EP0687252A1 - Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP0687252A1
EP0687252A1 EP94908368A EP94908368A EP0687252A1 EP 0687252 A1 EP0687252 A1 EP 0687252A1 EP 94908368 A EP94908368 A EP 94908368A EP 94908368 A EP94908368 A EP 94908368A EP 0687252 A1 EP0687252 A1 EP 0687252A1
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EP
European Patent Office
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piperidine
ethylaminomethyl
phenoxy
general formula
phenoxyethylaminomethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94908368A
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German (de)
English (en)
Inventor
Bernard Bonnaud
Florence Castan
Dennis Bigg
Wouter Koek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP0687252A1 publication Critical patent/EP0687252A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • 5-HT] ⁇ a subtypes of serotoninergic receptor, play an important physiological role. Also, as the various chapters of the book “Brain 5-HTJA Receptors: Behavioral and Neurochemical Pharmacology" show (Editors CT Dourish, S. Ahlenius, PH Hutson; Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987) 5-HTj ⁇ may be useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disturbances, vascular and cardiovascular disorders, and the regulation of food intake. The 5-HTJ receptors also play a role in the regulation of gastric secretion (JS Gidda, JM Schaus, EP. 455.510 A2, 1991). The present invention, carried out at the Pierre Fabre Research Center, relates to new chemical compounds which show a high affinity for the 5-HTIA receptors, their preparation and their therapeutic application.
  • - X represents one or more substituents chosen from a halogen atom, a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C1-C4 alkoxy group:
  • - A represents a carbonyl function (CO), or a methylene:
  • - n can take the values of 0 or 1:
  • - R represents a C3-C10 cycloalkyl, monocyclic or polycyclic radical . or a phenyl group substituted or not by one or more substituents chosen from a halogen atom, a C-- -C4 alkyl group, or a C1-C4 alkoxy group.
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula 1 with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
  • the acid used can be, by way of nonlimiting example, hydrochloric acid, maleic acid, fumaric acid, or p-toluenesulfonic acid.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of general formula 1, chosen from: Benzoyl-1 (2-phenoxy-ethylaminomethyl) -4 piperidine Benzyl-1 (2-phenoxy-ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methyl benzoyl) - 1 (phenoxy -2 ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methyl benzyl) -l (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methoxy benzoyl) - 1 (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methoxy benzyl) -l ( 2-phenoxyethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzoyl) - 1 (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzyl) -l (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzy
  • - Y represents a nucleofuge group such as methylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy.
  • the starting amines 2 and the piperidines of formula 3 can be obtained according to conventional methods.
  • the reaction between a compound of general formula 2 and a compound of general formula 3 is carried out either in the absence or in the presence of a solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, or acetonitrile, of preferably at a temperature between 50 ° C and 200 ° C, and optionally in the presence of an organic base such as a tertiary or mineral amine, such as an alkali carbonate or hydrogen carbonate.
  • a compound of general formula 4 is thus obtained which corresponds to general formula 1 when A represents a carbonyl function.
  • n and R are defined as above.
  • a compound of general formula 4 obtained according to the methods described above, is carried out by means of a simple or complex hydride of boron or aluminum, for example, the double hydride of lithium and d aluminum, a diborane-ether complex, or the diborane-methyl sulfide complex, or any other equivalent means, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran.
  • a simple or complex hydride of boron or aluminum for example, the double hydride of lithium and d aluminum, a diborane-ether complex, or the diborane-methyl sulfide complex, or any other equivalent means, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran.
  • centesimal analyzes as well as the IR and NMR spectra confirm the structure of the products obtained.
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activity.
  • rat cerebral cortices are used.
  • the brain is dissected and the cortex is homogenized in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7, 4 at 25 ° C) maintained at 4 ° C.
  • the homogenate is centrifuged at 39,000 xg for 10 minutes, the centrifuge pellet is suspended in the same volume of buffer and centrifuged again. After resuspension under the same conditions, the homogenate is incubated for 10 minutes at 37 ° C and then centrifuged again.
  • the final pellet is suspended in 80 volumes of reaction buffer containing: pargyline (10 "5 M), CaCl (4 mM) and ascorbic acid (0.1%) in Tris-HCl (50
  • the reaction tubes contain 0J ml of different concentrations of [ 3 H] 8-OH-DPAT (between 0.06 and 8 nM), 0J ml of reaction buffer or 5-HT (ÎO " - * 5 M, to determine non-specific binding) and 0.8 ml of tissue.
  • the displacement experiments are carried out as described by Sleight and Peroutka fNauvn-Schmiedebere Arch. Pharmaco 343. 106-116, 1991). All the dilutions of the products to be studied are made in the reaction buffer.
  • the reaction tubes contain 0J ml of [ 3 H] 8-OH-DPAT (0.2 nM), 0J ml of product to be tested 6-7 concentrations (successive dilutions to 1/10) and 0.8 ml of tissue. If the alleged affinity of the products is in the nanomolar range, the lowest concentration tested is 10 " * M, if the product has a presumed low affinity, the highest concentration tested is ÎO " ⁇ M.
  • reaction tubes are incubated at 23 ° C for 30 minutes then quickly filtered under vacuum on Whatman GF / B filters, the tubes are rinsed with 2 x 5 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C).
  • the radioactivity collected on the filter is analyzed in liquid scintillation by adding 4 ml of scintillating liquid (Emulsifier Safe, Packard). All the experiments are carried out in triplicate and repeated at least 3 times.
  • the dissociation constant (K - ) ) and the maximum number of binding sites (Bmax) for the radioligand are estimated from the saturation experiments using the non-linear regression program EBDA / LIGAND (Biosoft) (Munson and Rodbard , Anal. Biochem. 107, 220-239, 1980).
  • the affinity constants (Ki) of the reference products are estimated from the displacement experiments using the non-linear regression program EBDA / LIGAND. This method admits that the value of the Hill coefficient is not different from unity.
  • the data from the displacement experiences are analyzed with the one site and two site models, respectively, and the calculated F makes it possible to determine whether the two site model is more representative of the data obtained than the one site model.
  • the pKi values are given as an average of 3 to 5 experiments.
  • Table 2 gives, by way of example, certain derivatives of the invention, compared to Buspirone which is used in cn that.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The results of the tests show that the compounds of the invention have a high affinity for serotonergic receptors of the 5-HTJA type. Also, the compounds of the invention can be useful for the treatment of anxiety, depression, disorders. sleep, for the regulation of food intake, for the regulation of gastric secretion, and for the treatment of vascular, cardiovascular and cerebrovascular disorders such as hypertention or migraine.
  • Pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be shaped for oral, rectal or parenteral administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, liquid solutions, syrups or oral suspensions, and contain the suitable excipients. It is also possible to combine it with other active pharmaceutical and therapeutically acceptable ingredients.

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Abstract

Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale (1) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application des composés de formule générale (1) en thérapeutique et les procédés de préparation.

Description

Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 ethylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les récepteurs 5-HT]^ un des sous-types de récepteur serotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HTJA Récepteurs : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenius, P. H. Hutson ; Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les produits agissant sur les récepteurs 5-HTj^ peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5- HTJ jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991). La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5- HTIA, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1 :
ou
- X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène :
- n peut prendre les valeurs de 0 ou 1 :
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C10. ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C-- -C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1_ avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, ou l'acide p-toluènesulfonique.
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) ISA/EP La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1, choisis parmi : Benzoyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine
(Méthyl-3 benzoyl)- 1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (l-Adamantanecarbonyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Les composés de formule générale i où A représente un radical carbonyle peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
OU
FEUILLE DE E AP ÂCtf^NT (RÈGLE 26) - X, n, et R sont définis comme ci-dessus :
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy.
Les aminés de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques. La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide, ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50° C et 200° C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire, ou minérale, tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle.
Les composés de formule générale X où A représente un méthylène peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
ou - X, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4, obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane-éther, ou le complexe diborane-sulflire de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélérée par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule générale 5 qui correspond à la formule générale i lorque A représente un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des produits obtenus.
FEUILLE DE EMPLACENT (RÈGLE 26) Exe ple 1 : (Methoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 5 : X = H, A = CO, n = 0, R = 3-CH3OC6H4) Un mélange de 3,9 g (9,66.10"-* mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (méthyl-4 benzenesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10"-* mole) de phenoxy-2 ethylamine est maintenu à 145°C - 5 sous agitation pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le chloroforme (75 cm-*) et la solution est lavée par 100 cm-* d'ammoniaque à 10 %. La phase aqueuse est réextraite par 50 cm-* de chloroforme et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur a2Sθ4, filtrées et amenées à sec sous vide. On récupère après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme - méthanol 95 : 5) 1,8 g de (méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,6 g (1,63.10"-* mole) de ce produit en solution dans 3 cm-* d'éthanol, on ajoute 0J 8 g (1,55.10"-* mole) d'acide maléïque. La solution obtenue est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'éthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du composé no. 5 sous forme de cristaux blancs.
C26H32N2O7 : 484,56
PF : 85-87°C
IR (KBr) : 1582 et 1623 cm"1 (C = O)
RMN lH (D2O) : 1,18-1,44 (m, 2H) ; 1,74 (d, 1H) ; 1,95 (d, 1H) ; 2,14 (m, 1H) ; 2,87-3,20 (m, 4H) ; 3,51 (t, 2H) ; 3,73 (d, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 4,51 (d, 1H) ; 6,26 (s, 2H) ; 6,97-7,13 (m, 6H) ; 7,34-7,47 (m, 3H).
Analyse élémentaire : % Cale. C 64,45 H 6,66 N 5,78
% Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73
Exemple 2 : (Méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyI)-4 pipéridine. (Composé no. 6 : X = H, A = CH2, n = 0, R = 3-CH3O C6H4)
On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,15 g (3,12.10"-* mole) de (méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm-* de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,18 g (4,74.10"-* mole) de LiAlH4 dans 10 cm-* de tétrahydrofuranne sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de soude 2N. La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2Sθ4) et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme à 15 % de méthanol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1J3J0"-* mole) de ce produit en solution dans 3 cm-* d'éthanol, on ajoute 0,23 g (l,98J0"-*mole)
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) d'acide maléïque. La solution obtenue est concentrée et le sel cristallise par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,435 g de dimaleate du composé no.6 sous forme de cristaux blancs.
3H) ; 2,97 (m, 4H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; (s, 2H) ; 6,97-7,05 (m, 6H) ; 7,30-7,42 (m, 3H) ;
Analyse élémentaire : % Cale. C 61,42 H 6,53 N 4,78
% Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80
Exemple 3 : Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 26 : X = H, A = CO, n ≈ 1, R = C6H! )
Un mélange de 6,30 g (1,60J0-2 mole) de cyclohexylacétyl-1 (méthyl-4 benzènesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 2J7 g (l,58J0"2mole) de phénoxy-2 ethylamine est maintenu à 130°- 140° C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le dichlorométhane (100 cm3) et la solution est lavée par 100 cm-* d'ammoniaque à 10 %. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur MgSθ4, filtrée et amenée à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol / ammoniaque à 32 % = 90/8/2). On récupère 1,71 g (4,77.10"3mole) de cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,58 g (l,63J0"3mole) de ce produit en solution dans 5 cm-* de méthanol, on ajoute 0J7 g (l,46J0"3mole) d'acide maléïque en solution dans 3 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther isopropylique. Après recristallisation dans le méthanol, filtration, lavage à l'éther et séchage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (l,22J0"-*mole ) de maléate du composé no. 26 sous forme de cristaux blancs.
C26H38N2O6 PF : 139-140 °C
IR (KBr) : 1653 cm"1 (C = O)
RMN 1H (CD3OD) : δ 0,98-1,33 (m, 7H) ; 1,70-2,07 (m, 9H) ; 2,28 (d, 2H) ; 2,64 (m,2H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,12 (m, 1H) ; 3,49 (t, 2H) ; 4,05 (d, 1H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,59 (d, 1H) ; 6,25 (s, 2H) ; 6,96-7,03 (m, 3H) ; 7,28-7,36 (m, 2H).
Analyse élémentaire : % Cale. C 65,80 H 8,07 N 5,90
% Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88
Exemple 4 : (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 27, X = H, A = CH2, n = 1, R = C6H! j).
FEUILLE DE REf/. PLACENT (RÈGLE 26) On ajoute goutte à goutte, une solution de 1J2 g (3J2J0"3mole) de cyclohexylacétyl- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10" 3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N.
La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSÛ4 et filtrés. L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10"3mole ) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (l,lJ0" mole) en solution dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,23 g (2J0~3 mole) d'acide maléique en solution dans 5 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel précipite par addition d'éther éthylique. Après filtration et séchage à l'étuve, on obtient 0,48 g (8,32.10" mole) de dimaléate du composé no. 27 sous la forme de cristaux blancs. C30H44N2O9 PF : 189 - 191 °C
RMNÏH (CD3OD) :δ 0,97-2,15 (m,14H) ; 3,01-4,90 (m, 16H) ; 6,25 (s, 4H) ; 6,95- 7,02 (m, 3H) ; 7,27-7,35 (m, 2H). Analyse élémentaire : % Cale. C 62,48 H 7,69 N 4,86
% Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés.
Tableau 1
Composé X A n R Sel PF (°C) no.
1 H CO 0 phényle hémifumarate 172-174
2 H CH2 0 phényle difumarate 160-162
3 H CO 0 méthyl-3 phényle chlorhydrate 184-186
4 H CH2 0 méthyl-3 phényle dichlorhydrate >260
5 H CO 0 méthoxy-3 phényle maléate 85-87
6 H CH2 0 méthoxy-3 phényle dimaléate 190-192
7 H CO 0 chloro-3 phényle maléate 175-177
8 H CH2 0 chloro-3 phényle dimaléate 178-180
9 2-CH3 CO 0 phényle fumarate 153-155
10 2-CH3 CH2 0 phényle difumarate 170-172
11 3-F CO 0 phényle fumarate 165-167
12 3-F CH2 0 phényle dimaléate 139-141
13 4-C1 CO 0 phényle maléate 156-158
14 4-C1 CH2 0 phényle dimaléate 194-196
15 2.6 di.CH30 CO 0 phényle fumarate 176-178
16 2.6 di.CR.3O CH2 0 phényle dimaléate 169-171
17 2-CH3O CO 0 méthyl-3 phényle maléate 140-142
18 2-CH3O CH2 0 méthyl-3 phényle dimaléate 178-180
19 H CO 0 cyclopentyle fumarate 143-145
20 H CH2 0 cyclopentyle difumarate 182-184
21 H CO 0 cycloheptyle fumarate 153-155
22 H CH2 0 cycloheptyle difumarate 205-207
23 H CO 0 1-adamantyle maléate 149-151
24 H CO 1 fluoro-4 phényle fumarate 190-192
25 H CH2 1 fluoro-4 phényle difumarate 181-183
26 H CO 1 cyclohexyle maléate 139-140
27 H CH? 1 cyclohexyle dimaléate 189-191
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTJA*
L'étude de la liaison au récepteur 5-HTJA est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.. 343. 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7, 4 à 25°C) maintenu à 4°C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifiigation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37°C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10"5 M), CaCl (4 mM) et acide ascorbique (0,1%) dans du Tris-HCl (50
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) M, pH 7,4 à 25°C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mg/tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0J ml de différentes concentrations de [3H]8-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0J ml de tampon de réaction ou de 5-HT (ÎO"-*5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka fNauvn-Schmiedebere Arch. Pharmaco 343. 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0J ml de [3H]8-OH-DPAT (0,2 nM), 0J ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible concentration testée est 10"* M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est ÎO"^ M. Les tubes de réaction sont incubés à 23 °C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH7,4 à 25°C). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois.
La constante de dissociation (K -)) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, Anal. Biochem.. 107. 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coefficient de Hill n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est ut sée en c n que.
Tableau 2 : affinité pour le récepteur 5-HTJA
Composé no. pki
3 8,97
4 8,47
17 9,37
18 9,50
19 8,53
Buspirone 7,95
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTJA- Aussi, les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertention ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. II est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables.
FEUILLE DE EMPLACENT (tèGLE 26)

Claims

Revendications
1) Dérivés de la phénoxy-2 ethylamine correspondant à la formule générale i :
ou - X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène : - n peut prendre les valeurs de 0 et 1 :
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-Cιo> ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 : ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale i, selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
Benzoyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Méthyl-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) tSΛ/EP Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)- 1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (l-Adamantanecarbonyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthylj-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyI)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente une fonction carbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 selon le schéma :
ou - X, n et R sont définis comme ci-dessus :
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy : - les composés de formule générale 4_ correspondent aux composés de formule générale i lorsque A représente une fonction carbonyle.
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une aminé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 et 200°C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin.
FEUILLE DE PvEMPLACE ÏHT (RÈGLE 26) 5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente un méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma :
ou
• X, n et R sont définis comme ci-dessus :
- les composés de formule générale 5 correspondent aux composés de formule générale i lorsque A représente un méthylène.
6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4_ s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane / éther ou le complexe diborane / sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. 7) A titre de médicaments nouveaux, les composés définis selon l'une des revendications l et 2.
8) Médicaments, selon la revendication 7, utiles en particulier pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine.
9) Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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