium hydroxide; on organic bases, mention may be made of dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N, N'-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine, N T- methyl-D-glycamine, arginine or lysine.
  • the starting compounds can be in the form of their racemic mixtures or their diastereoisomers. If the racemic mixtures are based, the reaction products obtained can be cleaved by the customary methods, for example by fractional crystallization or by the customary chromatographic method.
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which R 1 is hydrogen, acetyl or methoxycarbonyl, R 2 is nitro, acetyl or methoxycarbonyl, R 3 is phenyl, thienyl or methoxy and R 4 is methyl and X is as defined above.
  • the substituted alkylthioacylamino acids of the general formula I have a strong, long-lasting hypotensive effect. This is based on inhibition of the angiotensin I converting enzyme and thus blocking the formation of the vasoconstrictor angiotensin II from angiotensin I.
  • the new compounds have an inhibitory effect on the enzyme kininase II responsible for bradykinin degradation, which is identical to the converting enzyme mentioned above applies. Since bradykinin has a vasodilator effect, the blood pressure lowering effect is enhanced by this additional effect. The reduction in blood pressure caused by bradykinin in normal rats is reinforced by the new compounds. This effect could also be an expression of the hypotensive effect observed in untreated high-pressure genetic rats.
  • the end product according to Example 1 produces a 19% drop in blood pressure in a dosage of 30 mg / kg p.o.
  • the end products obtained according to Example 1 and 3 show the angiotensin I-converting enzyme in vitro inhibitory activities (IC 50) of 1 10 -8 relate hun g irri 1.8 10 -9 M /. 1
  • the IC50 is the inhibitor concentration at which the angiotensin I converting enzyme is 50% inhibited (see HS Cheung, DW Cushman, Biochem. Biophys. Acta 293, 451 (1973)).
  • the compounds according to the invention lack the SH group, which is made responsible for a large part of the side effects in substances of similar structure, for example in captopril. It can therefore be expected that the new compounds will prove to be better tolerated.
  • the new compounds are mixed with conventional pharmaceutical fillers or carriers, extenders, disintegrants, binders, lubricants, thickeners or diluents.
  • Possible pharmaceutical preparation forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders, further known active ingredients, e.g. Saluretica, Diuretica and / or Antihypertonica can be added.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and with the addition of suitable solubilizers, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and with the addition of suitable solubilizers, and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • the daily dose for the use of the compounds of the general formula I according to the invention or their salts should be 50-1000, preferably 100-600 mg and can be administered in 1-4 individual doses.
  • the residue is purified by chromatography on a silica gel column using the eluent CH 2 C1 2 / methanol ( 19: 1 ).
  • the oil thus obtained is poured with about 100 ml of HC1 in glacial acetic acid and stirred at 20 ° C. for 1 hour.
  • concentration and evaporation of the residue with ether 3.2 g of the title compound are obtained as an oil, which is dissolved in a little ether, mixed with the equivalent amount of dicyclohexylamine and left in the refrigerator for several days.
  • the mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve with a 1 mm mesh size, - dried at 40 ° C. and rubbed through a sieve again.
  • the granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed.
  • the cores obtained in this way are coated in a conventional manner with a casing which is applied with the aid of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic.
  • the finished coated tablets are polished with beeswax.
  • the active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules are dried and mixed intimately with milk sugar and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 230 mg weight, each containing 100 mg of active ingredient.
  • the active ingredient and the excipients are dissolved in a sufficient amount of distilled water and brought to the desired concentration with the required amount of water.
  • the solution is filtered and filled into 2 ml ampoules under aseptic conditions.
  • the ampoules are sterilized and sealed.
  • Each ampoule contains 50 mg of active ingredient.
  • Cocoa butter and carnauba wax are melted, mixed thoroughly and cooled to 45 ° C.
  • the finely powdered active ingredient is stirred into this mass.
  • the mixture is then poured into slightly pre-cooled suppository molds of a suitable size and allowed to cool.

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Abstract

Alkylthioacylaminosäuren der allgemeinen Formel <IMAGE> worin R1 die Nitro-, Cyano- oder Pyridylgruppe oder eine der Gruppen -COR', -COOR', -PO(OR')2 oder <IMAGE> R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine der Gruppen -COOR', COR' oder den Rest -SO2CH3, R3 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen Thienylrest, R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe, X eine der Gruppen -CH2-CH2-CH2- oder -CH2-S-CH2- und R' eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie ihre basischen Salze, besitzen blutdrucksenkende Wirkung, die auf einer Hemmung des Angiotensin-I-Converting-Enzyms beruht.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue substituierte Alkylthioacylaminosäuren der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    sowie ihre basischen Salze.
  • In dieser Formel bedeuten:
    • R1 die Nitro-, Cyano- oder Pyridylgruppe oder eine der Gruppen - COR', - COOR', - PO(OR')2 oder
      Figure imgb0002
    • R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine der Gruppen - COOR', COR' oder den Rest - SO2CH3,
    • R3 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen Thienylrest,
    • R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe,
    • X eine der Gruppen - CH2 - CH2 - CH2 - oder - CH2 - S - CH2-und
    • R' eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
  • Die als Bedeutung für den Rest R1 genannte Pyridylgruppe kann in 2-, 3- oder 4-Stellung mit dem übrigen Molekül verknüpft sein; bevorzugt ist die 4-Stellung.
  • Die neuen Verbindungen weisen im allgemeinen mehrere Asymmetriezentren auf und liegen daher als Diastereoisomere oder in Form ihrer Racemate beziehungsweise ihrer racemischen Gemische vor. Die Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Diastereomerenpaare. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, bei denen das asymmetrische C-Atom der Aminosäure in L-Konfiguration vorliegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Basen. Beispiele für anorganische Basen sind Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyde wie Calcium- oder Magnesiumhydroxyd; an organischen Basen seien genannt Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin, NT-Methyl-D-glycamin, Arginin oder Lysin.
  • Die neuen Stoffe können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden:
    • a) Durch Addition der freien Mercaptogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0003
       worin die Reste R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, an die Doppelbindung eines durch mindestens eine elektronenanziehende Gruppe aktivierten Olifins der allgemeinen Formel
      Figure imgb0004
      worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und, falls R5 von Wasserstoff verschieden ist, anschließende saure oder alkalische Abspaltung der Estergruppe. Die Additionsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkohol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Benzol, Toluol, Essigester, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Pyridin. Auch das eingesetzte aktivierte Olefin kann, falls es flüssig ist, als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser und Äthanol. Die Addition kann radikalisch oder ionisch geführt werden. Die bevorzugte ionisch geführte Addition wird in einem pH-Bereich von 6 bis 14, vorzugsweise zwischen pH 7 und 10, durchgeführt. Der Zusatz eines oder mehrerer basischer Stoffe wie Ammoniak,Triäthylamin,Trimethylamin,Dicyclohexylamin, N-Methylmorpholin, Piperidin, Pyridin, Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalialkoholat hat sich dabei als günstig erwiesen. Bevorzugte Basen sind Ammoniak, Triäthylamin, Dicyclohexylamin und N-Methylmorpholin. Die Reaktionstemperatur bei der ionisch geführten Addition kann, je nach den eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen schwanken und zwischen -80°C und +150°C liegen; bevorzugt wird ein Temperaturbereich zwischen 0 und 50°C. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Normaldruck und Stickstoffatmosphäre durchgeführt; die Anwendung von erhöhtem Druck kann jedoch in manchen Fällen von Vorteil sein. Bei Durchführung der radikalisch geführten Addition ist ein Radikalbildner einzusetzen, beispielsweise Benzoylperoxyd, Di-tert.-butylperoxyd, Ascaridol, Azobis-(isobutyronitril) oder Kaliumpersulfat. Die Reaktion erfolgt unter den bei der ionischen Addition bereits erwähnten Bedingungen.
    • b) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht in der Umsetzung einer substituierten Alkylthiocarbonsäure der allgemeinen Formel
      Figure imgb0005
      worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel
      Figure imgb0006
      worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat. Die Verknüpfung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erfolgt mittels in der Peptidchemie üblichazKupplungsreaktionen unter Verwendung einer aktivierten Alkylthiocarbonsäure der Formel IV; als carboxylaktivierende Gruppen kommen in Frage Säurechloride, Azide, Anhydride, p-Nitrophenylester, Trichlorphenylester, Thiophenylester, o-Cyanomethylester usw.. Als Kupplungsmittel werden bevorzugt Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Chlorameisensäureester verwendet (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV, Teil II, 1974). Eine eventuell vorhandene Estergruppe (RS = 0-Alkyl) wird im Anschluß an die Kupplungsreaktion durch hydrolytische oder acidolytische Spaltung entfernt.
    • c) Dimere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 die Gruppe
      Figure imgb0007
      bedeutet, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Divinylsulfon im Molverhältnis 2:1 unter den bei a) und b) angegebenen Reaktionsbedingungen.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren können die Ausgangsverbmdungen in Form ihrer racemischen Gemische oder ihrer Diastereoisomeren vorliegen. Liegen die racemischen Gemische zugrunde, können die erhaltenen Reaktionsprodukte durch die üblichen Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder nach dem üblichen chromatographischen Verfahren, gespalten werden.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 Wasserstoff, Acetyl oder Methoxycarbonyl, R2 Nitro, Acetyl oder Methoxycarbonyl, R3 Phenyl, Thienyl oder Methoxy und R4 Methyl bedeutet und X die oben genannte Bedeutung hat.
  • Als besonders bevorzugt seien das 1-[3-(1-Phenyl-2-nitro- äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, das 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitroäthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, das 1-[3-(1-Methoxy-2,2-bis- methoxycarbonyl -äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, das 1-[3-(1-Phenyl-2-nitro- äthylthio)-2-D,L-methylpropanoyl]-L-prolin und das 1-(3-(1-Phenyl-2,2-diacetyl-äthylthio)-2-D-methylpropanoylJ-L-prolin beziehungsweise deren Salze genannt.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, in denen die 3-Mercapto-2-methylpropionsäure in der D-Form und die der Formel I zugrundeliegende Aminosäure in der L-Form vorliegt.
  • Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
    • 1-[3-(1-Phenyl-2-nitroäthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-(3-(1-Thienyl(2)-2-nitroäthylthio)-2-D-methylpropanoylJ-L-prolin,
    • 1-[3-(1-Phenyl-2-nitroäthylthio)-2-D,L-methylpropanoyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure,
    • 1-[3-(1-Thienyl(3)-2-nitroäthylthio)-propanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-Phenyl-2,2-diacetyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(2-Methyl-2-nitrilo-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(2-Pyridyl(4)-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-Phenyl-2,2-bis-{äthoxycarbonyl}-äthylthio)-propanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(3-Oxo-n-butylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-p-Cyanophenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin,
    • 1-(3-(1-p-Tolyl-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-(3-(1-Thienyl(3)-2-nitro-äthylthio)-propanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-Phenyl-2,2-diacetyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-phenyl-2,2-bis-(athoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-MethoXY-2,2-bis-{methoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-(3-(2-{0,0-Diäthylphosphonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(1-Phenyl-2-methylsulfonyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin,
    • 1-(3-(1-Methoxy-2,2-bis-{methoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
    • 1-[3-(2-äthoxycarbonyl-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin,
  • Sulfonyl-bis-[(äthylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin] der Formel
    Figure imgb0008
    Sulfonyl-bis-[(äthylthio-propanoyl)-L-prolin],
  • 1-[3-(1-Fhenyl-2-methylsulfonyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V sind literaturbekannt. Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu; sie können erhalten werden durch Addition der freien SH-Gruppe einer Mercaptoalkylcaroonsäure an die Doppelbindung eines durch eine oder mehrere elektronegative Gruppen substituierten Olefins.
  • Die substituierten Alkylthioacylaminosäuren der allgemeinen Formel I besitzen eine starke, lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese beruht auf einer Hemmung des Angiotensin I Converting Enzyms und damit einer Blockierung der Bildung des Vasokonstriktors Angiotensin II aus Angiotensin I. Darüber hinaus wirken die neuen Verbindungen hemmend auf das für den Bradykininabbau verantwortliche Enzym Kininase II, das als identisch mit dem oben genannten Converting Enzym gilt. Da Bradykinin eine gefäßerweiternde Wirkung besitzt, wird der blutdrucksenkende Effekt durch diese zusätzliche Wirkung verstärkt. Die durch Bradykinin erzeugte Blutdrucksenkung an normalen Ratten wird durch die neuen Verbindungen verstärkt. Ausdruck dieser Wirkung könnte auch die an unvorbehandelten genetischen Hochdruckratten beobachtete blutdrucksenkende Wirkung sein.
  • So erzeugt das Endprodukt nach Beispiel 1 an der genetischen Hochdruckratte eine Blutdrucksenkung von 19 % in einer Dosierung von 30 mg/kg p.o..
  • Die bei Ratten durch i.v.-Injektion von 3,0 µ g/kg Bradykinin verursachte Blutdrucksenkung wird durch eine Gabe von 1,38juMol/kg i.v. um 142 % verstärkt.
  • Die nach Beispiel 1 beziehungsweise 3 erhaltenen Endprodukte zeigen am Angiotensin-I-Converting-Enzym in vitro Hemmaktivitäten (IC50) von 1 10-8 bezie- hungsweise 1,8 10-9 M/1. Als IC50 wird hierbei diejenige Hemmstoffkonzentration bezeichnet, bei der das Angiotensin-I-Converting-Enzym zu 50 % gehemmt wird (s. H. S. Cheung, D. W. Cushman, Biochem. Biophys. Acta 293, 451 (1973)).
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen fehlt die SH-Gruppe, die bei Stoffen ähnlicher Struktur, beispielsweise bei Captopril, für einen großen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird. Es kann daher erwartet werden, daß sich die neuen Verbindungen als besser verträglich erweisen.
  • Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt.
  • Als pharmazeutische Zubereitungsformen kömmen zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver in Frage, wobei gewünschtenfalls weitere bekannte Wirkstoffe, z.B. Saluretica, Diuretica und/oder Antihypertonica zugefügt werden können.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure und unter Zugabe geeigneter Lösungsvermittler hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die einen oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze soll 50 - 1000, vorzugsweise 100 - 600 mg betragen und kann in 1 - 4 Einzeldosen verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
    • Beispiel 1 1-[3-(1-Phenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
  • 2,7 g 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester und 1,5 g ω-Nitrostyrol werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1 ml N-Methylmorpholin versetzt. Nach ca. 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird zweimal mit KHSO4-Lösung und einmal mit NaCl-Lösung ausgeschüttelt, mit MgS04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird bei Raumtemperatur über eine Stunde mit ca. 30 ml ln HC1 in Eisessig behandelt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Äther versetzt und eingedampft.
  • Man erhält 2 g (= 56 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • Analyse: C17H22N2O5S
    Figure imgb0009
    • Beispiel 2 1-[3-(2-Äthoxvcarbonyl-äthylthio)-2-D-methylropanoyl]-L-prolin
  • 8,5 g 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester werden in 30 g Acrylsäureäthylester gelöst, mit 2,6 g Piperidin und 10 Tropfen Triton 3 versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Acrylsäureesters am Rotationsverdampfer wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule mit dem Elutionsmittel CH2C1 2 /Methanol (19:1) gereinigt. Das so erhaltene Öl wird mit ca. 100 ml ln HC1 in Eisessig übergossen und 1 Stunde bei 20°C gerührt. Nach dem Einengen und Abdampfen des Rückstandes mit Äther erhält man 3,2 g der Titelverbindung als Öl, das in wenig Äther gelöst, mit der äquivalenten Menge Dicyclohexylamin versetzt und mehrere Tage im Kühlschrank belassen wird. Durch Absaugen der abgeschiedenen Kristalle, Waschen mit Äther und Trocknen im Exsikkator können 3,5 g (= 23 % d.Th.) des Dicyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung isoliert werden, das pastige Konsistenz besitzt.
  • Analyse: C26H46N205S
    Figure imgb0010
    • Beispiel 3 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
  • 0,35 g 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin und 0,25 g ω-Nitro-2-vinyl-thiophen werden in wasserfreiem Äthanol gelöst, unter Stickstoff mit 0,16 ml N-Methylmorpholin versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und Ansäuern des Reaktionsgemisches mit 2 n HC1 wird mit Essigester extrahiert, der Essigesterauszug mit NaHC03-Lösung ausgeschüttelt und diese Lösung nach Ansäuern mit 2 n HC1 erneut mit Essigester extrahiert.
  • Die so erhaltene organische Phase wird über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit der äquivalenten Menge Dicyclohexylamin versetzt und mit Petroläther verrieben. Auf diese Weise erhält man 0,3 g (= 34 % d.Th.) des Dicyclohexylammoniumsalzes des 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitro- äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin in kristalliner Form vom Fp.: 61°C.
  • Analyse: C27H43N3O5S2
    Figure imgb0011
    • Beispiel 4 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
  • 2 g ω-Nitro-2-vinyl-thiophen und 1,55 g 3-Mercapto-2-D-methylpropionsäure werden in wasserfreiem Äthanol gelöst, unter Stickstoff mit 1,3 ml N-Methylmorpholin versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die wässrige Phase mit Essigester extrahiert, der Essigesterauszug mit NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt und diese Lösung nach Ansäuern mit 2 n HC1 erneut mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung über MgS04 und Einengen werden 2,5 g 3-(1-Thienyl(2)-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropionsäure als Öl erhalten. Das Öl wird in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 0,9 ml N-Methylmorpholin versetzt, unter Feuchtigkeitsausschluß auf -15°C gekühlt und mit 1,2 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt.
  • Nach 8 Minuten wird eine Lösung von 1,4 g L-Prolin-tert.-butylester in wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht. Danach wird die Lösung dreimal mit NaHCO3-Lösung, mit gesättigter KHS04-Lösung und einmal mit destilliertem Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückbleibt. Das Öl wird 1 Stunde lang mit 1 n HCl in Eisessig bei Raumtemperatur behandelt. Danach wird es eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Äther übergossen und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit der äquivalenten Menge Dicyclohexylamin versetzt und mit Äther verrieben, wobei 2,8 g (= 42 % Gesamtausbeute) 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin-dicyclohexylammoniumsalz in Form weißer Kristalle vom Fp.: 61°C erhalten werden.
    • Beispiel 5 3-[3-(1-Phenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D,L-methylpropanoyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure
  • 0,85 g 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure werden mit 0,5 g ω-Nitrostyrol, wie in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt. Man erhält 300 mg des 3-[3-(1-Phenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D,L-methylpropanoyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure-dicyclohexylammcniuDsalzes vom Fp.: 190°C (Zers.).
  • Analyse: C28H43N3O5S2
    Figure imgb0012
    • Beispiel 6 1-[3-(2-Cyano-propylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
  • 0,35 g l(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin werden in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünntem Ammoniak auf pH 8,1 eingestellt und unter Stickstoff mit 0,2 g Methacrylnitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand mit einem Äquivalent Dicyclohexylamin versetzt und mit Äther verrieben. Man erhält 0,4 g (= 53 % d.Th.) weiße Kristalle des Dicyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung vom Fp.: 125°C.
  • Analyse: C25X43N3O3S
    Figure imgb0013
    • Beispiel 7 1-[3-(2-Pyridyl(4)-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
  • 0,35 g 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin werden in Wasser gelöst, mit Triäthylamin auf pH 7 gestellt und . unter Stickstoff mit 0,2 g 4-Vinylpyridin versetzt. Man rührt über Nacht und extrahiert danach zur Abtrennung von überschüssigem Vinylpyridin dreimal mit Essigester. Die wässrige Phase wird eingeengt. der Rückstand mit einem Äquivalent Dicyclohexylamin versetzt und mit Petroläther (Kp. 40-60°C) verrieben. Man erhält 0,4 g (= 50 % d.Th.) 1-[3-(2-Pyridyl(4)-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin- dicyclohexylammoniumsalz vom Fp.: 121°C.
  • Analyse: C28H45N3O3S
    Figure imgb0014
    • Beispiel 8 1-(3-(1-p-Cyanophenyl-2-nitroäthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin
  • 3 g 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin und 1,3 g p-Cyano-Ω-nitrostyrol werden in Äthanol gelöst und unter Stickstoff mit 0,75 g N-Methylmorpholin versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, destilliert das Äthanol ab und nimmt den Rückstand in gesättigter KHS04-Lösung auf. Die so entstehende Emulsion wird dreimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigester-Phasen dreimal mit 10 %iger KHCO3-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten KHC03-Phasen werden abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wiederum dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit Äther versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden in Methanol aufgenommen, gekocht und eingeengt. Durch Lösen in Essigester und Eintropfen in Äther/Petroläther(40 - 60°C, 1:1) wird die Titelverbindung in kristalliner Form erhalten.
  • Ausbeute: 2,1 g = 72 % d.Th.; Fp. 78 - 80°C.
  • Analyse: C18H21N3O5S
    Figure imgb0015
  • Analog Beispiel 6 wurden ferner die folgenden Endprodukte erhalten:
    • 1-[3-(1-Thienyl(3)-2-nitro-äthylthio)-propanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz. (hygroskopisch)
  • Analyse: C26H41N3O5S2
    Figure imgb0016
    1-[3-(1-Phenyl-2,2-diacetyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz. Fp.: 144 - 145°C
  • Analyse: C33H50N2O5S
    Figure imgb0017
    1-(3-(1-Pheryl-2,2-bis-{äthoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz. Fp.: 76 °C Analyse: C35H54N2O7S
    Figure imgb0018
  • 1-[3-(1-Methoxy-2,2-bis-{methoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz. Fp.: 103°C
  • Analyse: C28H48N2O8S
    Figure imgb0019
    1-[3-(2-{0,0-Diäthylphosphonyl}äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz. Fp.: 117°C Analyse: C27H51N2O6PS
    Figure imgb0020
    Sulfonyl-bis-[(äthylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin], Bis-dicyclohexylammoniumsalz.
  • Fp.: 127°C Analyse: C46H82N4O8S3
    Figure imgb0021
    1-[3-(1-Fhenyl-2-methylsulfonyl-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz.
  • Fp.: 168°C (Zers.) Analyse: C30H48N2O5S2
    Figure imgb0022
     1-[3-(3-Oxo-n-butylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin, Dicyclohexylammoniumsalz.
  • Fp.: 125°C Analyse: C25H44N2O4S
    Figure imgb0023
    1-[3-(1-p-Tolyl-2-nitroäthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin.
  • Fp.: 58°C Analyse: C18H24H2O5S
    Figure imgb0024
    • Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
  • a) Dragees
    Figure imgb0025
    • Herstellung:
  • Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert,- bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird.
  • Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
  • b) Tabletten
    Figure imgb0026
    • Herstellung:
  • Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg Wirkstoff enthalten.
  • c) Injektionslösungen
    Figure imgb0027
    • Herstellung:
  • Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge destilliertem Wasser gelöst und mit der erforderlichen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Die Ampullen werden sterilisiert und verschlossen.
  • Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • d) Kapseln
    Figure imgb0028
    Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • e) Suppositorien
    Figure imgb0029
    Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45°C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt.
  • Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlten Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen und abkühlen gelassen.

Claims (13)

1. Substituierte Alkylthioacylaminosäuren der allgemeinen Formel
Figure imgb0030
worin
R1 die Nitro-, Cyano- oder Pyridylgruppe oder eine der Gruppen - COR', - COOR', - PO(OR')2 oder
Figure imgb0031
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine der Gruppen - COOR', COR' oder den Rest - SO2CH3,
R3 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder einen Thienylrest,
R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe,
X eine der Gruppen - CH2 - CH2 - CH2 - oder - CH2 - S - CH2 - und
R' eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 Wasserstoff, Acetyl oder Methoxycarbonyl,
R2 Nitro, Acetyl oder Methoxycarbonyl,
R3 Phenyl, Thienyl oder Methoxy,
R4 Methyl und
X - CH2 - CH2 - CH2 - oder - CH2 - S - CH2 - bedeutet sowie deren Salze.
3. 1-[3-(1-Phenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin und dessen Salze.
4. 1-[3-(1-Thienyl(2)-2-nitro-äthylthio)-2-D-methyl- propanoyl]-L-prolin und dessen Salze.
5. 1-[3-(1-Phenyl-2-nitro-äthylthio)-2-D,L-methyl- propanoyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure und dessen Salze.
6. 1-[3-(1-Methoxy-2,2-bis-{methoxycarbonyl}-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin und dessen Salze.
7. 1-[3-(2-Pyridyl(4)-äthylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin und dessen Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die freie Mercaptogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0032
 worin die Reste R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, an die Doppelbindung eines durch mindestens eine elektronenanziehende Gruppe aktivierten Olefins der allgemeinen Formel
Figure imgb0033
worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, addiert und, falls R5 von Wasserstoff verschieden ist, die Estergruppe in saurem oder alkalischen Milieu abspaltet, oder daß man
b) eine substituierte Alkylthiocarbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0034
worin die Reste R1, R29 R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0035
worin R5 die oben erwähnte Bedeutung hat, umsetzt, eine etwa vorhandene Estergruppe durch hydrolytische oder acidolytische Spaltung entfernt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung dimerer Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 die Gruppe
Figure imgb0036
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Divinylsulfon im Molverhältnis 2:1 umsetzt.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Salze in Kombination mit üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen.
11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Gemisch mit anderen bekannten Saluretica beziehungsweise Diuretica und/oder Antihypertonica.
12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Hypotensiva.
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