WO1994020466A1 - Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO1994020466A1
WO1994020466A1 PCT/FR1994/000202 FR9400202W WO9420466A1 WO 1994020466 A1 WO1994020466 A1 WO 1994020466A1 FR 9400202 W FR9400202 W FR 9400202W WO 9420466 A1 WO9420466 A1 WO 9420466A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperidine
ethylaminomethyl
phenoxy
general formula
phenoxyethylaminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1994/000202
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Bonnaud
Florence Castan
Dennis Bigg
Wouter Koek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to AU61435/94A priority Critical patent/AU6143594A/en
Priority to EP94908368A priority patent/EP0687252A1/fr
Priority to JP6519644A priority patent/JPH08507302A/ja
Priority to CA002152400A priority patent/CA2152400A1/fr
Publication of WO1994020466A1 publication Critical patent/WO1994020466A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • - X represents one or more substituents chosen from a halogen atom, a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, or a C1-C4 alkoxy group:
  • - R represents a C3-C10 cycloalkyl, monocyclic or polycyclic radical . or a phenyl group substituted or not by one or more substituents chosen from a halogen atom, a C-- -C4 alkyl group, or a C1-C4 alkoxy group.
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula 1 with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
  • the acid used can be, by way of nonlimiting example, hydrochloric acid, maleic acid, fumaric acid, or p-toluenesulfonic acid.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of general formula 1, chosen from: Benzoyl-1 (2-phenoxy-ethylaminomethyl) -4 piperidine Benzyl-1 (2-phenoxy-ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methyl benzoyl) - 1 (phenoxy -2 ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methyl benzyl) -l (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methoxy benzoyl) - 1 (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-methoxy benzyl) -l ( 2-phenoxyethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzoyl) - 1 (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzyl) -l (2-phenoxy ethylaminomethyl) -4 piperidine (3-Chloro benzy
  • - Y represents a nucleofuge group such as methylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy.
  • n and R are defined as above.
  • the displacement experiments are carried out as described by Sleight and Peroutka fNauvn-Schmiedebere Arch. Pharmaco 343. 106-116, 1991). All the dilutions of the products to be studied are made in the reaction buffer.
  • the reaction tubes contain 0J ml of [ 3 H] 8-OH-DPAT (0.2 nM), 0J ml of product to be tested 6-7 concentrations (successive dilutions to 1/10) and 0.8 ml of tissue. If the alleged affinity of the products is in the nanomolar range, the lowest concentration tested is 10 " * M, if the product has a presumed low affinity, the highest concentration tested is ÎO " ⁇ M.
  • reaction tubes are incubated at 23 ° C for 30 minutes then quickly filtered under vacuum on Whatman GF / B filters, the tubes are rinsed with 2 x 5 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 25 ° C).
  • the radioactivity collected on the filter is analyzed in liquid scintillation by adding 4 ml of scintillating liquid (Emulsifier Safe, Packard). All the experiments are carried out in triplicate and repeated at least 3 times.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The results of the tests show that the compounds of the invention have a high affinity for serotonergic receptors of the 5-HTJA type. Also, the compounds of the invention can be useful for the treatment of anxiety, depression, disorders. sleep, for the regulation of food intake, for the regulation of gastric secretion, and for the treatment of vascular, cardiovascular and cerebrovascular disorders such as hypertention or migraine.
  • Pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be shaped for oral, rectal or parenteral administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, liquid solutions, syrups or oral suspensions, and contain the suitable excipients. It is also possible to combine it with other active pharmaceutical and therapeutically acceptable ingredients.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Dérivés de la phénoxy-2 éthylamine correspondant à la formule générale (1) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application des composés de formule générale (1) en thérapeutique et les procédés de préparation.

Description

Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 ethylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les récepteurs 5-HT]^ un des sous-types de récepteur serotoninergique, jouent un rôle physiologique important. Aussi, comme le montrent les différents chapitres du livre "Brain 5-HTJA Récepteurs : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenius, P. H. Hutson ; Ellis Horwood Ltd., Chichester, 1987), les produits agissant sur les récepteurs 5-HTj^ peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, les désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les récepteurs 5- HTJ jouent également un rôle dans la régularisation de la sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.M. Schaus, EP. 455.510 A2, 1991). La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques qui montrent une haute affinité pour les récepteurs 5- HTIA, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1 :
Figure imgf000003_0001
ou
- X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène :
- n peut prendre les valeurs de 0 ou 1 :
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-C10. ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C-- -C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1_ avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être à titre d'exemple non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, ou l'acide p-toluènesulfonique.
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) ISA/EP La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale 1, choisis parmi : Benzoyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhylj-4 pipéridine
(Méthyl-3 benzoyl)- 1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (l-Adamantanecarbonyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthyl]-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Les composés de formule générale i où A représente un radical carbonyle peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
Figure imgf000004_0001
OU
FEUILLE DE E AP ÂCtf^NT (RÈGLE 26) - X, n, et R sont définis comme ci-dessus :
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy.
Les aminés de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques. La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide, ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50° C et 200° C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire, ou minérale, tel qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque A représente une fonction carbonyle.
Les composés de formule générale X où A représente un méthylène peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
Figure imgf000005_0001
ou - X, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4, obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane-éther, ou le complexe diborane-sulflire de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélérée par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule générale 5 qui correspond à la formule générale i lorque A représente un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des produits obtenus.
FEUILLE DE EMPLACENT (RÈGLE 26) Exe ple 1 : (Methoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé no. 5 : X = H, A = CO, n = 0, R = 3-CH3OC6H4) Un mélange de 3,9 g (9,66.10"-* mole) de (méthoxy-3 benzoyl)-l (méthyl-4 benzenesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 1,35 g (9,84.10"-* mole) de phenoxy-2 ethylamine est maintenu à 145°C - 5 sous agitation pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le chloroforme (75 cm-*) et la solution est lavée par 100 cm-* d'ammoniaque à 10 %. La phase aqueuse est réextraite par 50 cm-* de chloroforme et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur a2Sθ4, filtrées et amenées à sec sous vide. On récupère après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme - méthanol 95 : 5) 1,8 g de (méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,6 g (1,63.10"-* mole) de ce produit en solution dans 3 cm-* d'éthanol, on ajoute 0J 8 g (1,55.10"-* mole) d'acide maléïque. La solution obtenue est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'éthanol - acétate d'éthyle, on obtient 0,51 g de maléate du composé no. 5 sous forme de cristaux blancs.
C26H32N2O7 : 484,56
PF : 85-87°C
IR (KBr) : 1582 et 1623 cm"1 (C = O)
RMN lH (D2O) : 1,18-1,44 (m, 2H) ; 1,74 (d, 1H) ; 1,95 (d, 1H) ; 2,14 (m, 1H) ; 2,87-3,20 (m, 4H) ; 3,51 (t, 2H) ; 3,73 (d, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,32 (t, 2H) ; 4,51 (d, 1H) ; 6,26 (s, 2H) ; 6,97-7,13 (m, 6H) ; 7,34-7,47 (m, 3H).
Analyse élémentaire : % Cale. C 64,45 H 6,66 N 5,78
% Tr. C 63, 93 H 6,60 N 5,73
Exemple 2 : (Méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyI)-4 pipéridine. (Composé no. 6 : X = H, A = CH2, n = 0, R = 3-CH3O C6H4)
On ajoute goutte à goutte, une solution de 1,15 g (3,12.10"-* mole) de (méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 1, dans 6 cm-* de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,18 g (4,74.10"-* mole) de LiAlH4 dans 10 cm-* de tétrahydrofuranne sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de soude 2N. La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés (Na2Sθ4) et filtrés.
L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme à 15 % de méthanol comme phase éluante. On obtient 0,43 g de (méthoxy-3 benzyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine sous forme d'une huile jaune pâle. A 0,4 g (1J3J0"-* mole) de ce produit en solution dans 3 cm-* d'éthanol, on ajoute 0,23 g (l,98J0"-*mole)
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) d'acide maléïque. La solution obtenue est concentrée et le sel cristallise par addition progressive d'éther éthylique. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,435 g de dimaleate du composé no.6 sous forme de cristaux blancs.
3H) ; 2,97 (m, 4H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; (s, 2H) ; 6,97-7,05 (m, 6H) ; 7,30-7,42 (m, 3H) ;
Figure imgf000007_0001
Analyse élémentaire : % Cale. C 61,42 H 6,53 N 4,78
% Tr. C 61,23 H 6,48 N 4,80
Exemple 3 : Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 26 : X = H, A = CO, n ≈ 1, R = C6H! )
Un mélange de 6,30 g (1,60J0-2 mole) de cyclohexylacétyl-1 (méthyl-4 benzènesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 2J7 g (l,58J0"2mole) de phénoxy-2 ethylamine est maintenu à 130°- 140° C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le brut réactionnel obtenu est repris par le dichlorométhane (100 cm3) et la solution est lavée par 100 cm-* d'ammoniaque à 10 %. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, séchée sur MgSθ4, filtrée et amenée à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol / ammoniaque à 32 % = 90/8/2). On récupère 1,71 g (4,77.10"3mole) de cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,58 g (l,63J0"3mole) de ce produit en solution dans 5 cm-* de méthanol, on ajoute 0J7 g (l,46J0"3mole) d'acide maléïque en solution dans 3 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel est cristallisé par addition progressive d'éther isopropylique. Après recristallisation dans le méthanol, filtration, lavage à l'éther et séchage à l'étuve, on obtient 0, 58 g (l,22J0"-*mole ) de maléate du composé no. 26 sous forme de cristaux blancs.
C26H38N2O6 PF : 139-140 °C
IR (KBr) : 1653 cm"1 (C = O)
RMN 1H (CD3OD) : δ 0,98-1,33 (m, 7H) ; 1,70-2,07 (m, 9H) ; 2,28 (d, 2H) ; 2,64 (m,2H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,12 (m, 1H) ; 3,49 (t, 2H) ; 4,05 (d, 1H) ; 4,30 (t, 2H) ; 4,59 (d, 1H) ; 6,25 (s, 2H) ; 6,96-7,03 (m, 3H) ; 7,28-7,36 (m, 2H).
Analyse élémentaire : % Cale. C 65,80 H 8,07 N 5,90
% Tr. C 65,72 H 8,03 N 5,88
Exemple 4 : (Cyclohexyl-2 éthyl)-l (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Composé no. 27, X = H, A = CH2, n = 1, R = C6H! j).
FEUILLE DE REf/. PLACENT (RÈGLE 26) On ajoute goutte à goutte, une solution de 1J2 g (3J2J0"3mole) de cyclohexylacétyl- 1 (phenoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 3 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,20 g (5,26.10" 3 mole) de LiAlH4 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sous agitation, sous azote et en refroidissant par un bain de glace. Après 48 heures d'agitation, à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de 20 cm3 d'acétate d'éthyle, puis par une solution aqueuse de soude 2N.
La suspension est filtrée, le solvant est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur MgSÛ4 et filtrés. L'huile obtenue par évaporation du solvant sous vide est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol = 90 /10). On récupère 0,39 g (1,13. 10"3mole ) de (cyclohexyl-2- éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine. A 0,38 g de ce produit (l,lJ0" mole) en solution dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,23 g (2J0~3 mole) d'acide maléique en solution dans 5 ml de méthanol. La solution est concentrée et le sel précipite par addition d'éther éthylique. Après filtration et séchage à l'étuve, on obtient 0,48 g (8,32.10" mole) de dimaléate du composé no. 27 sous la forme de cristaux blancs. C30H44N2O9 PF : 189 - 191 °C
RMNÏH (CD3OD) :δ 0,97-2,15 (m,14H) ; 3,01-4,90 (m, 16H) ; 6,25 (s, 4H) ; 6,95- 7,02 (m, 3H) ; 7,27-7,35 (m, 2H). Analyse élémentaire : % Cale. C 62,48 H 7,69 N 4,86
% Tr. C 62,67 H 7,75 N 4,85
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés.
Tableau 1
Composé X A n R Sel PF (°C) no.
1 H CO 0 phényle hémifumarate 172-174
2 H CH2 0 phényle difumarate 160-162
3 H CO 0 méthyl-3 phényle chlorhydrate 184-186
4 H CH2 0 méthyl-3 phényle dichlorhydrate >260
5 H CO 0 méthoxy-3 phényle maléate 85-87
6 H CH2 0 méthoxy-3 phényle dimaléate 190-192
7 H CO 0 chloro-3 phényle maléate 175-177
8 H CH2 0 chloro-3 phényle dimaléate 178-180
9 2-CH3 CO 0 phényle fumarate 153-155
10 2-CH3 CH2 0 phényle difumarate 170-172
11 3-F CO 0 phényle fumarate 165-167
12 3-F CH2 0 phényle dimaléate 139-141
13 4-C1 CO 0 phényle maléate 156-158
14 4-C1 CH2 0 phényle dimaléate 194-196
15 2.6 di.CH30 CO 0 phényle fumarate 176-178
16 2.6 di.CR.3O CH2 0 phényle dimaléate 169-171
17 2-CH3O CO 0 méthyl-3 phényle maléate 140-142
18 2-CH3O CH2 0 méthyl-3 phényle dimaléate 178-180
19 H CO 0 cyclopentyle fumarate 143-145
20 H CH2 0 cyclopentyle difumarate 182-184
21 H CO 0 cycloheptyle fumarate 153-155
22 H CH2 0 cycloheptyle difumarate 205-207
23 H CO 0 1-adamantyle maléate 149-151
24 H CO 1 fluoro-4 phényle fumarate 190-192
25 H CH2 1 fluoro-4 phényle difumarate 181-183
26 H CO 1 cyclohexyle maléate 139-140
27 H CH? 1 cyclohexyle dimaléate 189-191
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTJA*
L'étude de la liaison au récepteur 5-HTJA est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Nauyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol.. 343. 106-116, 1991). Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7, 4 à 25°C) maintenu à 4°C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 minutes, le culot de centrifiigation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homogénat est incubé pendant 10 minutes à 37°C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction contenant : pargyline (10"5 M), CaCl (4 mM) et acide ascorbique (0,1%) dans du Tris-HCl (50
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) M, pH 7,4 à 25°C). La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est 10 mg/tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0J ml de différentes concentrations de [3H]8-OH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0J ml de tampon de réaction ou de 5-HT (ÎO"-*5 M, pour déterminer la liaison non-spécifique) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka fNauvn-Schmiedebere Arch. Pharmaco 343. 106-116, 1991). Toutes les dilutions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réaction. Les tubes de réaction contiennent 0J ml de [3H]8-OH-DPAT (0,2 nM), 0J ml de produit à tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1/10) et 0,8 ml de tissu. Si l'affinité présumée des produits se situe dans le domaine nanomolaire, la plus faible concentration testée est 10"* M, si le produit a une affinité présumée faible, la plus forte concentration testée est ÎO"^ M. Les tubes de réaction sont incubés à 23 °C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH7,4 à 25°C). La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple et répétées au moins 3 fois.
La constante de dissociation (K -)) et le nombre maximum de sites de liaison (Bmax) pour le radioligand sont estimés à partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) (Munson et Rodbard, Anal. Biochem.. 107. 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées à partir des expériences de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coefficient de Hill n'est pas différente de l'unité. Les données des expériences de déplacement sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le modèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont données sous forme de moyenne de 3 à 5 expériences.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple,
Figure imgf000010_0001
certains dérivés de l'invention, par rapport à la Buspirone qui est ut sée en c n que.
Tableau 2 : affinité pour le récepteur 5-HTJA
Composé no. pki
3 8,97
4 8,47
17 9,37
18 9,50
19 8,53
Buspirone 7,95
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTJA- Aussi, les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertention ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. II est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables.
FEUILLE DE EMPLACENT (tèGLE 26)

Claims

Revendications
1) Dérivés de la phénoxy-2 ethylamine correspondant à la formule générale i :
Figure imgf000012_0001
ou - X représente un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 :
- A représente une fonction carbonyle (CO), ou un méthylène : - n peut prendre les valeurs de 0 et 1 :
- R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou polycyclique en C3-Cιo> ou un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe alkoxy en C1-C4 : ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
2) Composés de formule générale i, selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
Benzoyl- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
Benzyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Méthyl-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
(Méthoxy-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)- 1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(méthyl-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(fluoro-3 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine
FEUILLE RECTIFIEE (REGLE 91) tSΛ/EP Benzyl-1 [(chloro-4 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzoyl- 1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Benzyl-1 [(diméthoxy-2.6 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)- 1 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l [(méthoxy-2 phénoxy)-2 éthylaminométhyl]-4 pipéridine Cyclopentanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclopentylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptanecarbonyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cycloheptylméthyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (l-Adamantanecarbonyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-4 phénylacétyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine [(Fluoro-4 phényl)- 2 éthylj-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine Cyclohexylacétyl-1 (phénoxy-2 éthylaminométhyI)-4 pipéridine (Cyclohexyl- 2 éthyl)-l (phénoxy-2 éthylaminométhyl)-4 pipéridine
3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente une fonction carbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 selon le schéma :
Figure imgf000013_0001
ou - X, n et R sont définis comme ci-dessus :
- Y représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy : - les composés de formule générale 4_ correspondent aux composés de formule générale i lorsque A représente une fonction carbonyle.
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'une aminé de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, de préférence à une température comprise entre 50 et 200°C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin.
FEUILLE DE PvEMPLACE ÏHT (RÈGLE 26) 5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où A représente un méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma :
Figure imgf000014_0001
ou
• X, n et R sont définis comme ci-dessus :
- les composés de formule générale 5 correspondent aux composés de formule générale i lorsque A représente un méthylène.
6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4_ s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane / éther ou le complexe diborane / sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. 7) A titre de médicaments nouveaux, les composés définis selon l'une des revendications l et 2.
8) Médicaments, selon la revendication 7, utiles en particulier pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine.
9) Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
PCT/FR1994/000202 1993-03-04 1994-02-24 Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique Ceased WO1994020466A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU61435/94A AU6143594A (en) 1993-03-04 1994-02-24 Novel 2-phenoxy ethylamine derivatives, their preparation and their therapeutical use
EP94908368A EP0687252A1 (fr) 1993-03-04 1994-02-24 Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6519644A JPH08507302A (ja) 1993-03-04 1994-02-24 新規な２−フェノキシエチルアミン誘導体、その調製およびその治療への使用
CA002152400A CA2152400A1 (fr) 1993-03-04 1994-02-24 Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9302502A FR2702211B1 (fr) 1993-03-04 1993-03-04 Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR93/02502 1993-03-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994020466A1 true WO1994020466A1 (fr) 1994-09-15

Family

ID=9444650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1994/000202 Ceased WO1994020466A1 (fr) 1993-03-04 1994-02-24 Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0687252A1 (fr)
JP (1) JPH08507302A (fr)
AU (1) AU6143594A (fr)
CA (1) CA2152400A1 (fr)
FR (1) FR2702211B1 (fr)
WO (1) WO1994020466A1 (fr)
ZA (1) ZA941532B (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769629A1 (fr) * 1997-10-09 1999-04-16 Synthelabo Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999019325A1 (fr) * 1997-10-09 1999-04-22 Sanofi-Synthelabo Derives de 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-methanamine en tant que ligands des recepteurs de dopamine d2 et d3 et de serotonine 5ht1a et 5ht2
FR2791676A1 (fr) * 1999-03-29 2000-10-06 Pf Medicament Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
CN109563073A (zh) * 2016-06-24 2019-04-02 诺罗利西斯公司 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2786767B1 (fr) * 1998-12-02 2001-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0445026A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-04 Adir Et Compagnie Dérivés d'aminométhyl-pipéridine, leur procÀ©dé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0445026A1 (fr) * 1990-02-27 1991-09-04 Adir Et Compagnie Dérivés d'aminométhyl-pipéridine, leur procÀ©dé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. DABIRÉ ET AL.: "S14063: a new potent 5-HT1a receptor antagonist devoid of beta-adrenoceptor blocking properties", EUR. J. PHARMACOL., vol. 203, no. 2, 15 October 1991 (1991-10-15), (EJPHAZ,00142999); FAC. MED. BROUSSAIS HOTEL-DIEU, PARIS; 75270 FR., pages 323 - 324 *
See also references of EP0687252A1 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769629A1 (fr) * 1997-10-09 1999-04-16 Synthelabo Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999019325A1 (fr) * 1997-10-09 1999-04-22 Sanofi-Synthelabo Derives de 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-methanamine en tant que ligands des recepteurs de dopamine d2 et d3 et de serotonine 5ht1a et 5ht2
US6221879B1 (en) 1997-10-09 2001-04-24 Sanofi-Synthelabo 8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-methanamine derivatives as ligands of D2 and D3 dopamine and 5HT1A and 5HT2 serotonin receptors
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
FR2791676A1 (fr) * 1999-03-29 2000-10-06 Pf Medicament Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
WO2000058282A3 (fr) * 1999-03-29 2002-01-03 Pf Medicament Nouveaux derives de [(2-substitue-5 -[3-thienyl]) -benzyl]-[2- ([2-isopropoxy-5-fluoro] -phenoxy) -ethyl] -amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US6417222B1 (en) * 1999-03-29 2002-07-09 Pierre Fabre Medicament [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
CN109563073A (zh) * 2016-06-24 2019-04-02 诺罗利西斯公司 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152400A1 (fr) 1994-09-15
AU6143594A (en) 1994-09-26
FR2702211A1 (fr) 1994-09-09
JPH08507302A (ja) 1996-08-06
ZA941532B (en) 1994-10-06
EP0687252A1 (fr) 1995-12-20
FR2702211B1 (fr) 1995-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69303569T2 (de) Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung
EP0434561B1 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2681325A1 (fr) Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0433149A2 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
FR2659323A1 (fr) Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2699918A1 (fr) Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments.
EP0332528A1 (fr) Dérivés d'isoindolinone, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2468601A1 (fr) Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants
EP0461986B1 (fr) Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0687252A1 (fr) Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0683775A1 (fr) Derives heterocycliques de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0632035B1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0577470B1 (fr) Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0266246A1 (fr) Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0461012B1 (fr) Dérivés de (1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthylpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0522914A1 (fr) Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0017523A1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP NZ US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2152400

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994908368

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 262129

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1995 507406

Date of ref document: 19950828

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994908368

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994908368

Country of ref document: EP