EP0401263A1 - Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP0401263A1
EP0401263A1 EP89902746A EP89902746A EP0401263A1 EP 0401263 A1 EP0401263 A1 EP 0401263A1 EP 89902746 A EP89902746 A EP 89902746A EP 89902746 A EP89902746 A EP 89902746A EP 0401263 A1 EP0401263 A1 EP 0401263A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ergolinyl
nitro
alkyl
amino
methylthio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP89902746A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Sauer
Josef Heindl
Gertrud SCHRÖDER
Bernd Günter SCHULZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0401263A1 publication Critical patent/EP0401263A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to new ergoline derivatives, processes for their preparation and medicaments based on these compounds.
  • the invention relates to substituted ergolines of the general formula I.
  • R 3 and R 4 are different and represent hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or acyl, or
  • R 3 and R 4 each represent the same radical C 1 -C 4 alkyl or together with
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention are derived from physiologically acceptable acids.
  • physiologically acceptable acids are inorganic acids, such as, for example, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, or organic acids, such as, for example, aliphatic mono- or dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkane carboxylic acid, hydroxyaromatic carboxylic acids or alkane acids aliphatic or aromatic sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of these acids are therefore, for example, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate , Isobutyrate, caproate, heptanoate, propiolate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, halate, mandelate, butyne-1,4-dioate, hexyne-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, ethylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, phthalate, methoxyben , Benzenesulfonate.
  • alkyl radicals with up to 4 carbon atoms are those which are derived from the aliphatic hydrocarbons, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, is ⁇ butyl, tert-butyl and cyclopropylmethyl.
  • the substituent is, for example, an aziridine, pyrrolidine or piperidine ring system which can also be substituted with alkyl groups.
  • Acyl is to be understood as acid residues such as alkanoyl with up to 5 carbon atoms, aroyl and aralkanoyl with 7-10 carbon atoms.
  • alkanoyl radicals with 1 to 5 carbon atoms are derived from aliphatic carboxylic acids that are physiologically compatible, e.g. Acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl.
  • the aroyl residues and aralkanoyl residues with 7 to 10 carbon atoms are, for example, benzoyl, p-methylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl and p-tolylacetyl.
  • 80o-ergolinyl urea derivatives are preferred compounds of this invention.
  • the compounds according to the invention showed a very good hypotensive activity in the dose range of 1 mg / kg body weight in SH rats.
  • the hypotensive effects shown can be attributed to DA-agonistic effects of the compounds examined, which can be demonstrated in the electrically irritated rabbit ear arteries.
  • no antihypertensive agent that is effective exclusively via the DA 2 receptor is known. The new connections of the
  • Formula I are surprisingly DA 2 agonists.
  • the ergolinyl urea derivatives according to the invention would therefore be therapeutically applicable as antihypertensives. Because of their prolactin-lowering effect, they are also suitable as a weaning agent.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as e.g. Contains water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as e.g. Contains water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, e.g. present as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is in the range of 5-100 mg / day and a dosage form contains 1-20 mg of active ingredient.
  • the compounds according to the invention are prepared by methods known per se.
  • the starting material of formula II used is known.
  • There are ergoline-diethylurea derivatives in which the ureido side chain is ⁇ -permanent, which is saturated or unsaturated in the 9.10 position, substituted on the nitrogen atom in the 6-position with methyl and a nitro group on the aromatic in position 12, 13 or 14 are (e.g. DE-OS 33 09 493).
  • the nitrated ergolinyl-urea compounds can then be substituted in the 2-position.
  • R 2 has the meaning given above and which can be represented according to DE-OS 28 10 774, nitrided.
  • the nitration of the compounds of the formula III is optionally carried out after acetylation in the 1 position with nitric acid in the presence of sulfuric acid or acetic acid.
  • the mono-nitration essentially follows the rules of electrophilic substitution of aniline, whereby the 2,3-dihydro-ergolines in the 13-position and the 9,10-didehydro-2,3-dihydro-ergolines in the 12- and 14-positions are mainly nitrided side by side.
  • small amounts of the other positional isomers and double nitrated products can be formed.
  • the separation is carried out by chromatography or crystallization.
  • the nitro compound which is unsubstituted in the 1 position can then be oxidatively converted back into the ergoline or indole system.
  • this compound is reacted in an inert solvent, such as chlorinated hydrocarbons, with an oxidizing agent, such as manganese dioxide, nickel peroxide, derivatives of chromic acid, phenylselenetic anhydride, palladium salts, oxygen and catalysts, or with dimethyl sulfide, tert-butyl hypochlorite and base.
  • an inert solvent such as chlorinated hydrocarbons
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide, nickel peroxide, derivatives of chromic acid, phenylselenetic anhydride, palladium salts, oxygen and catalysts, or with dimethyl sulfide, tert-butyl hypochlorite and base.
  • the ergolinylureas of the formula I can be converted into ergolinylthioureas by the process described in DE-OS 35 28 576.
  • the nitro group can be selectively reduced to the amino group at any stage, ie without reducing any 9.10 double bond which may be present with sodium borohydride in the presence of metal salts such as nickel (II) salts or tin (II) salts [(A. Nose et al ., Chem. Pharm. Bull. 29, 1155 (1981) and T. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 21. 1443 (1981) j.
  • the nitro compound reduced to the amino compound can be converted to the corresponding alkyl or acyl compounds by alkylation and acylation.
  • an acylamino compound obtained in this way can be converted into the corresponding honalkylamino compounds by reduction with diisobutylaluminum hydride, with lithium aluminum hydride or with borane dimethyl sulfide.
  • the compounds thus obtained are used either as free bases or in the form of their acid addition salts, which if desired by reaction with a physiologically acceptable acid such as e.g. Tartaric acid, maleic acid or benzoic acid can be obtained, purified by recrystallization and / or chromatography.
  • a physiologically acceptable acid such as e.g. Tartaric acid, maleic acid or benzoic acid
  • the compound obtained is dissolved in a little methanol and a concentrated solution of the desired organic acid in methanol is added at room temperature.
  • the invention thus also relates to a process for the preparation of substituted ergolines of the general formula I, which is characterized in that an ergoline of the general formula II which is unsubstituted in the 2-position

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Description

Neue Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
Ergoline mit Substituenten im aromatischen Teil des Moleküls sind bereits aus den deutschen Offeblegungsschriften DE-OS 26 01 473, 32 05 169 und 33 09 493 bekannt.
Die Verbindungen aus DE-OS 26 0 1 473 und DE-OS 32 05 169 haben überwiegend ein antidepressives Wirkungsspektrum, während die Ergoline aus DE-OS 33 09 493 eine ausgeprägte kataleptogene Wirkung zeigen . Bei den erfindungsgemä ßen Ergolinen wurde überraschend eine überwiegend Blutdruck-senkende Wirkung gefunden.
Die Erfindung betrifft substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze , worin und eine C-C-Einfach- oder C=C-Doppelbindung bedeuten und
X Sauerstroff oder Schwefel,
R1 Amino, Nitro oder den Rest
R2 Methylthio, wenn eine C=C-Doppelbindung bedeutet, oder C1-C4- Alkyl darstellen,
R3 und R4 verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder Acyl stehen, oder
R3 und R4 jeweils denselben Rest C1-C4-Alkyl darstellen oder zusammen mit
dem N-Atomen des einen 3- bis 9-glιedrι.gen Ring bilden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsauren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäure, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Haleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hethylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat. Toluolsulfonat, Chlorbeπzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat. Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Hethansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat. Die Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isσbutyl, tert.-Butyl und Cyclopropylmethyl.
Bildet die Alkylkette am Aminostickstoff einen Ring mit einer C2-C8-Alkylkette so stellt der Substituent z.B. ein Aziridin-, Pyrrolidin- oder Piperidinringsystem dar, das auch mit Alkylgruppen subsituiert sein kann.
Unter Acyl sind Säurereste wie Alkanoyl mit bis zu 5 C-Atomen, Aroyl und Aralkanoyl mit 7-10 C-Atomen zu verstehen.
Die Alkanoylreste mit 1 bis 5 C-Atomen leiten sich ab von aliphatischen Carbon säuren, die physiologisch verträglich sind, wie z.B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.
Die Aroylreste und Aralkanoylreste mit 7 bis 10 C-Atomen sind beispielsweise Benzoyl, p-Methylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl und p-Tolylacetyl.
8oo-Ergolinylharnstoff-Derivate sind bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im Dosisbereich 1 mg/kg Körpergewicht an SH-Ratten eine sehr gute blutdrucksenkende Wirksamkeit. Die gezeigten blutdrucksenkenden Effekte sind auf DA -agonistische Effekte der untersuchten Verbindungen zurückzuführen, was sich an der elektrisch gereizten Kaninchenohr arterienachweisen läßt. Es ist bisher kein ausschließlich über den DA2-Rezeptor wirksamer Blutdrucksenker bekannt. Die neuen Verbindungen der
Formel I sind überraschend DA2-Agonisten.
Tabelle 1 : Blutdrucksenkende Effekte Rezeptorbindungsdaten (Ki) DA2-Bindung (3H-NO437) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Verbindung aus Beispiel 1 40 %
Verbindung aus Beispiel 2 30 %
Verbindung aus Beispiel 4 45 % 28 n M
Verbindung aus Beispiel 5 35 %
Verbindung aus Beispiel 6 50 % 34 n M
Die erfindungsgemäßen Ergolinylharnstoff-Derivate wären daher als Antihypertensiva therapeutisch anwendbar. Sie eignen sich wegen ihrer Prolactin-senkenden Wirkung aber auch als Abstillmittel.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorieπ, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Das verwendete Ausgangsmaterial der Formel II ist bekannt. Es sind Ergolin-diethylharnstoff-derivate, bei denen die Ureido-Seitenkette α-ständig ist, die in der 9.10-Stellung gesättigt oder ungesättigt, am Stickstoffatom in 6-Stellung mit Methyl und einer Nitrogruppe am Aromaten in Position 12, 13 oder 14 substituiert sind (z.B. DE-OS 33 09 493). Die nitrierten Ergolinyl-harnstoffverbindungen können dann in 2-Stellung substituiert werden.
Dazu setzt man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II,
in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfoniumtetrafluoroborat in Tetrahydrofuran um.
Außerdem kann ein Ergolinylharnstoff der allgemeinen Formellll,
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und den man nach DE-OS 28 10 774 darstellen kann, nitriert werden.
Die Nitrierung der Verbindungen der Formel III, die auch durch die deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 37 08 028.8 bekannt sind , erfolgt gegebenenfalls nach Acetylierung in 1 -Stellung mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Mono-Nitrierung erfolgt im Wesentlichen nach den Regeln der elektrophilen Substitution von Anilin, wobei die 2.3-Dihydro-ergoline in 13-Stellung und die 9.10-Didehydro-2.3-dihydro-ergoline in 12- und 14-Stellung nebeneinander hauptsächlich nitriert werden. Darüberhinaus können kleine Mengen der übrigen Stellungsisomeren und doppelt nitrierte Produkte entstehen. Die Trennung erfolgt durch Chromatographie oder Kristallisation.
Die in 1 -Stellung unsubstituierte Nitroverbindung kann anschließend wieder oxidativ in das Ergolin- bzw. Indolsystem überführt werden. Hierzu wird diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, mit einem Oxydationsmittel wie Braunstein, Nickelperoxid, Derivate der Chromsäure, Phenylselenigsäureanhydrid, Palladiumsalze, Sauerstoff und Katalysatoren oder mit Dimethylsulfid, tert.-Butylhypochlorit und Base, umgesetzt.
Die Ergolinylharnstoffe der Formel I können nach dem in DE-OS 35 28 576 beschriebenen Verfahren in Ergolinylthioharnstoffe überführt werden.
Die Nitrogruppe kann auf jeder Stufe zur Aminogruppe selektiv , d.h. ohne Reduktion einer gegebenenfalls vorhandenen 9.10-Doppelbindung mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Metallsalzen wie Nickel- (II) -Salzen oder Zinn- (II) -Salzen reduziert werden [(A. Nose et al., Chem. Pharm. Bull. 29, 1155 (1981) und T. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 21. 1443 (1981)j . Gewünschtenfalls kann die zur Aminoverbindung reduzierte Nitroverbindung durch Alkylierung und Acylierung zu den entsprechenden Alkyl- bzw. Acylverbindungen umgesetzt werden. Eine so erhaltene Acylaminoverbindung kann gewünschtenfalls durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Borandimethylsulfid in die entsprechenden Honalkylaminoverbindungen umgesetzt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
Zur Bildung von Salzen wird die erhaltene Verbindung in wenig Methanol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol bei Raumtempertur versetzt.
Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel II
in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfonium-tetrafluoroborat in Tetrahydrofuran umsetzt, anschließend gegebenenfalls mit NaBH4 in Gegenwart von NiCl2 reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am -NH2 alkyliert oder acyliert oder gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt oder daß man ein Ergolinderivat der allgemeinen Formel III
Be i s piel 1
1 ,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
Man löst 315 mg 1 ,1-Diethyl-3-(6-methyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff (1 mmol) in 25 ml wasserfreiem THF und gibt portionsweise 1,0 g Dimethylmethylthio-sulfonium-tetra-fluoroborat (5 mmol) bei Raumtemperatur zu. Nach 16 Stunden gießt man die Mischung auf Eis, macht mit 25 % Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus Essigester/Diisopropylether kristallisieren 281 mg (66 % d. Th.), [α]D = +47° (0.25 % in Chloroform).
Beispiel 2
3-(13-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
145 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,34 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Nickelchlorid (6 H2O) und portionsweise mit 76 mg Natriumborhydrid versetzt und unter Eiskühlung gerührt. Nach 30 min. wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, das Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Man isoliert 21 mg Substanz (14 % d. Th.).
Beispiel 3
1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
270 mg 1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (0,75 mmol) löst man unter Eiskühlung in 20 ml konz. Schwefelsäure und fügt 0,76 ml einer Mischung aus 75 ml 65 Ziger Salpetersäure und 750 ml konz. Schwefelsäure zu. Nach 15 min. Rühren im Eisbad arbeitet man wie oben beschrieben auf und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropylether. Die Ausbeute ist 188 mg (62 % d. Th.), [α]D = +69° (0,5 % in Chloroform). Beispiel 4
3-(13-Amirιo-2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-dιethylharnstoff
In 30 ml Methanol löst man 235 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0,58 mmol) gibt 272 mg Nickelchlorid (6 H2O) und 66 mg Natriumborhydrid in 2 Portionen unter Eiskühlung zu. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Rückstand aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute 170 mg (79 % d. Th.). [α]D = +55° (0,5 % in Chloroform).
Beispiel 5
1.1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyll-harnstoff
1,10 g 1 , 1-Diethyl-3-(2,3ß-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff (2,75 mmol) löst man in 50 ml THF, versetzt mit 1 ,1 ml Triethylamin und kühlt auf -40° ab. Dann gibt man 0,33 ml destilliertes tert. -Butylhypochlorit (2,8 mmol) zu, rührt 15 min. bei -40° und arbeitet wie beschrieben auf. Aus der Lösung des Rohprodukts in Essigester/Diisopropylether kristallisieren 376 mg (14 % d. Th.), [α]D = -10° (0,5 % in Methanol).
Beispiel 6
3-(13-Amino-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
In 120 ml Methanol löst man 365 mg der vorstehenden Nitroverbindung (0.92 mmol), gibt 430 mg Nickelchlorid (6 H2O) und 102 mg Natriumborhydrid (2,7 mmol) portionsweise bei Eiskühlung zu. Aufarbeitung und Chromatographie sind wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält aus Essigester/Diisopropylether 90 mg Kristalle (27 % d. Th.). [α]D = -1,5° (0.25 % in Chloroform). Bei s piel 7
1 ,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
1 g (2,6 mMol) 1 , 1-Diethyl-3-(6-methyl-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 1,24 g (6,3 mMol) Dimethylmethylthio-sulfonium-tetrafluoroborat bei Raumtemperatur versetzt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf Eis gegeben, mit 25 %iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Es werden 810 mg (73 % d. Th.) gelbe Kristalle erhalten.
Beispiele 8
3-(12-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
431 mg (1 mMol) 1 ,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-βα-ergolinyl)-harnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 473 mg (2 mMol) Nickel-II-chlorid, Hexahydrat versetzt und unter Eiskühlung portionsweise 113 mg (3 mMol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach 10 Minuten wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, das Rohprodukt an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographiert und aus Ethylacetat/Pentan kristallisiert. Man erhält 108 mg (30 % d. Th.) farblose Kristalle, [α]D = +46° (0.05 % in Chloroform).

Claims

Patentansprüche
1) Substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I,
und deren Säureadditionssalze, worin und eine C-C-Einfach- oder C=C-Doppelbindung bedeuten und
X Sauerstroff oder Schwefel, R1 Amino, Nitro oder den Rest
R2 Methylthio, wenn eine C=C-Doppelbindung bedeutet, oder C1-C4-
Alkyl darstellen, R3 und R4 verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl. oder Acyl stehen, oder R3 und R4 jeweils denselben Rest C1-C4-Alkyl darstellen oder zusammen mit
dem N-Atomen des einen 3- bis 9-gliedrigen Ring bilden. 2) 1,1 -Dιethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
3) 3-(13-Amino-6-metnyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
4) 1,1-Diethyl-3-(2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
5) 3-(13-Amino-2,3β-dihydro-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
6) 1,1-Diethyl-3(2,6-dimethyl-13-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
7 ) 3-(13-Amino-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
8) 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-12-nitro-8α-ergolinyl)-harnstoff
9) 3-(12-Amino-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff
10) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1-9.
11) Verfahren zur Herstellung von substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze, worin und eine C-C-Einfach- oder C=C-Doppelbindung bedeuten und
X Sauerstroff oder Schwefel,
R1 Amino, Nitro oder den Rest
R2 Methylthio. wenn eine C=C-Doppelbindung bedeutet, oder C1-C4- Alkyl darstellen,
R3 und R4 verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 -Alkyl. oder Acyl stehen, oder
R3 und R4 5eweils denselben Rest C1-C4 Alkyl darstellen oder zusammen mit
dem N-Atomen des einen 3- bis 9-gliedrigen Ring bilden. dadurch gekennzeichnet , daß man ein in 2-Position unsubstituiertes Ergolin der allgemeinen Formel I I
in an sich bekannter Weise mit Dimethyl-methylthio-sulfonium-tetrafluoroborat in Tetrahydrofuran umsetzt, anschließend gegebenenfalls mit NaBH4 in Gegenwart von NiCl2 reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am -NH2 alkyliert oder acyliert oder gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt oder daß man ein Ergolinderivat der allgemeinen Formel III
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise nitriert, gegebenenfalls in 2,3-STellung mit tert. -Butylhypochlorit dehydriert, gegebenenfalls mit einem Thiolierungsmittel in ein Thioharnstoffderivat überführt, gegebenenfalls mit NaBH4/NiCl2 reduziert, gegebenenfalls die erhaltene aromatische Aminoverbindung am -NH2 alkyliert oder acyliert.
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