EP0854732A2 - Kontrastmittel für die nahinfrarot-diagnostik - Google Patents

Kontrastmittel für die nahinfrarot-diagnostik

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EP0854732A2
EP0854732A2 EP96945477A EP96945477A EP0854732A2 EP 0854732 A2 EP0854732 A2 EP 0854732A2 EP 96945477 A EP96945477 A EP 96945477A EP 96945477 A EP96945477 A EP 96945477A EP 0854732 A2 EP0854732 A2 EP 0854732A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
dye
agent according
atoms
contrast agent
dyes
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96945477A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kai Licha
Björn Riefke
Werner Weitschiess
Dieter Heldmann
Violetta Sudmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
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    • A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
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    • A61K49/0078—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion microemulsion, nanoemulsion

Definitions

  • the invention relates to colloidal systems loaded with polymethyl dyes, their use as contrast agents in near-infrared diagnostics and methods for their production.
  • the diagnostician Since biological tissue has a relatively high permeability to long-wave light in the wavelength range from 700 to 1000 nm, the diagnostician has a completely different method for imaging tissue imaging in addition to the modern imaging methods such as X-ray, magnetic resonance tomography or ultrasound diagnostics.
  • Both the detection of the non-absorbed radiation in the form of a transmission representation and the fluorescence radiation emitted after irradiation with near-infrared light can provide tissue-specific information.
  • suitable fluorescent color Contribute substances that accumulate in the diseased tissue (especially tumors) and have a specific absorption and emission behavior.
  • Excitation radiation-induced fluorescence is detected and provides the actual tissue-specific information.
  • dyes from the class of polymethines have absorption and fluorescence properties, which are characterized by high absorption coefficients between 700 and 1000 nm and sufficient fluorescence quantum yields.
  • the photosensitizing effect of the polymethines is negligible, the photostability mostly very high.
  • a high degree of hydrophilicity of the dyes is required for application in the form of aqueous solutions in order to be able to introduce sufficient amounts of dye into the body in the form of aqueous solutions for imaging.
  • this object is achieved by creating contrast media which contain colloidal, dye-loaded systems, these colloids having a size range from 5 nm to 10 ⁇ m and at least one dye which absorbs and / or fluoresces in the wavelength range from 600 to 1200 nm contain.
  • colloids see Hunnius, Pharmaceutical Dictionary, 6th Edition, Berlin, de Gruyter 1986, p. 589 f., In the present text also coarsely disperse systems with particle sizes up to 10 ⁇ m are included under the term colloidal systems.
  • colloidal, dye-loaded systems accumulate in the area of local inflammations or tumors. This enrichment is excellently suited for the display of tumors or inflammations with the help of NIR diagnostics.
  • the contrast agents according to the invention are rapidly broken down by certain cells, for example copper cells of the liver, which leads to a rapid decrease in the colloid concentrations in the blood, while the colloid particles which have already been taken up by the target tissue , are degraded much more slowly. This significantly reduces the background noise caused by blood levels, which improves the representation of the lesions and / or makes it possible at an earlier point in time.
  • the invention thus relates to dye-loaded colloidal systems containing colloidal particles with a particle size between 5 nm and 10 ⁇ m, in or on the walls and / or cavities of which dye molecules are integrated, adhered or enclosed.
  • poly- ⁇ -caprolactone polylactic acid, polyglycolic acid, and copolymers of polylactic acid and polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxyvaleric acid, and copolymers of polyhydroxybutyric acid and polyhydroxyvaleric acid, polyammo acids, polyal- alkyl cyanoacrylates, polyamides, polyacryldextran, polyacrylic starch, polyacrylic saccharide, polyacrylamide, polyesters, poly (ortho) esters, polyphosphorenes, copolymers of lactic acid and / or glycolic acid with polyoxyethylene.
  • proteins such as albumins, collagen, gelatin, hemoglobin or fibrinogen and starches, dextrans, chitin and chitosan are preferred as natural or partially synthetic biodegradable polymer materials.
  • Amphiphilic substances which either enclose the fluorescent dye in colloidal particles or together with the fluorescent dye form colloidal particles are also particularly suitable.
  • Phospholipids, fatty acids, fatty alcohols, cholesterol, esters or ethers from fatty alcohols or fatty alcohols and fatty acids, sugar derivatives with fatty acids or polyoxyethylene, esters or ethers from phospholipids, fatty acids, fatty alcohols with polyoxyethylene, bile acids, derivatives of sorbitan are preferred here with polyoxyethylene or fatty acids or fatty alcohols and their combinations.
  • Preferred contrast agents according to the invention contain colloids of proteins, such as albumins, collagen, gelatin, hemoglobin or fibrinogen, or starches and starch derivatives, dextrans, chitin or chitosan.
  • proteins such as albumins, collagen, gelatin, hemoglobin or fibrinogen, or starches and starch derivatives, dextrans, chitin or chitosan.
  • contrast agents according to the invention contain colloids from phospholipids, fatty acids, fatty alcohols, cholesterol, esters from fatty alcohols and fatty acids, ethers from fatty alcohols, sugar derivatives with fatty acids or polyoxyethylene, esters or ethers from phospholipids, fatty acids or fatty alcohols with polyoxyethylene, bile acids, derivatives of sorbitan with polyoxyethylene, fatty acids or fatty alcohols as well as combinations of the substances mentioned.
  • contrast agents according to the invention are those which contain polyesters of ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxycarboxylic acids, polyalkylcyanoacrylates, polyamino acids, polyamides, polyacrylated saccharides or poly (ortho) esters as colloids.
  • the dyes used for the colloidal near-infrared diagnosis according to the invention are distinguished by the fact that they absorb and fluoresce in the wavelength range from 600 to 1200 nm, absorption coefficients of approx. 100,000 1 mol "1 cm “ 1 and higher and, if fluorescence is desired has fluorescence quantum yields greater than 5%.
  • the dyes used belong to the class of polymer dyes and are selected from the following group: cyanine, styryl, merocyanine, squarain, oxonol dyes.
  • the contrast agents according to the invention contain a cyanine, a styryl, a merocyanine, a squarain, an oxonol dye or a mixture of the dyes mentioned as the dye.
  • Contrast agents according to the invention which contain a dye from the class of cyanine dyes or squarain dyes are preferred. Also preferred are contrast agents according to the invention in which the dye has one or more unbranched, branched, cyclic or polycyclic alkyl, alkenyl, polyalkenyl, alkynyl, polyalkmyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl radicals, each with up to to 60 carbon atoms, which are optionally substituted with halogen atoms, hydroxy, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, ammo, aldehyde, oxo, oxy or alkoxy groups with up to 20 carbon atoms and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more hetero atoms from the O, N, S or P series.
  • Contrast agents according to the invention are particularly preferred in which at least one dye of the general formula I, II or III
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are identical or different and independently of one another are -COOE 1 , -CONE ⁇ 2 , -NHCOE 1 , -NHCONHE 1, -NE ⁇ 2 - 1 OE, -SO3E 1, -SO2E 1, -S0 2 NE 1 e 2, e 1, for em fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a nitro group STE hen, or in which two adjacent radicals R 1 , R 2 , R 3 or R 4 or R 7 , R 8 , R 9 or R 10 are fused, taking into account the C atoms in between, 5 to 6-membered rings, which are saturated, unsaturated or aromatic and, if appropriate, with the residues -COOE 1 , -CONE ⁇ 2 , -NHCOE 1 , -NHCONHE 1 , -NE ⁇ 2 ,
  • E 1 and E 2 are the same or different and independently of one another for a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, branched or unbranched C1-C50-alkyl chain, the chain or parts of this chain optionally being a cyclic C5 -C6- or eme bicyclic Cio-Emheit form, which are interrupted and / or substituted by by oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, carboxylic acid ester, carboxylic acid amide, urea, thiourea, carbamate ether groups are, or for a hydroxypolyoxyethylene or methoxypolyoxyethylene chain or for a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl chain which is substituted by 1 to 19 fluorine atoms, R5 and R ⁇ independently of one another represent a radical -E 1 or a C ⁇ -C 4 sulfoalkyl chain,
  • R 11 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a radical -NE ⁇ 2 , -OE 1 or -E 1 or a nitro group,
  • R 12 represents a hydrogen atom or a radical -E 1 ,
  • b represents the number 0, 2 or 3
  • ChfeR 14 stand in what
  • R 13 and R 14 independently of one another for hydrogen, a saturated or unsaturated, branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl chain, where the radicals R 13 and R 14 optionally forming a 5- or 6-membered chain Ring are linked together, which are optionally interrupted and / or substituted by oxygen atoms and / or by hydroxy groups, alkoxy groups with up to 6 carbon atoms, carboxylic acid ester and / or carboxylic acid amide units,
  • Cations can be sodium, potassium, calcium, magnesium, gadolinium, as well as lysine, glutamine and methylglutamine.
  • Dyes with a positive total charge are preferably present as iodides, bromides or perchlorates.
  • the contrast media according to the invention can furthermore contain at least two dyes which have different photophysical and / or pharmacological properties.
  • the contrast media according to the invention can additionally contain auxiliaries and carriers and diluents customary in galenics.
  • the dyes are prepared by methods known from the literature, such as, for example, Hamer, FM, The Cyanine Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1964; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11; Anal biochem. 217 (1994) 197-204; Tetrahedron 45 (1989) 4845-66; Anal. Chim. Acta 282 (1993) 633-641; Dyes Pigm. 21: 227-234 (1993); EP 0 591 820 AI.
  • Another object of the present invention is the use of the contrast agents according to the invention for in vivo fluorescence and absorption diagnostics in the near infrared range.
  • the in vivo diagnosis using the contrast agents according to the invention is preferably carried out after intravenous
  • the diagnostic agent according to the invention is represented on the basis of the methods described in the literature for the representation of colloidal particles, one or more dyes being added to the reaction mixtures.
  • the degree of loading can be varied by the choice of the dye concentration in the reaction system.
  • the organic materials described above are preferably dissolved together with one or more dyes in one or more water-immiscible organic solvents and then, if appropriate, emulsified in water after the addition of a further solvent, it being possible, if appropriate, to add an emulsifier to the emulsion.
  • the colloidal system obtained can then be filtered and optionally through drying measures such. B. freeze-drying can be stabilized.
  • contrast media are produced by methods known to the person skilled in the art, optionally using customary auxiliaries and / or carriers, as well as diluents and the like. These include physiologically compatible electrolytes, buffers, detergents, emulsifiers and substances for adapting the osmolality and for improving the stability and solubility, such as cyclodextrins.
  • auxiliaries and / or carriers as well as diluents and the like.
  • diluents and the like include physiologically compatible electrolytes, buffers, detergents, emulsifiers and substances for adapting the osmolality and for improving the stability and solubility, such as cyclodextrins.
  • the measures customary in pharmacy ensure the sterility of the preparations during manufacture and in particular before application.
  • the suspension After resuspending a portion with 5 ml of 0.9% saline solution, the suspension contains about 10 particles per ml containing hexamethylindotnecarbocyanine iodide with a particle size of about 1 to 10 ⁇ m.
  • Example 2

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Abstract

Die Erfindung betrifft mit Polymethinfarbstoffen beladene kolloidale Systeme mit geeigneten photophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften, deren Verwendung als Kontrastmittel in der Fluoreszenz- und Transilluminationsdiagnostik im nahinfraroten Spektralbereich sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
Die Erfindung betrifft mit Polymethmfarbstoffen beladene kolloidale Systeme, deren Verwendung als Kontrastmittel in der Nahmfrarot-Diagnostik sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Da biologisches Gewebe eine relativ hohe Durchlässigkeit für langwelliges Licht des Wellenlangenbereiches von 700 bis 1000 nm besitzt, steht dem Diagnostiker hiermit neben den modernen bildgebenden Verfahren, wie Röntgen, die Magnetresonanztomographie oder die Ultraschalldiagnostik, ein völlig anderes Verfahren zur bildlichen Gewebedar¬ stellung zur Verfügung.
Dabei kann sowohl die Detektion der nicht absorbierten Strahlung in Form einer Transmissionsdarstellung als auch die nach Bestrahlung mit nahinfrarotem Licht emittierte Fluoreszenzstrahlung gewebespezifische Informationen liefern.
Das wesentliche Problem bei der Nutzung von nahinfraroter Strahlung ist die außerordentlich starke Streuung des
Lichtes, so daß selbst bei unterschiedlichen photophysi- kalischen Eigenschaften von einem scharf begrenzten Objekt und seiner Umgebung sich dieses Objekt nur un¬ scharf abzeichnet. Das Problem nimmt mit wachsender Entfernung des Objektes von der Oberfläche zu und kann als hauptsächlicher limitierender Faktor sowohl bei der Transillumination als auch bei der Detektion von Fluores¬ zenzstrahlung angesehen werden.
Zur Verbesserung der Differenzierung zwischen normalem und erkranktem Gewebe können geeignete Fluoreszenzfarb- Stoffe beitragen, die sich im erkrankten Gewebe (insbesondere Tumoren) anreichern und ein spezifisches Absorptions- und Emissionsverhalten besitzen. Die durch Absorption des Farbstoffes bewirkte Änderung des (gestreuten) eingestrahlten Lichtes oder die durch die
Anregerstrahlung induzierte Fluoreszenz wird detektiert und liefert die eigentlichen gewebespezifischen Informa¬ tionen.
Für die Lokalisation und Abbildung von Tumoren wurden bisher hauptsächlich die für eine Anwendung in der Photo¬ dynamischen Therapie (PDT) konzipierten Photosensibilisa- toren, u. a. Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine, Naphthalocyanine, verwendet (Bonnett R. ; New photosensi- tizers for the photodynamic therapy of tumours, SPIE Vol. 2078 (1994)) . Verbindungen aus den aufgeführten Klassen haben den gemeinsamen Nachteil, daß sie im Wellenlängen¬ bereich von 700 - 1000 nm nicht oder nur gering absorbie¬ ren. Die photosensibilisierende Wirkung dieser Farbstoffe ist für ein reines, wirkungsfreies Diagnostikum uner¬ wünscht. Darüber hinaus besitzen die aufgeführten Farb¬ stoffe häufig eine geringe Photostabilität.
Im Gegensatz dazu besitzen Farbstoffe aus der Klasse der Polymethine Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften, die durch hohe Absorptionskoeffizienten zwischen 700 und 1000 nm und hinreichende Fluoreszenzquantenausbeuten charakterisiert sind. Die photosensibilisierende Wirkung der Polymethine ist vernachlässigbar, die Photostabilität überwiegend sehr hoch.
Durch die Überführung von Fluoreszenzfarbstoffen in kolloidale Systeme kann eine deutliche Veränderung in deren pharmakokinetischer Eigenschaften erzielt werden. Hierdurch kann eine Gewebs- oder organspezifische bzw. ortsspezifische Anreicherung derart formulierter Fluoreszenzfarbstoffe erreicht werden.
Darüber hinaus ist zur Applikation in Form wäßriger Lösungen eine große Hydrophilie der Farbstoffe erforderlich, um für eine Bildgebung ausreichende Mengen an Farbstoff in Form wäßriger Lösungen in den Körper einbringen zu können.
Es ist bekannt, daß die Überführung der Farbstoffe in kolloide Systeme zu einer Erhöhung der applizierbaren Dosis führen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, welches sich in hohem Maße in den zu untersuchenden Geweben anreichert und dort unter Ausnutzung nahinfraroter Strahlung nachge¬ wiesen werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Schaffung von Kontrastmitteln gelöst, welche kolloidale, farbstoff- beladene Systeme enthalten, wobei diese Kolloide einen Größenbereich von 5 nm bis 10 um aufweisen und mindestens einen im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absor- bierenden und/oder fluoreszierenden Farbstoff enthalten. Zur Definition von Kolloiden siehe Hunnius, Pharmazeu¬ tisches Wörterbuch, 6. Auflage, Berlin, de Gruyter 1986, S. 589 f., wobei im vorliegenden Text auch grobdisperse Systeme mit Teilchengrößen bis 10 um unter dem Begriff kolloidale Systeme gefaßt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich kolloidale, farbstoffbeladene Systeme im Bereich von lokalen Entzün¬ dungen oder Tumoren anreichern. Diese Anreicherung ist für die Darstellung der Tumoren oder Entzündungen mit Hilfe der NIR-Diagnostik hervorragend geeignet. Überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß die erfin¬ dungsgemäßen Kontrastmittel von bestimmten Zellen, bei¬ spielsweise von Kupferzellen der Leber, rasch abgebaut werden, was zu einer schnellen Abnahme der Kolloidkonzen¬ trationen im Blut führt, während die Kolloidteilchen, welche bereits vom Zielgewebe aufgenommen wurden, wesent¬ lich langsamer abgebaut werden. Dadurch wird das blutspiegelbedingte Grundrauschen stark reduziert, was die Darstellungen der Läsionen verbessert und/oder zu einem früheren Zeitpunkt möglich macht.
Die Erfindung betrifft somit farbstoffbeladene kolloidale Systeme, enthaltend kolloidale Teilchen einer Teilchen- große zwischen 5 nm - 10 um, in oder an deren Wände und/oder Hohlräume Farbstoffmoleküle integriert, adhe- riert bzw. eingeschlossen sind.
Geeignet sind Systeme, bei denen die Farbstoffe in kol- loidale Teilchen integriert sind, die aus bioabbaubarem partialsynthetischem oder naturidentischem Material bestehen. Die Eigenschaften und Methoden zur Darstellung geeigneter kolloidaler Teilchen sind z. B. in J. B. Boyett, C. W. Davis, Injectable Emulsions and Suspensions, in: H. A. Liebermann, M. M. Rieger, G. S. Banker (eds.) , Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Vol. 2; Marcel Dekker, New York, 1988, p. 379 - 416, beschrieben.
Besonders geeignet sind Systeme, bei denen das syntheti¬ sche, polymere Material aus der nachfolgenden Gruppe ausgewählt ist: Poly-ε-caprolacton, Polymilchsäure, Poly- glycolsäure, sowie Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglycolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxyvale- riansäure, sowie Copolymere aus Polyhydroxybuttersäure und Polyhydroxyvaleriansäure, Polyammosäuren, Polyal- kylcyanoacrylate, Polyamide, Polyacryldextran, Polyacryl- stärke, Polyacrylsaccharid, Polyacrylamid, Polyester, Poly (ortho) ester, Polyphosphorene, Copolymere aus Milch¬ säure und/oder Glykolsaure mit Polyoxyethylen. Als natür- liehe oder partialsynthetische biologisch abbaubare polymere Materialien werden insbesondere Proteine wie Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen sowie Stärken, Dextrane, Chitin und Chitosan bevorzugt.
Besonders geeignet sind auch amphiphile Substanzen, die entweder den Fluoreszenzfarbstoff in kolloidalen Teilchen einschließen oder zusammen mit dem Fluoreszenzfarbstoff kolloidale Teilchen bilden. Bevorzugt sind hier Phospho¬ lipide, Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester oder Ether aus Fettalkoholen oder Fettalkoholen und Fettsäu¬ ren, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Ester oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren, Fettal¬ koholen mit Polyoxyethylen, Gallensäuren, Derivate des Sorbitans mit Polyoxyethylen oder Fettsäuren oder Fettal- koholen sowie deren Kombinationen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel enthalten Kolloide aus Proteinen, wie Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen, oder Stärken und Stärke- derivaten, Dextranen, Chitin oder Chitosan.
Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel enthalten Kolloide aus Phospholipiden, Fettsäuren, Fett- alkoholen, Cholesterol, Estern aus Fettalkoholen und Fettsäuren, Ether aus Fettalkoholen, Zuckerderivaten mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Estern oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Poly¬ oxyethylen, Gallensäuren, Derivaten des Sorbitans mit Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie Kombinationen der genannten Stoffe. Insbesondere bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Kontrastmittel, welche Polyester von α-, ß-, γ- oder ε- Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyamino- säuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Poly (ortho) ester als Kolloide enthalten.
Die für das erfindungsgemäße kolloidale Nahinfrarotdia- gnostikum verwendeten Farbstoffe zeichnen sich dadurch aus, daß sie im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absorbieren und fluoreszieren, Absorptionskoeffizienten von ca. 100 000 1 mol"1 cm"1 und höher und, soweit Fluo¬ reszenz erwünscht ist, Fluoreszenzquantenausbeuten größer 5% aufweisen.
Die verwendeten Farbstoffe gehören zur Klasse der Polyme- thinfarbstoffe und sind aus folgender Gruppe ausgewählt: Cyanin-, Styryl-, Merocyanin- , Squarain-, Oxonolfarbstof- fe.
Bevorzugt sind Farbstoffe aus der Klasse der Cyaninfarb- stoffe mit Absorptions- und Fluoreszenzmaxima zwischen 700 und 1000 nm und Extinktionskoeffizienten von ca. 140 000 1 mol-1 cm-1 und mehr, die einen oder mehrere unsub¬ stituierte und/oder Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff enthaltende, verzweigte oder unverzweigte, acyklische oder zyklische, gegebenenfalls aromatische Kohlenstoff¬ wasserstoffreste tragen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel enthalten als Farb- stoff einen Cyanin-, einen Styryl-, einen Merocyanin-, einen Squarain-, einen Oxonolfarbstoff oder ein Gemisch aus den genannten Farbstoffen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel, welche einen Farbstoff aus der Klasse der Cyaninfarbstoffe oder Squarainfarbstoffe enthalten. Bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße Kontrastmittel, bei denen der Farbstoff mit einem oder mehreren unver¬ zweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl- , Alkinyl-, Polyalkmyl- , Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkyl-Resten mit jeweils bis zu 60 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Halo¬ genatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycar¬ bonyl-, Ammo-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder Alkoxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hetero¬ atome aus der Reihe O, N, S oder P unterbrochen und/oder substituiert sind, substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel, bei denen mindestens ein Farbstoff der allgemeinen Formel I, II oder III
worin
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 gleich oder unter¬ schiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE1, -CONE^2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE^2, - OE1, -SO3E1, -SO2E1, -S02NE1E2, -E1, für em Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe ste- hen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R1 , R2, R3 oder R4 bzw. R7, R8, R9 oder R10 unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C- Atome 5- bis 6-glιedrιge Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gege- benenfalls mit den Resten -COOE1, -CONE^2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE^2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1 -S02NE1E2 substituiert smd,
worin E1 und E2 gleich oder verschieden sind und unab¬ hängig voneinander für em Wasserstoffatom, eme gesattigte oder ungesättigte, verzweigte oder un- verzweigte C1-C50-Alkyl-Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cy- klische C5-C6- oder eme bicyklische Cio-Emheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffato¬ me, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsaure¬ ester-, Carbonsaureamid- , Harnstoff-, Thioharn¬ stoff-, Carbamat-Ether-Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eme Hydroxypolyoxyethylen- oder Me- thoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιn-Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen, R5 und R^ unabhängig voneinander für einen Rest -E1 oder für eine C\-C4-Sulfoalkylkette stehen,
wobei El die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
R11 R11
I I
worin
R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE^2, -OE1 oder -E1 oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R12 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E1 steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E1 und E2 die oben angegebene Bedeutung haben, steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhän- gig voneinander für 0, S, -CH=CH- oder ein Fragment
\ , CH2R13
A
ChfeR 14 stehen, worin
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasser¬ stoff, eine gesättigte oder ungesättigte, ver- zweigte oder unverzweigte C^-C^-Alkylkette, wo¬ bei gegebenenfalls die Reste R13 und R14 unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes mit¬ einander verknüpft sind, stehen, welche gegebe¬ nenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hy- droxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlens¬ toffatomen, Carbonsaureester- und/oder Carbon- säureamideinheiten unterbrochen und/oder substi¬ tuiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi¬ schen Kationen
enthalten ist .
Kationen können Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Gadolinium, sowie Lysin, Glutamin und Methylglutamin sein.
Farbstoffe mit positiver Gesamtladung liegen bevorzugt als Iodide, Bromide oder Perchlorate vor.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können ferner minde¬ stens zwei Farbstoffe enthalten, welche unterschiedliche photophysikalische und/oder pharmakologische Eigenschaf¬ ten aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können zusätzlich in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe sowie Verdün- nungsmittel enthalten. Die Darstellung der Farbstoffe erfolgt nach literaturbe¬ kannten Verfahren, wie beispielsweise Hamer, F. M., The Cyanine Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1964; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11; Anal Biochem. 217 (1994) 197-204; Tetrahedron 45 (1989) 4845- 66; Anal. Chim. Acta 282 (1993) 633-641; Dyes Pigm. 21 (1993) 227-234; EP 0 591 820 AI.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel für die In-vivo Fluoreszenz- und Absorptionsdiagnostik im Nahinfrarotbereich.
Die In-vivo-Diagnose unter Verwendung der erfmdungsgema- ßen Kontrastmittel erfolgt bevorzugt nach intravenöser
Gabe der Substanzen durch Einstrahlung von monochromati¬ schen Licht aus dem Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm und der ortsabhängigen Detektion der nicht absorbier¬ ten Strahlung und/oder der Fluoreszenzstrahlung. Aus den erhaltenen Daten wird em synthetisches Bild erzeugt.
Die Darstellung des erfindungsgemäßen Diagnostikums erfolgt in Anlehnung an die in der Literaturbeschriebenen Methoden zur Darstellung kolloidaler Teilchen, wobei den Reaktionsgemischen ein oder mehrere Farbstoffe zugesetzt werden. Durch die Wahl der Farbstoffkonzentration im Reaktionssystem kann der Beladungsgrad variiert werden.
Bevorzugt werden die oben beschriebenen organischen Materialien zusammen mit einem oder mehreren Farbstoffen in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln gelöst und anschließend gege¬ benenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert, wobei der Emulsion gegebenenfalls ein Emulgator zugesetzt werden kann. Das erhaltene kolloidale System kann anschließend filtriert und gegebenenfalls durch Trocknungsmaßnahmen, wie z. B. Gefriertrocknung, stabilisiert werden.
Diese Kontrastmittel werden nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs- und/oder Trägerstoffe sowie Verdünnungs¬ mitteln und dergleichen. Dazu gehören physiologisch verträgliche Elektrolyte, Puffer, Detergentien, Emulgato¬ ren und Substanzen zur Anpassung der Osmolalität sowie zur Verbesserung der Stabilität und Löslichkeit, wie beispielsweise Cyclodextrine. Durch die in der Pharmazie gebräuchlichen Maßnahmen ist für die Sterilität der Zubereitungen bei der Herstellung und insbesondere vor der Applikation zu sorgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1;
Herstellung einer 1, 1' , 3 , 3, 3' , 3' -Hexamethylindotricarbo- cyaniniodid enthaltenden partikulären Suspension
7,6 mg Hexamethylindotncarbocyaniniodid und 0,2 g eines Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsaure mit einer Molmasse von ca. 15000 g/mol werden in 2,5 ml Methylen¬ chlorid gelöst. Die Lösung wird unter heftigem Rühren m 20 ml einer zuvor 15 Minuten bei 121°C autoklavierten 2 %igen Lösung von Gelatine gegeben. Es wird 45 Minuten lang weitergerührt. Die entstandene Suspension wird in Portionen ä 5 ml in 20 ml fassende Glasgefäße abgefüllt und direkt mit flüssigem Stickstoff eingefroren. An¬ schließend wird die gefrorenen Suspension gefriergetrock¬ net. Nach Resuspendieren einer Portion mit 5 ml 0,9 %ιger Kochsalzlösung enthält die Suspension ca. 10 Hexamethylindotncarbocyaniniodid enthaltende Teilchen pro ml mit einer Partikelgröße von ca. 1 bis 10 μm. Beispiel 2 :
Anwendung der Präparation aus Beispiel 1
Die nach Applikation von 200 μl einer Poly- (L-Lactid- glycolid) -Partikel-Suspension (1010 Teilchen /ml) mit verkapseltem Hexamethylindotricarbocyaniniodid (0.6 μmol/ml) durchgeführte Fluoreszenzlichtaufnahme einer
Nacktmaus mit LS174T-Tumor mit einer CCD-Kamera zu Bil¬ dern, bei welchen nach 24 h die Fluoreszenz hauptsächlich im Tumorgewebe nachweisbar war (Figur 1) .

Claims

Patentansprüche
1. Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik enthaltend kolloidale, farbstoffbeladene Systeme, dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloidpartikel eine Größe von 5 nm bis 10 μm aufweisen und mindestens ein im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absorbierender und/oder fluoreszierender Farbstoff enthalten ist .
2 Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Kolloide Polyester von α-, ß-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyaminosäuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Poly (ortho) ester enthalten.
3. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloide Proteine, wie Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen, oder Stärken, Dextrane, Chitin oder Chitosan enthalten.
4. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloide Phospholipide, Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester aus Fettalkoholen und Fettsäuren, Ether aus Fettalkoholen, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Ester oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Polyoxyethylen, Gallensäuren, Derivate des Sorbitans mit Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie Kombinationen der genannten Stoffe enthalten.
Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Farbstoff ein Cyanin-, ein Styryl-, ein Merocyanin-, ein Squarain-, ein Oxonolfarbstoff oder ein Gemisch aus den genannten Farbstoffen enthalten ist .
6. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Farbstoff aus der Klasse der Cyaninfarbstoffe oder Squarainfarbstoffe enthalten ist.
7. Kontrastmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Farbstoff mit einem oder mehreren unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl- , Alkinyl-, Polyalkinyl- , Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkyl-Resten mit jeweils bis zu 60 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder Alkoxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S oder P unterbrochen und/oder substituiert sind, substituiert ist .
8. Kontrastmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Farbstoff der allgemeinen Formel I, II oder III
worin
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 und R10 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE1, -CONE^-E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1, -S02NE1E2, -E1, für ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder lodatom oder eine Nitrogruppe stehen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R1, R2, R3 oder R4 bzw. R7, R8, R9 oder R1^ unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C-Atome 5- bis 6-gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gegebenenfalls mit den Resten -COOE1, -CONE^2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE^2, -OE1, -SO3E1, -SO2E1. -S02NE1E2 substituiert sind,
worin E1 und E2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- atom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Ci-Csrj-Alkyl- Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cyklische C5-C6- oder eine bicyklische Cin-Einheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffatome, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsaureester- , Carbonsäureamid- , Harnstoff-, Thioharnstoff-, Carbamat-, Ether-
Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Methoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte Cι-Cτ_n-
Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R5 und R*> unabhängig voneinander für einen Rest -E1 oder für eine C1-C4-Sulfoalkylkette stehen,
wobei El die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
= CH- C= CH— :CH-C=C—C=CH-
worin
R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder lodatom, einen Rest -NEiE2, -OE1 oder -E1 oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R12 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E1 steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E1 und E2 die oben angegebene Bedeutung haben, steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment
13
14
ChfeR stehen, worin
R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Ci-C^-Alkylkette, wobei gegebenenfalls die Reste R13 und R14 unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sind, stehen, welche gegebenenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hydroxy- gruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlens¬ toffatomen, Carbonsaureester- und/oder Carbonsäureamideinheiten unterbrochen und/oder substituiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen
enthalten ist .
9. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Farbstoffe mit unterschiedlichen photophysikalischen und/oder pharmakologischen Eigenschaften enthalten sind.
10. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit den in der Galenik üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen sowie Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung von Kontrastmitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 für die In-vivo Fluoreszenz- und Absorptionsdiagnostik im Nahinfrarotbereich.
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