EP0518105A1 - 3-Formyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

3-Formyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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EP0518105A1
EP0518105A1 EP92108736A EP92108736A EP0518105A1 EP 0518105 A1 EP0518105 A1 EP 0518105A1 EP 92108736 A EP92108736 A EP 92108736A EP 92108736 A EP92108736 A EP 92108736A EP 0518105 A1 EP0518105 A1 EP 0518105A1
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EP
European Patent Office
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carbon atoms
chain
straight
alkoxy
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92108736A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Dipl.-Ing. Stoltefuss
Gerhard Dr. Franckowiak
Horst Dr. Böshagen
Dr. Bechem Martin
Rainer Prof.Dr. Gross
Siegbert Dr. Hebisch
Joachim Dr. Hütter
Howard-Paul Dr. Rounding
Matthias Dr. Schramm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0518105A1 publication Critical patent/EP0518105A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to the use of 3-formyl-1,4-dihydropyridine derivatives as medicaments for combating cardiovascular diseases, in particular pathologically changed blood pressure and heart failure, new compounds and processes for their preparation.
  • 1,4-dihydropyridines with a 3,5-diester, 3,5-diacyl or 3,5-ester / acyl grouping have a calcium-antagonistic effect [cf. e.g. DOS 37 11 991].
  • N-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives with a formyl group in the 3-position are described in EP 330 470 as chemotherapeutic agents.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, are preferred or naphthalenedisulfonic acid.
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures.
  • the racemic forms, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • All inert organic solvents are suitable as solvents for the process. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n- or. isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol mono- or dimethyl ether, glacial acetic acid, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide or acetonitrile.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n- or. isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol mono- or dimethyl ether
  • glacial acetic acid pyridine
  • dimethylformamide dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide or acetonitrile.
  • the reduction is generally carried out using hydrides such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • hydrides such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • Sodium borohydride is preferred.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 0.5 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably from 25 ° C. to 60 ° C.
  • the reduction can in general be carried out under normal pressure, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar), but preferably under normal pressure.
  • the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperature to + 100 ° C. under normal pressure.
  • alkylating agents which can be used in the processes are (C1-C-) alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted or unsubstituted (C1-C6) dialkyl or (C1-CD) dialiary sulfates, preferably methyl iodide, p-toluenesulfonic acid ester or dimethyl sulfate.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action. They influence the contraction power of the heart and the tone of the smooth muscles, in particular they show positive inotropic effects. They can therefore be used in medicinal products to influence the pathologically changed blood pressure, as coronary therapeutic agents and for the treatment of heart failure. They can also be used to treat irregular heartbeats, to lower blood sugar, to reduce swelling of the mucous membranes and to influence the salt and fluid balance.
  • the cardiac and vascular effects were found on the isolated perfused heart of the guinea pig.
  • the hearts of 250 to 350 g guinea pigs are used for this.
  • the animals are killed with one blow to the head, the thorax is opened, and a metal cannula is inserted into the freed-up aorta.
  • the heart is separated from the thorax with the lungs and via an aortic cannula to the perfusion apparatus while the perfusion is ongoing connected.
  • the lungs are separated at the roots of the lung and a Krebs-Henseleit solution (1) (118.5 mmol / l NaCl, 4.75 mmol / l KCl, 1.19 mmol / l KH2PO4, 1.19 mmol / l is used as the perfusion medium MgSO4, 25 mmol / l NaHCO3, 0.013 mmol / l Na2EDTA), whose CaCl2 content is 1.2 mmol / l. 10 mmol / l glucose are added as the energy-supplying substrate.
  • the solution is filtered particle-free before perfusion.
  • the solution is gassed with carbogen (95% O2, 5% CO2) to maintain the pH 7.4.
  • the hearts are perfused with constant flow (10 ml / min) at 32 ° C using a roller squeeze pump.
  • a liquid-filled latex balloon which is connected to a pressure sensor via a liquid column, is inserted through the left atrium into the left ventricle, and the isovolumetric contractions are recorded on a high-speed recorder (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965 ), 529-541).
  • the perfusion pressure is registered by means of a pressure sensor, which is connected to the perfusion system in front of the heart. Under these conditions, a lowering of the perfusion pressure shows coronary dilation, an inflow or outflow. Decrease in left ventricular contraction amplitude indicates a decrease or an increase in cardiac contractility.
  • the compounds according to the invention are perfused in suitable dilutions into the perfusion system shortly before the isolated heart.
  • the new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Formyl-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I <IMAGE> in welcher R¹: für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifuormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH2)n-R³, -S-(CH2)n-R³ oder -CO-(CH2)n-R³ substituiert ist, worin n eine Zahl 0,1,2,3 oder 4 bedeutet, R³ Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio oder durch geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel <IMAGE> steht, worin R<4> Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R<5> Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist, R²: für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die beiden letzteren ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maβgabe, daβ wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf. Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel bei der Bekämpfung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffzienz.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 3-Formyl-1,4-dihydropyridinderivaten als Arzneimittel bei der Bekämpfung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Es ist bekannt, daß 1,4-Dihydropyridine mit einer 3,5-Diester-, 3,5-Diacyl- oder 3,5-Ester/Acyl-Gruppierung eine calciumantagonistische Wirkung besitzen [vgl. z.B. DOS 37 11 991].
  • Außerdem sind N-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate mit einer Formylgruppe in der 3-Position in der EP 330 470 als Chemotherapeutika beschrieben.
  • In der Publikation [Hons, You Hwa, Suh, Jung Jin, Yuhan Res. Cent., Kunpo 433 - 810, S. Korea, Yakhak Hoechi, 33(5), 290 - 295] wird die Verbindung 5-Formyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-pyridinmethylester ohne Angabe einer pharmakologischen Wirkung beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Formyl-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R¹
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
    oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³, -S-(CH₂)n-R³ oder -CO-(CH₂)n-R³ substituiert ist,
    worin
    n
    eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
    R³
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio oder durch geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0002
     steht,
    worin
    R⁴
    Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R⁵
    Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist,
    R²
    für Wasserstoff steht, oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die beiden letzteren ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maßgabe das wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    • R¹
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³, -S(CH₂)n-R³ oder -CO(CH₂)n-R³ substituiert ist,
    worin
    n
    eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R³
    Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0003
     steht,
    worin
    R⁴
    Wasserstoff bedeutet,
    R⁵
    Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R²
    für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind,
    mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    • R¹
    für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³ oder -S(CH₂)n-R³ substituiert ist,
    worin
    n
    die Zahl 1 bedeutet,
    R³
    Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffaotmen substituiert ist,
    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0004
     steht,
    worin
    R⁴
    Wasserstoff bedeutet,
    R⁵
    Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,
    R²
    für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist
    mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  • Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man aktivierte Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure imgb0005
    in welcher
    • R¹ und R²
    die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    X
    für einen aktivierenden Rest der Formel
    Figure imgb0006
     steht,

    entweder direkt oder nach einem vorgeschalteten Alkylierungsschritt in inerten organischen Lösemitteln bei Temperaturen von 0-100°C reduziert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
    Figure imgb0007
    Als Losemittel eignen sich für das Verfahren alle inerten organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-bzw. iso-Propanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykolmono- oder dimethylether, Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Acetonitril.
  • Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit Hydriden wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Bevorzugt ist Natriumborhydrid.
  • Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 0,5 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
  • Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, bevorzugt von 25°C bis 60°C.
  • Die Reduktion kann im allgemeinen bei Normaldruck, erhöhtem oder erniedrigtem Druck (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar), vorzugsweise aber bei Normaldruck durchgeführt werden.
  • Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C bei Normaldruck durchgeführt.
  • Als Alkylierungsmittel bei den Verfahren können beispielsweise (C₁-C₈)-Alkylhalogenide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte (C₁-C₆)-Dialkyl- oder (C₁-C₆)-Diarylsulfate, vorzugsweise Methyljodid, p-Toluolsulfonsäureester oder Dimethylsulfat eingesetzt werden.
  • Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. US 4 707 479].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens und den Tonus der glatten Muskulatur, insbesondere zeigen sie positiv-inotrope Wirkungen. Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Beeinflussung des pathologisch veränderten Blutdrucks, als Koronartherapeutika und zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, zur Senkung des Blutzuckers, zur Abschwellung von Schleimhäuten und zur Beeinflussung des Salz- und Flüssigkeitshaushaltes verwendet werden.
  • Die Herz- und Gefäßwirkungen wurden am isoliert perfundierten Herzen des Meerschweinchens gefunden. Dazu werden die Herzen von 250 bis 350 g schweren Meerschweinchen verwendet. Die Tiere werden mit einem Schlag auf den Kopf getötet, der Thorax geöffnet, und in die freipräparierte Aorta eine Metallkanüle eingebunden. Das Herz wird mit den Lungen aus dem Thorax herausgetrennt und über eine Aortenkanüle an die Perfusionsapparatur bei laufender Perfusion angeschlossen. Die Lungen werden an den Lungenwurzeln abgetrennt als Perfusionsmedium dient eine Krebs-Henseleit-Lösung (1) (118,5 mmol/l NaCl, 4,75 mmol/l KCl, 1,19 mmol/l KH₂PO₄, 1,19 mmol/l MgSO₄, 25 mmol/l NaHCO₃, 0,013 mmol/l Na₂EDTA), deren CaCl₂-Gehalt 1,2 mmol/l beträgt. Als energielieferndes Substrat werden 10 mmol/l Glucose zugesetzt. Vor der Perfusion wird die Lösung partikelfrei filtriert. Die Lösung wird mit Carbogen (95% O₂, 5% CO₂) zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes 7,4 begast. Die Herzen werden mit konstantem Fluß (10 ml/min) bei 32°C mittels einer Rollenquetschpumpe perfundiert.
  • Zur Messung der Herzfunktion wird ein flüssigkeitsgefüllter Latexballon, der über eine Flüssigkeitssäule mit einem Druckaufnehmer verbunden ist, durch den linken Vorhof in den linken Ventrikel eingeführt, und die isovolumetrischen Kontraktionen auf einem Schnellschreiber registriert (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529 - 541). Der Perfusionsdruck wird mittels eines Druckaufnehmers, der vor dem Herzen mit dem Perfusionssystem in Verbindung steht, registiert. Unter diesen Bedingungen zeigt eine Senkung des Perfusionsdrucks eine Koronardilatation, eine Zu-bzw. Abnahme der linksventrikulären Kontraktionsamplitude eine Senkung bzw. einen Anstieg der Herzkontraktilität an. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in geeigneten Verdünnungen in das Perfusionssystem kurz vor dem isolierten Herzen perfundiert.
  • Substanzeffekte auf die Kontraktionsamplitude isolierter Meerschweinchen-Herzvorhöfe beieiner Wirkstoffkonzentration von 10⁻⁴ g/l.
    Bsp.-Nr. Kontraktionskraft (% Kontrolle)
    1 +32
    3 +31
    4 +41
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengenvon etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fallen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
    • Ausgangsverbindungen Beispiel I 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-3-(4,4-dimethyl-oxazolin-2-yl)-pyridin-5-carbonsäuremethylester
  • Figure imgb0008
  • 17,4 g (0,1 mol) o-Trifluormethylbenzaldehyd, 15,5 g (0,1 mol) 2-Acetonyl-4,4-dimethyloxazolin und 11,5 g (0,1 mol) β-Aminocrotonsäuremethylester werden in 150 ml i-Propanol 12 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule getrennt. Man erhält 18 g der Titelverbindung.
    F°C: 181
    • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-formyl-4-(3-phenyl-chinolin-5-yl)-pyridin-5-carbonsäureethylester
  • Figure imgb0009
  • 1 g (2,1 mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-phenyl-chinolin-5-yl)-pyridin-3-carbonsäureethylester-5-carbonsäureimidazolid werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 500 mg (12,6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird 20 Stunden bei 60°C gerührt, eingeengt, in Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingeengt. Das Produktgemisch wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester-Gemischen gereinigt. Man erhält 146 mg einer farblosen Substanz vom Schmelzpunkt 275 - 277°C.
  • In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt:
    Figure imgb0010

Claims (8)

  1. 3-Formyl-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0011
     in welcher
    R¹   für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³, -S-(CH₂)n-R³ oder -CO-(CH₂)n-R³ substituiert ist,

    worin
    n   eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
    R³   Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio oder durch geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0012
     steht,

    worin
    R⁴   Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R⁵   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist,
    R²   für Wasserstoff steht, oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die beiden letzteren ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    und deren physiologisch unbedenklichen Salze, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der Maßgabe das wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1

    in welcher
    R¹   für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
    durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³, -S(CH₂)n-R³ oder -CO(CH₂)n-R³ substituiert ist,

    worin
    n   eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet

    und
    R³   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0013
     steht,

    worin
    R⁴   Wasserstoff bedeutet,
    R⁵   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    R²   für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind,
    mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1

    in welcher
    R¹   für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
    durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³ oder -S(CH₂)n-R³ substituiert ist,

    worin
    n   die Zahl 1 bedeutet,
    R³   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0014
     steht,

    worin
    R⁴   Wasserstoff bedeutet,
    R⁵   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet,
    R²   für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Acyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist
    mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0015
     in welcher
    R¹   für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -O(CH₂)n-R³, -S-(CH₂)n-R³ oder -CO-(CH₂)n-R³ substituiert ist,

    worin
    n   eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
    R³   Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio oder durch geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    oder für einen Rest der Formel
    Figure imgb0016
     steht,

    worin
    R⁴   Wasserstoff, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R⁵   Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxy substituiert ist,
    R²   für Wasserstoff steht, oder
    für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acyl oder Acyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenoxy oder Phenyl substituiert sind, wobei die beiden letzteren ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
    und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maßgabe das wenn R¹ für m-Nitrophenyl steht, R² nicht Methyl bedeuten darf,
    dadurch gekennzeichnet, daß man aktivierte Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure imgb0017
     in welcher
    R¹ und R²   die oben angegebene Bedeutung haben

    und
    X   für einen aktivierenden Rest der Formel
    Figure imgb0018
     steht,

    entweder direkt oder nach einem vorgeschalteten Alkylierungsschritt in inerten organischen Lösemitteln bei Temperaturen von 0-100°C reduziert.
  6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
  8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen.
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