EP0736005A1 - Aminocarbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antiarrhythmika - Google Patents

Aminocarbonsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antiarrhythmika

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EP0736005A1
EP0736005A1 EP95900625A EP95900625A EP0736005A1 EP 0736005 A1 EP0736005 A1 EP 0736005A1 EP 95900625 A EP95900625 A EP 95900625A EP 95900625 A EP95900625 A EP 95900625A EP 0736005 A1 EP0736005 A1 EP 0736005A1
Authority
EP
European Patent Office
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diethylamino
benzamide
nitro
dicyclohexyl
carbamoylmethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95900625A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Sauer
Rudolf Schindler
Carla RÜGER
Hildegard Poppe
Degenhard Marx
Reni Bartsch
Natalja Kaverina
Sergey Seredenin
Valentin Lyskowzev
Arkadij Lichoscherstov
Sergey Borisenko
Sergey Kryzhanovsky
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Teva GmbH
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to new aminocarboxamides of the general formula I.
  • R 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and n and m have the following meanings:
  • R 1 , R 2 is hydrogen, straight-chain or branched C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
  • Halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, aminocarbonyl, mesylamino or acylamino can be mono- or disubstituted
  • Phenylalkyl in which the alkyl chain can contain 1-3 carbon atoms and the phenyl ring can be mono- or disubstituted by methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano, aminocarbonyl or acylamido
  • Morpholine piperidine, where the piperidine can be mono- or disubstituted with a C 1 -C 2 alkyl group or a phenyl or benzyl group, pyrrolidine, piperazine, which in the 4-position is a C 1 -C 4 alkyl, phenyl, May contain benzyl or acyl group,
  • R 6 H, NHCO 2 CH 2 CH 3
  • R 7 straight-chain or branched C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, such as
  • Cyclohexyl phenyl, which can be mono- or disubstituted by straight-chain C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, aminocarbonyl, sulfonamido, toluenesulfonamido, methanesulfonamido or acylamino,
  • Phenylalkyl in which the alkyl chain can contain 1-3 carbon atoms and the phenyl ring can be mono- or disubstituted by methyl, methoxy, halogen, nitro, cyano, aminocarbonyl or acylamido and
  • R 8 can be hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, nitro, acylamino
  • Piperidine, pyrrolidine, morpholine, piperazine, which can contain a C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or benzyl group in the 4-position n 1 - 5
  • the medicines used to treat irregular heartbeat are:
  • Class I sodium antagonists which are further divided into classes I A , I B and I C
  • Class III potassium channel blockers (repolarization inhibitors)
  • class I C antiarrhythmic drugs are not capable like the
  • Proarrhythmogenic properties of class I antiarrhythmics which can be attributed to a prolongation of the rate of excitation conduction, which favors the development of reentry antiythmias, are regarded as a cause for this.
  • Class III antiarrhythmics which are known as repo
  • the invention is therefore based on the object of new compounds with improved
  • these new compounds are aminocarboxamides of the general formula I in which R 1 to R 5 , n and m have the abovementioned meaning and their physiologically tolerated acid addition salts.
  • the compounds of the general formula I can be prepared by the following processes:
  • Primary or secondary amines of the general formula II, in which R 1 and R 2 have the meaning given above, are mixed with ⁇ -haloalkanecarboxylic acid halides of the general formula III, in which X and Y each represent a halogen atom, preferably a chlorine or a bromine atom and n the has the above meaning, at temperatures from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used in inert organic solvents or in two-phase
  • Solvent mixtures such as water / toluene, water / cyclohexane or water / diethyl ether in the presence of acid acceptors such as.
  • Suitable inert organic solvents are, for example, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or Heptane or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane or tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene
  • aliphatic hydrocarbons such as cyclo
  • Suitable inert solvents are, for example, alcohols, such as ethanol, n-propanol or isopropanol, ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as chloroform, 1, 2-dichloroethane, Carbon tetrachloride or chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or heptane or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide.
  • alcohols such as ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as dioxane or tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • a particular embodiment of the present invention consists in that an excess of the compound of formula V is used as solvent.
  • the temperature can vary within wide limits between room temperature and 150 ° C.
  • the compounds of general formula VI are with carboxylic acid halides or
  • Suitable acid acceptors are, for example, alkali carbonates, alkali hydrogen carbonates or tertiary organic amines such as triethylamine, pyridine or NN-dimethylaniline.
  • inert solvents which can be used are ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons cyclohexane or heptane or dipolar aprotic solvents, such as dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide, can be used.
  • ethers such as dioxane or tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene
  • the temperature can vary between -5 ° C and + 120 ° C.
  • Halogen carboxylic acids of the general formula IX in which X is a halogen atom, preferably chlorine or bromine and n has the meaning given above, in an inert solvent, for example alcohols, ethers of aromatic and halogenated aliphatic hydrocarbons, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, preferably at temperatures between 20 and 150 ° C, with an alkylenediamine of the general formula V, with the meanings defined above for R 4 , R 5 and m, to give compounds of the general formula X, in which R 4 R 5 n and m have the abovementioned meaning.
  • an inert solvent for example alcohols, ethers of aromatic and halogenated aliphatic hydrocarbons, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, preferably at temperatures between 20 and 150 ° C, with an alkylenediamine of the general formula V, with the meanings defined above for R 4 , R 5 and m, to give compounds of the general formula X,
  • aminocarboxamides of the general formula I with inorganic or organic acids, such as
  • Oxalic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid or succinic acid implemented in a conventional manner.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the general formula I or salts thereof with physiologically tolerable inorganic or organic acids and optionally pharmaceutically usable excipients and auxiliaries.
  • the compounds of general formula I can be administered orally, parenterally, intravenously or transdermally in the free form of a salt with a physiologically acceptable acid.
  • Tablets, dragees, capsules, plasters, solutions, ampoules or suppositories are therefore particularly suitable as application forms. They can be produced by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice.
  • the dosage of the pharmaceutical preparations depends on the age, condition and weight of the patient and on the form of administration.
  • the daily dose of active substance for intravenous use is between
  • the compounds of general formula I according to the invention are new antiarrhythmics, in particular class III according to Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacol. 24, 129-147, 1984).
  • Substance EC 20 (confidence interval) [10 -6 mol / l]
  • Example 8 about 15 0.73
  • Refractory period (ERP) Refractory period (ERP) to a greater extent than the comparison substances Sematilid, a
  • the new compounds are particularly effective in the treatment of tachycardia arrhythmias, while the comparison substances d / l sotalol and sematilide show only a weak effect in tachyan hythmy.
  • Action potential duration is shown in Table 2.
  • the new compounds result in a dose-dependent and significant prolongation of the APD 90 without significantly changing the conduction time and the maximum spreading speed.
  • the effect when stimulated with 1 Hz is greater than that of the comparative drugs Sotalol and Sematilid.
  • the new compounds are therefore particularly suitable for the treatment of A ⁇ hythmien, which go hand in hand with disturbances of the repolansation phase of the heart rhythm.
  • the compounds of the general formula I have a strong antifibrillation activity.
  • the compound according to example 8 has a dose effect
  • Another significant advantage of the new compounds according to the invention is their significantly greater therapeutic range compared to class I comparison substances such as lidocaine and quinidine. As shown in Table 3, the therapeutic index of the compound according to Example 8 is
  • the therapeutic index (Tl) was calculated from the quotient of the 50% lethal dose (LD 50 ) on the rat in the case of intravenous administration to the 50% effective dose (ED 50 ) on the aconitin antihythmy of the awake rat in the case of intravenous administration.
  • Lidocaine 7.8 39.4 5.0 The investigations of the antiarrhythmic effect on the aconitin arrhythmia of the awake rat and the determination of the acute toxicity on the rat were described by Senova, ZP et al.,
  • Guinea pigs of male or female sex with a body mass of approx. 400 g are killed by a blow to the neck and exsanguinated.
  • the heart was quickly removed and fixed in a preparation bath soaked in carbogen. After opening the right ventricle, the
  • Glucose 10.0.
  • the solution had a temperature of 35 ° C and was continuously flowed through by a gas mixture of 95% oxygen and 5% CO 2 .
  • the papillary muscles were stimulated via bipolar platinum electrodes using the TUR RS 21 "electrostimulator.
  • the measured value was recorded using the Mark VII linear camcorder.
  • the stimulus threshold (in mA) was determined after a 10-minute pause at a frequency of 1 Hz or 3 Hz with a stimulus width of 0.1. 5 ms determined, doubled and kept constant over the entire test period.
  • the refractory period was determined using a standardized stimulation program (individual stimuli). The distance between the basic stimulus and the extra stimuli was automatically increased by 2 ms after each beat until the effective refractory period was reached. The effective refractory period was defined as the smallest interval between basic stimulus and extra stimulation (in ms) that results in a measurable contraction.
  • Base values were applied to the test substances in the bath liquid. After an exposure time of 1 hour, the effective refractory period was determined again.
  • the mean values with standard deviation were calculated from 3-6 individual values at a test concentration.
  • the averages of 3-4 test concentrations were used to calculate the effective concentration, which was a 20%
  • the papillary muscle was positioned on a bipolar Ag-AgCI electrode.
  • the stimulus threshold (mV) was determined at a frequency of 1 Hz. With continuous stimulation at 1 Hz or 3 Hz and double stimulation threshold, an adaptation time of 1h followed. The width of the rectangular pulses was 1 ms.
  • the action potentials were recorded using glass microelectrodes (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilicate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240), which were filled with 3 mol / l KCI and one
  • the signals were amplified with an electrode amplifier (Hugo-Sachs Elektronik KG, type 309), visualized on an oscilloscope (Hitachi Denshi Models VC-6025A) and digitized on an online analyzer coupled to a dot matrix printer.
  • the parameters RP resting potential [mV]
  • OV overshoot potential [mV]
  • V max maximum spreading speed [V / s]
  • tue conduction time [ms]
  • APD 90 action potential duration at 90% repolarization [ ms]
  • the substance effect was assessed after 1 hour exposure in the superfusion medium compared to the base value.
  • the deviation in percent ( ⁇ %) was calculated by taking the mean changes and the standard deviation from the percentage changes in the individual tests (s) were calculated.
  • Significant changes (p ⁇ 0.05) were marked with *.
  • the liquid phases are decanted, the oil adhering to the flask wall is stirred with 200 ml of toluene and 100 ml of water at 50 ° C. for about 2 hours until everything goes into solution.
  • the combined toluene phases are shaken with 300 ml of water, then shaken with 150 ml of 10% hydrochloric acid and the toluene phase is shaken with 200 ml of water.
  • the hydrochloric acid and the last aqueous phase are mixed with 300 ml of toluene together with oil adhering to the bottom of the flask and adjusted to pH 13-14 with 10% sodium hydroxide solution.
  • the residue is taken up in 1 l of water, adjusted to pH 12 with sodium hydroxide solution, with twice each 500 ml of toluene extracted, the combined toluene phases shaken twice with 250 ml of water, dried with sodium sulfate, filtered and distilled to dryness in vacuo.
  • the phases are separated, the aqueous phase is shaken twice with 70 ml of toluene each, the combined toluene phases are shaken out with 80 ml of water, the toluene phase is dried with sodium sulfate, filtered and distilled to dryness.
  • the benzene solution is separated off, shaken out with water, the desired product extracted with 1: 5 dilute hydrochloric acid from the benzene phase, made basic with 1: 5 diluted ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, the benzene is distilled off. The residue is recrystallized from 70% ethanol.
  • the benzene solution is separated off, shaken out with water and the desired product is extracted from the benzene phase with 1: 5 dilute hydrochloric acid.
  • the hydrochloric acid phase is made basic with 1: 5 diluted ammonia solution and extracted with benzene.
  • the residue is recrystallized from 70 percent ethanol.
  • N, N-dicyclohexyl-2- (3-morpholin-4-yl-propyl) -acetamide is prepared from 2-chloro-N, N-dicyclohexylacetamide and 3-morpholino-1-propylamine analogously to Example 8.
  • N, N-dicyclohexyl-2- (2-piperidin-1-yl-ethylamino) acetamide is prepared from 2-chloro-N, N-dicyclohexylacetamide and 2-piperidinoethylamine analogously to Example 8.
  • the residue is recrystallized from dilute ethanol (80 ml of ethanol and 30 ml of water).
  • the hydrochloric acid phase is made basic with 1: 3 diluted ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene solution with water, the benzene is distilled off and the residue is distilled in vacuo.
  • Reaction mixture is stirred for 6 seconds at room temperature, then mixed with 150 ml of water and stirred for 4 hours at room temperature.
  • the benzene phase is separated off, shaken out with water and the benzene is distilled off.
  • reaction mixture is stirred in the hydrogen atmosphere for 3 hours, the catalyst is filtered off and the methanol is distilled off.
  • the precipitate is filtered off, washed with dilute ammonia solution and with water and in
  • 4-Amino-N- (benzyl-methyl-carbamoyimethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -benzamide becomes N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -4-nitro -benzamide as prepared in Example 17. 5.9 g (0.0143 mol) of 4-amino-N- (benzyl-methyl-carbamoylmethyl) -N- (3-diethylamino-propyl) -benzamide and 7.45 g (0.073 mol) of acetic anhydride are dissolved in 50 ml of benzene Heated at reflux for 6 hours and then distilled to dryness.
  • the benzene phase is separated off, shaken out with water and distilled to dryness.
  • the residue (5.2 g) is dissolved in 20 ml of isopropanol.
  • the precipitate is filtered off and recrystallized from isopropanol and ether. Yield 4.8 g (75% of theory)
  • Methanesulfonyl chloride added and heated under reflux for 6 hours. After cooling, 50 ml of water are added and the mixture is stirred for 2 hours. A solution of 4.8 g (0.035 mol) of potassium carbonate in 20 ml of water is then added and the mixture is stirred for 3 hours. The chloroform phase is separated off and distilled to dryness. The residue is mixed with dilute ammonia solution and extracted with benzene. After washing the benzene phase with water, the benzene is distilled off. The residue is dissolved in 70 ml of methanol and 60 ml of triethylamine and heated under reflux for 6 hours. It is then distilled to dryness, the residue is mixed with water and extracted with benzene.
  • the reaction mixture is concentrated three times with 20 ml of saturated potassium carbonate solution and then twice with 10 ml. HCI extracted.
  • the combined hydrochloric acid phases are shaken once with 20 ml of chloroform, made basic with concentrated NH 3 solution, extracted twice with 20 ml of chloroform and the combined chloroform phases once with 20 ml of water.
  • the chloroform phases are dried over Na 2 SO 4 and, after concentration, give a crystalline residue of 2.4 g, which is recrystallized from 5 ml of isopropanol.
  • the crystalline residue is mixed with acetonitrile, warmed to complete dissolution and carefully cooled. HCI gas is passed into this solution until an acidic reaction occurs. The hydrochloride partially crystallizes out. The reaction mixture is concentrated and the residue is recrystallized from isopropanol.
  • the residue is dried again at 140 ° C. and 0.8-1 Torr. An oily residue is obtained, which is used for the subsequent acylation reaction without further purification.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen stellen Antiarrhythmika insbesondere der Klasse III dar und können aufgrund ihrer großen therapeutischen Breite zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden, (I) worin R1, R2, R3, R4, R5 sowie n und m folgende Bedeutung haben: R1, R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann, (a) Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer C1-C2-Alkylgruppe ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Piperazin, das in 4-Position eine C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann oder (b), (c) worin R6 = H, NHCO2CH2CH3 sein kann R3 CO-R7, (d), (e) und (f), worin R7 geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach-substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann und R8 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Nitro, Acylamino bedeutet R4, R5 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann (g) Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann n = 1 - 5, m = 2 - 4.

Description

Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Antiarrhythmika
Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsaureamide der allgemeinen Formel I
worin R 1 , R1, R3, R4, R5 sowie n und m folgende Bedeutung haben: R1, R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy,
Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,
Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann
Morpholin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer C1-C2-Alkylgruppe ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Pyrrolidin, Piperazin, das in 4-Position eine C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann,
oder
worin
R6 = H, NHCO2CH2CH3 sein kann
3 CO-R7
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, wie
Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C6 Alkyl, C1-C2 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,
Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann und
R8 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Nitro, Acylamino sein kann
R4,R5
geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl,
Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann
Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann n = 1 - 5
m = 2- 5 deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Die Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen werden aufgrund ihres
Wirkungsmechanismus nach Vaughan Williams (J.CIin.Pharmacol.1984, 24, 129-147) in 4 Klassen eingeteilt.
Klasse I Natrium-Antagonisten, die weiter in die Klassen IA, IB und IC unterteilt werden
Klasse II ß-Rezeptorenblocker
Klasse III Kalium-Kanal-Blocker (Repolarisationshemmstoffe)
Klasse IV Calcium-Antagonisten
Die bisher eingesetzten Antiarrhythmika, die überwiegend der Klasse I angehören, besitzen nur eine geringe therapeutische Breite. Insbesondere sind Klasse IC-Antiarrhythmika nicht in der Lage, wie die
CAST-Studie (N.Engl.J.Med. 1991 ,324,781-788) zeigte, die Langzeit-Mortalität von Myokardinfarkt- Patienten zu senken.
Die Mortalität war in der Verum-Gruppe sogar höher als in der Plazebo-Gruppe.
Als eine Ursache dafür werden proarrhythmogene Eigenschaften der Klasse I-Antiarrhythmika, die auf eine Verlängerung der Erregungsieitungsgeschwindigkeit zurückzuführen sind, wodurch die Entstehung von Reentry-Antiythmien begünstigt wird, angesehen.
Die Klasse III Antiarrhythmika, die als Repo|arisationshemmstoffe bezeichnet werden, sind dagegen besonders bei Reentry-Anrhythmien wirksam, weil sie die Schutzzone für zusätzlich einfallende, nicht koordinierte Reize am Ende der Repolansationsphase (sog. effektive Refraktärperiode) verlängern, ohne die Erregungsleitungsgeschwindigkeit zu beeinflussen.
Die eingeführten Antiarrhythmika mit Klasse III Eigenschaften Amiodaron und Sotalol sind daher zur
Therapie von Herzrhythmusstörungen besser geeignet als Klasse I Antiarrhythmika.
Aufgrund von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere beim Amiodaron, sind diese
Arzneimittel ebenfalls nur begrenzt einsetzbar.
Die Therapie lebensbedrohlicher Arrhythmien, an denen allein in den USA jährlich über 1 Million
Menschen erkranken sowie die Prävention des plötzlichen Herztodes sind weiterhin ein ungelöstes
Problem, so daß ein großes Bedürfnis nach Antiarrhythmika mit verbesserten Eigenschaften besteht.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter
antiarrhythmischer Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen. Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen Aminocarbonsaureamide der allgemeinen Formel I, worin R1 bis R5, n und m die oben genannte Bedeutung besitzen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt:
[(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-N,N-dicyclohexyl-acetamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy-4-nitro-benzamid
4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-trifluormethyl-benzamid
4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-benzamid
N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl) benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nitro-benzamid
4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-caιbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-piperidin1-yl-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonylamino-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonylamino-benzamid Jodomethyiat N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro-benzamid Jodomethylat
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo [b.f] azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid
N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin1-yl-ethyl)-benzamid
N-(Benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansulfonylamino-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethyl)-4-nitrobenzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-benzamid
N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4 nitro benzamid
8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methylsuifonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1 -yl]-N-benzoyl]-amino-1 -oxo-hexyl]-5, 10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-11-on
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der aligemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, werden mit ω-Halogenalkancarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III, worin X und Y jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeuten und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösemittels in inerten organischen Lösungsmitteln oder in zweiphasigen
Lösemittelgemischen wie Wasser/Toluol, Wasser/Cyclohexan oder Wasser/Diethylether in Anwesenheit von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen zu den Amiden der allgemeinen Formel IV umgesetzt, wobei R1 , R2 und Y die oben genannte Bedeutung besitzen.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe , wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel , wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Diaminen der aligemeinen Formel V, wobei R4 , R5 und m die oben genannte Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine oder vorzugsweise im Überschuß des Diamins der allgemeinen Formel V ohne HY-Fänger umgesetzt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß als Lösungsmittel ein Überschuß der Verbindung der Formel V verwendet wird.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann die Temperatur in weiten Grenzen zwischen Raumtemperatur und 150°C variieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit Carbonsäurehalogeniden oder
Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet ,in inerten Lösungsmitteln ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Säureacceptors zu den Zielverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 , R5 sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt. Als Säureacceptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate, Alkalihydrogenkarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Pyridin oder NN-Dimethylanilin.
Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, verwendet werden .
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann die Temperatur zwischen -5°C und +120°C variiert.
χ
Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist und n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem indifferenten Lösungsmittel zum Beispiel Alkoholen, Ethem aromatischen und halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150ºC, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V, mit den eingangs definierten Bedeutungen für R4, R5 und m zu Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R4 R5 n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R3 und X die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem indifferenten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise bei Siedetemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI, mit den eingangs für R3, R4, R5, n und m genannten Bedeutungen, acyliert.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI zur Zielverbindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, wie
Dicyclohexylcarbodiimid oder CCI4/ Triphenylphosphin oder in Form ihrer Ester.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden die Aminocarbonsaureamide der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure
Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Bemsteinsäure in an sich bekannter Weise umgesetzt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure peroral, parenteral, intravenös oder transdermal verabreicht werden.
Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab.
In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis bei intravenöser Anwendung zwischen
0,01-10 mg/kg und bei oraler Anwendung zwischen 0,1-25 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen neue Antiarrbythmika insbesondere der Klasse III nach Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacol. 24, 129-147, 1984) dar.
Sie verlängem signifikant und dosisabhängig die effektive Refraktärperiode (siehe Tabelle 1) und parallel dazu die Aktionspotentialdauer (siehe Tabelle 2) an isolierten stimulierten Meerschweinchen- Papillarmuskeln.
Tabelle 1
Effektive Refraktärperiode am isolierten Papillanmuskel des Meerschweinchens bei Stimulation von 1 Hz und 3 Hz, EC20 [mol/l] mit Vertrauensbereich p<0,05, Werte in Prozent
Substanz EC 20 (Vertrauensbereich) [10-6 mol/l]
1 Hz 3 Hz
Beispiel 3 1 ,2 0,14
(0,014 - 100) (0,0018-11)
Beispiel 18 6,3 3,8
(0,36 - 110) (0,50 - 29)
Beispiel 17 3,4 1 ,9
(0,11 - 100) (0,08 - 48)
Beispiel 19 1,4 0,65
(0,14 - 14) (0,06 - 6,9)
Beispiel 8 ca. 15 0,73
(0,042 - 12,6)
Sematilid 3,5 29,9
(0,40 - 30,1) (1,0 - 921)
d/l Sotalol 29,6 39
(1,1 - 778) (2,5 - 610) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verlängern bei Stimulation mit 1 Hz die effektive
Refraktärperiode (ERP) in stärkerem Maße als die Vergleichssubstanzen Sematilid, eine
Entwicklungssubstanz, und d/l Sotalol (siehe Tabelle 1). Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen besteht darin, daß bei schneller Treibung (Stimulation mit 3 Hz) die Wirkung auf die effektive
Refraktärperiode bei gleicher Testkonzentration zunimmt. Damit besitzen die neuen Verbindungen use dependence Eigenschaften, während bei d/l Sotalol und Sematiiid reverse use dependence
Eigenschaften vorliegen. Bei der Therapie von tachykarden Rhythmusstörungen sind die neuen Verbindungen besonders wirksam, während die Vergleichssubstanzen d/l Sotalol und Sematilid bei Tachyan-hythmien nur eine schwache Wirkung zeigen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die
Aktionspotentialdauer (APD90) enthält Tabelle 2.
Die neuen Verbindungen bewirken eine dosisabhängige und signifikante Verlängerung der APD90 ohne die Überleitungszeit und die maximale Aufstrichgeschwindigkeit signifikant zu verändern. Die Wirkung bei Stimulation mit 1 Hz ist größer als die der Vergieichspräparate Sotalol und Sematilid.
In vivo Untersuchungen an wachen Katzen zeigen, daß nach oraler Gabe die QT-Zeit im EKG stark und langanhaltend verlängert wird. Die Methode zur oralen Wirkungsprüfung an wachen Katzen ist beschrieben bei Poppe, H. et al. PHARMAZIE 40 (12) 857-61 [1985].
Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb insbesondere zur Behandlung von Aιτhythmien, die mit Störungen der Repolansationsphase des Herzrhythmus einhergehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind stark antifibrillatorisch wirksam.
Sie erhöhen die Kammerflimmerschwelle der Katze deutlich stärker als die Vergleichssubstanz Lidocain, ein Antiarrhythmika der Klasse I. Die Verbin ng gemäß Beispiel 8 bewirkt in der Dosis
2,4 mg/kg i.v. eine 6,7 bis 10 fache Erhöhu der Kammerflimmerschwelle, während Lidocain in der
Dosis 5,0 mg/kg i.v. die Kammerflimmerschwelle 2-2,5fach erhöht.
Die Methode zur Bestimmung der Kammerflimmerschwelle an der narkotisierten Katze ist beschrieben bei Kaverina, N.V. et al. PHARMAZIE 40 (12) 840-4 [1985].
Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besteht in ihrer deutlich größeren therapeutischen Breite gegenüber Vergleichsubstanzen der Klasse I, wie Lidocain und Chinidin. Wie Tabelle 3 zeigt, beträgt der therapeutische Index der Verbindung gemäß Beispiel 8
167, während Chinidin einen Index von 11 ,3 und Lidocain von 5,0 aufweisen. Der therapeutische Index (Tl) wurde berechnet aus dem Quotienten der 50%igen letalen Dosis (LD50) an der Ratte bei intravenöser Applikation zur 50%igen effektiven Dosis (ED50) an der Akonitinantiythmie der wachen Ratte bei intravenöser Applikation.
Tabelle 3
Präparat ED50 LD50 Tl
[mg/kg] i.v. [mg/kg] i.v. LD50 / ED50
Beispiel 8 0,24 40 167
Chinidin 5,3 60 11,3
Lidocain 7,8 39,4 5,0 Die Untersuchungen zur antiarrhythmischen Wirkung an der Akonitinarrhyhtmie der wachen Ratte und der Bestimmung der akuten Toxizität an der Ratte wurden beschrieben bei Senova, Z.P. et al.,
KARDIOLOGIJA, 26 (8) 24-8 [1986].
Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode und der Aktionspotentialdauer wurden folgendermaßen bestimmt.
Bestimmung der effektiven Refraktärperiode am isolierten Meerschweinchen-Papillanmuskel (rechter Ventrikel)
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g werden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und in einem mit Carbogen durchpertten Präparierbad fixiert. Nach Eröffnung des rechten Ventrikels wird der
Papillarmuskel (Durchmesser 1 mm) präpariert und unverzüglich in ein Badgefäß (39 ml Badvolumen) gebracht, in dem sich Krebs-Henseleitlösung folgender Zusammensetzung befand (Angaben in mmol/l): NaCI = 113,8; CaCI2 = 3,2; NaHCO3 = 25,0; MgSO4 = 1,2; KCI = 4,7; KH2PO4 = 1,2;
Glukose = 10,0. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.
Die Papillarmuskel werden nach dem Einhängen in das Badgefäß mit 2mN (=0,2 g) belastet.
Die Papillarmuskel wurden über bipolare Platinelektroden mit dem Elektrostimulator TUR RS 21" gereizt. Die Meßwerterfassung wurde mit dem Linearcorder Mark VII vorgenommen. Die Reizschwelle (in mA) wurde nach 10 minütiger Pause bei einer Frequenz von 1Hz bzw. 3Hz mit einer Reizbreite von 0,5 ms bestimmt, verdoppelt und über den gesamten Versuchszeitraum konstant gehalten.
Nach einer Adaptationsperiode von 60-90 min erfolgte die Bestimmung der Refraktärperiode durch ein standardisiertes Stimulationsprogramm (Einzelreize). Der Abstand zwischen Basisreiz und Extrastimuli wurde nach jedem Schlag automatisch bis zum Erreichen der effektiven Refraktärperiode um je 2 ms erhöht. Die effektive Refraktärperiode wurde definiert als das kleinste Intervall zwischen Basisreiz und Extrastimulation (in ms), das eine meßbare Kontraktion zur Folge hat. Nach Bestimmung des
Basiswertes erfolgte die Applikation der Testsubstanzen in die Badflüssigkeit. Nach 1h Einwirkungszeit wurde erneut die effektive Refraktärperiode bestimmt.
Die Bewertung erfolgte prozentual, wobei der Basiswert = 100 % gesetzt wurde. Aus 3-6 Einzelwerten bei einer Testkonzentration wurden die Mittelwerte mit Standardabweichung berechnet. Die Mittelwerte von 3-4 Testkonzentrationen wurden zur Berechnung der effektiven Konzentration, die eine 20%ige
Verlängerung der effektiven Refraktärperiode bewirkt (EC20 mol/l), eingesetzt. Die Berechnung erfolgte mittels Probit-Regressionsanalyse mit Vertrauensbereich p<0,05. Elektrophysiologische Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel
Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca.
400 g wurden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und ein dünner rechter Papillarmuskel präpariert. Anschließend wurde der Papillarmuskel in eine mit Krebs-Henseleit-Lösung kontinuierlich durchströmte Kammer der Steiert-Apparatur (Hugo-Sachs Elektronik KG) gebracht. Die Durchströmgeschwindigkeit betrug 18 ml/min.
Zusammensetzung der Krebs-Henseleit-Lösung in mmol/l: NaCI = 113,9; CaCl2 = 3,2; KH2PO4 = 1 ,2; KCI = 4,7; MgSO4 = 1,2; Glukose = 10,0. Der pH-Wert wurde mit NaHCO4 auf 7,4 eingestellt. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.
Der Papillarmuskel wurde auf eine bipolare Ag-AgCI Elektrode positioniert. Die Reizschwelle (mV) wurde bei einer Frequenz von 1 Hz bestimmt. Unter kontinuierlicher Stimulation bei 1 Hz bzw. 3 Hz und doppelter Reizschwelle folgte eine Adaptationszeit von 1h. Die Breite der Rechteckimpulse betrug 1 ms. Die Aktionspotentiale wurden mit Glasmikroelektroden (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilikate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240) aufgenommen, die mit 3 mol/l KCI gefüllt waren und einen
Spitzenwiderstand von 10-25 MΩ hatten. Die Signale wurden mit einem Elektrodenverstärker (Hugo-Sachs Elektronik KG, Typ 309) verstärkt, auf einem Oscilloskop (Hitachi Denshi Models VC-6025A) sichtbar gemacht und auf einem on-line-Analysator gekoppelt mit einem Punkt-Matrix-Drucker igitalisiert. Es wurden die Parameter RP (Ruhepotential [mV]), OV (Overshootpotential [mV]), Vmax (maximale Aufstrichgeschwindigkeit [V/s]), tue (Überleitungszeit [ms]) und APD90 (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation [ms]) bestimmt.
Die Bewertung der Substanzwirkung erfolgte nach 1h Einwirkungszeit im Superfusionsmedium im Vergleich zum Basiswert.Die Berechnung der Abweichung in Prozent (Δ%) erfolgte, indem von den prozentualen Änderungen der einzelnen Versuche (n) der Mittelwert und die Standardabweichung errechnet wurden. Signifikante Änderungen (p<0,05) wurden mit * gekennzeichnet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 [(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-N,N-dicyclohexyl-acetamid Oxalat
10,2 g (0,03 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Toluol gelöst. Darin werden 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat p.A. unter Rühren suspendiert. Unter Kühlen werden bei 0 - 5°C portionsweise 12,0 g ( 0,05 Mol) N-Acetyl-sulfanilyl-chlorid innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Anschließend wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 200 ml Wasser eingerührt und weitere 4 Stunden gerührt. Die flüssigen Phasen werden dekantiert, das an der Kolbenwand haftende öl mit 200 ml Toluol und 100 ml Wasser ca. 2 Stunden bei 50°C ausgerührt bis alles in Lösung geht. Die vereinten Toluolphasen werden mit 300 ml Wasser nachgeschüttelt, dann mit 150 ml 10 %ige Salzsäure ausgeschüttelt und die Toluolphase mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Die salzsaure und die letzte wäßrige Phase werden gemeinsam mit am Kolbenboden klebenden öl mit 300 ml Toluol versetzt und mit 10 %ige Natronlauge pH 13 - 14 eingestellt. Nach kräftigen Schütteln werden die Phasen getrennt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird ausgewogen und in wenig absoluten Ethanol wann gelöst. Zu dieser Lösung wird bei 50 - 60°C eine gesättigte Lösung von äquimolarer Menge Oxalsäure in absoluten Ethanol eingetragen. Nach Erkalten und beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von ca. 0,2 g Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 8,7 g (44,5 % der Theorie)
F: 103,5 - 106°C
C28H46N4O4S C2H2O4 1 ,5 H2O (Molmasse 651,81)
berechnet: C 55,27 % H 7,88 % N 8,59 % S 4,91 % gefunden: C 55,19 % H 7,52 % N 8,18 % S 4,91 %
Herstellung des Ausgangsproduktes: N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid
78 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 174,3 g (1,5 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 400 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Cyclohexan und im Vakuum das überschüssige Amin abdestilliert.
Der Rückstand wird in 1 1 Wasser aufgenommen, mit Natronlauge pH 12 eingestellt, mit zweimal je 500 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert.
Ausbeute: 100,5 g (99 % der Theorie)
C20H39N3O (Molmasse 337,55)
berechnet: C 71 ,16 % H 11,64 % N 12,45 %
gefunden: C 71 ,47 % H 11 ,65 % N 12,14 %
Oxalat: C20H39N3O . 1,5 C2H2O4 (Molmasse 472,60)
F: 205 - 215°C
berechnet: C.58,45 % H 8,95 % N 8,89 %
gefunden: C 58,21 % H 9,00 % N 8,90 %
N,N-Dicyclohexylchloracetamid
Zur Mischung 108,8 g (0,6 mol) Dicyclohexylamin in 600 ml Dichloromethan und 122 g (0,88 mol) Kaliumkarbonat in 160 ml Wasser werden unter Rühren bei 15-20°C während 30 min 95 g (0,84 mol) Chloracetylchlorid gegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dichloromethanlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Dichloromethan destilliert man ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
Ausbeute: 120,5 g (78 % der Theorie)
F: 111-112ºC.
C14H24CINO:
berechnet: C 62,35 % H 8,07 % N 9,86 % gefunden: C 62,21 % H 8,09 % N 10,16 %
Beispiel 2
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy-4-nitro-benzamid Oxaiat
6,76 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml
N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im Wasserbad werden 4,33 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-4-nitro-benzoylchlordi portionsweise eingetragen und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 130 ml Cyclohexan und 70 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 150 ml Essigester verteilt, pH 13 - 14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit je 50 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird filtriert, der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Toluol/ Methanol = 6/4 gelöst und über Säuienchromatographie gereinigt (Kieselgel 60 - 100, Toluol/ Methanol = 6/4). Die gesammelten Fraktionen werden zur Trockne destilliert, der Rückstand ausgewogen und in 50 ml absoluten Ethanol gelöst. Zu letzterer Lösung wird heiß eine Lösung äquimolarer Menge Oxalsäure in 10 ml absoluten Ethanol zugegeben, zur Trockne destilliert, der Rückstand mit einem Gemisch von 30 ml trockenen Aceton und 30 ml Cyclohexan ausgerührt, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird 4 Stunden bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 2,6 g (21 ,4 % der Theorie)
F: 183 - 187°C
C28H46N4O6 · C2H2O4 (Molmasse 606,708)
berechnet: C 59,39 % H 7,64 % N 9,23 %
gefunden: C 59,45 % H 7,64 % N 9,07 %
Beispiel 3
4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid Oxalat
7,4 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Acetonitril warm gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur zunächst 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat p.A. , dann 3,31 g (0,02 Mol) 4-Cyanobenzoylchlordi portionsweise eingetragen und 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird abdestilliert, der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 400 ml Toluol verteilt, mit Ammoniak pH 9 - 10 eingestellt, die Phasen getrennt und die Toluolphase nochmals mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem
Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird zur Trockne destilliert, der Rückstand in 50 ml absoluten Ethanol heiß gelöst, filtriert und eine Lösung von äquimolarer Menge Oxalsäure in 10 ml absoluten Ethanol warm zugegeben. Anschließend wird zur Trockne destilliert und der Rückstand in 50 ml Cyclohexan ausgekocht, 2 Stunden gerührt, abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (20 % der Theorie)
F: 173 - 181°C
C28H42N4O2 · C2H2O4 (Molmasse 556,69)
berechnet: C 64,72 % H 7,97 % N 10.06 %
gefunden: C 64,75 % H 8,29 % N 9,75 % Beispiel 4
4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid Oxalat
6,75 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im Wasserbad werden 4,84 g (0,022 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzoylchlorid portionsweise eingetragen und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 ml Cyclohexan und 150 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und
150 ml Essigester verteilt, mit Natronlauge pH 13 - 14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit zweimal je 50 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit Aktivkohle wird der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml absoluten Ethanol gelöst und in der Hitze äquimoiare Oxalsäurelösung in absoluten Ethanol zugegeben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und mit 10 ml absoluten Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 5,0 g (41 % der Theorie)
F: 174 - 178°C
C27H41CIN4O4 · C2H2O4 (Molmasse 611 ,124)
berechnet: C 56,99 % H 6,93 % N 9,17 % Cl 5,80 % gefunden: C 57,04 % H 7,09 % N 9,03 % Cl 6,18 %
Beispiel 5
N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-trifluormethyl-benzamid
4,23 g (0,012 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid und 20 ml Triethylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Unrer Rühren werden bei Raumtemperatur 5 g (0,02 Mol) 4-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid portionsweise eingetragen, 4 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt, die
Toluolphase mit 100 ml Wasser und 10 %ige Salzsäure bis pH 1 versetzt. Zur salzsauren Phase werden 100 ml Toluol gegeben, mit Natronlauge pH 10 eingestellt, geschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne destilliert. Der Rückstand (3,9 g kristallines Produkt) wurde mittels präp. HPLC gereinigt (RP-18, 250 × 50 mm Säule, Acetonitril/ Wasser = 9/1 , 40 ml/ min ) und die gereinigte Fraktion zur Trockne destilliert.
Ausbeute 0,8 g (13 % der Theorie)
F: 110 - 126°C C29H44F3N3O2 (Molmasse 523,666)
berechnet: C 66,51 % H 8,47 % N 8,02 %
gefunden: C 66,67 % H 8,76 % N 7,76 %
Beispiel 6
4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-benzamid Oxalat
8,2 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid, 3,45 g Kaliumcarbonat
(0,025 Mol) und 6,0 g (0,03 Mol) 4-Acetylamino-benzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 4,6 g (33,5 % der Theorie)
F: 85 - 97 °C
C34H56N4O3 C2H2O4 1,5 H2O (Molmasse 685,888)
berechnet: C 63,04 % H 8,96 % N 8,17 %
gefunden: C 63,13 % H 9,16 % N 8,17 %
Herstellung des Ausgangsproduktes:
N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid
25,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexyl-acetamid und 90,3 g (0,5 Mol) 3-Dibutylamino-1-propylamin werden in 200 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Cyclohexan und im Vakuum überschüssiges Amin abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 150 ml Toluol versetzt, mit Ammoniak oder Natronlauge pH 11 - 12 eingestellt und 30 Minuten gerührt bis die öligen Phasen in Lösung gegangen sind. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 70 ml Toluol nachgeschüttelt, die vereinten Toluolphasen mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne destilliert.
Ausbeute: 38,5 g (94,5 % der Theorie)
C25H49N3O (Molmasse 407,69)
berechnet: C 73,65 % H 12,11 % N 10,31 %
gefunden: C 73,73 % H 12,09 % N 10,33 % Beispiel 7
N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid Oxalat
9,85 g (0,025 Mol) 6-(2-Diethylamino-ethylamin)-hexansäure-dicyclohexylamid und 5,56 g (0,03 Mol) 4- Nitrobenzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 14,5 g (91 % der Theorie)
F: 125 - 129°C
C31 H50N4O4 C2H2O42H2O (Molmasse 638,818)
berechnet: C 62,04 % H 8,83 % N 8,77 %
gefunden: C 62,43 % H 8,22 % N 8,73 %
Herstellung der Ausgangsprodukte:
6-Bromhexansäuredicyclohexylamid
Zu einem Gemisch von 275 ml Dichlorethan und 38,1 g (0,275 Mol) Kaliumcarbonat, gelöst in 220 ml Wasser, werden 50 g (0,275 Mol) Dicyclohexylamin eingetragen und anschließend unter Rühren und Kühlen 71,4 g (0,33 Mol) 6-Bromhexansäurechlorid innnerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach 7 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase zweimal mit 110 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit ca. 2 g Aktivkohle 30 Minuten verrührt, filtriert, das Dichlorethan abdestilliert und mit 50 ml Cyclohexan anhaftendes Dichlorethan herausgeschleppt. Der Rückstand wird in 250 ml Cyclohexan unter Rühren eingetragen. Nach 3 Stunden Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 48,8 g (50 % der Theorie)
F: 70,5 - 73,5°C
C18H32BrNO (Molmasse 358,36)
berechnet: C 60,32 % H 9,00 % N 3,91 % Br 22,30 % gefunden: C 60,23 % H 9,11 % N 4,02 % Br 22,39 % 6-(2-Diethylamino-ethylamin)-hexansäuredicyclohexylamid
35,8 g (0,1 Mol) 6-Bromhexansäuredicyclohexylamid und 58,1 g (0,5 Mol) NN-Diethylethylendiamin werden in 200 ml Toluol 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 4,4 g Natriumhydroxid zugegeben, 1 Stunde gerührt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit ca. 2 g Aktivkohle verrührt, filtriert, das Toluol und das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 38,2 g (97 % der Theorie)
C24H47N3O (Molmasse 393,64)
berechnet: C 73,22 % H 12,03 % N 10,67 % gefunden: C 73,07 % H 12,21 % N 10,47 %
Beispiel 8
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
12,8 g (0,05 mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 32,6 g (0,25 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden Benzol und 3-Diethylamino-1-propylamin abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Wasser und konzentrierte
Ammoniaklösung zu und extrahiert das N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend das Benzol abdestilliert . Die Ausbeute an öligem N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid beträgt 16,2 g (92 % der Theorie).
7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicydohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid werden in 70 ml Benzol gelöst, mit 4,2 g (0,04 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 5,6 g (0,03 mol) p-Nitro-benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzen, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Benzollösung abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt, das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert, mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70 % Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,21 g (62 % der Theorie)
F: 121-122°C. C28H44N4O4
berechnet: C 67,17 % H 8,86 % N 11,19 %
gefunden: C 69,94 % H 8,91 % N 11 ,47 %
Zur Lösung von 5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid in 10 ml Ethanol wird eine Lösung von 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H2O in 5 ml Ethanol gegeben und die Mischung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus
Ethanol umkristallisiert.
Die Ausbeute 4,9 g (86,3 % der Th.)
F: 183,5-185ºC
C28H44N4O4 x 0,75 (COOH)2:
berechnet: C 62,35 % H 8,07 % N 9,86 %
gefunden: C 62,21 % H 8,09 % N 10,16 %
Beispiel 9
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid Hydrochlorid Hydrat
Zu einer Lösung von 7,2 g (0,022 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dimethylamino-propylamino)-acetamid in 60 ml Benzol gibt man 4,8 g (0,045 mol) Natriumkarbonat und tropft unter Rühren 6,1 g (0,033 mol) 4-Nitro-benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzol, bei Raumtemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert.
Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand in trockenen Ether gelöst und eine Lösung von gasförmiger HCI in Ethylacetat zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,0 g (51 ,6 % der Theorie)
F: 203-204°C
C26H40N4O4 HCI H2O
berechnet: C 59,24 % H 8,22 % N 10,63 % Cl 6,73 % H2O 3,4 % gefunden: C 59,52 % H 8,35 % N 10,91 % Cl 7,01 % H2O 3,7 % Beispiel 10
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nitro-benzamid Oxalat
3,51 g (0,01 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid werden in 40 ml Benzol gelöst, mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,8 g (0,015 mol) 2-Nitro-benzoylchlorid, gelöst in 10 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzen abdestilliert. Der Rückstand (4,2 g) wird in 8 ml Isopropanol gelöst, anschließend eine Lösung von 0,82 g (0,009 mol) Oxalsäure in 7 ml Isopropanol und wenig Ether zugegeben und im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und bei 80-90°C getrocknet.
Ausbeute 3,3 g (55,9 % der Theorie)
F: 153-154ºC.
C28H44N4O4 (COOH)2:
berechnet: C 61,00 % H 7,85 % N 9,48 %
gefunden: C 61 ,35 % H 7,86 % N 9,74 %
Beispiel 11
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3Hnitro-benzamid Oxalat
7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid, 4,2 g (0,04 mol)
Natriumkarbonat und 5,6 g (0,03 mol) 3-Nitrobenzoylchlordi werden analog Beispiel 10 in Benzol umgesetzt.
Der Rückstand (8,5 g) wird in 15 ml Isopropanol gelöst, mit 2,4 g (0,019 mol) Oxalsäure x 2H2O, gelöst in
8 ml Isopropanol, versetzt, 3 ml Ether zugegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert.
Ausbeute 7,5 g (63,5 % der Theorie)
F: 145-146°C C28H44N4O4 (COOH)2
berechnet: C 61 ,00 % H 7,85 % N 9,48 %
gefunden: C 61 ,06 % H 7,87 % N 9,67 %
Beispiel 12
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
13,5 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid, 8,4 g (0,08 mol) Natriumkarbonat und 11,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand wird aus 70 prozentigem Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 10,2 g (52,3 % der Theorie)
F 117-119ºC
C27H42N4O4
berechnet: C 66,64 % H 8,7 % N 11,51 %
gefunden: C 67,02 % H 8,6 % N 11,77 %
Beispiel 13
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro-benzamid
N,N-Dicyclohexyl-2-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 3-Morpholino-1-propylamin analog Beispiel 8 hergestellt.
9,1 g (0,025 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-morpholin-4-yl-propyl)-acetamid, 5,3 g (0,05 mol) Natriumkarbonat und 7,5 g (0,04 mol) 4-Nitrobenzoylchlordi werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand (11 ,5 g) wird in 25 ml Ethanol heiß gelöst und mehrere Tage stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 7,8 g (60,6 % der Theorie)
F: 153-154°C
C28H42N4O5
berechnet: C 65,34 % H 8,23 % N 10,87 %
gefunden: C 65,28 % H 8,26 % N 11 ,14 % Beispiel 14
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid Oxalat
N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 2-Piperidinoethylamin analog Beispiel 8 hergestellt.
13,96 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid, 7,5 g (0,07 mol) Natriumkarbonat und 11 ,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchiorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand wird aus verdünntem Ethanol (80 ml Ethanol und 30 ml Wasser) umkristallisiert.
Ausbeute 11 ,4 g (55,6 % der Theorie)
F: 164-165°C.
C28H42N4O4
berechnet: C 67,44 % H 8,49 % N 11,27 %
gefunden: C 67,63 % H 8,42 % N 11,65 %
Beispiel 15
N-(Benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid Hydrochlorid
19,8 g (0,1 mol) N-Methyl-benzyl-chloracetamid und 32,5 g (0,25 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß ertiitzt. Die Benzollösung wird mit Wasser
ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 3 prozentiger Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :3 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzollösung mit Wasser wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält zunächst 21,5 g (74 % der Theorie) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure-methylbenzylamid mit dem Siedepunkt 300-305°C/ 3 mm Hg.
C17H29N3O
berechnet: C 70,13 % H 9,97 % N 14,45 %
gefunden: C 70,07 % H 10,24 % N 14,40 %
21,5 g (0,074 mol) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure-methylbenzylamid, 16,3 g (0,154 mol) Natriumkarbonat und 18,6 g (0,1 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit wenig Ether versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 17,8 g (50,4 % der Theorie)
F: 160-162°C
C24H32N4O4 HCI
berechnet: C 60,43 % H 6,97 % N 11 ,75 % Cl 7,43 % gefunden: C 60,62 % H 7,23 % N 11,73 % Cl 7,50 %
Herstellung des Ausgangsproduktes:
N-Methyl-N-benzyl-chloracetamid
Zum Gemisch aus 30,2 g (0,25 mol) N-Methylbenzylamin in 300 ml Chloroform und 54,4 g (0,4 mol) Kaliumkarbonat in 80 ml Wasser werden unter Rühren bei 20-25ºC während 30 min 40,6 g (0,36 mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Chloroformlösung zunächst mit Wasser, danach mit 3 %iger Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute 46,7 g (94,5 % der Theorie)
K: 155-158°C/ 5 mm Hg
C10H12CINO
berechnet: C 60,91 % H 6,06 % N 7,10 % Cl 17,97 % gefunden: C 60,87 % H 5,97 % N 6,81 % Cl 17,94 %
Beispiel 16
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid Oxalat
27,2 g (0,1 mol) 2-Chlor-N-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-acetamid und 39 g (0,3 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden 3 Stunden bei 100ºC gerührt, anschließend überschüssiges 3-Diethylamino-1-propylamin abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und konzentrierter
Ammoniaklösung versetzt und das Produkt mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1:5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert.
Die Ausbeute an 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-acetamid beträgt 33 g (90 % der Theorie). 14,61 g (0,04 mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibenzo [b.f] azepin-5-yl)-acetamid werden in 200 ml Benzol gelöst, 8,4 q (0,08 mol) Natriumkarbonat eingetragen und unter Rühren 1 1.1 q
(0.06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid, qelöst in 50 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft Das
Reaklionsgemisch wird 6 Slunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 150 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden hei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das Benzol abdestilliert.
Die Ausbeute an öligem N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-2-oxo ethyl]-4-nitro-benzamid beträgt 19,75 g (95 % der Theorie).
Zur Lösung von 10.3 g (0.02 mol) N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepln 5 yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid in 100 ml Isopropanol wird eine Lösung von 2,8 g (0,022 mol)
Oxalsäure 2H2O in 100 ml 50 %igen Isopropanol gegeben und bis zur Kristallisation in dem Kühlschrank stehengelassen Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 7,8 g (64,5 % der Theorie)
Zersetzungspunkt 209-210ºC.
C30H34N4O4 (COOH)2
berechnet: C 63,56 % H 6,02 % N 9,26 %
gefunden: C 63,57 % H 6,23 % N 9,52 %
Be i sp i e l 1 7 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylaminio-propyl)-benzamid Oxalat Hydrat
5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylaminio-propyl)-4-nitrobenzamid werden in 50 ml Methanol unter Zusatz von 0,3 g Palladiumkohle (10 % Pd) unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird im Laufe von 2 Stunden absorbiert. Das
Reaktionsgemisch wird in der Wasserstoff-Atmosphäre 3 Stunden gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert.
Das ölige 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid (4,7 g ) wird in 30 ml absoluten Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g (0,02 mol) Oxalsäure in 15 ml absoluten Ethanol versetzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand In 40 ml Isopropanol gelöst, wenig Ether zugesetzt und bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesatigt und bei 50-60ºC im Vakuum getrocknet
Ausbeute 4,1 g (66 % der Theorie)
F 90,5-92ºC C28H46N4O2 1.5 (COOH)2 H2O
berechnet: C 59,64 % H 8,24 % N 9,72 % H2O 2,88 % gefunden: C 59,82 % H 8,17 % N 9,85 % H2O 2,18 %
Beispiel 18
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid Semihydrat
Zu einer Lösung von 4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl) benzamid in 40 ml trockenem Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrid in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Die Temperatur steigt dabei bis 45°C. Das Reaktionsgemisch wird
6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und Essigsäureanhydrid werden abdestilliert. Zum Rückstand
(5 g) gibt man Wasser und verdünnte Salzsäure und gießt die Lösung in verdünnte Ammoniaklösung ein.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute 3,8 g (74 % der Theorie)
F: 92-93°C.
C30H48O3N4 0.25 H2O
berechnet: C 69,66 % H 9,45 % N 10,83 % H2O 0,87 % gefunden: C 69,28 % H 9,4 % N 10,81 % H2O 0,73 %
Beispiel 19 4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid Oxalat
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid wird aus N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid wie im Beispiel 17 hergestellt.
Zur Lösung von 4,57 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid in 40 ml Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrdi , gelöst in 10 ml trockenem Benzol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzoiphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Den Rückstand (4,9 g) löst man in 10 ml Isopropanol, setzt 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H2O, gelöst in 15 ml isopropanol, zu und läßt bis zur Kristallisation stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 4,04 g (68,6 % der Theorie)
F: 196-197°C.
C29H46N4O3 (COOH)2 berechnet: C 63,24 % H 8,22 % N 9,52 %
gefunden: C 63,32 % H 8,44 % N 9,66 %
Beispiel 20
4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid Hydrat
4-Amino-N-(benzyl-methyl-carbamoyimethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid wird aus N-(Benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid wie im Beispiel 17 hergestellt. 5,9 g (0,0143 mol) 4-Amino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid und 7,45 g (0,073 mol) Essigsäureanhydrid werden in 50 ml Benzol 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und 10 % Ammoniaklösung versetzt und warm mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird warm mit Wasser ausgeschüttelt und auf ein Drtitel eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig destilliertem Wasser versetzt und bis zur Kristallisation stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum 3 Stunden bei 30-40°C getrocknet. Ausbeute 5,22 g (78 % der Theorie)
F: 55-56°C
C26H36N4O3 H2O
berechnet: C 66,33 % H 8,14 % N 11,90 % H2O 3,79 % gefunden: C 66,19 % H 8,11 % N 12,05 % H2O 4,20 % Beispiel 21
4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid Oxalat Hydrat
4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyi-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid werden in 60 ml Benzol gelöst, anschließend mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,16 g (0,02 mol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in 10 ml Benzol, bei 15-20°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 50 ml Wasser zugegeben und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand (5,2 g) wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Man setzt 1 g (0,011 mol) Oxalsäure, gelöst in 5 ml Isopropanol und wenig Ether zu und läßt bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehen. Den Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g (75 % der Theorie)
F: 160-161°C (mit Zersetzung).
C31H50N4O4 (COOH)2 0,5 H2O
berechnet: C 61,76 % H 8,32 % N 8,73 % H2O 1,4 % gefunden: C 61,60 % H 8,40 % N 9,01 % H2O 2,0 %
Beispiel 22
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonyiamino-benzamid Oxalat
Zur Lösung von 7,1 g (0,015 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)- benzamid und 3,03 g (0,03 mol) Triethylamin wird unter Rühren eine Lösung von 2,06 g (0,018 mol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Chloroform bei 15-20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 6 Stunden am Rückfluß errhhit , weitere 1,72 g (0,015 mol
Methansulfonylchlorid zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 50 ml Wasser zugegeben und 2 Stunden gerührt. Danach setzt man eine Lösung von 4,8 g (0,035 mol) Kaliumkarbonat in 20 ml Wasser zu und rührt 3 Stunden. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol und 60 ml Triethylamin gelöst und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird zur Trockne destilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand (6 g) in 15 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 1 ,4 g (0,011 mol) Oxalsäure 2H2O in 5 ml Ethanol zugesetzt.
Nach beendeter Krsi tallisation (Kühlschrank) wird der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 4,9 g (51 % der Theorie)
F: 175-176°C.
C29H48N4O4S (COOH)2
berechnet: C 58,27 % H..7.88 % N 8,77 % S 5,02 % gefunden: C 58,26 % H 7,81 % N 9,06 % S 4,97 %
Beispiel 23
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonylamino-benzamid Jodomethylat
2,7 g (0,005 mol) N-(Dicyclohexyl-carrbb oylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyi)-4-methansulfonylamino-benzamid und 2,13 g (0,015 mol) Jodomethan werden in 30 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß errhhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wird in 30 ml Aceton 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,6 g (76 % der Theorie)
F: 139-140,5ºC.
C30H51JN4SO4
berechnet: C 52,16 % H 7,44 % N 8,11 % S 4,64 % gefunden: C 5249 % H 7,48 % N 7,84 % S 4,47 %
Beispiel 24
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansulfonylamino-benzamid Oxalat
7,0 g (0,0155 Mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid und 2,7 g (0,0235 mol) Methansulfonylchlorid werden analog Beispiel 22 umgesetzt.
Das ölige N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansulfonylamino-benzamid (6,9 g) wird in 9 ml Isopropanol gelöst, eine Lösung von 0,4 g (0,003 mol) Oxalsäure 2H2O in 2 ml Isopropanol zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (73,1 % d. Th).
C28H46N4SO4 0,5 (COOH)2
berechnet: C 60,08 % H 8,17 % N 9,66 % S 5,53 % gefunden: C 59,79 % H 8,14 % N 9,58 % S 5,56 %
Beispiel 25
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethyl)-4-nitrobenzamid
3,7g (0.01 Mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(3-fluorophenyl)-acetamid 2HCI H2O, 50ml Chloroform, 2,8g (0,015 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid und 2,8ml (0,02 Mol) Triethylamin werden 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Den Reaktionsveriauf verfolgt man mittels DC (Toluen:Methanol:konz.NH3-Lsg. -60:40:1).
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 20ml gesättigter Kalium¬carbonatlösung und anschließend zweimal mit 10ml konz. HCI extrahiert. Die vereinigten salzsauren Phasen schüttelt man einmal mit 20ml Chloroform aus, stellt mit konz NH3-Lösung basisch, extrahiert zweimal mit 20ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen einmal mit 20ml Wasser. Die Chloroformphasen werden über Na2SO4 getrocknet und ergeben nach dem Einengen einen kristallinen Rückstand von 2,4g, der aus 5ml Isopropanol umkristallisiert wird.
Ausbeute 1 ,9g (44,2 % der Theorie)
F: 106 - 109° C.
C22H27N4O4F (Molmasse 430,48):
berechnet: C 61,38 % H 6,32 % N 13,02 %
gefunden: C 61 ,49 % H 6,35 % N 13.45 % Das Ausgangsprodukt für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(3-fluorophenyl)-acetamid Dihydrochlorid Hydrat
3,5g (0,02 Mol) Chloracetyl-3-fluoranilid und 13,0g (0,1 Mol) 3-Diethyiamino-1-propylamin werden zusammengegeben, wobei die Innentemperatur auf ca. 50°C ansteigt. Man rührt anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und destilliert den Aminüberschuß im Vakuum ab.
Der kristalline Rückstand wird mit Acetonitril versetzt, bis zur vollständigen Lösung erwärmt und vorsichtig abgekühlt. In diese Lösung leitet man bis zur sauren Reaktion HCI-Gas ein. Das Hydrochlorid kristallisiert teilweise aus. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,4g (45,6% der Theorie),
F: 174 - 178° C.
C15H24N3OF 2HCI H2O (Molmasse 372,32):
berechnet: C 48,51 % H 7,50 % N 11,31 % Cl" 19,09 %
gefunden: C 48,13 % H 7,62 % N 11,33 % Cl" 19,10 %
Beispiel 26
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-benzamid
2-(3-Diethylamino-propylamino)-acetylmorpholid (aus 0,022 Mol Chloracetylmorpholid) werden in 30ml Chloroform gelöst, mit 3,9g (0,02 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gerührt. Anschließend schüttelt man das Reaktionsgemisch einmal mit 10ml 1:1 verdünnter NH3-Lösung, einmal mit 10ml Wasser und zweimal mit 1:1 verdünnte HCI aus. Die vereinigten HCI-Phasen extrahiert man einmal mit 10ml Wasser, stellt mit konzentrierter NHß-Lösung basisch, extrahiert zweimal mit 20ml Chloroform und schüttelt die vereinigten Chloroformphasen mit 10ml Wasser aus. Anschließend trocknet man die Chloroformphasen und engt ein. Den kristallinen Rückstand (4,7g) kristallisiert man aus 5ml Isopropanol um und trocknet bei 70°C.
Ausbeute 3,2g (39,5 % der Theorie, bezogen auf Chloressigsäuremorpholid).
C20H30N4O5 (Molmasse 406,49):
berechnet: C 59,10 % H 7,44 % N 13,78 %
gefunden: C 58,80 % H 7,38 % N 13,86 % Herstellung des Ausgangsproduktes:
2-(3-Diethylamino-propyiamino)-acetyl-morpholid
13g (0,1 Mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden mit 3,3g (0,022 Mol) Chloressigsäuremorpholid unter Kühlung versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert anschließend das überschüssige Amin ab, versetzt zweimal mit 50ml Wasser und destilliert (30 -40 mbar) jedesmal ab.
Den Rückstand trocknet man nochmals bei 140°C und 0,8 - 1 Torr. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung für die sich anschließende Acylierungsreaktiσn eingesetzt wird.
Beispiel 27
N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-N-(2-diethyl-amino-ethyl)-4-nitrobenzamid
8,8g (0,02 Mol) 2-(Diethylamino-ethylamino)-N-[(3-carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin)- 5-yl]-acetamid, 100ml Toluol und 9,25g (0,05 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden
1 Stunde am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Toluol vom abgesetzten Produkt ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird dreimal mit 20ml gesättigter
Kaliumkarbonatlösung und einmal mit 20ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend trocknet man über
Na2SO4 und engt ein. Den Rückstand (11 ,6g) nimmt man in 20 ml Isopropanol auf. Nach einiger Zeit krsi tallisiert das Produkt.
Ausbeute 10,7g (90,9 % der Theorie)
C32H31N5O6 (Molmasse 588,69) :
berechnet: C 65,40 % H 6,35% N 11,92 %
gefunden: C 65,36 % H 6,34 % N 12,18 %
Beispiel 28
8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methylsutfonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-on 0,5 Hydrochlorid Hydrat
2,55g (0,005 Mol) 8-Chlor-5-[(3-diethylaminopropan-1-yl)-aminoacetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo-[b,e][1,4] diazepin-11-on Hydrochlorid werden in 50ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Ammoniaklösung die Base freigesetzt. Anschließend schüttelt man zweimal mit 25 ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen mit 20 ml Wasser aus. Man trocknet über Na2SO4, versetzt mit 0,4ml (0,005 Mol) Pyridin, heizt auf 80°C Badtemperatur (Rückfluß) auf, gibt 1,8g (0,0075 Mol)
4-Methylsulfonylaminobenzoylchlorid zu und rührt 3 Stunden am Rückfluß. Dabei fällt eine Schmiere aus, die sich am Kolbenrand absetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 20ml 1:1 verdünnte Ammoniaklösung versetzt, gut durchgerührt, im Scheidetrichter getrennt, die Chloroformphase nochmals mit 20ml Wasser ausgeschüttelt und mit 2:1 verdünnte HCI extrahiert (bei größerer Verdünnung der HCI kommt es auch zur Fällung eines schmierigen Produktes zwischen den Phasen). Die salzsaure Phase wird nochmals mit 20ml Chloroform ausgeschüttelt, mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dann zweimal mit 25ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen (50ml) schüttelt man nun mit 30ml Wasser aus, trocknet über Nβ2SO4 und engt zur Trockene ein (Rückstand: 2,9g). Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol (Aktivkohlezusatz) um.
Ausbeute 1 ,3g (40%).
C30H34N5O5SCI 0,5 HCI H2O (Molmasse 666,63) :
berechnet e 55,57% H 5,67% N 10,80% Cl 8,20% Cl- 2,73% gefunden: C 55,81 % H 5,62 % N 10,90 % CI 8,30 % Cl- 2,81 % berechnet: S 4,95 % H2O 2,8 %
gefunden: S 4,96 % H2O 2,4 %
Beispiel 29
8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1-yl]-N-benzoyl]-amino-1-oxohexyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on Hydrochlorid Semihydrat
5,44g (0,01 Mol) 8-Chlor-5-[6-[[3-(diethylamino)propan-1-yl]amino]-1-oxohexyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 2HCI 0,5H2O werden in 50ml Wasser gelöst, mit konzentrieter
Ammoniaklösung bis zur stark basischen Reaktion versetzt und mit 50 und 20ml Toluol extrahiert. Nach dem Ausschütteln mit 20 ml Wasser und dem Trocknen über Na2SO4 gibt man zu den vereinigten Toluolphasen bei einer Badtemperaur von 70 -80°C unter Rühren 3,5g (0,025 Mol) Benzoylchlordi . Die Reaktionszeit beträgt 2 Stunden. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Toluol von dem abgesetzten Öl abgegossen, der Rückstand in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen aufgenommen, das Isopropanol wieder abdestilliert und der Rückstand bei 80 mbar getrocknet (4,2 g amorphes Produkt). 3,7g der Substanz werden in 35 ml Methanol gelöst und über HPLC gereingt. Dabei erhält man 1 ,8g der gewünschten Verbindung nach dem Trocknen bei 2mbar und 60°C (3 Stunden) als Monohydrochlorid mit 0,5 Mol Wasser.
C33H39N4O3CI HCI 0,5H2O (Molmasse 620,63) :
berechnet: C 63,87% H 6,66% N 9,03% Cl 11 ,43% gefunden: C 64,20% H 6,56% N 9,20% Cl 11,27%
Beispiel 30
N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid (COOH)2
41,32g (0,256 Mol) N-Chloracetyl-piperidin und 66,1g (0,57 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 300ml Benzol 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, Benzol und N,N-Diethylethylendiamin abdestilliert und der Rückstand in 5%iger Salzsäure gelöst. Anschließend stellt man mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser destilliert man das Chloroform ab. Die Ausbeute an öligem N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin beträgt 40,6g (65% der Theorie). 40,6g (0,168 Mol) N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin werden in 200ml Benzol gelöst und mit 35,6g (0,33 Mol) Na2CO3 versetzt. Unter Rühren tropft man bei 15 - 20°C 46,9g (0,253 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid in 200ml Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt ,mit 200ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach trennt man die Benzollösung ab, schüttelt sie mit Wasser aus, extrahiert das gewünschte Produkt mit 1:5 verdünnter Salzsäure, stellt die saure Phase nach dem Abtrennen mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und schüttelt die basische Phase mit Chloroform aus. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser engt man ein.
Die Ausbeute an öligem N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid beträgt 34,3g (52% der Theorie). Zu einer Lösung von 11,15g (0,0286 Mol) N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-ethyl)-benzamid in 10ml warmen Isopropanol wird eine Lösung von 2,6g (0,0288 Mol) Oxalsäure in 10ml
Isopropanol gegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkrsi tallisiert.
Ausbeute 7,62g (55.5% der Theorie)
F: 132 - 134°C.
C20H30N4O4·(COOH)2 (Molmasse 480,52):
berechnet: C 54,99% H 6,71% N 11,66%
gefunden: C 55,27% H 6,77% N 11,73%

Claims

Patentansprüche
1. Neue Aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel I
worin R1, R2, R3, R4, R5 sowie n und m folgende Bedeutung haben:
R1, R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl,
wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy,
Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,
Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann
Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer C1-C2-Alkylgruppe ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Piperazin, das in 4- Position eine C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann oder
worin R6 = H, NHCO2CH2CH3 sein kann R3 CO-R7
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, wie
Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkylkette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl. Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann und
R8 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Nitro, Acylamino bedeutet
R4,R5
geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl,
Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann
Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann n = 1 - 5 m = 2 - 4
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-N,N-dicyclohexyl-acetamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-methoxy-4-nitro- -benzamid
4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoyimethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-trifluormethyl-benzamid
4-Acetylamino-N-(3-dibutyiamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-benzamid
N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl) benzamid
N-(Dicyclohexyi-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-2-nrtro-benzamid
4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-piperidin1-y(-ethyl)-benzamid
4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonylamino-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-methansulfonylamino-benzamid Jodomethylat
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-nitro-benzamid Jodomethylat
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo [b.f] azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid
N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin1-yl-ethyl)-benzamid
N-(Benzyl-methyl-carbamoyimethyl)-N-(2-diethyiamino-ethyl)-4-nttro-benzamid
N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-methansulfonylamino-benzamid
N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino)-2-oxoethyl)-4-nitrobenzamid N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-4-nitro-benzamid
N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4- nitrobenzamid
8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methylsulfonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
8-Chlor-5-[[6-[N-(3-diethylamino)-propan-1-yl]-N-benzoyl]-amino-1-oxo-hexyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
3. Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, worin
R1 - R5 sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, worin R 1 und R2 die oben genannte
Bedeutung besitzen, mit ω-Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III, worin X und Y ein Halogenatom bedeuten, in inerten organischen Lösungsmitteln oder zweiphasigen Lösemrttelgemischen in Anwesenheit von Säureacceptoren zu Amiden der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R1, R2 und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, und diese mit Diaminen der allgemeinen Formel V, wobei R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säureacceptoren zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R1, R2, R4 und R5 sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, weiter umsetzt und diese mit Carbonsäurehalogeniden oder Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin Rg, R7 und Rg die oben genannte Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Säureacceptors in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man
b) Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom ist und n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V, worin R4, R5 und m die oben beschriebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt, die Verbindung X mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R6, R7 und X die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI, mit den für R4, R5, n und m genannten Bedeutungen, acyliert und Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Aminen der allgemeinen Formel II, mit den für R1 und R2 oben genannten Bedeutungen,
in Form ihrer Ester oder unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven
Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
5. Pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß sie
als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 enthalten.
Verwendung der Verbind gen der allgemeinen Formel I gemäß Anspmch 1 als Arzneimittel zur Behandlung von Herzrrhhythm störungen.
7. Verwendung der Verbindun n gemäß Anspruch 2 als Arzneimittel zur Behandlung von
Herzrhythmusstörungen.
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