EP0915905A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 16$g(a)-HYDROXY-ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-DERIVATEN - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 16$g(a)-HYDROXY-ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-DERIVATEN

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EP0915905A1
EP0915905A1 EP97935517A EP97935517A EP0915905A1 EP 0915905 A1 EP0915905 A1 EP 0915905A1 EP 97935517 A EP97935517 A EP 97935517A EP 97935517 A EP97935517 A EP 97935517A EP 0915905 A1 EP0915905 A1 EP 0915905A1
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EP
European Patent Office
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estra
derivative
triene
bromine
hydroxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97935517A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut HÄUSER
Michael Meyer
Daniel Ramirez
Manuel Morales
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 16 ⁇ -hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I.
  • R j represents a hydrogen atom, an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, a benzyl group or an acyl group with a maximum of 8 carbon atoms,
  • X and Y together symbolize an oxo group, or wherein X represents a hydroxy group and Y represents a hydrogen atom, can be prepared by using an estra-1,3,5 (10), 16-tetraene derivative of the general formula II
  • Rj has the meaning given above and R 2 represents an acyl group with a maximum of 8 carbon atoms, converted into a 16 ⁇ , 17 ⁇ -epoxide by means of peracids and cleaved by means of mineral acids or by converting it into the corresponding 16 ⁇ -bromine derivative using a reagent supplying bromine cations and then rearranging the bromine and exchanging it for a hydroxyl group
  • R j has the meaning given above in the presence of a strong, aqueous buffer solution of pH 5-6.5 using sodium borohydride to give the corresponding 3, 16 ⁇ , 17 ⁇ -trihydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I b
  • Estriol (Estra-l, 3,5 (10) -triene-3,16 ⁇ , 17ß-triol) is a naturally occurring estrogen that is also used in numerous pharmaceutical preparations.
  • the invention relates to the reduction of l ⁇ -hydroxy-estra-l, 3,5 (10) -trien-17-one derivatives of the general formula I a by means of sodium borohydride to the 3,16 ⁇ , 17ß-trihydroxy-estra-l , 3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I b.
  • this reaction step can only be achieved with good yields of process product if it is carried out in the presence of a strong, aqueous buffer solution with a pH of 5 - 6.5.
  • estrone cannot be reduced with sodium borohydride even in the presence of a strong, aqueous buffer solution with a pH of 5 - 6.5.
  • buffer substances are used to prepare the buffer solutions, provided that the buffer substances are inert to sodium borohydride.
  • buffer substances which are readily biodegradable, such as sodium acetate.
  • the buffer solution should expediently be 0.5 to 15.0 mol of buffer substances (preferably
  • the procedure is such that the required 16 ⁇ -hydroxy-estra-1,3,5 (10), 16-trien-17-one derivative of the formula I a is not isolated, but from an Estra-1,3,5 (10), 16-tetraene derivative of the general formula ⁇ produces a solution of the 16 ⁇ -hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative, which by an appropriate choice of the Reaction required acids and bases and / or by adding salts to a pH value of 5 - 6.5 is buffered.
  • the Estra-1, 3.5 (10), 16-tetraene derivative of the general formula ⁇ is dissolved in a polar organic solvent, such as, for example, a polar ether, and with an aqueous peracid solution such as perbenzoic acid solution or in particular peracetic acid solution.
  • a polar organic solvent such as, for example, a polar ether
  • an aqueous peracid solution such as perbenzoic acid solution or in particular peracetic acid solution.
  • the epoxide obtained is then isolated by concentrating the reaction mixture or precipitating with water, dissolved in a polar solvent and cleaved with a dilute mineral acid such as dilute sulfuric acid.
  • the reaction solution obtained can then, for example, be buffered to a pH of 5.0-6.5 by adding sodium acetate and used for further reaction.
  • the Estra-1,3,5 (10), 16-tetraene derivative of the general formula II is reacted with a bromine cation-providing reagent, such as N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide or dibromodimethylhydantoin under the conditions known per se the corresponding 16-bromo compound is converted (Gary J. Matthews et al. "Synthesis of Oxirones, Aziridines and Episulfides" in John Fried et al. "Organic Reactions in Steroid Chemistry", by Norstrand Reinhold Comp., New York et al., 1972, Vol II, p 1 ff).
  • a bromine cation-providing reagent such as N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide or dibromodimethylhydantoin
  • the 16 ⁇ -bromine derivative obtained in this way is dissolved in a polar organic solvent and then rearranged with aqueous alkali metal hydroxide solution to give the 16 ⁇ -bromine compound, which is hydrolyzed to the corresponding 16 ⁇ -hydroxy compound.
  • the reaction mixture is prepared and reacted in the same way as the reaction solution described in route A during the preparation.
  • the mixture is then cooled to -3 ° C. and 30 ml of triethylamine are added.
  • the still moist product is dissolved in a mixture of 560 ml of tetrahydrofuran and 240 ml of methanol, 150 ml of 6N aqueous sulfuric acid are added at 25 ° C. and the mixture is stirred at 55 ° C. for 4 hours.
  • Example 2 a) 25.0 g of 3, 17-diacetoxy-estra-1,3,5 (10), 16-tetraene (prepared according to Example 1) are dissolved in 175 ml of isopropanol and spatially at 20 ° C. with 12.5 G
  • Dibromodimethylhydantoin added. The mixture is stirred for a further 2 hours, 0.75 g of p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred for a further 30 minutes.

Landscapes

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einer Benzylgruppe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Estra-1,3,5(10),16-tetraen-Derivat mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überführt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das ensprechende 16α-Brom-Derivat überführt, dieses zum 16β-Brom-Derivat umlagert und dann das Brom gegen eine Hydroxygruppe austauscht und dann gegebenenfalls das erhaltene 16α-Hydroxy-1,3,5(10)trien-17-on-Derivat in Gegenwart einer starken wässrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5 - 6,5 mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten reduziert.

Description

Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydrox -estra-l,3,5(10)-trien-
Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydroxy-estra- l,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin
Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgnippe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt, herstellbar, indem man ein Estra- 1,3,5(10), 16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II
woπn
Rj die obengenannte Bedeutung besitzt und R2 eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überfuhrt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überfuhrt und dann das Brom umlagert und gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und/oder dann das erhaltene 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on-Derivat der allgemeinen Formel I a
worin Rj die obengenannte Bedeutung besitzt in Gegenwart einer starken, wässrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5 - 6,5 mittels Natiumborhydrid zu den entsprechenden 3, 16α,17ß-Trihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I b
worin Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert.
Estriol (Estra-l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol) ist ein natürlich vorkommendes Estrogen, welches auch in zahlreichen pharmazeutischen Präparaten Anwendung findet.
Seine Herstellung erfolgt seit langem, indem man Estra-l,3,5(10)-tetraen-Derivate der allgemeinen Formel II in ihre 16α,17α-Epoxide überführt und diese gegebenenfalls nach Aufspaltung in recht aufwendiger Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (Norman S. Leeds et al., J. Amer. Chem. Soα, 1_, 1954, p 2943 ff). Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, das Estriol und dessen in der 3-Position mit Schutzgruppen versehenem Derivat auf wesentlich einfachere Weise herzustellen. Zudem hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß die hierbei anfallenden Abwässer weniger umweltbelastend sind als jene, die bei den vorbekannten Verfahren anfallen.
Im Wesentlichen betrifft die Erfindung die Reduktion der lόα-Hydroxy-estra- l,3,5(10)-trien-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I a mittels Natriumborhydrid zu den 3,16α,17ß-Trihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I b. Dieser Reaktionsschritt gelingt nach bisheriger Kenntnis nur dann unter Erzielung guter Ausbeuten an Verfahrensprodukt, wenn man ihn in Gegenwart einer starken, wässrigen-Pufferlösung vom pH- Wert 5 - 6,5 durchführt. Im neutralen oder schwach basischen Bereich werden die 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I a sehr rasch in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-estra-l, 3,5(10)- trien-16-on Verbindungen umgewandelt, wie dies auch für andere derartige
Verbindungen beschrieben ist (N. S. Leeds et al., J. Amer. Chem. Soc., 7__, 2943, 1954 ff ; J. S. Elle et al., J. Chem. Soc. (C), 1967, 542 ff; A. B. Turner Natural Product Reports 1992, 39 ff). Diese 16-Ketoverbindungen führen aber bei der Reduktion zu den isomeren 16ß,17ß-Hydroxyverbindungen.
Bemerkenswert ist, daß Estron selbst in Gegenwart einer starken, wässrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5 - 6,5 nicht mit Natriumborhydrid reduziert werden kann.
Da die Löslichkeit der 16 -Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on-Derivate in Wasser meist sehr gering ist, ist es zweckmäßig, der Reaktionsmischung ein wasserlösliches inertes Lösungsmittel, wie zum Beispiel einen polaren Ether (1,2-Dimethoxy-ethan, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), zuzusetzen.
Zur Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens ist es ohne Bedeutung, welche Puffersubstanzen man zur Herstellung der Pufferlösungen verwendet, vorausgesetzt, die Puffersubstanzen sind gegenüber Natriumborhydrid inert. Um die bei dieser Reaktion anfallenden Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten möglichst umweltschonend zu entsorgen, ist es zweckmäßig, solche Puffersubstanzen zu verwenden, die biologisch leicht abbaubar sind, wie zum Beispiel Natriumacetat. Die Pufferlösung sollte zweckmäßigerweise 0,5 bis 15,0 mol Puffersubstanzen (vorzugsweise
Alkali etallacetat oder Alkalimetallphosphat) pro Liter enthalten, um eine starke Pufferwirkung zu erzielen. Bei einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, daß man das benötigte 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10),16- trien-17-on-Derivat der Formel I a nicht isoliert, sondern aus einem Estra- 1,3,5(10), 16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel π eine Lösung des 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien Derivates herstellt, welche durch eine zweckmäßige Wahl der zur Reaktion benötigten Säuren und Basen und/oder durch Zugabe von Salzen auf einen pH-Wert von 5 - 6,5 abgepuffert ist.
Dies kann auf zwei unterschiedlichen Wegen geschehen :
Bei dem Weg A wird das Estra-1, 3,5(10), 16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel π in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem polaren Ether gelöst und mit einer wässrigen Persäure-Lösung wie Perbenzoesäure-Lösung oder insbesondere Peressigsäure-Lösung versetzt. Das erhaltene Epoxid wird dann durch Einengen der Reaktionsmischung oder Ausfällen mit Wasser isoliert, in einem polaren Lösungmittel gelöst und mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter Schwefelsäure gespalten. Die erhaltene Reaktionslösung kann dann beispielsweise durch Zugabe von Natriumacetat auf eine pH-Wert von 5,0 - 6,5 abgepuffert und zur weiteren Umsetzung verwendet werden.
Bei dem alternativen Weg B wird das Estra-l,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II mit einem Bromkationen liefernden Reagenz, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid oder Dibromdimethylhydantoin unter den an sich bekannten Bedingungen in die entsprechende 16-Brom Verbindung überführt (Gary J. Matthews et al. "Synthesis of Oxirones, Aziridines and Episulfides" in John Fried et al. "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Norstrand Reinhold Comp., New York et al., 1972, Vol II, p 1 ff). Das so erhaltene 16α-Brom-Derivat wird in einem polaren organischen Lösungmittel gelöst und dann mit wässriger Alkalimetallhydroxid- Lösung zur 16ß-Bromverbindung umgelagert, welche zur entsprechenden, 16α- Hydroxyverbindung hydrolysiert wird. Auch in diesem Fall wird die Reaktionsmischung in der gleichen Weise aufbereitet und umgesetzt wie die Reaktionslösung, die bei der Herstellung auf dem Weg A beschrieben ist. Es ist aber andererseits auch möglich, das 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-en-Derivat der allgemeinen Formel I a zu isolieren und dieses mit Natriumborhydrid zu reduzieren.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel i a) 100,0 g 3-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden mit 500 ml Isopropenylacetat und 16,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig wird eine Mischung aus Aceton und Isopropanylacetat kontinuierlich abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 98 °C erreicht ist.
Dann kühlt man die Mischung auf -3 °C und versetzt sie mit 30 ml Triethylamin.
Man filtriert das ausgefallene 3,17 Diacetoxy-estra-l,3,5(10),16-tetraen ab, wäscht es mit kaltem Methanol, löst es in 800 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit 270 ml 20 %iger wässriger Peressigsäure. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt sie mit einer Lösung von 200 g Natriumacetat in 750 ml Wasser, kühlt sie auf 10 °C, versetzt sie mit 2,3 1 Wasser und einer Lösung von 120 g Natriumbisulfit in 600 ml Wasser. Dann filtriert man das ausgeschiedene 3,17ß-Diacetoxy-16α,17α-epoxy-estra-l,3,5(10)-trien ab, wäscht es mit Wasser neutral, trocknet es bei 25 °C im Vakuum und erhält so 82,0 g Produkt vom Schmelzpunkt 148 - 150 °C.
b) 100,0 g 3,17ß-Diacetoxy-16α,17-epoxy-estra-l,3,5(10)-trien werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann zu einer auf -10 °C gekühlten Lösung von 150 ml 6 N-wässriger Schwefelsäure in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt die Reaktionsmischung auf +3 °C erwärmen und rührt sie noch zwei weitere Stunden. Dann setzt man 350 ml Methanol und eine Lösung von 120,0 g Natriumacetat in 300 ml Wasser zu und kühlt die Mischung auf -20 °C. Bei einem pH- Wert von 5 - 6,5 tropft man eine Lösung von 20,0 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser zu, rührt noch 30 Minuten bei 0 °C und tropft dann bei 10 °C 50 ml Aceton zu.
Dann destilliert man 200 ml Lösungmittel-Gemisch ab, kühlt auf 40 °C, filtriert das ausgefallene 3-Acetoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16α,17ß-diol ab und wäscht es mit Wasser neutral.
Das noch feuchte Produkt wird in einer Mischung von 560 ml Tetrahydrofuran und 240 ml Methanol gelöst, bei 25 °C mit 150 ml 6 N wässriger Schwefelsäure versetzt und 4 Stunden lang bei 55 °C gerührt. o
Dann setzt man der Reaktionsmischung 72,0 g festes Natriumhydrogencarbonat zu, versetzt mit 800 ml Toluol und destilliert 800 ml Lösungmittelgemisch ab. Erneut werden 800 ml Toluol zugegeben und 1000 ml Lösungmittelgemisch abdestilliert. Man läßt die Mischung auf 35 °C abkühlen, versetzt sie mit 560 ml Dichlormethan und erhitzt eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung auf 25 °C abkühlen, filtriert das ausgeschiedene Estra-l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol ab, wäscht es mit Toluol/Dichlormethan (1:1) und trocknet es im Vakuumschrank bei 50 °C.
Man erhält so 63,5 g Produkt.
[a]20 D = +58 ° (c-1 in Dioxan)
Beispiel 2 a) 25,0 g 3, 17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),16-tetraen (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 175 ml Isopropanol gelöst und bei 20 °C spatelweise mit 12,5 g
Dibromdimethylhydantoin versetzt. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden lang, versetzt mit 0,75 g p-Toluolsulfonsäure und rührt weitere 30 Minuten lang.
Dann setzt man der Reaktionsmischung eine Lösung von 0,63 g Natriumbisulfit in 75 ml Wasser zu und fällt das Produkt durch Zugabe von 425 ml Wasser aus. Man filtriert das erhaltene 3-Acetoxy-16α-brom-estra-l,3,5(10)-trien-17-on ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuumschrank bei 25 °C. Man erhält so 28 g Produkt vom Schmelzpunkt 168 - 171 °C.
b) 5,0 g 3-Acetoxy-16α-brom-estra-l,3,5(10)-trien-17-on werden in einer Mischung aus 15 ml Pyridin und 25 ml Dimethylformamid gelöst. Dann tropft man zu der Lösung eine Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser, rührt zwei Stunden lang und fügt 120 ml 10 %ige wässrige Schwefelsäure zu. Man filtriert das ausgeschiedene 3,16α-Dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on ab, wäscht es mit Wasser neutral, trocknet es bei 25 °C im Umlufttrockenschrank und erhält so 3,3 g Produkt vom Schmelzpunkt 231 - 235 °C.
c) Das 3, 16α-Dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-17-on wird in Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 N Schwefelsäure-Natriumacetat-Puffer vom pH- Wert 5,0 - 6,5 versetzt, mit Natriumborhydrid reduziert wie im Beispiel 1 beschrieben, und man erhält nach der Aufbereitung der Reaktionsmischung das 3,16α,17ß-Trihydroxy-estra-l,3,5(10)trien.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I
wonn
Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgnippe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Estra-l,3,5(10), 16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel π
wonn
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt und R2 eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überfuhrt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überfuhrt, dieses zum 16ß-Brom-Derivat umlagert und dann das Brom gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und dann gegebenenfalls das erhaltene 16α-Hydroxy-l,3,5(10)-trien-17-en-Derivat der allgemeinen Formel I a
worin Rj die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken wässrigen Pufferlösung vom pH- Wert 5 - 6,5, mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 3,16α,17ß-Trihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I b
worin Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert.
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