EP0965337A1 - Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen Download PDF

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EP0965337A1 EP99114947A EP99114947A EP0965337A1 EP 0965337 A1 EP0965337 A1 EP 0965337A1 EP 99114947 A EP99114947 A EP 99114947A EP 99114947 A EP99114947 A EP 99114947A EP 0965337 A1 EP0965337 A1 EP 0965337A1
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Definitions

  • the invention relates to a method for producing devices for the controlled release of active ingredients, consisting of an active ingredient Matrix and an erodable at least partially covering the matrix Solid mass, the thickness of the erodible mass over its Extent is determined by thickness gradients.
  • Devices of this type are described in patent application DE-A-4341442. They are used to contain active substances in liquid media, such as. B. Body fluids controlled, d. H. release with a given speed profile.
  • An important area of application for these devices is oral administration of drugs. The goal here is often to use active ingredients with short biological half-life to be administered in such a way that with low intake frequency uniform plasma concentrations are maintained
  • the rate profile of drug release in these devices especially the thickness gradient of the erodible solid mass co-determined which the active substance-containing matrix initially at least partially cover.
  • the contact area between the active substance-containing matrix and the liquid medium in which the device is located is the contact area between the active substance-containing matrix and the liquid medium in which the device is located.
  • the active ingredient Matrix and the erodible mass in a continuous process as a rail, band or strand-shaped material is produced and from it by cutting or punching devices for the controlled release of active substances be won.
  • the active substance-containing matrix and the erodible mass is shaped and brought together in one process step.
  • the inventive method is particularly useful if the Active ingredient or other necessary components of the device cannot be tabletted are, as is the case with liquid substances or solid substances low melting point is the case or if for some other reason the tableting should be dispensed with, since the formation of the active ingredient Matrix and / or the erodible solid mass now by an alternative Process can take place.
  • thermoplastic raw materials Processes that take advantage of thermoplasticity are appropriate and shape the materials by melting, casting, injecting or extruding.
  • the active substance-containing matrix will often be preferred initially in the form of a web, band or strand-shaped body.
  • This material can be used - if necessary, while it is still warm - make indentations or thickness gradients by stamping or rolling, the subsequent contact with the erodable solid mass essentially determine the thickness gradients of the latter.
  • Devices of the above Art can then be cut or punched be singled out.
  • the starting materials have no pronounced thermoplastic properties have.
  • the shaping can also be carried out with the help of a liquid phase, i.e. by processing a solution, a gel, a suspension or paste.
  • solutions and suspensions for example Coat carrier films and then dry them create web-shaped bodies.
  • solutions and suspensions for example Coat carrier films and then dry them create web-shaped bodies.
  • Type can also include the combination of process steps of different types. For example, it may be advantageous to start with the active ingredient Matrix through one or more coating processes connected in series to produce, then emboss them with stamps and then in the wells the erodible mass in molten State to inject.
  • the adhesive auxiliaries are applied preferably in that there is a solution of these substances in a coating, spraying or dipping process is applied.

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, bestehend aus einer wirkstoffhaltigen Matrix und einer die Matrix mindestens teilweise bedeckenden erodierbaren Feststoffmasse, wobei die Dicke der erodierbaren Masse über deren Erstreckung durch Dichtegradienten bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, daß die erodierbare Masse und die wirkstoffhaltige Matrix in einem Prozeßschritt geformt und zusammengebracht werden.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, bestehend aus einer wirkstoffhaltigen Matrix und einer die Matrix mindestens teilweise bedeckenden erodierbaren Feststoffmasse, wobei die Dicke der erodierbaren Masse über deren Erstreckung durch Dickegradienten bestimmt ist.
Vorrichtungen dieser Art sind in der Patentanmeldung DE-A-4341442 beschrieben. Sie dienen dazu, Wirkstoffe in flüssigen Medien, wie z. B. Körperflüssigkeiten kontrolliert, d. h. mit vorgegebenem Geschwindigkeitsprofil freizusetzen. Ein wichtiges Einsatzgebiet dieser Vorrichtungen ist die perorale Verabreichung von Arzneistoffen. Hier ist häufig das Ziel, Wirkstoffe mit kurzer biologischer Halbwertszeit so zu verabreichen, daß bei geringer Einnahmefrequenz gleichmäßige Plasmakonzentrationen aufrechterhalten werden
Das Geschwindigkeitsprofil der Wirkstofffreisetzung wird bei diesen Vorrichtungen insbesondere von den Dickegradienten der erodierbaren Feststoffmasse mitbestimmt, welche die wirkstoffhaltige Matrix zunächst zumindest teilweise bedecken. Im Laufe der Freisetzung kommt es zu einer voranschreitenden Erosion dieser Feststoffmasse, wodurch sich in Abhängigkeit von ihren Dickegradienten die Kontaktfläche zwischen der wirkstoffhaltigen Matrix und dem flüssigen Medium, in welchem sich die Vorrichtung befindet, vergrößert. Mittels dieses Effektes läßt sich bei entsprechender Wahl der Dickegradienten beispielsweise eine relativ konstante Freisetzungsgeschwindigkeit aufrechterhalten, wie es bei Retardarzneimitteln häufig erwünscht ist.
Aufgrund des neuartigen Konstruktionsprinzips finden sich im Stand der Technik bisher kaum Angaben zur Herstellungsmöglichkeiten für Vorrichtungen dieser Art. Lediglich in der WO 94/07470 wird die Erzeugung von erodierbaren Überzügen unterschiedlicher Dicke durch herkömmliche Beschichtungstechniken in der Rolltrommel oder durch Sprüh- oder Wirbelschichttechniken erwähnt. Diese Techniken sind jedoch nicht allgemein anwendbar und zur einfachen Erzeugung einer wirkstoffhaltigen Matrix mit einer erodierbaren Feststoffmasse mit Dickegradienten nicht optimal. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Verfahrensweise zur Herstellung der oben genannten Vorrichtungen vorzusehen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die wirkstoffhaltige Matrix und die erodierbare Masse in einem kontinuierlichen Prozeß als bahn-, band- oder strangförmiges Material hergestellt wird und daraus durch Schneiden oder Stanzen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen gewonnen werden. Erfindungsgemäß werden also die wirkstoffhaltige Matrix und die erodierbare Masse in einem Prozeßschritt geformt und zusammengebracht. Dabei gibt es mehrere verfahrenstechnische Prozesse, die zu dieser Lösung beitragen können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zweckmäßig, wenn der Wirkstoff oder andere notwendige Komponenten der Vorrichtung nicht tablettierbar sind, wie es bei flüssigen Substanzen oder bei Festsubstanzen mit niedrigem Schmelzpunkt der Fall ist, oder wenn aus einem anderen Grund auf die Tablettierung verzichtet werden soll, da die Formung der wirkstoffhaltigen Matrix und/oder der erodierbaren Feststoffmasse nun durch einen alternativen Prozeß erfolgen kann. Bei Verwendung von thermoplastischen Ausgangsmaterialien bieten sich solche Prozesse an, welche die Thermoplastizität ausnutzen und die Materialien durch Schmelzen, Gießen, Injizieren oder Extrudieren formen.
Erfindungsgemäß wird man dabei häufig bevorzugen, die wirkstoffhaltige Matrix zunächst in Form eines bahn-, band- oder strangförmigen Körpers bereitzustellen. In dieses Material lassen sich - gegebenenfalls im noch warmen Zustand - durch Stempeln oder Walzen Vertiefungen bzw. Dickegradienten einbringen, die im anschließenden Zusammenbringen mit der erodierbaren Feststoffmasse die Dickegradienten der letzteren im wesentlichen mitbestimmen. Vorrichtungen der o. g. Art können anschließend durch Schneiden oder Stanzen ausgeeinzelt werden.
Ein ähnliches Vorgehen ist erfindungsgemäß jedoch auch dann möglich, wenn die Ausgangsmaterialien keine ausgeprägten thermoplastischen Eigenschaften besitzen. In diesem Fall kann die Formgebung auch unter Zuhilfenahme einer flüssigen Phase, also durch Verarbeiten einer Lösung, eines Gels, einer Suspension oder Paste erfolgen. Mit Lösungen und Suspensionen lassen sich beispielsweise Trägerfolien beschichten und durch anschließende Trocknung bahnförmige Körper erzeugen. Diese sind analog zu den durch thermoplastische Formgebung erzeugten Körpern weiterzuverarbeiten. Ebenfalls möglich ist das Anteigen von pulverförmigen Materialien bis zur pastösen Konsistenz, aus der die wirkstoffhaltige Matrix durch Extrusion gewonnen und wie beschrieben weiterverarbeitet wird.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen der o. g. Art kann auch die Kombination von Prozeßschritten verschiedener Art beinhalten. So kann es beispielsweise vorteilhaft sein, zunächst die wirkstoffhaltige Matrix durch einen oder mehrere hintereinandergeschaltete Beschichtungsprozesse herzustellen, in diese dann durch Stempel Vertiefungen zu prägen und anschließend in die Vertiefungen die erodierbare Masse in geschmolzenem Zustand zu injizieren.
Es kann sich als notwendig erweisen, vor dem Zusammenbringen der wirkstoffhaltigen Matrix mit der erodierbaren Masse einen oder mehrere adhäsionsfördernde Zusätze auf die Kontaktfläche zwischen den einzelnen Komponenten der Vorrichtung aufzutragen. Die Auftragung der klebenden Hilfsstoffe geschieht vorzugsweise dadurch, daß eine Lösung dieser Stoffe vorliegt, die in einem Beschichtungs-, Sprüh- oder Tauchverfahren appliziert wird.
Alternativ zu den oben beschriebenen Ausgestaltungen des Verfahrens kann auch eine simultane Formung der wirkstoffhaltigen Matrix und der erodierbaren Feststoffmasse, und ihr Zusammenbringen, in einem Prozeßschritt erfolgen. Diese Art der Herstellung bietet sich insbesondere dann an, wenn sich die wirkstoffhaltige Matrix und die erodierbare Feststoffmasse in annähernd gleichen Prozessen und bei annähernd gleichen Prozeßbedingungen fertigen lassen. Lassen sich beispielsweise alle Komponenten der herzustellenden Vorrichtung durch eine thermoplastische Formgebung bei gleicher oder ähnlicher Temperatur fertigen, so ist die Koextrusion der Komponenten ein bevorzugtes Verfahren.
Unabhängig von der Ausgestaltung des Herstellungsverfahrens gelten alle beschriebenen Optionen auch für den Fall, daß Vorrichtungen zur kontrollierbaren Freisetzung von Wirkstoffen mit mehr als einer wirkstoffhaltigen Matrix und einer die Matrices zumindest teilweise bedeckenden, erodierbaren Feststoffmasse hergestellt werden sollen.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, bestehend aus einer wirkstoffhaltigen Matrix und einer die Matrix mindestens teilweise bedeckenden erodierbaren Feststoffmasse, wobei die Dicke der erodierbaren Masse über deren Erstreckung durch Dickegradienten bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrix und die erodierbare Masse in einem kontinuierlichen Prozeß als bahn-, band- oder strangförmiges Material hergestellt und daraus durch Schneiden oder Stanzen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen gewonnen werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrix zusätzlich Vertiefungen besitzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen durch Stempeln oder Walzen in die wirkstoffhaltige Matrix eingebracht werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrix und/oder die erodierbare Masse aus thermoplastischem Material in einem Schmelz-, Gieß-, Injektions- oder Extrusionsverfahren geformt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrix und die erodierbare Masse koextrudiert werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Matrix und/oder die erodierbare Masse unter Zuhilfenahme einer flüssigen Phase aus einer Lösung, Suspension, Paste oder Gel geformt und fallweise die flüssige Phase verdampft wird.
  7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen mit mehr als einer wirkstoffhaltigen Matrix hergestellt wird.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Zusammenbringen von wirkstoffhaltiger Matrix und erodierbarer Masse ein adhäsionsfördernder Hilfsstoff auf die Kontaktfläche zwischen den beiden Komponenten aufgebracht wird
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