EP1038574A2 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Dispersionen - Google Patents

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EP1038574A2 EP00114070A EP00114070A EP1038574A2 EP 1038574 A2 EP1038574 A2 EP 1038574A2 EP 00114070 A EP00114070 A EP 00114070A EP 00114070 A EP00114070 A EP 00114070A EP 1038574 A2 EP1038574 A2 EP 1038574A2
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Definitions

  • the invention relates to a method and an apparatus for manufacturing active ingredient dispersions.
  • active ingredient-based dispersions are required are produced, e.g. B. in the paint and pharmaceutical industries. Often it is not possible the active ingredient, e.g. B. the dye or the pharmaceutical ingredient, directly in one disperse aqueous liquid. In particular, the active ingredient particles are then not in the desired micronized form.
  • European patent EP 0 322 687 proposes a method for producing a pharmaceutical form which comprises an active ingredient and a carrier.
  • This is a fluid gas, an active ingredient and carrier materials, which can also be dissolved in a liquid, into a spray tower introduced so that the fluid gas absorbs the active ingredient and carrier.
  • a separator then separate the fluid gas from the resulting active substance / carrier combination, see above that this can be removed from the separator.
  • this procedure produces dry drug particles, but not liquid dispersions.
  • Fluid gas is understood to be a substance present at atmospheric pressure as a gas or vapor, which is compressed to near its critical point or beyond and therefore as under or supercritical fluid is present.
  • the object of the invention is to provide a method and an apparatus for Production of active ingredient-containing dispersions which result in a particularly fine distribution of the Lead active ingredient in the dispersion.
  • the micronized active ingredients should not agglomerate.
  • the object is achieved by a method in which an active ingredient is in a fluid gas is dissolved and the drug-laden fluid gas in a saturated with this gas Liquid is dispersed, so that there is a first dispersion of liquid and drug-laden fluid gas.
  • the active ingredient is made molecular by diffusion transferred the gas to the phase boundary.
  • the solid then only forms on the Phase boundary and gets from there directly into the liquid, where it immediately, preferably is stabilized by protective colloids so that agglomeration is excluded.
  • This the first dispersion is formed with a second dispersion of active ingredient Liquid and fluid gas passed through a dwell.
  • the second dispersion is then separated into a gas phase by phase separation without prior relaxation a third dispersion of liquid and active ingredient separated. Part of the third dispersion is finally reused to form the first dispersion with the fluid gas. It is advantageous that a large part of the gas without recompression to dissolve the Active ingredient can be reused.
  • the active ingredient used preferably consists of a mixture of several active ingredients.
  • Preferred active ingredients are dyes, vitamins, carotenoids, polymers, liposomes, pharmaceutical active ingredients or crop protection active ingredients.
  • Preferred fluid gases are CO 2 , N 2 O, ethylene, propane, H 2 O, NH 3 , hydrocarbons, alcohols and mixtures of these substances.
  • Water or an organic solvent is preferably used as the liquid, which is preferably enriched with additives from protective colloids such as surfactants, polymers, celluloses, dextrins or proteins such as gelatin and / or emulsifiers or the like.
  • a device includes an extractor for the Dissolution of an active substance in a fluid gas, which is connected via a line to a Mixing device for dissolving the fluid gas loaded with active substance in a liquid connected is. The liquid is fed to the mixing element via a further line.
  • the device also contains a dwell time with a separator is connected in which the gas is separated from the liquid containing the active ingredient.
  • the separator has discharge lines for the separated gas and for the separated liquid on.
  • the device contains a return for a part of the separated Liquid to the mixing element.
  • the discharge for the separated gas carries it out the separator back to the extractor.
  • the fluid gas also becomes the extractor 4 supplied with the active ingredient 5 and achieves that as an active substance-laden fluid gas Mixing device 7.
  • the mixing device and the subsequent dwell time 8 takes place however not a solution of the fluid gas in the liquid, but a dispersion of the active substance-laden fluid gas with a liquid supplied via line 12, which with is saturated with the same gas.
  • the active ingredient dissolved in the fluid gas arrives by diffusion the phase boundary precipitates in the form of microparticles and is then in the liquid, preferably by protective colloids.
  • the resulting second dispersion from Liquid and fluid gas loaded with active substance is not relaxed, but directly to you Separator 11 supplied. Via discharge line 15, which is provided with an expansion valve 21 part of the liquid loaded with the active substance is removed.
  • This solution is in the separator 22 separated from the dissolved gas and withdrawn via line 23.
  • the gas is over Line 24 is returned to the compressor 2.
  • the other part of the drug-laden Liquid is withdrawn from the separator via line 16, through line 18 and compressor 19 with fresh liquid and supplemented by the circulation pump 13, the Compensates for pressure loss in the pipes, promoted in a circle.
  • the liquid is then over Line 12 fed back to the mixing element 7.
  • the separated fluid gas is over Line 14, circulation pump 17 and line 20 returned to the extractor 4.

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Abstract

Ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Dispersionen, wobei ein Wirkstoff in einem fluiden Gas gelöst wird, das wirkstoffbeladene fluide Gas in einer Flüssigkeit im wesentlichen vollständig aufgelöst und entspannt wird, und das Gas von der wirkstoffbeladenen Flüssigkeit getrennt wird.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Dispersionen.
In vielen Bereichen der chemischen Industrie müssen heute wirkstoffhaltige Dispersionen hergestellt werden, z. B. in der Farben- und in der Pharmaindustrie. Dabei ist es oft nicht möglich, den Wirkstoff, z. B. den Farbstoff oder den Pharmawirkstoff, unmittelbar in einer wäßrigen Flüssigkeit zu dispergieren. Insbesondere liegen die Wirkstoffpartikel dann nicht in der gewünschten mikronisierten Form vor.
Die Herstellung von feinstverteilten, mikronisierten Carotinoiden in einer wäßrigen Dispersion wird von der deutschen Offenlegungssschrift 29 43 267 beschrieben. Dort wird ein in einem Autoklaven befindliches Carotinoid in einem überkritischen Gas gelöst und die erhaltene Lösung in einer geeigneten wäßrigen kolloidalen Matrix, die sich in einem zweiten Autoklaven befindet, mittels eines Rührorgans dispergiert. Die so erhaltene Dispersion besteht aus wirkstoffhaltigen Tröpfchen von fluidem Gas in Wasser Dieses zweiphasige System wird entspannt, wobei das Gas kontinuierlich aus dem Autoklaven abgezogen wird, die Flüssigkeit hingegen nur diskontinuierlich nach Beendigung des Prozesses entnommen werden kann. Durch dieses Verfahren wird eine mittlere Teilchengröße des Carotinoids von weniger als 1 Mikron erreicht. Nachteilig ist, daß es während des Entspannungsvorgangs zur Entmischung der Dispersion kommen kann, so daß der Wirkstoff nicht in ausreichender Weise von der flüssigen Matrix stabilisiert wird. Außerdem ist ein Wirkstoffverlust hinzunehmen.
Das europäische Patent EP 0 322 687 schlägt ein Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform vor, die einen Wirkstoff und einen Träger umfaßt. Dabei werden ein fluides Gas, ein Wirkstoff und Trägermaterialien, die auch in einer Flüssigkeit gelöst sein können, in einen Sprühturm eingebracht, so daß das fluide Gas Wirkstoff und Träger aufnimmt. In einem Abscheider wird anschließend das fluide Gas von der entstandenen Wirkstoff/Träger-Kombination getrennt, so daß diese aus dem Separator entnommen werden kann. Bei diesem Verfahren werden trockene Wirkstoffpartikel erzeugt, nicht jedoch flüssige Dispersionen. Unter "fluidem Gas" wird eine bei Atmosphärendruck als Gas oder Dampf vorliegende Substanz verstanden, die bis in die Nähe ihres kritischen Punkts oder darüber hinaus verdichtet ist und daher als unter- oder überkritisches Fluid vorliegt.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zur Herstellung wirkstoffhaltiger Dispersionen, die zu einer besonders feinen Verteilung des Wirkstoffes in der Dispersion führen. Insbesondere sollen die mikronisierten Wirkstoffe nicht agglomerieren.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem ein Wirkstoff in einem fluiden Gas aufgelöst wird und das wirkstoffbeladene fluide Gas in einer mit diesem Gas gesättigten Flüssigkeit dispergiert wird, so daß sich eine erste Dispersion aus Flüssigkeit und wirkstoffbeladenem fluidem Gas ausbildet. Der Wirkstoff wird hierbei molekular durch Diffusion aus dem Gas an die Phasengrenze überführt. Der Feststoff bildet sich dann erst an der Phasengrenze und gelangt, von dort unmittelbar in die Flüssigkeit, wo er sofort, vorzugsweise durch Schutzkolloide, stabilisiert wird, sodaß eine Agglomeration ausgeschlossen ist. Diese erste Dispersion wird unter Ausbildung einer zweiten Dispersion aus wirkstoffbeladener Flüssigkeit und fluidem Gas durch eine Verweilzeitstrecke geleitet. Die zweite Dispersion wird sodann durch Phasentrennung ohne eine vorherige Entspannung in eine Gasphase und eine dritte Dispersion aus Flüssigkeit und Wirkstoff getrennt. Ein Teil der dritten Dispersion wird schließlich zur Ausbildung der ersten Dispersion mit dem fluiden Gas wiederverwendet. Vorteilhaft ist, daß ein großer Teil des Gases ohne erneute Verdichtung zur Auflösung des Wirkstoffs wiederverwendet werden kann.
Bevorzugt ist die Rückführung des abgetrennten Gases, das als fluides Gas zur Lösung des Wirkstoffes wiederverwendet wird. Vorzugsweise besteht der verwendete Wirkstoff aus einer Mischung aus mehreren Wirkstoffen. Bevorzugte Wirkstoffe sind Farbstoffe, Vitamine, Carotinoide, Polymere, Liposome, Pharmawirkstoffe oder Pflanzenschutzwirkstoffe. Bevorzugte fluide Gase sind CO2, N2O, Ethylen, Propan, H2O, NH3, Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Mischungen aus diesen Substanzen. Vorzugsweise wird als Flüssigkeit Wasser oder ein organisches Lösungsmittel verwendet, das vorzugsweise mit Zusätzen von Schutzkolloiden wie Tensiden, Polymeren, Cellulosen, Dextrinen oder Proteinen wie Gelatine und/oder Emulgatoren oder ähnlichem angereichert ist.
Die Aufgabe der Erfindung wird auch durch die in den Ansprüchen beschriebene Vorrichtung gelöst. Eine Vorrichtung nach den Vorrichtungsansprüchen beinhaltet einen Extraktor für die Auflösung eines Wirkstoffes in einem fluiden Gas, der über eine Leitung mit einem Mischorgan für die Auflösung des fluiden wirkstoffbeladenen Gases in einer Flüssigkeit verbunden ist. Die Flüssigkeit wird dem Mischorgan über eine weitere Leitung zugeführt. Die Vorrichtung enthält darüber hinaus eine Verweilzeitstrecke, die mit einem Abscheider verbunden ist, in dem das Gas von der wirkstoffhaltigen Flüssigkeit getrennt wird. Der Abscheider weist Ableitungen für das abgetrennte Gas und für die abgetrennte Flüssigkeit auf. Außerdem enthält die Vorrichtung eine Rückführung für einen Teil der abgetrennten Flüssigkeit zum Mischorgan.
In einer bevorzugten Ausführungsform führt die Ableitung für das abgetrennte Gas dieses aus dem Abscheider zum Extraktor zurück.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Figur 1 beschrieben. Es zeigt:
Fig. 1:
Versuchsaufbau für eine Verfahrensvariante,
Bei der in Fig. 1 dargestellten Verfahrensvariante wird das fluide Gas ebenso dem Extraktor 4 mit dem Wirkstoff 5 zugeführt und erreicht als wirkstoffbeladenes fluides Gas das Mischorgan 7. In dem Mischorgan und der anschließenden Verweilzeitstrecke 8 erfolgt allerdings keine Lösung des fluiden Gases in der Flüssigkeit, sondern eine Dispersion des wirkstoffbeladenen fluiden Gases mit einer über Leitung 12 zugeführten Flüssigkeit, die mit dem selben Gas gesättigt ist. Durch Diffusion gelangt der im fluiden Gas gelöste Wirkstoff an die Phasengrenze, fällt dort in Form von Mikropartikeln aus und wird dann in der Flüssigkeit, vorzugsweise durch Schutzkolloide. Die nunmehr entstandene zweite Dispersion aus wirkstoffbeladener Flüssigkeit und fluidem Gas wird nicht entspannt, sondern direkt einem Abscheider 11 zugeführt. Über Ableitung 15, die mit einem Entspannungsventil 21 versehen ist, wird ein Teil der wirkstoffbeladenen Flüssigkeit entnommen. Diese Lösung wird im Abscheider 22 vom gelösten Gas getrennt und über Leitung 23 abgezogen. Das Gas wird über Leitung 24 wieder vor den Verdichter 2 zurückgeführt. Der andere Teil der wirkstoffbeladenen Flüssigkeit wird über Leitung 16 aus dem Abscheider abgezogen, durch Leitung 18 und Verdichter 19 mit frischer Flüssigkeit ergänzt und durch die Umwälzpumpe 13, die den Druckverlust in den Leitungen ausgleicht, im Kreis gefördert. Die Flüssigkeit wird dann über Leitung 12 wieder dem Mischorgan 7 zugeführt. Das abgetrennte fluide Gas wird über Leitung 14, Umwälzpumpe 17 und Leitung 20 zu dem Extraktor 4 zurückgeführt.
Beispiel 1
In einem temperierbaren Autoklav mit 250 ml Inhalt wurden etwa 5 g β-Carotin vorgelegt. Ein N2O-Strom (250 bar - 0,8 Kg pro Stunde) wurde auf 45°C vorgewärmt und in den Autoklav geleitet. Der mit Carotin beladene N2O-Strom wurde dann durch eine Mischdüse in eine bei Athmosphärendruck mit 700 l pro Stunde geförderte wäßrige Lösung entspannt, die 3,8 Gew.% Gelatine enthielt. Die dabei entstandene Dispersion wurde anschließend in einem Abscheider in eine Gasphase und eine wirkstoffbeladene Flüssigkeit getrennt. Die Flüssigphase, die eine gelborange Farbe annahm, wurde zur Mischdüse zurückgeführt. Die Teilchengröße des darin dispergierten Carotins lag wiederum unter 1 µm.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger flüssiger Dispersionen, bei dem ein Wirkstoff in einem fluiden Gas gelöst wird, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Lösung in einer mit diesem Gas gesättigten Flüssigkeit, die ein Nichtlöser für den Wirkstoff ist, unter Ausbildung einer ersten Dispersion aus Flüssigkeit und wirkstoffbeladenem fluidem Gas dispergiert wird,
    die erste Dispersion durch eine Verweilzeitstrecke unter Ausbildung einer zweiten Dispersion aus wirkstoffbeladener Flüssigkeit und fluidem Gas geleitet wird,
    die zweite Dispersion durch Entspannen in eine Gasphase und eine dritte Dispersion aus Flüssigkeit und Wirkstoff getrennt wird, und die dritte Dispersion zum Teil zur Ausbildung der ersten Dispersion mit dem fluiden Gas wiederverwendet wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das abgetrennte Gas zurückgeführt und als fluides Gas zur Lösung des Wirkstoffs wiederverwendet wird.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus einer Mischung aus mehreren Wirkstoffen besteht.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Farbstoff, ein Vitamin, ein Carotinoid, ein Polymeres, ein Liposom, ein Pharmawirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff, insbesondere ein Protein oder Peptid eingesetzt wird.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als fluides Gas CO2, N2O, Ethylen, Propan, H2O, NH3, ein Kohlenwasserstoff, ein Alkohol oder eine Mischung aus diesen Substanzen eingesetzt wird.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Flüssigkeit Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise mit Zusätzen von Tensiden, Polymeren, Cellulosen, Dextrinen oder Proteinen wie Gelatine und/oder Emulgatoren eingesetzt wird.
  7. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch
    einen Extraktor (4) für die Auflösung eines Wirkstoffes (5) in einem fluiden Gas, ein mit dem Extraktor (4) über eine Leitung (6) verbundenes Mischorgan (7) für die Dispersion des fluiden wirkstoffbeladenen Gases in einer Flüssigkeit, die mit dem selben Gas gesättigt ist und die über eine Leitung (12) dem Mischorgan zugeführt wird,
    eine Verweilzeitstrecke (8), die mit einem Abscheider (11) verbunden ist, in dem das Gas von der wirkstoffhaltigen Flüssigkeit getrennt wird,
    eine Ableitung (14) für das abgetrennte Gas, sowie eine Ableitung (15) mit einem Entspannngsventil (21) für die abgetrennte Flüssigkeit aus dem Abscheider, und eine Rückführung (16) für einen Teil der abgetrennten Flüssigkeit zum Mischorgan (7).
  8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Leitung (14) das abgetrennte Gas aus dem Abscheider (11) zum Extraktor (4) zurückführt.
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