EP1009741A1 - Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten

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EP1009741A1
EP1009741A1 EP98948859A EP98948859A EP1009741A1 EP 1009741 A1 EP1009741 A1 EP 1009741A1 EP 98948859 A EP98948859 A EP 98948859A EP 98948859 A EP98948859 A EP 98948859A EP 1009741 A1 EP1009741 A1 EP 1009741A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
phenyl
halogen
alkoxy
haloalkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98948859A
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Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
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Abbott GmbH and Co KG
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BASF SE
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a peptide made up of 21 amino acids that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or “ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasocon-
  • vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases.
  • ET A and ET B receptor 35 are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to the two receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • WO 96/11914 describes carboxylic acid derivatives which, however, bind with a high affinity to the ET A receptor and with a substantially lower affinity to the ET B receptor (so-called ET A -specific antagonists).
  • ET A -specific antagonists here as antagonists whose affinity for the ET A receptor is at least ten times higher than their affinity for the ET B receptor.
  • the task was to provide endothelin receptor antagonists that bind to the ⁇ T A and ET B receptors with approximately the same affinity (so-called mixed antagonists).
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 is a radical OR 7 , where R 7 is:
  • R 2 hydrogen f, hydroxy, NH 2 , NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 / halogen, -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C ⁇ -C -haloalkyl, -C ⁇ C -alkoxy, C ⁇ -C -haloalkoxy or
  • CR 2 is linked with CR 10 as given below to a 5- or 6-membered ring; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring which may optionally be substituted;
  • W is nitrogen or CR 10 , wherein R 10 is hydrogen or C 4 alkyl or CR 10 together with CR 2 or CR 3 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which may optionally be substituted, and in each case one or more methylene groups can be replaced by oxygen, sulfur, -NH or -N (-CC 4 _alkyl);
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 , halogen, -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C 4 alkynyl, C ⁇ -C haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C4-alkylthio; or CR 3 is linked to CR 10 to a 5- or 6-membered ring as stated above;
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl optionally substituted, or
  • R 6 is hydrogen, Ci-Cs-alkyl, C 3 -Cs-alkenyl or C 3 -Cs-alkynyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, amino, cyano , -C-C 4 alkoxy, CC 6 -alkenoxy, CC 6 -alkynyloxy, -C-C 4 -alkylthio, -C-C 4 -haloalkoxy, -C-C 4 -alkylcarbonyl, -C-C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 _ 8 -Alkylcarbonyl- alkyl, NH (-C-C 4 alkyl), N (Cj.-C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms
  • Phenyl or naphthyl each of which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, Ci-C 4 -alkyl, C ⁇ 4 haloalkyl, C ⁇ -C4 alkoxy, C ⁇ - C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ ⁇ C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -DialkylaiTU.no, dioxomethylene or Dioxoethylen;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C-C 4 - haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy,
  • C ⁇ -C 4 alkylthio phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy and / or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • C3 -CG-cycloalkyl where these radicals may each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C -alkynyl, -CC 4 alkoxy, C ! -C 4 -Alkylthio, -C-C 4 haloalkoxy;
  • R 8 CI-C 6 alkyl mean, as well as the physiologically acceptable salts, and the enantiomerically pure forms.
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • C 3 -Cs cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chlorine -2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C 1 -C 4 -Halogenalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • CC 4 alkenyl can be linear or branched, such as 3. Ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-pro-in-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C 1 -C 4 -alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • CC 6 ⁇ alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 8 ⁇ alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-0xo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • Ci-C ⁇ alkyl can be linear or branched such as -CC 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. Preference is given to using an enantiomerically pure compound as the active ingredient.
  • the invention further relates to the use of the abovementioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and ET B receptors.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable as mixed antagonists as defined at the outset.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • R 11 is halogen or R 1 -S0 2 -, where R 12
  • C ⁇ ⁇ C-alkyl, C ⁇ -C-haloalkyl or phenyl can be. Furthermore, at least one of the ring members X or Y or Z is nitrogen.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, i.e. a base, which brings about a deprotonation of the intermediate IV, takes place in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, Ether, such as play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, Ether, such as play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or a
  • Alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide are used.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 7 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible.
  • These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or the Can be equivalent to an alkaline earth metal cation.
  • R 1 is a group COR and R is OM
  • M is an alkali metal cation or the Can be equivalent to an alkaline earth metal cation.
  • These salts can be reacted with many compounds of the formula RA, where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or one other equivalent leaving group.
  • A is a customary nucleofugic leaving group, for example hal
  • R 1 COOR 7 wherein R 7 means:
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , dC 4 -alkyl, -C-C-alkoxy, C ⁇ -C-alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, or CR 2 is linked to CR 10 to a 5- or 6-membered ring as indicated below; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring which may be substituted;
  • At least one of the ring members X, Y or W is nitrogen.
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , -C-C-alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C ⁇ -C-haloalkyl, C ⁇ -C 4 - Haloalkoxy, or CR 3 is with CR 10 as indicated above linked into a 5- or 6-membered ring; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring which may be substituted;
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C ⁇ ⁇ C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, NH (C -C 4 -alkyl) or N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 -, NH or N-alkyl group
  • R 6 is C 3 -C 8 -cycloalkyl, where these radicals in each case may be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 -alkoxy, C 4 alkyl, C -C 2 -alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyl oxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -Alkylcarbonyl, -CC 4 -alkoxy-carbonyl, NH (-CC-alkyl), N (C ⁇ -C -alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, Ci-C 4 -alkyl, C haloalkyl, C ⁇
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -Alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, -C-C 4 -halo-alkyl, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy-carbonyl, C ⁇ -C 4 - Alkoxy, -C-C haloalkoxy, phenoxy,
  • -C-C 4 alkylthio NH (C -C alkyl), N (C -C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by Halogen, nitro, cyano, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C-alkoxy, C ⁇ -C-haloalkoxy or CC 4 -alkylthio; a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 - haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy,
  • C ⁇ -C 4 alkylthio phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy and / or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • W CR 10 W CR 10 ;
  • R 2 , R 3 hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C -C 4 alkyl), N (C -C 4 alkyl) 2 , halogen, CC 4 alkyl, C 2 -C alkenyl, C 2 - C-Alkynyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C -alkoxy, C ⁇ -C -halalkalkoxy or C ⁇ -C 4 -alkylthio, or CR 2 is linked to CR 10 as given below to a 5- or 6-membered ring or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkylene or alkylenyl ring which may be optionally substituted;
  • R 4 is phenyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy,
  • R 5 is phenyl or 3, 4-dimethoxyphenyl
  • R 6 C 5 -C 7 cycloalkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkylthio, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, trifluoromethyl, acetyl, or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, cyano, C ⁇ - C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, -C-C alkoxy, C ⁇ -C-haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, acetyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, -C-C-alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, NH (C ⁇ -C-alkyl), N (C -C 4 -alkyl), dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl , which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C 4 -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy or -C-
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C:-C-alkyl, C ⁇ -C- Haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ -C-alkylthio, phenyl or phenoxy, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: -C-C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy and / or C ⁇ -C alkyl thio;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, acute / chronic renal failure, renal insufficiency, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endotoxic Shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostate hyperplasia, ischemic and intoxication-caused kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal.
  • the invention further relates to combination preparations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 M MnCl 2 , 40 ⁇ g / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g Protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET ⁇ (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance.
  • the non-specific binding was determined with 10 -7 M ETx.
  • the free and the bound radioligand were separated by filtration through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4, washed with 0.2% BSA. Radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the administration of ET1. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and 50 mg / kg of body weight when administered orally and between about 0.1 and 10 mg / kg of body weight. weight with parenteral administration.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the second diastereomer (720 mg, 2.2 mmol) was dissolved in 9 ml of dioxane and 4.5 ml of 1N sodium hydroxide solution were added. The mixture was stirred for 16 hours, then water was added and the mixture was extracted with ether. The aqueous phase was acidified with citric acid, extracted with ether, the organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. 936 mg of an oil were isolated, which was directly reacted further.
  • Diast. I IH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m), 6.25 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 4.45 (1 H, d), 4.35 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 2.4-2.7 (3 H,), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.2 ( 1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).
  • Diast. I IH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.55 (2 H, s), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, dtr), 5.9 (1 H, d), 4.0 4.2 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.4 (1 H , m), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Reste die in der Beschreibung festgelegte Bedeutung besitzen, sowie deren Verwendung als gemischte ETA/ETB-Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Description

NEUE CARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS GEMISCHTE ETA/ETB-ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN
5 Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
10 Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon-
15 striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus . Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys . Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
20
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol-
25 viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonare Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2., 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 3_£4, 114 (1990), N. Engl. j. Med. 322,
30 205 (1989), N. Engl. J. Med. 222., 1732 (1993), Nephron ££, 373 (1994), Stroke 2_5_, 904 (1994), Nature 365. 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 21, A234 (1995); Cancer Research 5£, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endot elinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, 35 werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
40
In WO 96/11914 wurden Carbonsäurederivate beschrieben, die jedoch mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und mit einer wesentlich geringeren Affinität an den ETB-Rezeptor binden (sog. ETA-spezifische Antagonisten) .
45 Als ETA-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB-Rezeptor .
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzustellen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ΞTA- und den ETB-Rezeptor binden (sog. gemischte Antagonisten) .
Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,1 und kleiner 10 ist.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
R Tetrazol oder eine Gruppe
0
^C II Ri
R1 ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Ci-Cg-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-Ce-Alkenyl- oder eine C3-Cg-Alkinylgruppe gegebenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenfalls substituiert.
R2 Wasserstof f , Hydroxy, NH2 , NH (Cι-C4-Alkyl ) , N (Cι-C4-Alkyl ) 2 / Halogen, Cι-C4-Alkyl , C2-C4-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl , Cχ-C -Halogenalkyl , Cι~C -Alkoxy, Cι-C -Halogenalkoxy oder
Cι-C -Alkylthio , oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; oder , falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellen;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder Cι-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι_C4_Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , Cι-C -Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0 -, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, C3-Cs-Alkenyl oder C3-Cs-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C-C6-Alkenyloxy, C-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C3_8-Alkylcarbonyl- alkyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cj.-C4-Alkyl ) 2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefeloder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen- alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Ci-C -Alkyl) , N (Cι~C4-Alkyl ) 2 oder C ^-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Cι-C4~Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι~C4-Alkylamino, C1-C4-DialkylaiTU.no, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl , Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio;
C3-Cg-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, C!-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C2-C4 Alkylen
Het ein heterozyklischer Rest der allgemeinen Formel la oder Ib
la Ib mit T = 0, S, NR8
R8 CI-C6 Alkyl bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-Cs-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cχ-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2 , 2, 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl;
Cι-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l , 1 , 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyi, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2 -Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.3. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl , 1-Pro in-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cι-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C-C6~Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy; Cι-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
C3-C8~Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Ci-Cδ-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl, Pentyl , Hexyl , Heptyl oder Octyl ;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar- timenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver- wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden .
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen. OH
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
IV + Rii - Het ► I
V
In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R1-S02-, wobei R12
Cι~C-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei- spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein
Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden HydroxylVerbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die HydroxylVerbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substi- tuenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs- mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen. Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 COOR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Ci-Cg-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-Cg-Alkenyl- oder eine C3-Cg-Alkinyigruppe gegebenfalls substituiert oder
Phenyl, gegebenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(Cχ-C4-Alkyl )2, d-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellen;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder Cι_4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH=CH-CH20-, -CH(CH3 ) -CH (CH3) -0-, -CH=C (CH3) -0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, oder -C(CH3) =C(CH3) -S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder W ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(Cχ-C4-Alkyl )2, Cι-C -Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellen;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, NH(C -C4-Alkyl) oder N(Cχ-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl, NH(Cι-C -Alkyl) , N(Cχ-C -Aikyl ) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , C3-C6-Alkenyloxy, Cι-C4-Halogen- alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxy- carbonyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C -Halogenalkoxy, Phenoxy,
Cι-C4-Alkylthio, NH (C -C -Alkyl ) , N(C -C4-Alkyl) 2 , Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder C-C4-Alkylthio; ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
Cχ-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C -C4 Alkylen
Het eine heterozyklische Gruppe der Formel la oder Ib mit T = 0, S.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R' COOH;
X,Y N;
W CR10 ; R2,R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C -C4-Alkyl) , N(C -C4-Alkyl) 2, Halogen, C-C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl, C2-C-Alkinyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι~C -Alkoxy, Cι-C -Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen oder Alkylenylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellen;
R4 Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste sub- stituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy,
Mercapto, Amino, Cχ-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C-Alkylthio, NH(Cχ-C4-Alkyl) oder N(Cχ-C4-Alkyl) oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C -C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, C-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
R5 Phenyl oder 3 , 4-Dimethoxyphenyl
R6 C5-C7-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Acetyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, NH (Cχ-C -Alkyl ) , N(C -C4-Alkyl) , Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer- stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Cχ-C-Alkyl- thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C -Alkyl- thio;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C3-Alkylen
Het la mit R2 und R3 Methyl und T = 0, S.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pul- monalem Hochdruck, Myokardinfarkt , Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vaso- spasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmit- tel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer.
Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunde /constant/Output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 M MnCl2, 40 μg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETχ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ETx bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der TestSubs anzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper- gewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Anti- oxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1:
2 , 3-Epoxy-3 , 6-diphenylhexansäuremethylester
Zu einer Lösung aus 4 g (17,8 mmol) 1, 4-Diphenyl-l-butanon,
2,7 ml (31 mmol) Chloressigsäuremethylester in 60 ml THF wurden portionsweise über 8 Stunden 1,4 g (31 mmol) 50prozentiges Natriumhydrid zugegeben. Nachdem das Keton abreagiert hatte, wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsul at getrocknet und, nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, konnnten 5, 5 g eines Öls isoliert werden, welches weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2 :
2-Hydroxy-3-methoxy-3, 6-diphenylhexansäuremethylester
In 20 ml Dichlormethan wurden 2 g (6,75 mmol) 2 , 3-Epoxy-3 , 6-di- phenylhexansäuremethylester mit 0,5 ml Methanol vorgelegt und 5 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz eingeengt und der Rückstand mittels MPLC (cyclo-Hexan/ Essigester-Gradient) gereinigt, wobei 530 mg des einen Diastereo- meren, 720 mg des zweiten Diastereomeren und 800 mg einer Mischfraktion isoliert wurden. Beispiel 3 :
2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 6-diphenylhexansäure (ein Diastereomer, Stereochemie unbekannt)
Das zweite Diastereomer (720 mg, 2,2 mmol) wurde in 9 ml Dioxan gelöst und mit 4,5 ml IN Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure an- gesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 936 mg eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 4:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 6-diphenyl- hexansäure (ein Diastereomer)
In 20 ml DMF wurden 195 mg (4,4 mmol) 50 prozentiges Natriumhydrid, 465 mg (1,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 6-diphenylhexan- säure und 291 mg (1,5 mmol) 3 , 4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammengegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronen- säure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels MPLC (cyclo-Hexan/Essig- ester-Gradient) gereinigt und es wurden 103 mg eines Diastereo- mers isoliert.
IH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.6 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.8 (3 H, m) , 2.3 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.5-1.8 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 436
Beispiel 5:
2 , 3-Epoxy-3-phenyl-6- (3 , 4-methoxyphenyl)hexansäuremethylester (Diastereomerengemisch) :
Es wurden 12 , 6 g (44 mmol) l-Phenyl-4- (3 , 4-dimethoxy)phenylbu- tan-l-on zusammen mit 8,3 g Chloressigsäuremethylester in 50 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde 3,7 g 50prozentige Natriumhydridsuspension portionsweise zugegeben. Nach insgesamt 1,5 Stunden hatte das Edukt abreagiert und die Reaktionslösung wurde auf 300 ml Eiswasser gegeben. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert, mehrmals mit Ether extrahiert, die abgetrennte organische Phase gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und es wurden 13 g eines Öls isoliert, welches gleich weiter um- gesetzt werden konnte.
Beispiel 6 :
2-Hydroxy-3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl )ethoxy) -3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl)hexansäuremethyle- ster
Eine Mischung aus 3,6 g (10 mmol) 2, 3-Epoxy-3-phenyl-6- (3 , 4-meth- oxyphenyDhexansäuremethylester, 1,8 g (10 mmol) 2- (3 , 4-dimeth- oxy)ethanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml
Dichlormethan bei Eiskühlung eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf gesättigte Natriuhydrogencarbonatlösung gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 4,7 g Rückstand mittels MPLC (Gradient: cyclo-Hexan/Essigster) gereinigt. Es wurden 750 mg eines Diastereomerengemisches isoliert.
Beispiel 7 :
2-Hydroxy-3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) exansäure
Zu 750 mg (1,4 mmol) 2-Hydroxy-3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl )ethoxy) -3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl )hexansäuremethyle- ster gelöst in 4,2 ml Dioxan wurden 2,1 ml IN Natronlauge gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Salzsäure neutralisiert, die wässrige Phase mit Ether extrahiert, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 620 mg eines Öls isoliert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 8:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) hexansäure
In 10 ml DMF wurden 164 mg (3,42 mmol) Natriumhydrid, 600 mg (1,14 mmol) 2-Hydroxy-3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) exansäure und 223 mg (1,2 mmol) 3 , 4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammen- gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 5 Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (cyclo-Hexan/Es- sigester-Gradient) gereinigt und es wurden 115 mg eines Diaste- reomers kristallin isoliert.
Diast. I: 0 Smp. : 93-96°C
ESI-MS: M+ = 630
Beispiel 9 :
5 2-(4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3 , 4-dimethoxybenzy- loxy)-3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) hexansäure
Diast. I: Smp. : 130-133°C 0 ESI-MS: M+ = 616
Beispiel 10:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphen- 5 oxy) -3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) exansäure
Diast. I:
Smp. : 118-122°C
ESI-MS: M+ = 572 0
Beispiel 11:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3-methoxy-3-phenyl-6- (3 , 4-dimethoxyphenyl) exansäure 5
Diast. I:
Smp. : 135-138°C
ESI-MS: M+ = 480
Q Diast. II:
Smp. : 128-134°C ESI-MS: M+ = 480
Beispiel 12 : 5
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 6-dιphenylhexan- säure IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m) , 6.7 (1 H, s) , 5.S (1 H, s) , 3.3 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m) , 1.6-1.8 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 420
Beispiel 13 :
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-hex-3E-enoxy-3 , 6-diphenylhe- xansäure
Diast. I: Smp. : 110-114°C ESI-MS: M+ = 488
Diast. II: ESI-MS: M+ = 488
Beispiel 14:
2- (4 , 6-dimethyi-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I: Smp. : 87-88°C
ESI-MS: M+ = 570
Diast. II: Smp.: 87-88°C ESI-MS: M-r = 570
Beispiel 15:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3 , 4-dimethoxy- phenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I: Smp. : 141-142°C ESI-MS: M+ = 586
Beispiel 16:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3 , 4-dimethoxybenzy- loxy) -3 , 6-diphenylhexansäure Diast . I :
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m) , 6.9 (3 H, m),6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 4.4 (1 H, d) , 4.3 (1 H, d) , 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s) , 2.0-2.3 (1 H, m) , 1.7-1.9 (2 H, m) .
ESI-MS: M- = 556
Beispiel 17:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3 , 4-dimethoxybenzy- loxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I: IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m) , 6.9 (3 H, m),6.25 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 4.45 (1 H, d) , 4.35 (1 H, d) , 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 2.4-2.7 (3 H, ) , 2.3 (6 H, s), 2.0-2.2 (1 H, m) , 1.7-1.9 (2 H, m) .
ESI-MS: M^ = 572
Beispiel 18:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2-thiophenyle- thoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diastereomerengemisch 3:1: Zers. : 85°C ESI-MS: M+ = 532
Beispiel 19:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3, 4, 5-trimethoxy- phenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhex.ansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.0-7.3 ppm (10 H, m) , 6.65 (1 H, m) , 6.4 (2 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m) , 2.8-2.9 (2 H, m) , 2.3-2.5 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m) , 1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M- = 600 Beispiel 20 :
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3 , 4, 5-trimethoxy- phenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I:
Smp. : 153-155°C
ESI-MS: M+ = 616
Beispiel 21:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (4-hydroxy-3-methoxy- phenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.0-7.4 ppm (10 H, m) , 6.9 (1 H, dm), 6.6-6.75 (3 H, m) , 5.8 (1 H, s), 5.5 (OK), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m) , 2.8-2.9 (2 H, tr) , 2.3-2.5 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m) , 1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 556
Diast. II: ESI-MS: M+ = 556
Beispiel 22:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (4-hydroxy-3-meth- oxyphenyl ) ethoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I:
Smp.: 154-157°C
ESI-MS: M+ = 572
Beispiel 23:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-carboxybenzyloxy)-3, 6-di- phenylhexansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 8.0 (2 H, d) , 7.1-7.5 ppm (12 H, m) , 6.8 (1 H, m),6.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, d) , 4.5 (1 H, d) , 2.5-2.7 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m) , 1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 540 Diast. II:
Smp. : 160-I67°C
ESI-MS: M+ = 540
Beispiel 24:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-carboxybenzy- loxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 8.0 (2 H, d) , 7.1-7.5 ppm (12 H, m) , 6.2 (1 H, m),5.6 (1 H, s), 4.55 (1 H, d) , 4.45 (1 H, d) , 3.9 (3 H,s), 2.5-2.7 (3 H, m) , 2.3 (3 H, s) , 2.1-2.25 (1 H, m) , 1.6-1.8 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 556
Diast. II: ESI-MS: M- = 556
Beispiel 25:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphenoxy) -3 , 6-di- phenylhexansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m) , 6.5-6.8 (5 H, m),5.9 (1 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m) , 2.3 (6 H, s),
1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 512
Diast. II: ESI-MS: M+ = 512
Beispiel 26:
2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphen- oxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I:
IH-NMR (200 MHz, CDC13 ) : 7.1-7.5 ppm (10 H, m) , 6.5-6.9 (4 H, m),6.2 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s),
2.2-2.7 (4 H, m) , 2.3 (3 H, s) , 1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M+ = 528 Diast. II: ESI-MS: M+ = 528
Beispiel 27:
2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3- (3 , 4, 5-trimethoxy- phenyl )prop-2E-enoxy) -3 , 6-diphenylhexansäure
Diast. I: IH-NMR (200 MHz, CDC13): 7.1-7.4 ppm (10 H, m) , 6.6 (1 H, s), 6.55 (2 H, s), 6.3 (1 H, s) , 6.2 (1 H, dtr) , 5.9 (1 H, d) , 4.0 4.2 (1 H, m) , 3.85 (3 H, s) , 3.8 (3 H, s) , 3.75 (3 H, s), 3.4 (1 H,m), 2.4-2.7 (3 H, m) , 2.3 (6 H, s) , 2.0-2.1 (1 H, m) , 1.5-1.7 (2 H, m) .
ESI-MS: M- = 612
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
R6-
R5 R5
10
υi
10
00
t o
I o
l t
ω ω
ω
ω σ.
u>
ω oo
ω u>
o
*»
R
* 2 - ( 4, 5-dimethyloxazolyl ) * 2- (4, 5-dimethylthiazolyl)
Beispiel 12
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol- gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Kj.-Werte)

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R Tetrazol oder eine Gruppe 0
^C Rl
R1 ein Rest OR7,
worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenfalls substituiert oder
Phenyl, gegebenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (Cχ-C -Alkyl ) , N(C-C4-Alkyl ) 2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C!-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder C-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, darstellen; X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin Rio Wasserstoff, Halogen oder
Cχ_4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cχ_C _Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH , NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C -Alkyl)2, Halogen, C-C -Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, Cι_C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4- lkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C -Cg-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, C-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cχ-C-Alkylthio, Cχ-C-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4~Alkoxycarbonyl, C3_g-Alkylcarbonyl- alkyl, NH (C -C4-Alkyl ) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cycloalkyl,
Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefeloder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N (Cχ-C4-Alkyl ) 2 oder Cχ-C4-Alkylthiθ;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkylamino, Cχ-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cχ-C4~Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy und/oder Cχ-C4-Alkylthio ;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, C -C4-Alkenyl, C -C4-Alkinyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogen- alkoxy;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C2-C4 Alkylen
Het ein heterozyklischer Rest der allgemeinen Formel la oder Ib
la ib mit T = 0, S, NR8
R8 Cχ-C6 Alkyl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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