EP0910392A2 - Sauerstoffanionradikale enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung zur behandlung von morbus parkinson - Google Patents
Sauerstoffanionradikale enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung zur behandlung von morbus parkinsonInfo
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- EP0910392A2 EP0910392A2 EP98913515A EP98913515A EP0910392A2 EP 0910392 A2 EP0910392 A2 EP 0910392A2 EP 98913515 A EP98913515 A EP 98913515A EP 98913515 A EP98913515 A EP 98913515A EP 0910392 A2 EP0910392 A2 EP 0910392A2
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
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Definitions
- the invention relates to oxygen anion radicals (superoxide radical, abbreviated below with “SAR” or “superoxide”, • O j ) and / or their secondary and degradation products (for example H2O2, 'C ⁇ H or their hydrate clusters) containing therapeutic agents and their use for Treatment of Parkinson's disease.
- oxygen anion radicals superoxide radical, abbreviated below with “SAR” or “superoxide”, • O j
- SAR oxygen anion radical
- O j oxygen anion radical
- secondary and degradation products for example H2O2, 'C ⁇ H or their hydrate clusters
- Parkinson's disease (“shaking paralysis") is characterized by an extrapyramidal motor syndrome, which is composed of akinesia (poor or absent facial expressions), rigidity (stiffness) and tremor (muscle tremors). Parkinson's syndrome is the most common neurological disease in advanced age; however, there are also cases of very young patients. The causes of the disease are varied, they can be damaged by z.
- a crucial factor in the development of motor disorders is the lack of dopamine in substantia nigra neurons in the brain stem. These neurons have an inhibitory effect on cholinergic neurons in the striatum. Together with other nerves, these form the so-called nigrostriatal feedback system, which controls the spinal motor system. A decrease in dopamine concentration leads to rigidity and the other symptoms of Parkinson's disease mentioned above.
- Parkinson's disease In addition to gymnastics, massages and psychotherapeutic treatment, therapy for Parkinson's disease also includes an individually set combination therapy for the underlying disease.
- Substances with an effect against the motor symptoms of Parkinson's disease belong to different groups of substances. They are often derived either from atropine or from antihistamines and have cholinolytic properties, or they take effect via dopamine or dopamine receptors.
- Rigor and akinesis are treated with L-3, 4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), amantadine and memantine, while Metixen is mainly used to treat the often very persistent symptoms of tremor.
- Parkinson's disease is treated at an early stage with Seiegin, an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B).
- MAO-B is responsible for the breakdown of dopamine in the nigrostriatal system.
- the polypeptide GDNF neurotrophic factor [NF] formed by glia cells
- GDNF neurotrophic factor
- Oxygen anion radicals are generated by a device such as that described in published patent application DE 41 12 459 A1.
- their chemical or enzymatic generation is also possible (Fridovich, I., (1970), "Quantitative aspects of the production of Superoxide anion radical by milk xanthine oxidase.” J Biol. Chem. 245, 4053).
- the present invention has for its object to provide a suitable for the treatment of the symptoms of Parkinson's disease or other diseases associated with tremor, which does not have the disadvantages and side effects of the above-mentioned anti-Parkinson agents and in particular for the therapy of the stubborn symptoms of the tremor is suitable.
- the object is achieved according to the invention by creating an agent which contains oxygen anion radicals and / or their degradation products and secondary products.
- the oxygen anion radicals are generated selectively on the basis of their metastable state in a suitable device (cf., for example, DE 41 12 459 A1) or are generated selectively using a suitable chemical formulation to be applied.
- a suitable device cf., for example, DE 41 12 459 A1
- liposomes which serve as carriers for enzyme systems (e.g. xanthine / xanthine oxidase) and in this way generate oxygen anion radicals and their secondary products only at the destination, is advantageous.
- oxygen anion radicals are preferably carried out with little loss by inhalation or intranasal application, the oxygen anion radicals being made available at a rate of formation of 100 pmol l " ; l s ⁇ 1 to 1 fol l -1 s _1
- Oxygen anion radicals and / or their secondary or degradation products are, for example, perhydroxyl radicals, hydrogen peroxide, other activated oxygen species or their hydrate clusters.
- the use of the agent according to the invention has a clear effect on the tremor, as occurs in particular in Parkinson's disease.
- the tremor can also result from a different clinical picture.
- the medium according to the invention is an aqueous solution containing from 10 " to 10 " mol / 1 H 2 O 2 -containing aqueous solution.
- the novel effect on which the present invention is based, consists in a positive effect of oxygen anion radicals and / or their follow-up or breakdown products on the tremor which is difficult to treat, as is typically observed in Parkinson's disease.
- Example 1 is intended to illustrate the novel effect of SAR on the symptoms of Parkinson's disease and in particular on the tremor that is difficult to treat.
- Example 1 is intended to illustrate the novel effect of SAR on the symptoms of Parkinson's disease and in particular on the tremor that is difficult to treat.
- Table 1 Determination of the activity of various types of monoamine oxidase and the content of malondialdehyde and conjugated dienes in the basal ganglia, the hypothalamus and the brain stem of rats
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Abstract
Die Erfindung betrifft Sauerstoffanionradikale und/oder deren Folge- und Abbauprodukte enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Morbus Parkinson. Ziel ist in erster Linie die Verringerung bzw. Beseitigung des Tremors, der für Morbus Parkinson typisch ist, aber auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen oder auch allein als 'seniler' Tremor auftreten kann.
Description
Sauerstoffanionradikale und/oder deren Folge- und
Abbauprodukte enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Morbus Parkinson
Die Erfindung betrifft Sauerstoffanionradikale (Superoxidradikal, abgekürzt im folgenden mit "SAR" oder "Superoxid", • Oj ) und/oder deren Folge- und Abbauprodukte (z.B. H2O2, 'C^H oder deren Hydratcluster) enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Morbus Parkinson .
Die therapeutische Verwendung von negativen Luftionen ist bekannt. Es liegen bisher Erfahrungen zur therapeutischen Anwendung von negativen Luftionen hauptsächlich beim Bronchialasthma und bei chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen vor (Boulatov P.K., (1975), Traitement de l'asthme bronchique par l'aero - ionisation negative. In: Rager, Ed., Problemes d'ionization et d'aero . Paris, Maloine, 178-85) . Es gibt aber auch Berichte über ihre erfolgreiche Anwendung bei Verbrennungen, beim Schocksyndrom, bei rheumatischer Arthritis, bei chronischen Schmerzsyndromen, speziell der Migräne, bei essentieller Hypertonie, bei depressiven Zuständen und dem Magengeschwür (Tchijevsky A.L., (1960),
[Aeroionization in national economy.], 758 ff., Moskow, Publishing House of the State Planing Commision of the USSR) .
Im deutschen Patent DE-19 514 522.4 werden
Sauerstoffanionenradikale enthaltende therapeutische Mittel und deren Verwendung zur Schmerzbehandlung beschrieben. Dort ist jedoch nichts über einen Effekt von Sauerstoffanionenradikalen auf Morbus Parkinson beschrieben.
Morbus Parkinson ("Schüttellähmung") ist durch ein extrapyramidalmotorisches Syndrom gekennzeichnet, das sich aus Akinese (mangelhafter oder fehlender Mimik) , Rigor (Steifheit) und Tremor (Muskelzittern) zusammensetzt. Das Parkinson-Syndrom ist die häufigste neuronale Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters; es gibt jedoch auch Fälle sehr junger Patienten. Die Ursachen der Erkrankung sind mannigfaltig, sie können von Schädigungen durch z. B. Arteriosklerose oder Tumoren über Vergiftungen durch z. B. CO oder Mangan bis hin zu
Pharmaka, wie z. B. Reserpin, reichen. Auch ein Gendefekt wird als Ursache diskutiert.
Ein entscheidender Faktor für das Zustandekommen der motorischen Störungen ist der Mangel an Dopamin in Neuronen der Substantia nigra im Hirnstamm. Diese Neuronen wirken hemmend auf cholinerge Neurone im Striatum. Zusammen mit anderen Nerven bilden diese das sogenannte nigrostriatale Rückkopplungssystem, das die spinale Motorik kontrolliert. Eine Verminderung der Dopaminkonzentration führt zum Rigor und den oben genannten weiteren Symptomen von Morbus Parkinson.
Zur Therapie von Morbus Parkinson gehört neben Gymnastik, Massagen und einer psychotherapeutischen Behandlung auch eine individuell eingestellte medikamentöse Kombinations- therapie der Grunderkrankung. Substanzen mit einer Wirkung gegen die motorischen Symptome von Morbus Parkinson gehören unterschiedlichen Stoffgruppen an. Sie leiten sich häufig entweder vom Atropin oder von Antihistaminika ab und besitzen cholinolytische Eigenschaften, oder sie gelangen über Dopamin bzw. Dopaminrezeptoren zur Wirkung. Der Rigor und die Akinese werden mit L-3 , 4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) , Amantadin und Memantin therapiert, während Metixen hauptsächlich zur Therapie der oft sehr hartnäckigen Symptomatik des Tremors geeignet ist.
Zusätzlich wird Morbus Parkinson im Frühstadium mit Seiegin, einem Hemmer der Monoaminoxidase B (MAO-B) therapiert . MAO-B ist für den Abbau von Dopamin im nigrostriatalen System verantwortlich. Auch das Polypeptid GDNF (von Glia-Zellen gebildeter neurotropher Faktor [NF] ) wird zur Zeit als Therapeutikum in der Klinik erprobt .
Alle bisher in der Therapie von Morbus Parkinson verwendeten Mittel weisen extreme Nebenwirkungen auf, die eine oftmals erforderliche Dauertherapie behindern und für den Patienten sehr unangenehm sind. So können Benzatropin, Biperiden und Metixen unter anderem zu Doppelsehen, Pupillenerweiterung, Verwirrtheitszuständen und Psychosen, L-DOPA zu Übelkeit, Erbrechen,
Herzrhythmusstörungen, Euphorie, Angstzuständen und Psychosen, Amantadin zu Tremor, Ataxie, Erythem und gastrointestinalen Beschwerden und Selegilin zu Übelkeit, Verwirrtheit und Dyskinesien führen.
Die bisher bekannten Literaturquellen und Erfahrungen in der therapeutischen Anwendung von negativen Luftionen weisen Widersprüche und Unklarheiten auf, welche bisher in wesentlichem Umfang die praktische Nutzung der Luft- ionentherapie behinderten. Eine der Hauptursachen für die widersprüchlichen Befunde liegt in der Konstruktion und Verwendung von unselektiven und ungeeigneten Ionisatoren für eine therapeutische Anwendung. Bei der Nutzung dieser Inhalatoren tritt zudem ein Verlust an physiologisch wichtigen Sauerstoffanionradikalen (SAR) auf dem Weg zum Wirkungsort auf . Es wird daher ein unspezifisches Gemisch negativer Gasionen mit allenfalls geringem Gehalt an Sauerstoffanionradikalen verabreicht . Mit dem der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Begriff der "Sauerstoffanionradikale und seiner Folgeoder Abbauprodukte" sind insbesondere die Radikale bzw. Radikalbildner ■ 0χ H2O2 , O2H oder deren Hydratcluster
gemeint, welche eine im erfindungsgemäßen Sinne ähnliche physiologische Wirkung aufweisen.
Durch eine Vorrichtung, wie sie beispielsweise in der Offenlegungsschrift DE 41 12 459 AI beschrieben ist, werden Sauerstoffanionradikale erzeugt . Alternativ zu der physikalischen Bildung von Sauerstoffanionradikalen (DE 41 12 459 AI) ist auch deren chemische bzw. enzymatische Generierung möglich (Fridovich, I., (1970), "Quantitative aspects of the production of Superoxide anion radical by milk xanthine oxidase . " J. Biol . Chem. 245, 4053).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein zur Behandlung der Symptome von Morbus Parkinson oder anderer mit einem Tremor verbundenen Erkrankungen geeignetes Mittel zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile und Nebenwirkungen der oben genannten Anti- Parkinsonmittel nicht aufweist und insbesondere zur Therapie der hartnäckigen Symptomatik des Tremors geeignet ist.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Schaffung eines Mittels gelöst, welches Sauerstoffanionradikale und/oder deren Abbauprodukte und Folgeprodukte enthält. Hierbei werden die Sauerstoffanionradikale aufgrund ihres metastabilen Zustandes in einer geeigneten Vorrichtung selektiv generiert (vgl. z. B. DE 41 12 459 AI) oder mit Hilfe einer geeigneten, zu applizierenden chemischen Rezeptur selektiv generiert. Beispielsweise ist die Applikation von Liposomen vorsteilbar, welche als Träger für Enzymsysteme dienen (z. B. Xanthin/Xanthinoxidase) und auf diese Weise Sauerstoffanionradikale und deren Folgeprodukte ausschließlich am Zielort generieren. Die Applikation der Sauerstoffanionradikale erfolgt vorzugsweise verlustarm durch Inhalation oder intranasale Applikation, wobei die Sauerstoffanionradikale mit einer Bildungsgeschwindigkeit von 100 pmol l";ls~1 bis 1 f ol l-1s_1 zur Verfügung gestellt werden. Unter
Sauerstoffanionradikalen und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukten sind beispielsweise Perhydroxylradikale, Wasserstoffperoxid, andere aktivierte SauerstoffSpezies oder deren Hydratcluster zu verstehen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels einen deutlichen Effekt auf den Tremor zeigt, wie er insbesondere bei Morbus Parkinson auftritt. Jedoch kann der Tremor auch aus einem anderen Krankheitsbild herrühren.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungs- ggeemmääßßee MMiitttteell eeiinnee ssttaarrkk vvee:rdünnte 10" bis 10" mol/1 H202-haltige wäßrige Lösung.
Der neuartige Effekt, welcher der vorliegenden Erfindung zugrundeliegt, besteht in einer positiven Wirkung von Sauerstoffanionradikalen und/oder ihrer Folge- oder Abbauprodukte auf den schwierig zu therapierenden Tremor, wie er in typischer Weise bei Morbus Parkinson zu beobachten ist .
Die Vorteile einer Behandlung von Morbus Parkinson mit SAR liegen insbesondere in der guten Verträglichkeit für den Patienten und wesentlich geringeren Kosten gegenüber den bisher verwendeten teuren Medikamenten.
Bisher durchgeführte Versuche an Ratten zeigen, daß Superoxid die Wirkung von körpereigenem Dopamin verstärkt . Dieser Effekt wird vermutlich durch eine Wirkung von SAR auf das Enzym Monoaminoxidase B (MAO-B) verursacht, welches Dopamin abbaut .
Die folgenden Beispiele sollen den neuartigen Effekt von SAR auf die Symptome von Morbus Parkinson und insbesondere auf den schwierig zu therapierenden Tremor verdeutlichen .
Beispiel 1:
Tierexperimentelle Untersuchungen
Ratten (n=6) wurden mittels des in der DE-19 514 522.4 beschriebenen Superoxid- Inhalators gasförmigem Superoxid ausgesetzt. Nach 30 Tagen Einwirkung mit Superoxid kam es bei Versuchstieren in den Basalganglien und im Hypothalamus zu einer signifikanten Absenkung der Aktivität von Monoaminoxidase B. Zusätzlich verringerte sich die Aktivität von MAO A und der Gehalt an konjugierten Dienen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 1 dargestellt .
Tabelle 1: Bestimmung der Aktivität verschiedener Monoaminoxidasetypen und des Gehaltes von Malondialdehyd und konjugierten Dienen in den Basalganglien, dem Hypothalamus und dem Hirnstamm von Ratten
* = Signifikanzniveau vs . entsprechende Kontrollgruppe n.s. = nicht signifikant
Beispiel 2 :
Effekt von SAR auf Patienten mit Parkinso -Syndrom
Es wurden 4 Patienten mit Parkinson-Syndrom (3 Frauen, 1 Mann) im Alter von 74 bis 82 Jahren mit Superoxidinhalation behandelt . Bei allen vier Patienten stand der Tremor beider Hände klinisch im Vordergrund. Zwei der Patienten wurden zusätzlich medikamentös therapiert, die anderen beiden nicht. Nach 2 Inhalationen von jeweils 15
Minuten Dauer war der Tremor in allen vier Fällen beseitigt . Der Effekt der Behandlung mit SAR wurde über drei Wochen hinweg verfolgt und war über diese Zeit stabil .
Claims
Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Morbus Parkinson oder anderer mit einem Tremor verbundenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es Sauerstoffanionradikale und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukte enthält .
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sauerstoffanionradikale und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukte Perhydroxylradikale, Wasserstoffperoxid, andere aktivierte Sauerstoffspezies oder deren Hydratcluster sind.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer stark verdünnten, 10"1 bis 10" mol/1 H I220022--haltigen Lösung besteht
4. Verwendung von Sauerstoffanionradikalen und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukten zur Herstellung eines Anti-Parkinson-Arzneimittels bzw. eines Mittels zur Behandlung anderer mit einem Tremor verbundenen Erkrankungen, das Sauerstoffanionradikale und/oder deren Folge- bzw. Abbauprodukte enthält, welche gasförmig und/oder in gelöster Form vorliegen.
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