EP0639201A1 - 14,16beta-ETHANO-15beta,16' -CYCLO-14beta-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE - Google Patents

14,16beta-ETHANO-15beta,16' -CYCLO-14beta-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE

Info

Publication number
EP0639201A1
EP0639201A1 EP92902943A EP92902943A EP0639201A1 EP 0639201 A1 EP0639201 A1 EP 0639201A1 EP 92902943 A EP92902943 A EP 92902943A EP 92902943 A EP92902943 A EP 92902943A EP 0639201 A1 EP0639201 A1 EP 0639201A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
estra
ethano
cyclo
general formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92902943A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0639201A4 (de
Inventor
James R. Bull
Walter Elger
Krzysztof Chwalisz
Karl-Heinrich Fritzemeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0639201A4 publication Critical patent/EP0639201A4/de
Publication of EP0639201A1 publication Critical patent/EP0639201A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Definitions

  • the present invention relates to 14,16 ⁇ -ethano-15 ⁇ , 16 1 -cyclo-14 ⁇ -estra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula I.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 to C 9 alkyl or C 1 to C 9 acyl radical,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1 to C 9 alkyl, a C 2 to C 9 alkenyl or alkynyl radical and
  • R 3 is a hydroxy group or a C 1 to C 9 acyloxy radical
  • R 2 can be in the 17 ⁇ - as well as in the 17 ⁇ -position and accordingly R 3 in the 17 ⁇ - or 17 ⁇ -position.
  • radicals of organic carboxylic acids with 1-12 carbon atoms are suitable. They are derived from aliphatic, cycloaliphatic, aliphatic-cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and aromatic monocarboxylic acids with 1 to 12 carbon atoms. The number of carbon atoms in the ring varies from 3 to 7.
  • the acyl groups of the vinegar, propion, butter, isobutter, pivaline, capron, acrylic, croton are preferred for the radicals R 1 , R 2 and R 3 -, heptyl, caprylic, pelargonium, decane, undecane,
  • acyl radicals R 1 , R 2 and the acyloxy radical R 3 should be derived from those carboxylic acids which have 2 to 8 carbon atoms.
  • the acyl groups R 1 , R 2 and R 3 can also contain up to 6 dicarboxylic acids
  • R 1 is an alkyl radical, the methyl radical is primarily considered; also that
  • Ethyl, propyl and isopropyl are of particular importance.
  • the cyclopentyl radical for R 1 is preferred as the cycloalkyl radical.
  • the compounds of the general formula I according to the invention have a strong affinity for the estrogen receptor and they also have high estrogenic activity after oral administration.
  • the compounds with high estrogenic activity are, for example, the natural estrogens estradiol and estriol (E. Schröder, C. Rufer and R. Schmiechen, Pharmaceutical Chemistry, 1982, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, p. 568 ff). However, they are not metabolically stable and are broken down after oral administration by oxidation of the 17-hydroxy group to the corresponding, ineffective estrone derivative.
  • the oxidation of the 17-hydroxy group can be prevented by introducing, for example, an ethynyl group on the 17 C atom (ethinyl estradiol, loc. Cit., P. 574) and the corresponding derivatives consequently have high estrogenic activity after oral administration.
  • an ethynyl group on the 17 C atom ethinyl estradiol, loc. Cit., P. 574
  • the corresponding derivatives consequently have high estrogenic activity after oral administration.
  • the estrogenic activity of the compounds according to the invention is demonstrated by the results of the estrogen receptor binding test.
  • tissue from rat uteri is prepared and radioactively labeled H-estradiol is used as the reference substance.
  • the compounds according to the invention (16 1 S) -14,16 ⁇ -ethano-15 ⁇ , 16 1 -cyclo-14 ⁇ -estra-1,3,5 (10) -triene3,17 ⁇ -diol (A) and (16 1 S) - 14,16 ⁇ -ethano-15 ⁇ , 16 1 -cyclo-14 ⁇ -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ -diol (B) therefore have the following competition factors:
  • the invention thus also relates to the use of the compounds of the general formula I for the production of medicaments.
  • the compounds of the invention can be formulated and used in the same manner as ethinyl estradiol, which is the most widely used estrogen. They are processed with the additives, carrier substances and / or taste correctives customary in galenical pharmacy according to methods known per se to the usual pharmaceutical forms. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • oily solutions such as, for example, sesame oil or castor solutions, are suitable, which may also contain a diluent, such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol.
  • the active substance concentration in the pharmaceutical compositions depends on the form of application and the field of application.
  • capsules or tablets for the treatment of estrogen deficiency symptoms can contain 0.001 to 0.05 mg of active ingredient, oily solutions for intramuscular injection per 1 ml of about 0.01 to 0.1 mg of active ingredient and vaginal ointments about 0.1 to 10 mg per 100 ml of ointment contain.
  • the estrogens according to the invention can be used in combination with 6-stage be turned.
  • Tablets or coated tablets for daily intake of a tablet or coated tablet should preferably contain 0.003 to 0.05 mg of the estrogen according to the invention and 0.05 to 0.5 mg of a progestogen.
  • the compounds according to the invention can be used for symptoms of estrogen deficiency in women, such as, for example, amenorrhea, dysmenorrhea, sterility, endometritis, colpitis and climacteric complaints and for the prevention of osteoporosis.
  • the compounds can be used as an estrogenic component in hormonal contraceptives (single-phase and multi-phase and multi-stage preparations). In combination with other active substances, they are also suitable for use in hormone-bearing intrauterine devices, implantable active substance carriers and in transdermal application systems.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 to C 9 alkyl or C 1 to C 9 acyl radical,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C 1 to C 9 alkyl, a C 2 to C 9 alkenyl or alkynyl radical and
  • R 3 is a hydroxy group or a C 1 to C 9 acyloxy radical
  • the 3-alkyl ethers of the general formula Ia are cleaved with diisobutylaluminium hydride in an inert solvent, for example toluene, at elevated temperature (in general under reflux boiling).
  • the alkyl group in the 3-alkyl ethers of the general formula II is split off under the same conditions.
  • a Lewis acid such as trimethylsilyl iodide in a polar solvent such as acetonitrile can also be used for ether cleavage.
  • the preparation of the starting compound of the general formula II is based on the known dienol acetate 1, which is reacted with chloroacrylonitrile in a Diels-Alder cycloaddition.
  • the reaction is preferably carried out under elevated pressure (2-20 bar) in an inert organic solvent such as benzene, toluene, dichloromethane at temperatures between 50-120 ° C carried out.
  • Aqueous 2M potassium hydroxide solution (1.1 ml; 2.2 mmol) is added with stirring to a solution of the cycloadduct (2) (360 mg; 0.87 mmol) in tetrahydrofuran (7.2 ml) and dimethyl sulfoxide (7.2 ml) under nitrogen 0 ° C given. After 3 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution is added and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with brine and water, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of the carbonitrile (4) (540 mg; 1.6 mmol), ethylene glycol (2.0 ml) and para-toluenesulfonic acid (50 mg; 0.29 mmol) in toluene (54 ml) is slowly distilled in a Dean and Stark apparatus. After 7.5 hours, after the volume has decreased to approx. 30 ml, the mixture is refluxed for a further 17 hours while returning the condensate via molecular sieve (4A). Aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted with toluene. The extract is washed with water and sodium hydrogen carbonate solution, dried (MgSO 4 ) and evaporated under reduced pressure. The crystalline residue (632 mg) is recrystallized from chloroform / methanol to give the ketal (6) (565 mg; 92%).
  • a solution of the ketal (6) (400 mg; 1.06 mmol) in anhydrous toluene (80 ml) is treated at -78 ° C. under nitrogen with diisobutyl aluminum hydride (20% in hexane, 3.6 ml). After 160 minutes, aqueous ammonium chloride solution is added. The aqueous phase is acidified with dilute sulfuric acid and extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried (MgSO 4 ) and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • Diisobutylaluminum hydride (20% solution in hexane; 3.9 ml) is added with stirring to a solution of (10) (150 mg; 0.47 mmol) in toluene (27 ml) under nitrogen, the mixture is heated under reflux for 23.5 hours , cooled to room temperature and the reaction was terminated by adding aqueous ammonium chloride solution. Then ethyl acetate and then water are added. The mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 5c Analogously to Example 5c), 100 mg of the compound shown under a) are reacted in 1 ml of tetrahydrofuran with 154 mg of tetrabutytemmoinium fluoride trihydrate. The crude product is recrystallized from diisopropyl ether. 61 mg (20) are obtained as white crystals.
  • Example 5b Analogously to Example 5b), 100 mg of the compound shown under a) are reacted with 0.05 ml of triethylamine, 0.04 ml of acetic anhydride and a spatula tip of 4-dimethylaminopyridine in 2 ml of methylene chloride. 90 mg of 22 are obtained. which is used as a raw product in the next stage.
  • c) (16 1 S) -17 ⁇ - (acetyloxy) -14,16 ⁇ -ethano-15 ⁇ , 16 1 -cyclo-14 ⁇ -estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol (23)
  • Example 5c Analogously to Example 5c), 90 mg of the compound shown under b) and 160 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are reacted in 1 ml of tetrahydrofuran. The crude product is recrystallized from diisopropyl ether. 50 mg of 23) are obtained as white crystals.
  • Example 6a Analogously to Example 6a, 100 mg of the compound shown in Example 7a) and 0.07 ml of benzoyl chloride are reacted in 0.6 ml of absolute pyridine. After chromatography, 95 mg (24) are obtained as a white foam.
  • Tetrabutylammonium fluoride trihydrate implemented in 1.5 ml of absolute tetrahydrofuran

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden 14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, einen C¿1?- bis C9-Alkyl oder C1- bis C9-Acylrest, R?2¿ ein Wasserstoffatom, einen C¿1?- bis C9-Alkyl-, einen C2- bis C9-Alkenyl- oder Alkinylrest sowie R?3¿ eine Hydroxygruppe oder einen C¿1?- bis C9-Acyloxyrest bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Die neuen Verbindungen besitzen hohe (perorale) Wirksamkeit und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

14, 16β-ETHANO-15β , 161 -CYCLO- 14β-ESTRA- 1 , 3 , 5 ( 10 )-TRIENE
Die vorliegende Erfindung betrifft 14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra- 1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl oder C1- bis C9-Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl-, einen C2- bis C9-Alkenyloder Alkinylrest sowie
R3 eine Hydroxygruppe oder einen C1- bis C9-Acyloxyrest
bedeuten,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
R2 kann sich sowohl in der 17α- wie auch in der 17β-Position und dementsprechend R3 in der 17β- oder 17α-Position befinden.
Als Acylrest R1 und für den Acylrest in dem Acyloxyrest R3 kommen Reste von organischen Carbonsiuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen infrage. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden für die Reste R1, R2 und R3 die Acylgruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon- , Decan-, Undecan-,
Dodecan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Insbesondere sollen die Acylreste R1, R2 und der Acyloxyrest R3 von solchen Carbonsäuren abstammen, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Acylgruppen R1, R2 und R3 können auch von Dicarbonsauren mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen stammen; hier ist insbesondere an die Bernsteinsäure gedacht.
Ist R1 ein Alkylrest, ist vor allem an den Methylrest gedacht; auch dem
Ethyl-, Propyl- und Isopropylrest kommen besondere Bedeutung zu.
Als Cycloalkylrest ist der Cyclopentylrest für R1 bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen hervorzuheben:
(161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol, (161S)-17β-{Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)- trien-3-ol,
(161S)-17β-(Benzoyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10) trien-3-ol,
(161S)-17α-(Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)- trien-3-ol,
(161S)-17α-(Benzoyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10) trien-3-ol,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke Affinität zum Estrogenrezeptor auf und sie besitzen auch nach peroraler Applikation hohe estrogene Wirksamkeit.
Als Verbindungen mit hoher estrogener Wirksamkeit sind beispielsweise die natürlichen Estrogene Estradiol und Estriol (E. Schröder, C. Rufer und R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, 1982, Georg Thieme Verlag, StuttgartNew York, S. 568 ff) bekannt. Sie sind aber metabolisch nicht stabil und werden nach oraler Applikation durch Oxidation der 17-Hydroxygruppe zum entsprechenden, unwirksameren Estronderivat abgebaut.
Durch Einführung bspw. einer Ethinylgruppe am 17-C-Atom (Ethinylestradiol, loc. cit., S. 574) kann die Oxidation der 17-Hydroxygruppe verhindert werden und die entsprechenden Derivate verfügen demzufolge über hohe estrogene Wirksamkeit nach peroraler Applikation.
Erst in jüngerer Zeit ist es gelungen, nicht durch Variationen der Substituenten am Steroidgerüst sondern durch Modifikation des Steroidgerüstes selbst estrogene Verbindungen mit hoher peroraler Wirksamkeit zu erhalten. So blockiert die Überbrückung der 14- und 17-Kohlenstoffatome des Estradiols mit einer Etheno- bzw. Ethanobrύcke die Oxidation dser 17β-Hydroxygruppe (J.Chem. Commun., 1986, 451-453 bzw. Internationale Patentanmeldung PCT/DE87/00361). Offenbar wird auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die doppelte Überbrύckung (trotz Vorhandenseins eines Wasserstoffatoms am 17-C- Atom) die Oxidation der 17-Hydroxygruppe erschwert.
Die estrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Ergebnisse des Estrogenrezeptor-Bindungstests belegt. Bei diesem bekannten in vitro-Test wird Gewebe aus Ratten-Uteri präpariert sowie als Bezugssubstanz radioaktiv markiertes H-Estradiol verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra- 1,3,5(10)-trien3,17β-diol (A) und (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β- estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (B) besitzen demnach folgende Kompetitionsfaktoren:
(A): KA = 2,5
(B): KB = 6,5.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie Ethinylestradiol, welches das am meisten verwendete Estrogen ist, formuliert und eingesetzt werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusόllόsungen, infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.
Die Wirkstoffkonzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen 0,001 bis 0,05 mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff und Vaginalsalben etwa 0,1 bis 10 mg pro 100 ml Salbe enthalten. Zur Kontrazeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Estrogene in Kombination mit 6estagenen ange wandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05 mg des erfindungsgemäßen Estrogens und 0,05 bis 0,5 mg eines Gestagens enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Estrogenmangelerscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Endometritis, Kolpitis und klimakterischen Beschwerden und zur Prävention der Osteoporose verwendet werden. Ferner können die Verbindungen als estrogene Komponente in hormoneilen Kontrazeptiva (Einphasen- und Mehrphasen- und Mehrstufenpräparate) eingesetzt werden. Außerdem sind sie in Verbindung mit anderen Wirkstoffen zur Verwendung in hormontragenden Intrauterinpessaren, implantierbaren Wirkstoffträgem sowie in transdermalen Applikationssystemen geeignet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl oder C1- bis C9-Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl-, einen C2- bis C9-Alkenyloder Alkinylrest sowie
R3 eine Hydroxygruppe oder einen C1- bis C9-Acyloxyrest
bedeuten, werden hergestellt, indem entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einem komplexen Hydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
reduziert,
die C-17-Isomeren gegebenenfalls getrennt,
gegebenenfalls der 3-Alkylether unter Erhalt der Verbindungen der Formel
Ib
gespalten,
oder in der Verbindung der allgemeinen Formel II der 3-Alkylether gegebenenfalls gespalten und die erhaltene Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R - X (IV), worin R für einen C1- bis C9-Alkyl- oder einen C2- bis C9- Alkenyl- oder Alkinylrest und X für ein Li-, Na- oder K-Atom steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird und gegebenenfalls die C-17-Alkohole der Formeln Ia, Ib oder Ic durch Umsetzung mit einem entsprechenden C1- bis C9-Carbonsäurechlorid- oder -anhydrid partiell, total oder sukzessive verestert werden. Als typische Vertreter für das zur Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel II zu verwendende komplexe Hydrid seien beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid genannt. Bei der Reduktion entstehen die C-17-Alkohole als Gemisch der α,β-Isomeren, die durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden (können).
Die Spaltung der 3-Alkylether der allgemeinen Formel Ia gelingt mit DiisobutyIaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol unter erhöhter Tempera tur ( i . a . unter Rύckflußsieden ) . Die Abspaltung der Alkylgruppe in den 3-Alkylethern der allgemeinen Formel II geht unter den gleichen Bedingungen vonstatten. Man kann auch eine Lewissäure wie zum Beispiel Trimethylsilyljodid in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril zur Etherspaltung verwenden.
Die Einführung einer C1- bis C9-Alkyl-, einer C2- bis C9-Alkenyl- oder Alkinylseitenkette in die 17-Position der Verbindung der Formel III gelingt durch nucleophile Addition einer entsprechenden Alkalialkyl-, -alkenyl- oder -alkinylverbindung (Alkali = Lithium, Natrium, Kalium) an die 17-Ketogruppe nach Standardverfahren. Auch hier erhält man im allgemeinen beide C-17-Isomeren, die sich durch Chromatographie oder andere gängige Verfahren trennen Iassen.
Schließlich können die Alkohole der Formeln Ia, Ib oder Ic nach üblichen
Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid oder -anhydrid (je nach letztendlich gewünschten R1, R2/R3) in Gegenwart einer Base wie 4-DimethyIaminopyridin verestern. Durch Beachtung der unterschiedlichen Reaktivitäten der beiden freien Hydroxygruppen in den Verbindungen der Formel Ib bzw. Ic sowie durch die verwendete Menge des Veresterungsreagenz kann die partielle, totale oder sukzessive Veresterung der Ausgangsverbindungen erreicht werden. Soll R ein Wasserstoffatom sein, kann die 3-Acyloxygruppe nach vollständiger Veresterung von Ib oder Ic wieder selektiv verseift werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II (siehe nachstehendes Schema) geht aus von dem bekannten Dienolacetat 1, das in einer Diels-Alder-Cycloaddition mit Chloracrylnitril umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter erhöhtem Druck (2-20 bar) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 50-120ºC durchgeführt. Die Behandlung des Cycloaddukts 2 mit starken Basen wie Alkalimetallhydroxyden, Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid ergibt das Ketonitril 4. Ketalisierung zu 6, Reduktion von 6 mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd 7, Rhodium-katalysierte Decarbonylierung von 7 zu 8 und Deketalisierung ergibt das zentrale Ausgangsprodukt 9.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II (=9).
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Herstellung der Ausgangsverbindung (9):
16β-Chlor-16α-cyano-3-methoxy-14,17α-ethenoestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl-acetat (2)
Eine Mischung aus 3-Methoxyestra-1,3,5(10),14,16-pentaen-17-yl-acetat (1) (2 g; 6.2 mmol) und 1-Chloro-1-cyano-ethylen (1 ml; 12.6 mmol) in Benzol (7 ml) wird unter Rühren bei 80°C in einem verschlossenen Glasdruckrohr gehalten. Nach 7 Tagen wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform-Methanol ergibt das reine Cycloaddukt (2) (1.67 g; 66%)
Schmp. 182-185°C
[α]D +130º(c 0.6)
C24H26ClNO3
Gefunden: C 70.1 H 6.6 N 3.4% M+ 412
Berechnet: C 70.0 H 6.4 N 3.4% M 412
Chromatographie der MutterIauge ergibt noch mehr Cycloaddukt (2)
(400 mg; 16%)
Alkalische Behandlung des Cycloaddukts
a) Wäßrige 2M-Kaliumhydroxid-Lösung (1.1 ml; 2,2 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung des Cycloaddukts (2) (360 mg;0.87 mmol) in Tetrahydrofuran (7.2 ml) und Dimethylsulfoxid (7.2 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Nach 3 Stunden wird gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Methanol ergibt (161R)-3-Methoxy-17-oxo-14,16β-ethano- 15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-161-carbonitril (4) (262 mg; 90%).
Schmp. 158-161°C (aus Chloroform-Methanol)
[α]D +137°(c 0.8)
C22H23NO2
Gefunden: C 79.2 H 7.0 N 4.1% M+ 333
Berechnet: C 79.3 H 7.0 N 4.2% M 333
Chromatographie der MutterIauge an Kieselgel (3,8 g) mit EthyIacetat/ Hexan (1:3) als Elutionsmittel ergibt weiteres (4). b) Wäßrige 1 ,5M-Kaliumhydroxid-Lösung (10 ml; 15.0 mmol) wird unter Rühren zu einer Lösung des Cycloaddukts (2) (1 g; 2,43 mmol) bei 25°C unter Stickstoff gegeben. Nach 23 Stunden wird Ammoniumchlorid-Lösung zugefügt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei (161R)-3-Methoxy-17-oxo-14,16β-ethano-15β,161- cyclo-14β-estra-1,3,5{10)-trien-161-carboxamid (5) (684 mg; 80%) erhalten werden;
Schmp. 252-255°C (aus Ethanol)
[α]D +96° (c 0.9)
C22H25NO3
Gefunden: C 75.3 H 6.9 N 3.8% M+ 351
Berechnet: C 75.2 H 7.2 N 4.0% M 351
(161R)-17,17-Ethylendioxy-3-methoxy-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β- estra-1,3,5(10)-trien-16 -carbonitril (6)
Eine Mischung des Carbonitrils (4) (540 mg; 1.6 mmol), Ethylenglycol (2.0 ml) und para-Toluolsulfonsäure (50 mg; 0.29 mmol) in Toluol (54 ml) wird langsam in einer Dean-und-Stark-Apparatur destilliert. Nach 7,5 Stunden, nachdem sich das Volumen auf ca. 30 ml verringert hat, wird das Gemisch unter Rückführung des Kondensats über Molekular-Sieb (4A) für weitere 17 Stunden am RύckfluB erhitzt. Wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird zugegeben und das Gemisch mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand (632 mg) wird aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei das Ketal (6) (565 mg; 92%) erhalten wird.
Schmp. 232-237°C;
[α]D +122° (c 1.0)
C24H27NO3
Gefunden: C 76.1 H 7.3 N 3.7% M+ 377
Berechnet: C 76.4 H 7.2 N 3.7% H 377
Flash Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel (7 g) mit Ethylacetat-Toluol (1:19) als Eluens ergibt weiteres Ketal (6) (39 mg; 6%) (161R)-17,17-Ethylendioxy-3-methoxy-17-oxo-14,16β-ethano-15β,161-cyclo- 14β-estra-1,3,5(10)-trien-161-carbaldehyd (7)
Eine Lösung des Ketals (6) (400 mg; 1.06 mmol) in wasserfreiem Toluol (80 ml) wird bei -78°C unter Stickstoff mit DiisobutyIaluminiumhydrid (20Z in Hexan, 3.6 ml) behandelt. Nach 160 Minuten wird wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit EthyIacetat extrahiert, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. FIash Chromatographie an Kieselgel (40 g) mit EthyIacetat/Toluol (1:9) als Eluens liefert den 161-Carbaldehyd (7) (335 mg; 83%),
Schmp. 190-194°C (aus Chloroform-Hexan)
[α]D 4148° (c 1.0)
C24H28O4
Gefunden: C 75.7 H 7.2% M+ 380
Berechnet: C 75.8 H 7.4% M 380
(161S)-17,17-Ethylendioxy-3-methoxy-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien (8)
Eine Lösung des 161-Carbaldehyds (7) (340 mg;0.89 mmol) und RhCKPPh3)3 (912 mg; 0.99 mmol) in entgastem Toluol (25 ml) wird unter Stickstoff 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Ethanol wird das meiste des gebildeten RhCKCOMPPh3)2 durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Rohmaterials (805 mg) an Kieselgel (34 g) mit Ethylacetat/Toluol (1:99) als Eluens liefert das Produkt (8) (291 mg; 92%).
Schmp. 159-163°C (aus Chloroform-Methanol);
[α]D 4117° (c 1.0)
C23H28O3
Gefunden: C 78.4 H 8.2% M+ 352
Berechnet: C 78.4 H 8.0% M 352 ( 161S) -3-Methoxy-14, 16β-ethano- 15β , 1 61-cyclo-14β-estra- 1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien- 17-on ( 9 )
Eine Lösung von (8) (150 mg; 0,43 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und Methanol (18 ml) wird mit 6 M Salzsäure (1,2 ml; 7.2 mmol) bei 0°C behandelt. Nach 6 Minuten wird festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben, das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes (154 mg) aus Chloroform/Methanol ergibt das 17-Keton (9) (110 mg; 84%)
Schmp. 179-184°C
[α]D +171° (c 1.0)
C21H24O2
Gefunden: C 81.7 H 7.7% M+ 308
Berechnet: C 81.8 H 7.8% M 308
Chromatographie der restlichen Mutterlauge an Kieselgel (1.6 g) mit
Ethylacetat als Eluens liefert weiteres (9) (10 mg; 8%)
Beispiel 1
(161S)-3-Methoxy-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (10) und
Beispiel 2
(161S)-3-Hethoxy-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (11) a) Portionsweise wird Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zu einer Lösung von (9) (398 mg; 1.3 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch 27 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und überschüssiges Reagenz durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung zerstört. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstandes (411 mg) an Kieselgel (40 g) mit Ethylacetat/Chloroform (1:99) als Eluens liefert den 17β-Alkohol (10) (116 mg; 30%) Schmp. 141-145°C (aus Methanol/Wasser)
[α]D +133° (c 0.55)
C21H25O2
Gefunden: C 81.0 H 8.5% M+ 310
Berechnet: C 81.3 H 8.4% M 310 und den 17o-Alkohol (11) (169 mg; 42%)
Schmp. 129-132°C (aus EthyIacetat/Hexan)
[α]D +75° (c 0.52)
C21H26O2
Gefunden: C 81.3 H 8.3% M+ 310
Berechnet: C 81.3 H 8.4% M 310 Diisobutylaluminiumhydrid (20%ige Lösung in Hexan; 2.7 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von (4) (290 mg; 0.87 mmol) in Toluol (50 ml) unter Stickstoff bei -78°C zugegeben. Die Reaktion wird nach 60 Minuten mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Anschließend wird EthyIacetat und dann Wasser zugegeben. Das Gemisch wird angesäuert und mit EthyIacetat extrahiert, der Extrakt mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zum Produkt (12 + 13) (306 mg) eingedampft, welches direkt für den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird. Das Gemisch der 17-Hydroxy-16 -carbaldehyde (12 + 13) (306 mg) und RhCKPPh3)3 (700 mg; 0.76 mmol) in entgastem Toluol (42 ml) wird 19 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Zur abgekühlten Lösung wird Ethanol zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (62 g) mit EthyIacetat/Chloroform (1:99) chromatographiert, wobei zuerst der 17β-Alkohol (10) (97 mg) und nachfolgend der 17α-Alkohol (11) (116 mg) erhalten werden. Beispiel 3
(161S)-14, 16β-Ethano-15ß,161-cyclo-14β-estra-1 ,3,5( 10)-trien-3, 17β- diol (14)
Diisobutylaluminiumhydrid (20%ige Lösung in Hexan; 3.9 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von (10) (150 mg; 0,47 mmol) in Toluol (27 ml) unter Stickstoff zugegeben, das Gemisch 23,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktion durch die Zugabe von wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Anschließend wird Ethylacetat und danach Wasser zugefügt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Produktes (150 mg) eingedampft, welches unter Druck an Kieselgel (15 g) mit Methanol/Chloroform (1:19) als Eluens unter Erhalt von ( 161S)-14, 16β-Ethano-15β,161-cyclo- 14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (14) chromatographiert wird (113 mg; 79%),
Schmp. 247-249ºC (aus Chloroform/Methanol)
[α]D +118° (c 0.41)
C20H24O2
20 24 2
Gefunden: C 81.0 H 7.8% M+ 296
Berechnet: C 81.0 H 8.2% M 296
Beispiel 4
(161S)-14, 16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1 ,3,5( 10)-trien-3, 17α-diol(15)
Analoge Behandlung des 17α-Alkohols (11) (109 mg; 0.35 mmol) mit Diisobutylaluminiumhydrid, nachfolgende Chromatographie des Produkts an Kieselgel [12 g) mit Ethylacetat/Chloroform (1:1) als Eluens ergibt (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (15) (100mg; 95%)
Schmp. 205-210 C (aus Aceton/Hexan)
[α]D +79 (c. 0.46 in Tetrahydrofuran)
C20H24O2
Gefunden: C 80.9 H 7.9% M+ 296
Berechnet: C 81.0 H 8.2% M 296 Beispiel 5
(161S)-17β-(Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
(18)
a) (161S)-3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (16)
241 mg (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (14) werden in 3 ml absolutem Dimethylformamid gelöst Man addiert 173 mg Imidazol und 184 mg Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silylchlorid und läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt am Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat Chromatographien. Man erhält 251 mg (16) als weißen Schaum. 1H-NMR (CDCl3): δ= 7,03 dbr (J=9 Hz,1H,H-1); 6,53 dd (J=9, 2.5 Hz,1H,H-2); 6,47 dbr (J=2.5 Hz,1H,H-4); 3,88 m (1H,H-17). 0,87 s (9H,t-Bu); 0,75 s (3H,C-18); 0,08 s (6H,SiMe2) b) (161S)-17β-(Acetyloxy)-3-[[diιnethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien (17)
100 mg der unter a) beschriebenen Verbindung werden in 2,5 ml absolutem Dichlormethan gelöst Man addiert 0,05 ml Triethylamin, eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin sowie 0,035 ml Acetanhydrid und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt Man rührt weitere 30 Minuten nach und extrahiert dann mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit 2 normaler wäßriger Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und am Vakuum eingeengt Man erhält 104 mg (17), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird. c) (161S)17β-(Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (18)
104 mg der unter b) beschriebenen Verbindung werden in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst Man versetzt mit 182 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt am Vakuum ein. Das Rohrodukt wird aus Diisopropylether umkristallisiert Man erhält 45 mg (18) als weiße Kristalle.
Smp.= 231,8°C
[α]20 D= +145,3° (CHCI3; c=0,505)
Beispiel 6
(161S)-17β-(BenzoyIoxy)-14,16β-etnano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)trien-3-ol (20)
a)
(161S)-3-[[ Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-17β-(benzoyloxy)-14,16β-ethano-15β- 161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien (19)
100 mg der unter Beispiel 5a) beschriebenen Verbindung werden in 0,65 ml absolutem Pyridin gelöst Man addiert 0,07 ml Benzoylchlorid und läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase 2 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat filtriert und engt am Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat Chromatographien. Man erhält 100 mg (19) als weißen Schaum. b) (161S)-17β-(Benzoyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien3-ol (20)
Analog zu Beispiel 5c) werden 100 mg der unter a) dargestellten Verbindung in 1 ml Tetrahydrofuran mit 154 mg Tetrabutytemmoiniumfluorid-Trihydrat umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether umkristallisiert Man erhält 61 mg (20) als weiße Kristalle.
Smp:= 186°C
[α]20 D=+145,8° (CHCl3; c=0,510)
Beispiel 7
(161S)-17α-(Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (23)
a) (161S)-3-[[ Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol (21)
Analog zu Beispiel 5a) werden 384 mg (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol (15), 275 mg Imidazol und 250 mg Dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silylchlorid in 5 ml absolutem Dimethylformamid umgesetzt Man erhält nach Säulenchromatographie 380 mg (21) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,14 dbr (J=9 Hz,1H,H-1); 6,62 dd (J=9, 2.5 Hz,1H,H-2); 6,55 dbr (J=2.5 Hz,1H,H-4); 4,18 m (1H,H-17); 0,97 s (9H,t-Bu); 0,90 s (3H,C-18); 0,10 s (6H,SiMe2)
b) (161S)-17α-(Acetyloxy)-3-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien (22)
Analog zu Beispiel 5b) werden 100 mg der unter a) dargestellten Verbindung mit 0,05 ml Triethylamin, 0,04 ml Acetanhydrid sowie einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Methylenchlorid umgesetzt Man erhält 90 mg 22), welches als Rohprodukt in die Folgestufe eingesetzt wird. c) (161S)-17α-(Acetyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol (23)
Analog zu Beispiel 5c) werden 90 mg der unter b) dargestellten Verbindung und 160 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in 1 ml Tetrahydrofuran umgesetzt Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether umkristallisiert Man erhält 50 mg 23) als weiße Kristalle.
Smp.= 189,5°C
[α]20 D= +94,3° (CHCl3; c=0,510)
Beispiel 8
(161S)-17α-(BenzoyIoxy)-14,16β-ethano-15β,161-cycIo-14β-estra-1,3,5(10)trien-3-ol
(25) a) (161S)-3-[[Dimemyl( 1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-17α-(benzoyloxy)-14,16β-ethano- 15β-161-cyclc-14β-estra-1,3,5(10)-trien (24)
Analog zu Beispiel 6a) werden 100 mg der unter Beispiel 7a) dargestellten Verbindung und 0,07 ml Benzoylchlorid in 0,6 ml absolutem Pyridin umgesetzt Man erhält nach Chromatographie 95 mg (24) als weißen Schaum.
b) (161S)-17α-(Benzoyloxy)-14,16β-ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien3-ol (25)
Analog zu Beispiel 5c) werden 95 mg der unter a) dargestellten Verbindung und 150 mg
Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in 1,5 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt
Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether umkristallisiert Man erhält 53 mg 25) als weiße Kristalle.
Smp.= 170,0°C
[α]20 D= +18,4° (CHCI3; c=0,505)

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. 14,16ß-Ethano-15ß,161-cyclo-14ß-estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl oder C1- bis C9-Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl-, einen C2- bis C9-Alkenyl- oder Alkinylrest sowie
R3 eine Hydroxygruppe oder einen C1- bis C9-Acyloxyrest
bedeuten.
2. (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5{10)-trien-3,17β-diol (161S)-14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol
3. Verfahren zur Herstellung von 14,16β-Ethano-15β,161-cyclo-14β-estra- 1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl oder C1- bis C9-Acylrest,
R2 ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C9-Alkyl-, einen C2- bis C9-Alkenyl-oder Alkinylrest sowie
R3 eine Hydroxygruppe oder einen C1- bis C9-Acyloxyrest
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daB entweder eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
mit einem komplexen Hydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
reduziert,
die C-17-Isomeren gegebenenfalls getrennt,
gegebenenfalls der 3-Alkylether unter Erhalt der Verbindungen der Formel
Ib
gespalten ,
oder in der Verbindung der allgemeinen Formel I I der 3-Alkylether gegebenenfalls gespalten und die erhaltene Verbindung der Formel I II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV), worin R für einen C1- bis C9-Alkyl- oder einen C2- bis C9- Alkenyl- oder Alkinylrest und X für ein Li-, Na- oder K-Atom steht,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird und gegebenenfalls die C-17-Alkohole der Formeln Ia. Ib oder Ic durch Umsetzung mit einem entsprechenden C1- bis C9-Carbonsäurechlorid- oder -anhydrid partiell, total oder sukzessive verestert werden.
4. Verbindung der allgemeinen Formel II
5. Pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
EP92902943A 1991-01-24 1992-01-24 14,16beta-ETHANO-15beta,16' -CYCLO-14beta-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE Withdrawn EP0639201A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4102244A DE4102244A1 (de) 1991-01-24 1991-01-24 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene
DE4102244 1991-01-24
PCT/EP1992/000160 WO1992012990A1 (de) 1991-01-24 1992-01-24 14,16β-ETHANO-15β,161-CYCLO-14β-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0639201A4 EP0639201A4 (de) 1993-09-17
EP0639201A1 true EP0639201A1 (de) 1995-02-22

Family

ID=6423722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP92902943A Withdrawn EP0639201A1 (de) 1991-01-24 1992-01-24 14,16beta-ETHANO-15beta,16' -CYCLO-14beta-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5418227A (de)
EP (1) EP0639201A1 (de)
JP (1) JPH06504780A (de)
DE (1) DE4102244A1 (de)
WO (1) WO1992012990A1 (de)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
DE3326013A1 (de) * 1983-07-15 1985-01-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-methylen-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeuresalze, diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu deren herstellung
DE3838779A1 (de) * 1988-11-11 1990-05-17 Schering Ag 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9212990A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992012990A1 (de) 1992-08-06
DE4102244A1 (de) 1992-07-30
EP0639201A4 (de) 1993-09-17
US5418227A (en) 1995-05-23
JPH06504780A (ja) 1994-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0970103B1 (de) Antigestagen wirksame steroide mit fluorierter 17alpha-alkylkette
DE69603425T2 (de) 11-Substituierte Phenyl-estra-4,9-dien Derivate
DE60025958T2 (de) 14,15-beta-methylen substituierte androgene
WO1990005139A1 (de) 14α,17α-ETHANO-ESTRATRIENE
EP0318490B1 (de) 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
EP0642529B1 (de) 11beta-substituierte 14,17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE60020260T2 (de) Nicht-aromatische estrogenische steroide mit einem 11-hydrocarbyl substituent
DE69415812T2 (de) 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate
EP0430386B1 (de) 14Alpha, 17alpha-überbrückte 16-Hydroxyestratriene
WO1992012990A1 (de) 14,16β-ETHANO-15β,161-CYCLO-14β-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE
DE2417846A1 (de) In 7-stellung substituierte steroide der oestranreihe
EP0799238A2 (de) 14alpha,17alpha-c2-überbrückte 19-nor-progesteronderivate
EP0513947B1 (de) 14Alpha,16alpha-Ethano- und 14alpha,16alpha-Ethenoestratriene
EP0511727B1 (de) 14Alpha,17alpha-(Propano- und 17,2-Propeno)-estratriene
DE4018828C2 (de) Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren
DE3144049A1 (de) 16(beta)-methyl-8(alpha)-oestradiole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0034114A1 (de) 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19934088A1 (de) Neue C-19-halogensubstituierte Steroide der Androst-9(11)-en-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE3939894A1 (de) 14(alpha),17(alpha)-ethano-16(alpha)-hydroxy-estratriene
WO1993025569A1 (de) Estradiol-prodrugs
DE2101813A1 (de) Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19930524

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU MC NL SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 19960801