EP0652880A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von xanthinderivaten, insbesondere von 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von xanthinderivaten, insbesondere von 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin

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Publication number
EP0652880A1
EP0652880A1 EP94916973A EP94916973A EP0652880A1 EP 0652880 A1 EP0652880 A1 EP 0652880A1 EP 94916973 A EP94916973 A EP 94916973A EP 94916973 A EP94916973 A EP 94916973A EP 0652880 A1 EP0652880 A1 EP 0652880A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
cooh
optionally substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94916973A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike Küfner-Mühl
Sven Lüttke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP0652880A1 publication Critical patent/EP0652880A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of xanthine derivatives substituted in the 8-position.
  • Xanthine derivatives have valuable phamacological properties as adenosine antagonists. Of particular interest are synthetic processes that make it possible to produce xanthine derivatives in chemically and optically high yields. Xanthine derivatives are usually synthesized by a ring-closing reaction of the correspondingly substituted aminouracils under alkaline conditions - such as, for example, aqueous sodium hydroxide solution - at elevated temperatures. In many cases, at least partial racemization takes place under these reaction conditions.
  • R1 hydrogen, Ci-Cß-alkyl, preferably Cß-alkyl, especially n-propyl, C3-C6-alkenyl, preferably allyl or Cs-Cß-alkynyl;
  • R2 is hydrogen, a C-
  • R 2 is phenyl-C-
  • R is a radical of the formula
  • AC 2 -C6-alkynylene where A is a C- or N-linked 5- or 6-membered heterocyclic ring which contains nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, which may be one or more C 1 -C 4 -alkyl groups, Halogen, -ORs, -NO 2 , -
  • R3 is an optionally substituted C-linked saturated or unsaturated five-, six- or seven-membered heterocyclic ring which contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur,
  • R3 is a C4 to Cs cycloalkene which can be substituted by C 2 to C4 alkenyl
  • R3 is a C4 to C ⁇ - preferably C5 and C6-cycloalkanone or a C4 to C ⁇ - preferably C5 and Cß-cycloalkanol, which is in the ⁇ -position by C 2 to CQ - preferably C to C4-alkenyl, C 2 to CQ - preferably C 2 to C4-alkynyl, optionally substituted benzyl, CH 2 OR4, CH 2 COOH, can be substituted,
  • R3 is preferably a C3 to CQ - C5 or Cß-cycloalkane, which may be replaced by C-
  • to CQ - preferably C ⁇ to C4-alkyl, CH 2 ,
  • to CQ preferably C-j to C4 alkyl, vinyl, allyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted C-
  • R3 is a ketal of the general formula
  • Rb mean C1-C4 alkyl
  • Ra and Rb together form a C 2 or C3 alkylene bridge, which can optionally be substituted once or twice by Ci-Cs-alkyl:
  • R3 is an optionally substituted radical of the formula
  • R3 is a radical of the formula
  • R3 is phenyl which is optionally substituted by -OH, halogen, -ORß, C ⁇
  • R3 is a norbornane, norbornene, a C3-C6 dicycloalkylmethyl, adamantane or noradamantane radical;
  • R3 -CH CH-phenyl, where the phenyl ring is substituted one or more times by methoxy, hydroxy or halogen;
  • R3 is a [3,3,0] bicyclooctane; a [3,3,0] bicyclooctan-2-yl,
  • R3 is a C-linked piperidine or furan;
  • R4 is hydrogen, methyl or benzyl, where the benzyl group can be substituted by 1 to 3 methoxy groups; CH 3 -0-CH 2 - CH 3 -S-CH 2 -,
  • - C4-alkyl which is optionally substituted by OH, NH 2 or NRßR7, preferably -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH;
  • RQ is hydrogen, an optionally substituted cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxyl, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, C-
  • R7 is hydrogen, an optionally substituted cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxyl, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, C-
  • Rg C-
  • amides A or B wherein R-
  • Suitable solvents are, for example, water-miscible solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol or tetrahydrofuran. In individual cases, it may be necessary to protect hydrolysis-sensitive functional residues with a removable protective group.
  • an aqueous solution of lithium hydroxide hydrate is added, the concentration of LiOH being approximately 0.5 to 2 mol / ltr, preferably 1 to 1.5 mol / ltr.
  • a 4 to 10-fold, preferably 5-8-fold excess of lithium hydroxide is used.
  • the cyclization to xanthine is preferably carried out at room temperature, but elevated temperatures, for example under reflux conditions, can also be carried out to shorten the reaction time.
  • elevated temperatures for example under reflux conditions
  • the completeness of the cyclization can be checked, for example, by means of thin layer chromatography. Further work-up is carried out by adjusting the reaction solution to pH 6.5-7, and the crystals which precipitate out are isolated by customary methods. Alternatively, the reaction solution can be adjusted to pH 4, for example with hydrochloric acid. The organic solvent is then distilled off and the remaining aqueous residue is extracted with an organic solvent and worked up in a conventional manner.
  • R-] hydrogen, methyl, ethyl, propyl or allyl, preferably n propyl
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or allyl, preferably n propyl;
  • R3 is a cyclopentane, cyclopentanol or cyclopentanone is an optionally substituted phenyl
  • R3 is an optionally substituted adamantane, norbonane or norbornene
  • R3 is a camphanic acid residue or a derivative thereof
  • R4 is hydrogen or benzyl.
  • Type A uracil derivatives in which the acid amide group is arranged in the 5-position of the uracil are preferred.
  • 1,3-Dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl) xanthine and its two optically active isomers have valuable pharmacological properties as adenosine antagonists and are medicinal products for the symptomatic therapy of degenerative diseases of the elderly, e.g. Dementia senilis and Alzheimer's disease of great interest.
  • the synthesis of the racemate and the optically active isomers is described for the first time in European patent application 374 808.
  • ketal is the preferred protecting group, other 5- and 6-ring ketals can also be used as protecting groups according to the invention.
  • the hydrolysis of the ester function while maintaining the optical activity is of crucial importance for the process according to the invention.
  • the solvents used are hydrophilic solvents - water-miscible solvents, such as, for example, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol and isopropanol in a mixture with Suitable for water. Tetrahydrofuran / H 2 O and ethanol / H2 ⁇ are preferred.
  • the ketal VII is prepared starting from the carboxylic acid IV by reaction with 5,6-diamino-1,3-dipropyluracil via the amide VI, which is then cyclized to the xanthine using lithium hydroxide hydrate.
  • the protective group is then split off using concentrated mineral acid.
  • the protective group is split off under the usual conditions known from the literature, the preferred solvent is ethanol / water, the preferred mineral acid is concentrated sulfuric acid.
  • 1.0 mol of starting material is optionally dissolved in 2250 ml of ethanol or tetrahydrofuran / water mixture (1000 ml / 3330 ml) and a solution of 6.1 mol - 7.5 mol of lithium hydroxide hydrate in 5000 ml - 6150 ml of water is added at room temperature.
  • the reaction mixture is optionally stirred for 16 h at room temperature or 2 h at room temperature and then for 2.5 h while refluxing. The completeness of the implementation is checked by means of DC control.
  • both the racemic 1,3-dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl) xanthine I, the R (+) - 1,3-dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl) xanthine la and the S ( -) - 1, 3-Dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl) - xanthine Ib are prepared, according to the optical activity of the 3-oxocyclopentane carboxylic acid Ila (OCC) used.
  • OCC 3-oxocyclopentane carboxylic acid Ila
  • the OCC used should have an optical purity of> 99%, since partial racemization of 1-3% can occur in the course of the synthesis (the formation of the amide VI and the subsequent ring closure).
  • phase is separated, the water phase is extracted 3 times with 50 ml of toluene, the combined org. Phases washed 1x with 90 ml 2.5% LiOH solution and 2x with 50 ml H2O. The org. Phase is dried with magnesium sulfate and i.V. constricted. The oily residue is fractionally distilled in a water jet vacuum.
  • a solution of 51.0 g (0.23 mol) of 2-carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10- is added to a suspension of 11.7 g (0.28 mol) of lithium hydroxide hydrate in 1450 ml of H2O. dioxaspiro [4,5] decane in 225 ml tetrahydrofuran (THF) and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature.
  • the mixture is adjusted to pH 7 with about 150 ml of 4N HCl, then the THF is distilled at a bath temperature of 40 ° C. from.
  • the pH of the water phase is adjusted to pH 4.5, saturated with NaCl and extracted a total of four times with 400 ml of ether. In between, pH 4.5 must be set again.
  • the combined organic phases are dried over Na2S ⁇ 4 and i.V. constricted. The residue is dried for one hour at 100 ° C. in a vacuum drying cabinet. (The substance melts and solidifies again when it cools down.)
  • the amide is very decomposable; it should be handled in a protective gas atmosphere and best implemented immediately. Determining the rotational value or the optical purity at this level is not useful.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Herstellverfahren für in 8-Stellung substituierte Xanthine durch alkalische Ringschlußreaktion der entsprechenden Uracile in Gegenwart von Lithiumhydroxid.

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten. insbesondere von 1 -3-Dipropyl-8-(3-Oxocvclopentyl)-xanthin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinderivaten.
Xanthinderivate besitzen als Adenosin-Antagonisten wertvolle phamakologische Eigenschaften. Von besonderem Interesse sind Syntheseverfahren, die es ermöglichen, Xanthinderivate in chemisch und optisch hohen Ausbeuten herzustellen. Üblicherweise erfolgt die Synthese von Xanthinderivaten durch eine Ringschlußreaktion der entsprechend substituierten Aminouracile unter alkalischen Bedingungen - wie zum Beispiel wässeriger Natronlauge - bei erhöhten Temperaturen. Unter diesen Reaktionsbedingungen erfolgt in vielen Fällen zumindest eine Teilracemisierung.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß man wesentlich bessere Ausbeuten und eine höhere Produktqualität erhält, wenn die Cyclisierung der amidosubstituierten Aminouracile in einem wässerig-organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Lithiumhydroxid als Base durchgeführt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Xanthin-Derivaten der allgemeinen Formel
I
R
worin R-l Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl, bevorzugt Cß-Alkyl, insbesondere n-Propyl, C3-C6- Alkenyl, bevorzugt Allyl oder Cs-Cß-Alkinyl;
R2 Wasserstoff, ein C-|-C8-Alkyl-, bevorzugt C-|-C3-Alkyl. insbesondere n-Propyl, C3-C8-Alkenyl- oder C3-C8-Alkinyl-Rest, oder ein C-|-C8-Alkyl-, bevorzugt C-1-C3, insbesondere C3-Alkyl, C3-C8- Alkenyl- oder C3-C8-Alkinyl-Rest der einen der folgenden Reste trägt: -CH2NR6R7, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -ORδ, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2R5, -S-R5, -NHCONH Phenyl, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -S02-CH2-CH2-OH, -OCH2CH2OR8, -COOH, -SR8, -SOR8, -S02R8,-S03H, -S02NR6R7, -CH=NOH, -CORg, -CH(OH)R9, -CH(OR8) , -CH=CH-R10,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl - substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan;
R2 Phenyl-C-|-C6-alkylen-, bevorzugt Phenyl-C-|-C4-alkylen-, Phenyl-C -C6- alkenylen- oder Phenyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste, -Cι-C3-Alkyl, -CH2NR6R7, -NO2, -OH, -OR8, -CH2-NH-SO2-R8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2Rs, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -OCH2CH2OR8, -COOH, -CF3, Cyclopropyl, -CH2OH, -CH2OR8, -SRs, -SORs, -SO2Rδ, -SO3H, -SO2NR6R7, -CORg, -CH(OH)Rg, -CH(OR8)2, -CH=CH-R 0,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3 Dioxan; R2 C3-C7-Cycloalkyl-C«ι -Cß-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch einen -CN, -CH2NR6R7, =O, -OH, -ORs, -NR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2Rs, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -OCH2CH2OR8, -COOH, -CH2OH, -CH2OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -CORg, -CH(OH)Rg, -CH(OR8)2, -CH=CH-R10,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3 Dioxan substituiert ist;
R einen Rest der Formel
A-C-|-C6-Alkylen-,
A-C2-C6-Alkenylen-,
A-C2-C6-Alkinylen, wobei A ein C-oder N-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C«|-C4-Alkyl, Halogen, -ORs, -NO2, -
NH2, -CH2NR6R7, -OH, =O, ein Ketal,
-COOH, -SO3H, -CORg, -SO2-R8, oder
substituiert sein kann;
R3 einen gegebenenfalls substituierten C-verknüpften gesättigten oder ungesättigten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Schwefel enthält,
R3 ein C4 bis Cs Cycloalken, das durch C2 bis C4 Alkenyl substituiert sein kann, R3 ein C4 bis Cβ - bevorzugt C5 und C6-Cycloalkanon oder ein C4 bis Cβ - bevorzugt C5 und Cß-Cycloalkanol, die in α-Position durch C2 bis CQ - bevorzugt C bis C4-Alkenyl, C2 bis CQ - bevorzugt C2 bis C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, CH2OR4, CH2COOH, substituiert sein können,
R3 ein C3 bis CQ bevorzugt - C5 oder Cß-Cycloalkan, das gegebenenfalls durch C-| bis CQ - bevorzugt C<\ bis C4-Alkyl, = CH2,
-OR4, -OR7, -(CH2)|-COOH, -(CH2)|-NR4R4 (R4 gleich oder verschieden), -(CH2)|-OR4, -(CH2)|-OR7, wobei I eine der Zahlen 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, oder einen Rest =CAH - wobei A die Bedeutung von COOH, CH=CH-COOH, CH2OR4 oder CH2OR7 aufweisen kann - substituiert ist,
oder das Cycloalkan durch C-| bis CQ, bevorzugt C-j bis C4 Alkyl, Vinyl, Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes C-|-C4-Alkylphenyl, substituiert ist und als zweiten Substituenten eine Hydroxylgruppe in geminaler Position zum ersten Substituenten trägt;
R3 ein Ketal der allgemeinen Formel
worin
Ra C1-C4 Alkyl und
Rb C1-C4 Alkyl bedeuten oder
Ra und Rb bilden zusammen eine C2 oder C3-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C-i-Cs-Alkyl substituiert sein kann: R3 einen gegebenenfalls substituierten Rest der Formel
R3 einen Rest der Formel
ein gegebenenfalls substituiertes Adamantan;
R3 C3 - C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch = O, -OH, -OR8, substituiert ist oder
R3 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -ORß, C<|-C4-Alkyl, bevorzugt -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOH, -OCH COOH, substituiert ist oder
R3 einen Norbornan-, Norbornen-, einen C3-C6 Dicycloalkylmethyl, Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R3 -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach durch Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R3 ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; ein [3,3,0]-Bicyclooctan-2-yl,
R3 ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan; R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl, wobei die Benzylgruppe durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituiert sein kann; CH3-0-CH2- CH3-S-CH2-,
oder, -CH2-CH=CH2;
R5 C-| - C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, NH2 oder NRßR7 substituiert ist, bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH;
RQ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C-| bis Cβ C-| bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C-| bis Cs-Alkoxy substituiert sein;
oder
RQ und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste tragen kann: -(CH2)n-NH2, = O, ein Ketal, -(CH2)nNH-C -C4-Alkyl, -(CH2)n-N(Cι-C8-Alkyl)2, Halogen, - OR8, -NO2, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, -COOH, -SO3H, -SO2-R8, R8 Wasserstoff, C-| - C4-Alkyl,
C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH3 ist;
Rg C-|-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C -C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C3_C6"Cycloalkyl;
R-IO -COOH, -CH2OR8, Wasserstoff, C-|-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH2NR6R7;
R-l -| Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH3.
Xanthine mit Substituenten der vorgenannten Bedeutung sind beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP 93/020 77 beschrieben. Auf die dort als bevorzugt definierten Reste und die Ausführungsbeispiele wird ausdrücklich Bezug genommen.
Weitere Xanthine die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind auch in den europäischen Patentanmeldungen 374 808 (89 123 412), 487 673 (PCT/EP 91 01 131 ), 560 354 und 541 120 beschrieben, auch hier wird auf die Ausführungsbeispiele inhaltlich Bezug genommen.
Im nachfolgenden Reaktionsschema wird das erfindungsgemäße Verfahren dargestellt:
Die Amide A oder B, worin R-| , R2, R3 und R4 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen, werden gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem geeignetem hydrophilen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise wassermischbare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol oder Tetrahydrofuran. Im Einzelfall kann es erforderlich sein, hydrolyseempfindliche funktionelle Reste durch eine abspaltbare Schutzgruppe zu schützen.
Anschließend wird - bevorzugt bei Raumtemperatur - mit einer wässerigen Lösung von Lithiumhydroxid-hydrat versetzt, wobei die Konzentration an LiOH in etwa 0,5 bis 2 mol/ltr, bevorzugt 1 bis 1 ,5 mol/ltr beträgt. Bezogen auf das Edukt wird ein 4 bis 10-facher, bevorzugt 5 - 8-facher Überschuß an Lithiumhydroxid eingesetzt. Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung zum Xanthin bei Raumtemperatur, kann aber auch zur Verkürzung der Reaktionszeit erhöhten Temperaturen - beispielsweise unter Rückflußbedingungen - durchgeführt werden. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß die Cyclisierung bereits bei niedrigen Temperaturen unter milden Reaktionsbedingungen erfolgt.
Die Vollständigkeit der Cyclisierung kann beispielsweise mittels Dünnschicht- Chromatographie kontrolliert werden. Die weitere Aufarbeitung erfolgt durch Einstellen der Reaktionslösung auf pH 6,5 - 7, die dabei ausfallenden Kristalle werden nach üblichen Verfahren isoliert. Alternativ dazu kann die Reaktionslösung auf pH 4, beispielsweise mit Salzsäure, eingestellt werden. Anschließend wird das organische Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende wässerige Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der allgemeinen Form
worin
R-] Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl, bevorzugt n Propyl; R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Allyl, bevorzugt n Propyl;
R3 ein Cyclopentan, Cyclopentanol oder Cyclopentanon ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl
R3 ein gegebenenfalls substituiertes Adamantan, Norbonan oder Norbonen,
R3 ein Camphansäurerest oder ein Derivat davon;
R4 Wasserstoff oder Benzyl.
Bevorzugt sind Uracilderivate des Typ A, bei denen die Säureamidgruppe in 5- Postition des Uracils angeordnet ist.
Von besonderem Interesse ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1 ,3- Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)- xanthin.
1 ,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin und seine beiden optisch aktiven Isomere besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften als Adenosin- Antagonisten und sind als Arzneimittel für die symptomatische Therapie degenerativer Alters¬ erkrankungen wie z.B. Dementia senilis und Morbus Alzheimer von großem Interesse. Die Synthese des Razemats und der optisch aktiven Isomeren ist erstmals in der Europäischen Patentanmeldung 374 808 beschrieben.
Nach den dort offenbarten Verfahren wird eine maximale Ausbeute von ca. 50% d.Th. erreicht, wobei es teilweise unabdingbar ist, das Endprodukt chromatographisch zu reinigen. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Herstell verfahren mit hoher synthetischer und im Fall der optisch aktiven Isomeren mit hohen optischen Ausbeuten unter Vermeidung chromatographischer Reinigungsoperationen vorzuschlagen.
Im nachfolgenden Reaktionsschema wird das erfindungsgemäße Verfahren skizziert.
Ausgehend von optisch aktivem 3-Oxocylopentancarbonsäurealkylester, bevorzugt 3-Oxocyclopentancarbonsäuremethylester, erhält man durch Reaktion mit 2,2- Dimethylpropan-1 ,3-diol unter sauren Bedingungen wie z.B. in Gegenwart von Pyridinium-4-toluolsulfonat das 2-Carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10- dioxaspiro[4,5]decan. Durch Hydrolyse mit Lithiumhydroxidhydrat wird entalkyliert und man erhält die freie Carbonsäure.
Das 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decan - sowohl das Razemat wie auch die beiden Enantiomeren - werden in kristalliner Form erhalten. Obwohl das oben genannte Ketal die bevorzugte Schutzgruppe ist, können erfindungsgemäß auch andere 5- und 6-Ring Ketale als Schutzgruppe verwendet werden.
Von entscheidender Bedeutung für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Hydrolyse der Esterfunktion unter Erhalt der optischen Aktivität. Als Lösungsmittel sind hydrophile Lösungsmittel - wassermischbare Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol im Gemisch mit Wasser geeignet. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran/H2O und Ethanol/H2θ. Die Herstellung des Ketals VII erfolgt ausgehend von der Carbonsäure IV durch Umsetzung mit 5,6-Diamino-1 ,3-dipropyluracil über das Amid VI, das anschließend mit Lithiumhydroxid-Hydrat zum Xanthin cyclisiert wird.
Anschließend wird die Schutzgruppe unter Anwendung konzentrierter Mineralsäure abgespalten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt unter literaturbekannten üblichen Bedingungen, bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol/Wasser, bevorzugte Mineralsäure ist konzentrierte Schwefelsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Allgemeine Arbeitsvorschrift
1 ,0Mol Edukt werden wahlweise in 2250ml Ethanol oder Tetrahydrofuran-Wasser- gemisch(1000ml/3330ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 6,1 Mol - 7,5Mol Lithiumhydroxid-hydrat in 5000ml - 6150ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird wahlweise 16h bei Raumtemperatur oder 2h bei Raumtemperatur und anschließend 2,5h unter Kochen am Rückfluß gerührt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird mittels DC-Kontrolle überprüft. Zur Aufarbeitung wird entweder mit 45g Aktivkohle versetzt, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, über Kieselgur abgesaugt und mehrmals mit Ethanol/Wasser 1 :1 nachgewaschen, das Filtrat mit 4N HCI auf pH 6,5-7 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, oder die Reaktionsmischung mit 4N HCI auf pH 4 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand 3x mit je 500ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 2x mit je 350ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Produkts erfolgt entweder durch Umkristallisation mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem geeigneten Fließmittel. Tabelle I:
Von besonderem Interesse ist das 1 ,3-Di-n-propyl-8-(1 ,3-dioxa-2,2-dimethyl- bicyclo[3.3.0]octan-5-yl)-xanthin (7), dessen Hydrolyse mit Schwefelsäure das entsprechende 1 ,3-Di-n-propyl-8-(3,4-dihydroxycyclopentanyl)-xanthin ergibt.
Formelbild zu Tabelle I
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Synthese einer besonders bevorzugten Ausführungsform. Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen können sowohl das racemische 1 ,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin I, das R(+)-1 ,3-Dipropyl-8- (3-oxocyclopentyl)xanthin la wie auch das S(-)-1 ,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)- xanthin Ib hergestellt werden, entsprechend der optischen Aktivität der eingesetzten 3-Oxocyclopentancarbonsäure lla (OCC).
Zur Herstellung der Enantiomeren la und Ib ist zu beachten, daß die eingesetzte OCC eine optische Reinheit von > 99% besitzen sollte, da im Verlauf der Synthese eine Teilracemisierung von 1-3% eintreten kann (besonders kritisch sind die Bildung des Amids VI und der anschließende Ringschluß).
1. 3-Oxocvclopentancarbonsäuremethylester: (OCCME)
Eine Lösung von 193,8 g (1 ,51 Mol)3-Oxocyclopentancarbonsäure in 580 ml Methanol p.a. wird unter Rühren mit 1 ,8 g (9,5 m Mol) Toluolsulfonsäurehydrat versetzt, dann innerhalb 10 min. 192,4 g (1 ,81 Mol) Orthoameisensäuretrime- thylester zugesetzt und die Mischung zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Diese Temperatur wird 1 h gehalten. Die Lösung wird im Vakuum (i.V.) eingeengt, der Rückstand mit 200 ml H2O, 220 ml Toluol und 1 ,9 ml konz. H2SO4 versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die Wasserphase 3x mit je 50 ml Toluol extrahiert, die vereinigten org. Phasen 1x mit 90 ml 2,5%iger LiOH- Lösung und 2x mit je 50 ml H2O gewaschen. Die org. Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V. eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum fraktioniert destilliert.
Ergebnis:
204,5 g (88,4 % d.Th.) klares, farbloses Öl
Kp20mbar 10-112°C opt. Reinheit > 99,8%
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindung eingesetzten R, (+) oder S, (-)-3-Oxocyclopentancarbonsäure sind aus dem Stand der Technik bekannt, ein bevorzugtes Verfahren ist in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 414 0688 offenbart. 2. 2-Carbomethoxy-8.8-dimethyl-6.10-dioxaspiro-f4,51decan
Zu 40,0 g (0,28 Mol) 3-Oxocyclopentancarbonsäure-methylester OCCME in 560 ml abs. Toluol werden nacheinander 72,8 g (0,70 Mol) 2,2-Dimethylpropan-1 ,3-diol und 12,2 g (0,05 Mol) Pyhdinium-4-toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wird 1 ,5 Std. am Wasserabscheider gekocht; nach 30 Minuten geht der Feststoff in Lösung. Insgesamt scheiden sich etwa 8 ml H2O ab. Nach dem Abkühlen wird die Lösung dreimal mit je 100 ml H2O gewaschen, die Toluolphase über MgSθ4 getrocknet und i.V. eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum bei 0,6 mbar über eine 20 cm lange, verspiegelte Dornrohrkolonne fraktionierend destilliert.
Ergebnis: 51 ,0 g (79,8% d.Th.) farbloses Öl, KP0,6 mbar 97o-103°C.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME(99,6%(R)-Form): [α]^ = - 20,2 (c= 1 ,2; CH3OH) = 99% (R)-Form.
3. 2-Carboxy-8.8-dimethyl-6.10-dioxaspiror4,51decan
Zu einer Suspension von 11 ,7 g (0,28 Mol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 1450 ml H2O gibt man eine Lösung von 51 ,0 g (0,23 Mol) 2-Carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10- dioxaspiro[4,5]decan in 225 ml Tetrahydrofuran (THF) und rührt die Mischung 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Unter Rühren wird mit ca. 150 ml 4N HCI auf pH 7 eingestellt, dann destilliert man bei 40°C Badtemperatur das THF i.V. ab. Durch Zugabe von 2N HCI stellt man den pH der Wasserphase auf pH 4,5 ein, sättigt sie mit NaCI und extrahiert insgesamt viermal mit 400 ml Ether. Zwischendurch muß jeweils wieder pH 4,5 eingestellt werden. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2Sθ4 getrocknet und i.V. eingeengt. Der Rückstand wird eine Stunde bei 100°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. (Dabei schmilzt die Substanz und wird beim Abkühlen wieder fest.)
Ergebnis: 43,1 g (87,5 % d.Th.) farbloser, kristalliner Feststoff. Bei Verwendung von (R.+VOCCME(99.6 % (R)-Form):
[α] = -15,2 (c=1 ,32; CH3OH) Fp: 82°C
4. Ketal VII 1.3-Dipropyl-8-(8.8-dimethyl-6.10- dioxaspirof4,51decan-2-yl)-xanthin
A: In einer unter Stickstoffatmosphäre ausgeheizten und mit N2 gefüllten Apparatur werden 17,2 g (0,08 Mol) 2-Carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan in 270 ml Acetonitril p.a. gelöst. Unter Rühren gibt man bei Raumtemperatur 18,2 g (0,08 Mol) 5,6-Diamino-1 ,3-dipropyluracil, 8,0 g (0,08 Mol)N-Methylmorpholin und Molekularsieb (0,3 nm) zu und kühlt die Mischung dann auf 5°C. Bei dieser Temperatur wird innerhalb von ca. 45 Minuten eine Lösung von 10,8 g (0,08 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 70 ml Acetonitril p.a. zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei 5°C, wobei die Farbe der Mischung sich von gelb nach rosa ändert. Der Ansatz wird mit 100 ml H2O versetzt und zweimal mit je 200 ml CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SÜ4 getrocknet und i.V. eingeengt. Man erhält 37,3 g gelblichen Schaum, laut NMR ca. 80 %ig (ca. 88 % d.Th.)
Das Amid ist sehr zersetzlich; es sollte unter Schutzgasatmosphäre gehandhabt und am besten sofort weiter umgesetzt werden. Eine Bestimmung des Drehwertes oder der optischen Reinheit auf dieser Stufe ist nicht sinnvoll.
B . Eine Suspension von 4,6 g (0,11 Mol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 100 ml H2O wird unter Rühren mit einer Lösung von 10,3 g (0,018 Mol) Amid (75%ig) in 40 ml Ethanol versetzt. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur, stellt unter Eiskühlung mit 20 ml 4N HCI und 50 ml 1 N HCI auf pH 4,5 ein und saugt dann die ausgefallenen Kristalle ab. Sie werden zweimal mit je 50 ml H2O nachgewaschen. Man erhält 7,3 g (100% d.Th.) hellgelbe Kristalle.
Bei Verwendung von (R.+VOCCME(99.6 % (R)-Form :
Fp: 133 - 134°C,
[ ]$= -21 ,3 (c= 0,47; CH3OH) = 98 % (R)-Form Abspaltung der Schutzgruppe:
42,7 g (0,11 Mol) des Ketals VII werden in 200 ml wasserfreiem Ethanol p.a. gelöst und mit 100 ml H2O und 2,8 ml H2SO4 konz. versetzt. Man rührt die Lösung 60 Minuten bei 60°C, versetzt sie mit 600 ml H2O und stellt sie im Eisbad kalt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Sollte im Rohprodukt noch Ketalverbindung enthalten sein, muß dieser Vorgang wiederholt werden. Das Rohprodukt wird aus der dreifachen Menge Ethanol um¬ kristallisiert (11 ,4 g farblose Kristalle), die Mutterlauge i.V. eingeengt und der Rück¬ stand nochmals aus der dreifachen Menge Ethanol umkristallisiert (10,5 g farblose Kristalle).
Insgesamt erhält man 21 ,9 g (62,5% d.Th.) farblose Kristalle.
Bei Verwendung von (R.+ OCCME. 99.6 % (R)-Form:
CH3OH) = 98,8 % (R)-Form

Claims

Patentansprüche
1 ) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinen, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalisch Ringschlußreaktion der entsprechend substituierten Aminouracile in wässeriger Lösung von Lithiumhydroxid erfolgt.
2) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel I
l
R
worin R<l Wasserstoff, C-j-Cß-Alkyl, bevorzugt C3-Alkyl, insbesondere n-Propyl, C3-C6- Alkenyl, bevorzugt Allyl oder Cs-Cg-Alkinyl;
R2 Wasserstoff, ein C-j-C8-Alkyl-, bevorzugt C-|-C3-Alkyl, insbesondere n-Propyl, C3-C8-Alkenyl- oder C3-C8-Alkinyl-Rest, oder ein C-|-C8-Alkyl-, bevorzugt C1-C3, insbesondere C3-Alkyl, C3-C8- Alkenyl- oder C3-C8-Alkinyl-Rest der einen der folgenden Reste trägt: -CH2NR6R7, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -OR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2R5, -S-R5, -NHCONH Phenyl, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -SO2-CH2-CH2-OH, -OCH2CH2OR8, -COOH, -SR8, -SOR8, -SO2R8,-SO3H, -SO2NR6R7, -CH=NOH, -CORg, -CH(OH)Rg, -CH(OR8)2, -CH=CH-R10,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl¬ substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3-Dioxan; R2 Phenyl-C-j-Cß-alkylen-, bevorzugt Phenyl-C-j-C4-alkylen-, Phenyl-C^-Cß- alkenylen- oder Phenyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste, -C-ι-C3-Alkyl, -CH2NR6R7, -N02, -OH, -OR8, -CH2-NH-S02-R8, -NHCONR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2R5, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -OCH2CH2OR8, -COOH, -CF3, Cyclopropyl, -CH2OH, -CH2OR8, -SR8, -SOR8, -Sθ2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -CORg, -CH(OH)Rg, -CH(OR8)2, -CH=CH-R10,
NH NH
/^NH, "NH TϊH,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3 Dioxan;
R2 C3-C7-Cycloalkyl-Cι -C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkenylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C2-C6-alkinylen-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch einen -CN, -CH2NR6R7, =O, -OH, -OR8, -NR6R7, Halogen, -OCH2COOH, -SO2R5, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR6R7, -OCH2CH2OR8, -COOH, -CH2OH, -CH2OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO3H, -SO2NR6R7, -CORg, -CH(OH)Rg, -CH(OR8)2, -CH=CH-R10,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1 ,3-Dioxolan oder 1 ,3 Dioxan substituiert ist;
R2 einen Rest der Formel
A-Cι-C6-Alkylen-, A-C2-C6-Alkenylen-, A-C2-C6-Alkinylen, wobei A ein C-oder N-verknüpfter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C-|-C4-Alkyl, Halogen, -OR8, -NO2, - NH2, -CH2NR6R7, -OH, =O, ein Ketal, -COOH, -SO3H, -CORg, -SO2-R8, oder
substituiert sein kann;
R3 einen gegebenenfalls substituierten C-verknüpften gesättigten oder ungesättigten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Schwefel enthält,
R3 ein C4 bis C8 Cycloalken, das durch C2 bis C4 Alkenyl substituiert sein kann,
R3 ein C4 bis C8 - bevorzugt C5 und Cß-Cycloalkanon oder ein C4 bis C8 - bevorzugt C5 und Cß-Cycloalkanol, die in α-Position durch C2 bis Cg - bevorzugt C2 bis C4-Alkenyl, C2 bis CQ - bevorzugt C2 bis C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, CH2OR4, CH2COOH, substituiert sein können,
R3 ein C3 bis C8 bevorzugt - C5 oder C6-Cycloalkan, das gegebenenfalls durch C-| bis CQ - bevorzugt C<| bis C4-Alkyl, = CH2,
-OR4, -OR7, -(CH2)|-COOH, -(CH2)ι-NR4R4 (R4 gleich oder verschieden), -(CH2)|-OR4, -(CH2)|-OR7, wobei I eine der Zahlen 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, oder einen Rest =CAH - wobei A die Bedeutung von COOH, CH=CH-COOH, CH2OR4 oder CH2OR7 aufweisen kann - substituiert ist,
oder das Cycloalkan durch C-| bis CQ, bevorzugt C- bis C4 Alkyl, Vinyl, Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes C-|-C4-Alkylphenyl, substituiert ist und als zweiten Substituenten eine Hydroxylgruppe in geminaler Position zum ersten Substituenten trägt; R3 ein Ketal der allgemeinen Formel
worin
Ra C1-C4 Alkyl und
Rb C1-C4 Alkyl bedeuten oder
Ra und Rb bilden zusammen eine C2 oder C3-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C-j-Cs-Alkyl substituiert sein kann:
R3 einen gegebenenfalls substituierten Rest der Formel
R3 einen Rest der Formel
ein gegebenenfalls substituiertes Adamantan;
R3 C3 - C7-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch = O, -OH, -OR8, substituiert ist oder R3 Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR8, C-|-C4-Alkyl, bevorzugt -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOH, -OCH2COOH, substituiert ist oder
R3 einen Norbornan-, Norbornen-, einen C3-C6 Dicycloalkylmethyl, Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R3 -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach durch Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R3 ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; ein [3,3,0]-Bicyclooctan-2-yl,
R3 ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan;
R4 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl, wobei die Benzylgruppe durch Ibis 3 Methoxygruppen substituiert sein kann; CH3-O-CH2- CH3-S-CH2-,
oder, -CH2-CH=CH2;
R5 C-| - C4-Alkyl, das gegebenfalls durch OH, NH2 oder NRgR7 substituiert ist, bevorzugt -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH;
RQ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C-| bis C8 C-| bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Ci bis C8-Alkoxy substituiert sein;
oder
RQ und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste tragen kann: -(CH2)n-NH2, = 0, ein Ketal, -(CH2)nNH-C -C4-Alkyl, -(CH2)n-N(C-|-C8-Alkyl)2, Halogen, - 0R8, -N02, -NH2, -CH2NR6R7, -OH, -COOH, -SO3H, -SO2-R8,
R8 Wasserstoff, C-| - C4~Alkyl,
C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH3 ist;
Rg C«ι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C3_C6"Cycloalkyl;
R-IO -COOH, -CH2θR8, Wasserstoff, C-j-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH2NR6R7;
R-l -| Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH3,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Uracilderivat der allgemeinen Formel A oder B
worin R-| , R2, R3 und R4 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen in einem geeigneten organisch-wässerigen Lösungsmittel löst und in Gegenwart von LiOH cyclisiert und gegebenenfalls anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
3) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten nach Anspruch 2 durch Cylisierung von Uracilderivaten A oder B, worin
R-l Wasserstoff, C-|-C3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, oder C3-C4-Alkinyl;
R2 Wasserstoff, ein Cι-C3-Alkyl-, C3-C4-Alkenyl- oder C3-C4-Alkinyl-Rest, bedeuten.
4) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten nach Anspruch 2 oder 3 durch Cylisierung von Uracilderivaten A oder B, worin worin 3 einen durch eine Ketalgrupppe geschützter Cyclopentanrest bedeutet, zur Herstellung von Xanthinen, worin R-i , R2 und R4 wie zuvor definiert sind und R3 ein Rest aus der Gruppe
bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin, dadurch gekennzeichnet daß man a) 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan mit 1 ,3-Dipropyl-4,5- diaminouracil umsetzt, b) das so erhaltene Amid in Gegenwart von LiOH/H2θ in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert und c) die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren abspaltet.
6. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder enantiomerenreinem 1 ,3- Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomerenreines 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10- dioxaspiro[4,5]decan einsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder enantiomerenreinem 1 ,3- Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches oder enantiomerenreines 1,3-Dipropyl-8-(8,8-dimethyl- 6,10- diaxospiro[4,5)decan-2-yl)xanthin mit konzentrierter Mineralsäure/H2θ behandelt und aufarbeitet.
8. 1 ,3-Dipropyl-8-(8,8-dimethyl-6, 10-dioxaspiro[4,5]decan-2-yl)xanthin sowie dessen Enantiomere.
9. 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan sowie dessen Enantiomere.
10. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem 1 ,3-Dipropyl-8-(3-oxo- cyclopentyl)xanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch reine Verbindung der allgemeinen Formel
V worin C eine ketalische Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart von LiOH/H2θ in einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittel cyclisiert und die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen abspaltet.
11) 1 ,3-Di-n-propyl-8-(1 ,3-dioxa-2,2-dimethyl-bicyclo[3.3.0]octan-5-yl)-xanthin.
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