EP1047680A2 - Basenkatalysierte synthese von 1-aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen olefinen und 1-arylpiperazinen - Google Patents

Basenkatalysierte synthese von 1-aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen olefinen und 1-arylpiperazinen

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EP1047680A2
EP1047680A2 EP98966378A EP98966378A EP1047680A2 EP 1047680 A2 EP1047680 A2 EP 1047680A2 EP 98966378 A EP98966378 A EP 98966378A EP 98966378 A EP98966378 A EP 98966378A EP 1047680 A2 EP1047680 A2 EP 1047680A2
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EP
European Patent Office
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aryl
phenyl
aromatic
condensed
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98966378A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen HERWIG
Matthias Beller
Claudia Breindl
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Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Original Assignee
Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1-aryl-4- (arylethyl) piperazines.
  • Arylpiperazines are of industrial interest as building blocks for a large number of active pharmaceutical ingredients.
  • 1-aryl-4- (arylethyl) piperazines are of particular importance as active ingredients in medicinal chemistry. This class of compounds is treated in a variety of property rights and publications.
  • 1-aryl-4- (arylethyl) piperazines are mainly produced by reacting corresponding arylpiperazines with 1-arylethyl-2-bromide. Another way is to react anilines with N, N-bis-2-chloroethylaniiines.
  • reaction routes use halogenated starting compounds and provide salt by-products in stoichiometric amounts.
  • the latter is environmentally disadvantageous.
  • the alkylations are insufficiently selective, so that product yields of only 50-70% are achieved.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of 1-aryl-4- (arylethyl) piperazines from simple starting materials under mild reaction conditions, which can be carried out on an industrial scale and in which no salt by-products are obtained.
  • Ar and Ar 'independently of one another represent an aryl radical, selected from the group of the condensed and uncondensed C 6 -C 22 aromatics and the condensed or uncondensed C 5 -C 22 heteroaromatic compounds which contain at least one nitrogen or oxygen in the ring - or have a sulfur atom; and
  • Ri and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl or an aryl radical Ar.
  • the product of the formula (I) is produced by expanding the intermolecular coupling between the aromatic olefin of the formula (III) and the arylpiperazine of the formula (II) by intramolecular amination of a corresponding compound.
  • An essential property of the method according to the invention is that the
  • Arylpiperazines base catalyzed for the first time with aromatic olefins generally in good to very good yields of 90 to 99%. Salt by-products do not arise here.
  • the inert solvent can be selected from the group of aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes, anisole, tetralin and aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydropyran, formaldehyde acetals.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes, anisole, tetralin and aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydropyran, formaldehyde acetals.
  • aryl radical Ar examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and biphenyl, pyridyl, furfuryl or pyrazolyl radicals.
  • the basic catalyst can be selected from the group of
  • Alkali and alkaline earth hydrocarbons such as Phenyllithium or butyllithium
  • Alkali and alkaline earth amides such as Potassium amide, potassium dimethyl amide
  • Alkali hydrides such as Sodium hydride or potassium hydride.
  • mixtures of the previously described catalysts with one another or with alkali metal or alkaline earth metal silazides such as e.g. Potassium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyidisilazide, can be used.
  • Preferred basic catalysts are alkali and alkaline earth hydrocarbons and alkali and alkaline earth amides. Studies show that alkali amides and alkali hydrocarbons are particularly effective as catalysts.
  • the basic catalyst can be used directly in the form of one of the compounds mentioned or similar compounds. However, it is sometimes advantageous due to the stability of the basic catalyst to prepare the active compound in situ from suitable precursors.
  • the basic catalyst can be used in an amount of 0.01 to 20 mol%, in particular 0.1 to 5 mol%, based on the arylpiperazine of the formula (II).
  • the reaction takes place at temperatures from 0 to 200 ° C, in particular at 10 to 150 ° C and preferably at 20 to 120 ° C.
  • aromatic olefins of formula (III) it may be advantageous to add a polymerization inhibitor due to the tendency of oligomerization and polymerization side reactions.
  • the usual polymerization inhibitors can be used for this, e.g. p-quinone.
  • AAV General working instructions
  • Example 1 To isolate the product, the cloudy, two-phase system is mixed with 5 ml of 1 M hydrochloric acid and 5 ml of methylene chloride. The aqueous phase is separated off and the organic phase is extracted three times with 5 ml of 1 M hydrochloric acid, and then all the aqueous phases are combined. It is neutralized by adding sodium carbonate. The neutral solution is extracted five times with 5 ml of methylene chloride and all organic phases are combined. Then it is washed several times with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The products are finally isolated by column chromatography.
  • Example 1 Example 1 :
  • N-CH 2 - N-CH 2 -); 53.5 (- (CH 2 ) 2 -N-CH 2 -); 66.1 (-CH 2 -N-aromatic); 115.0; 119.5; 126.1; 127.2; 128.3; 129.0; 146.1 (quart. C-phenyl); 151, 4 (quart. CN-).

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Abstract

Verfahren zur Herstellung eines 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazins der Formel (I), durch Umsetzung eines 1-Arylpiperazins der Formel (II) mit einem aromatischen Olefin der Formel (III) Ar'CR1=CHR2 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines basischen Katalysators, wobei in den Formeln (I) bis (III) Ar und Ar' unabhängig voneinander einen Arylrest darstellen, ausgewählt aus der Gruppe der kondensierten und nicht kondensierten C¿6?-C22-Aromaten und der kondensierten oder nicht kondensierten C5-C22-Heteroaromaten, die im Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen; und R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C8-Alkyl- oder einen Arylrest Ar darstellen.

Description

Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-4- (arylethyl)piperazinen.
Arylpiperazine sind von industriellem Interesse als Bausteine für eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen. Besondere Bedeutung haben in diesem Zusammenhang 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazine als Wirkstoffe in der medizinischen Chemie. So wird diese Verbindungsklasse in einer Vielzahl von Schutzrechten und Publikationen behandelt.
1-Aryl-4-(arylethyl)piperazine werden hauptsächlich durch Reaktion entsprechender Arylpiperazine mit 1 -Arylethyl-2-bromid hergestellt. Ein anderer Weg besteht in der Umsetzung von Anilinen mit N,N-Bis-2-chlorethylaniiinen.
Beide Reaktionswege verwenden halogenierte Ausgangsverbindungen und liefern in stöchiometrischen Mengen Salznebenprodukte. Letzteres ist ökologisch von Nachteil. Darüberhinaus verlaufen die Alkylierungen nur unzureichend selektiv, so daß lediglich Produktausbeuten von 50 - 70% erzielt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus einfachen Edukten unter milden Reaktionsbedingungen, das in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann und bei dem keine Salznebenprodukte anfallen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Aryl-4- (arylethyl)piperazins der Formel (I) A durch Umsetzung eines 1-Arylpiperazins der Formel (II)
Ar-N N-H (II)
mit einem aromatischen Olefin der Formel (III)
Ar'CR1=CHR2 (III)
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines basischen Katalysators, wobei in den Formeln (I) bis (III)
• Ar und Ar' unabhängig voneinander einen Arylrest darstellen, ausgewählt aus der Gruppe der kondensierten und nicht kondensierten C6-C22-Aromaten und der kondensierten oder nicht kondensierten C5-C22-Heteroaromaten, die im Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen; und
• Ri und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Cι-C8-Alkyl- oder einen Arylrest Ar darstellen.
Des weiteren ist es möglich, daß das Produkt der Formel (I) in Erweiterung der intermolekularen Kupplung zwischen dem aromatischen Olefin der Formel (III) und dem Arylpiperazin der Formel (II) durch eine intramolekulare Aminierung einer entsprechenden Verbindung hergestellt wird. Eine wesentliche Eigenschaft des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die
Arylpiperazine erstmals mit aromatischen Olefinen basenkataiysiert generell in guten bis sehr guten Ausbeuten von 90 bis 99 % reagieren. Salznebenprodukte entstehen hierbei nicht.
Das inerte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylole, Anisol, Tetralin und aliphatischen Ethern wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydropyran, Formaldehydacetale.
Beispiele für den Arylrest Ar sind Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl- und Biphenyl-, Pyridyl-, Furfuryl- oder Pyrazolylreste.
Der basische Katalysator kann ausgewählt sein aus der Gruppe von
• Alkali- und Erdalkalikohlenwasserstoffen wie z.B. Phenyllithium oder Butyllithium; • Alkali- und Erdalkaliamiden wie z.B. Kaliumamid, Kaliumdimethylamid,
Kaliumdiisopropylamid, Kaliumpropyiamid, Kaliumisopropylamid, Natriummamid, Natriumdimethylamid, Natriumdiisopropylamid, Natriumpropylamid, Natriumisopropylamid, Lithiumamid, Lithiumdimethylamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumpropylamid oder Lithiumisopropylamid; • Alkali- und Erdalkalimetallen wie z.B. Natrium oder Kalium; und
• Alkalihydriden wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Daneben sind als basische Katalysatoren auch Gemische der zuvor beschriebenenKatalysatoren untereinander oder mit Alkali- oder Erdalkalisilaziden, wie z.B. Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyidisilazid, verwendbar.
Bevorzugte basische Katalysatoren sind Alkali- und Erdalkalikohlenwasserstoffe sowie Alkali- und Erdalkaliamide. Untersuchungen zeigen, daß Alkaliamide und Alkalikohlenwasserstoffe als Katalysatoren besonders wirksam sind. Der basische Katalysator kann in Form einer der genannten Verbindungen oder ähnlicher Verbindungen direkt eingesetzt werden. Mitunter ist es jedoch von Vorteil aufgrund der Stabilität des basischen Katalysators die aktive Verbindung in situ aus geeigneten Vorstufen herzustellen.
Der basische Katalysator kann in einer Menge von 0,01 bis 20 Mol-%, insbesondere von 0,1 bis 5 Mol-%, bezogen auf das Arylpiperazin der Formel (II), eingesetzt werden.
Die Arylreste Ar oder Ar' in den Formeln (I) und (III) können unabhängig voneinander bis zu 8 Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder einen C,-C8-Alkyl-, d-Cβ- Alkoxy-, d-Ca-Acyloxy-, HO-, O2N-, CN-, HOC(O)-, HC(O)-, HOS(O)2-, R4S(O)2-, R S(O)-, H2N-, R4N(H)-, R 2N-, R4C(O)N(H)-, R4C(O)-, (OCH)HN-, Ar"C(O)-, ArC(O)O-, CF3-, H2NC(O)-, R4OC(O)C(H)=C(H)-, Ar"2P(0)-, R4 2P(O)-, R 3Si- oder einen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Atomen im Arylring darstellen, wobei R4 einen d- Cι2-Alkylrest darstellt und Ar" ausgewählt ist aus der Gruppe der kondensierten oder nicht kondensierten C6-C22-Aromaten und der kondensierten oder nicht kondensierten C5-C22-Heteroaromaten, die im Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen.
Die Reaktion findet bei Temperaturen von 0 bis 200°C, insbesondere bei 10 bis 150°C und vorzugsweise bei 20 bis120°C statt.
Bei einigen aromatischen Olefinen der Formel (III) kann es aufgrund der Neigung von Oligomerisations- und Polymerisationsnebenreaktionen vorteilhaft sein, einen Polymerisationsinhibitor zuzusetzen. Hierzu können die gängigen Polymerisationsinhibitoren verwendet werden, wie z.B. p-Chinon.
Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung des Verfahrens. Beispiele
Allgemeines
Alle Reaktionen werden unter Ausschluß von Luft und Wasser unter Argon- Atmosphäre in einem 30 ml Druckrohr von Aldrich mit Teflondichtung durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel wurden nach üblichen, literaturbekannten Methoden getrocknet und über 4 A Molsieb unter Argon-Atmosphäre gelagert. Alle Edukte wurden vor Verwendung getrocknet und ebenfalls über 4 A Molsieb und Schutzgas gelagert. 1H-NMR- (400 MHz) und die 13C-NMR-Spektren (100 MHz) werden mittels der Verschiebungen der verwendeten Lösungsmittel kalibriert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift (im folgenden AAV):
2,22 mmol substituiertes N-Arylpiperazin und 50 μl Hexadecan werden in einem ausgeheizten und mit Argon gespültem Druckrohr vorgelegt und in 4 ml THF gelöst. Die Lösung wird im geschlossenen Druckrohr 30 min. mit einer Mischung aus
Isopropanol und Trockeneis gekühlt, bevor die Zugabe von 5 mol% n-Butyllithium n- BuLi (1 ,6 molare n-BuLi-Lösung in n-Hexan) unter Argonstrom erfolgt, wobei sich die Lösung jeweils gelb bis orange färbt. Anschließend wird die Mischung weitere 30 min. gerührt, bis sie sich wieder auf Umgebungstemperatur erwärmt hat. Daraufhin wird 2,22 mmol Olefin zugegeben und die Reaktionsmischung 5 min. bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Es wird auf 120°C Ölbadtemperatur für 20 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 2 ml Wasser hydrolysiert. Zur Isolierung des Produktes wird das trübe, zweiphasige System mit 5 ml 1 M Salzsäure und 5 ml Methylenchlorid versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase dreimal jeweils mit 5 ml 1 M Salzsäure extrahiert, im Anschluß werden alle wäßrigen Phasen vereinigt. Durch Zugabe von Natriumcarbont wird neutralisiert. Die neutrale Lösung wird fünfmal jeweils mit 5 ml Methylenchlorid extrahiert und alle organischen Phasen vereinigt. Danach wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die endgültige Isolierung der Produkte erfolgt säulenchromatographisch. Beispiel 1 :
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,40 g) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 2,22 mmol (= 0,23 g = 0,25 ml) Styrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-BuLi-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / t?-Hexan (3:1 ) wird das Produkt 1-(4-Fluorphenyl)-4-(2-phenyl-1-ethyl)piperazin als hellbrauner Feststoff erhalten. Ausbeute: 99 % d. Th.
Molgewicht: 284,38 g/mol
RrWert: 0,53 (Essigsäureethylester/Hexan 3: 1 )
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,55-3,30 (m, 12 H, aliphat. H); 6,80-6,95 (m, 4 H, arom. Arylpiperazin-H); 7,10-7,25 (m, 5 H, arom. Phenyl-H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 34,0 (-CH2-Phenyl); 50,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 53,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 60,8 (-(CH2)2-N-Aromat); 115,8-116,0 (d, 2JC.F = 22 Hz, -CH- C-F); 118,2-118,3 (d, 3Jc.F = 8 Hz, -CH-CH-C-F); 126,5; 128,8; 129,1 ; 140,5 (quart. -Phenyl); 148,3 (quart. C-N-); 156,4-158,8 (d, JC,F = 239 Hz, C-F). GC-MS: m/e = 284 [M+], 207 [M+ - Phenyl], 193 [M+ - CH2-Phenyl], 150, 122, 70,
Beispiel 2:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,40 g) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 2,22 mmol (= 0,30 g = 0,30 ml) para-Methoxystyrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) n-BuLi- Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester wird das Produkt 1-(4-Fluorphenyl)-4-[2-(4-methoxyphenyl)-1- ethyl]piperazin als hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 77 % d. Th.
Molgewicht: 314,41 g/mol
RrWert: 0,60 (Hexan/Essigsäureethylester 3:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,55-2,80 (m, 8 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,07- 3,16 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 3,72 (s, 3 H, -OCH3); 6,75-6,80 (d, 2J = 8,50 Hz, 2 H, -CH-C-OCH3); 6,80-6,95 (m, 4 H, -CH-CH-C-F); 7,06-7,12 (d, 2J = 8,50 Hz, -CH- 3C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 34,1 (-CH2-C-Phenyl); 50,5 (-(CH2)2-N-CH2-);
53,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 55,7 (-OCH3); 61 ,1 (-CH2-N-Aromat); 114,3 (-CH-C-OCH3); 115,8-116,0 (d, 2JC.F = 22 Hz, -CH-C-F); 118,2-118,3 (d, 3JC,F = 8 Hz, -CH-CH-C-F);
125,3 (-CH-CH-C-OCH3); 130,0 (quart. C-Phenyl); 156,4-158,4 (d, 1JC,F = 199 Hz, -C-
F).
GC-MS: m/e = 314 [M+], 193 [M+ - CH2-Phenyl-OCH3], 150, 122, 95 [Phenyl-F+].
Beispiel 3:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,40 g) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 2,22 mmol (= 0,34 g) 2-Vinylnaphthalin mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-BuLi-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / π-Hexan (1 :1 ) wird das Produkt 1 -(4-Fluorphenyl)-4-[2-(2-naphthyl)-1 -ethyljpiperazin als hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 84 % d. Th.
Molgewicht: 334,44 g/mol
RrWert: 0,59 (Hexan/Essigsäureethylester 1 :1 )
H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,51-2,73 (m, 6 H, -(CH2)2-N-CH2-); 2,92-3,01 (m, 2 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,03-3,15 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 6,79-6,93 (m, 4 H, -CH-CH-C-F); 7,27-7,32 (dd, 2J = 8,0 Hz, 3J = 1 ,5 Hz, 1 H, arom.H); 7,34-7,42 (m, 2 H, arom. H); 7,57-7,62 (s, 1 H, arom. H); 7,68-7,77 (m, 3 H, arom. H). "C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 34,1 (-CH2-Phenyl); 50,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 53,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 60,7 (-CH2-N-Aromat); 115,8-116,0 (d, 2JC.F = 22 Hz, -CH-C- F); 118,2-118,3 (d, 3JC,F = 8 Hz, -CH-CH-C-F); 125,7-128,4 (arom. C); 132,5, 134,0 (quart. C-Naphthyl); 138,0 (quart. -CH2-C-Naphthyl); 148,3 (quart. C-N-); 156,4- 158,8 (d, 1JC,F = 239 HZ, -C-F). GC-MS: m/e = 334 [M+], 193 [M+ - CH2-Naphthyl], 150, 122, 95 [Phenyl-F+], 70, Beispiel 4:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,39 g) 1-(3-Methylphenyl)piperazin, 2,22 mmol
(= 0,23 g = 0,25 ml) Styrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-BuLi-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester wird das Produkt 4-(2-Phenyl-1-ethyl)-1-(3-tolyl)piperazin als hellbrauner Feststoff erhalten.
Ausbeute: 99 % d. Th.
Molgewicht: 280,41 g/mol
RrWert: 0,66 (Hexan/Essigsäureethylester 3 :1 )
H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,24 (s, 3 H, -CH3); 2,57-2,66 (m, 6 H, -(CH2)2- N-CH2-); 2,76-2,83 (m, 2 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,13-3,20 (m, 4 H, -(CH2)2-N- Aromat); 6,60-6,71 (s und 2 d, 3 H, 2J = 8,00 Hz, -N-Aromat-H); 7,06-7,10 (t, 2J = 8,00 Hz, 1 H, -N-Aromat-H); 7,10-7,25 (m, 5 H, -CH2-Phenyl-H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 22,2 (-CH3); 34,0 (-CH2-Pheπyl); 49,6 (- (CH2)2-N-CH2-); 53,8 (-(CH2)2-N-CH2-); 60,9 (-CH2-N-Aromat); 113,6, 117,3, 121 ,1 , (C-Tolyl); 126,5, 128,8, 129,1 (C-Phenyl); 129,3 (C-Tolyl); 139,2 (quart. C-CH3); 140,6 (quart. C-Phenyl); 151 ,7 (quart. C-N). GC-MS: m/e = 280 [M+], 189 [M+ - CH2-Phenylj, 146, 91 [Phenyl-CH3 +], 70,
Beispiel 5:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,51 g) 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 2,22 mmol (= 0,23 g = 0,25 ml) Styrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) n-BuLi-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / n-Hexan (1 :1 ) wird das Produkt 4-(2-Phenyl-1-ethyl)-1-(3- trifluormethylphenyl)piperazin als gelbes Öl erhalten.
Ausbeute: 89 % d. Th.
Molgewicht: 334,38 g/mol RrWert: 0,62 (Hexan/Essigsäureethylester 1 :1 ) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,62-2,78 (m, 6 H, -(CH2)2-N-CH2-); 2,85-2,96
(m, 2 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,26-3,38 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 7,08-7,41 (m, 9
H, arom. H).
"C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 34,1 (-CH2-Phenyl); 49,2 (-(CH2)2-N-CH2-); 53,6 (-(CH2)2-N-CH2-); 60, 1 (-CH2-N-Aromat); 112,6-112,7 (q, 3JClF = 4 Hz, -CH-CH-
C-CF3); 115,3-115,5 (q, 3JC.F = 4 Hz, -N-C-CH-C-CF3); 119,1 ; 120,8-128,9 (q, 1JClF =
273 Hz, -CF3); 126,7, 129,0, 129,2 (C-Phenyl); 130,1 ; 131 ,4-132,6 (q, 2JC,F = 19 Hz,
-C-CF3); 140,6 (quart. C-Phenyl); 151 ,9 (quart. C-N-).
GC-MS: m/e = 334 [M+], 243 [M+ - CH2-Phenyl], 200, 172, 145 [Phenyl-CF3 +], 105, 91 , 70,
Beispiel 6:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,43 g) 1 -(2-Methoxyphenyl)piperazin, 2,22 mmol (= 0,23 g = 0,25 ml) Styrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-Buü-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / π-Hexan (1 :2) wird das Produkt 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-phenyl-1-ethyl)piperazin als gelbes Öl erhalten.
Ausbeute: 95 % d. Th. Molgewicht: 296,41 g/mol
RrWert: 0,48 (Hexan/Essigsäureethylester 1 :1 )
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,62-2,89 (m, 6 H, -(CH2)2-N-CH2-); 2,80-2,89
(m, 2 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,07-3,19 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 3,37 (s, 3 H, - OCH3); 6,83-7,03 (m, 4 H, Arylpiperazin-H); 7,17-7,33 (m, 5 H, Phenyl-H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 34,0 (-CH2-Phenyl); 51 ,5 (-(CH2)2-N-CH2-);
53,8 (-(CH2)2-N-CH2-); 55,7 (-OCH3); 61 ,0 (-CH2-N-Aromat); 111 ,6, 118,6, 121 ,4,
123,3 (C-Aromat-Arylpiperazin); 126,5, 128,8, 129,1 (C-Phenyl); 140,7 (quart. C-
Phenyl); 141 ,7 (quart. C-N-); 152,7 (quart. C-OCH3). GC-MS: m/e = 296 [M+], 205 [M+ - CH2-Phenyl], 190 [M+ - CH3-CH2-Phenyl], 162,
120, 105, 91 , 70, Beispiel 7:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,40 g) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 2,22 mmol (=
0,31 g = 0,28 ml) 4-Chlorstyrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-BuLi-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester wird das Produkt 1-(4-Fluorphenyl)-4-[2-(4-chlorphenyl)-1 -ethyljpiperazin als hellgelber Feststoff erhalten.
Ausbeute: 98 % d. Th.
Molgewicht: 318,83 g/mol RrWert: 0,53 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,51-2,82 (m, 6 H, -(CH2)2-N-CH2-); 3,09 (dd,
2 H, -(CH2-Phenyl); 3,12-3,29 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 6,76-6,95 (m, 4 H, F-
Arylpiperazin-H); 7,08 (d, 2 H, J = 8,50 Hz, arom. H); 7,17-7,23 (m, 2 H, arom. H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 32,9 (-CH2-Phenyl); 50,2 (-(CH2)2-N-CH2-);
53,2 (-(CH2)2-N-CH2-); 60,1 (-CH2-N-Aromat); 115,4-115,6 (d, J = 22 Hz, -CH-C-F);
117,8-117,9 (d, J = 8 Hz, -CH-CH-C-F); 128,5, 130,0 (C-Chloraromat); 131 ,8 (quart.
C-Cl); 138,7 (quart. C-Chloraromat); 147,9 (quart. C-N-); 156,0-158,4 (d, J = 238
Hz, -C-F). GC-MS: m/e = 318 [M+], 193 [M+ - CH2-CI-Phenyl], 178, 150, 122, 95, 70, 42, 28,
EA: Ber: C 67,81 H 6,32 N 8,79
Gef: C 67,57 H 6,45 N 8,97
Beispiel 8: Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,36 g = 0,34 ml) Phenylpiperazin, 2,22 mmol (= 0,26 g = 0,30 ml) 3-Methylstyrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) n-Buü-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / n-Hexan (3:1 ) wird das Produkt 1-Phenyl-4-[2-(3-methylphenyl)-1 -ethyljpiperazin als hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 93 % d. Th.
Molgewicht: 280,42 g/mol
RrWert: 0,77 (Hexan/Essigsäureethylester 3:1 ) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 2,52 (s, 3 H, -CH3); 2,82-2,95 (m, 6 H, -(CH2)2-
N-CH2-); 3,01 (m, 2 H, -(CH2)2-N-CH2-CH2-); 3,48 (m, 4 H, -(CH2)2-N-Aromat); 7,03-
7,27 (m, 6 H); 7,39 (t, 1 H, J = 7,00 Hz); 7,48 (t, 2 H, J = 7,50 Hz). "C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 21 ,4 (-CH3); 33,5 (-CH2-Phenyl); 49,2 (-
(CH2)2-N-CH2-); 53,2 (-(CH2)2-N-CH2-); 60,6 (-CH2-N-Aromat); 116,0; 119,7; 125,7;
126,8; 128,3; 129,1 ; 129,5; 138,0 (quart. C-Phenyl); 140,1 (quart. C-CH3); 151 ,3
(quart. C-N-).
GC-MS: m/e = 280 [M+], 151 , 137, 129, Elementaranalyse: Ber: C 81 ,38 H 8,63 N 9,99
Gef: C 81 ,01 H 8,48 N 9,84
Beispiel 9: Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,36 g = 0,34 ml) Phenylpiperazin, 2,22 mmol (= 0,26 g = 0,29 ml) α-Methylstyrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) n-Buü-Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / n-Hexan (3 :1 ) wird das Produkt 1-Phenyl-4-(2-phenylpropyl)piperazin als hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 86 % d. Th.
Molgewicht: 280,42 g/mol
RrWert: 0,70 (Hexan/Essigsäureethylester 3:1 )
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 1 ,33 (d, 3 H, J = 7,00 Hz, -CH3); 2,53-2,72 (m, 6 H, -(CH2)2-N-CH2-); 3,03 (sextett, 1 H, J = 7,00 Hz, -CH-); 3,15-3,25 (m, 4 H, -
(CH2)2-N-Aromat); 6,86 (t, 1 H, J = 7,00 Hz, p-H-Arylpiperazin); 6,93 (d, 2 H, J =
8,00 Hz, o-H-Arylpiperazin); 7,20-7,35 (m, 7 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 20,0 (-CH3); 37,4 (-CH-Phenyl); 49,1 (-(CH2)2-
N-CH2-); 53,5 (-(CH2)2-N-CH2-); 66,1 (-CH2-N-Aromat); 115,0; 119,5; 126,1 ; 127,2; 128,3; 129,0; 146,1 (quart. C-Phenyl); 151 ,4 (quart. C-N-).
GC-MS: m/e = 280 [M+], 175 [M+ - CH3-CH-Phenylj, 160 [M+- CH3-CH-Phenyl, -CH3j,
132, 104, 70, 56, 28, Elementaranalyse: Ber: C 81 ,38 H 8,63 N 9,99
Gef: C 81 ,37 H 8.65 N 9,82
Beispiel 10:
Gemäß AAV werden 2,22 mmol (= 0,36 g = 0,34 ml) Phenylpiperazin, 2,22 mmol (= 0,26 g = 0,29 ml) /?-trans-Methylstyrol mit 5 mol% (= 0,111 mmol = 70 μl) π-BuLi- Lösung umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Trennung mit Essigsäureethylester / π-Hexan (3:1 ) wird das Produkt 1-Phenyl-4-(1-methyl-2- phenylethyl)piperazin als gelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 71 % d. Th.
Molgewicht: 280,42 g/mol
RrWert: 0,56 (Hexan/Essigsäureethylester 3:1 )
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 0,97 (d, 3 H, J = 6,50 Hz, -CH3); 2,42 (dd, 1 H, J = 12,50 Hz, J = 9,00 Hz, -CH2-CH-); 2,76 (m, 4 H, -(CH2)2-N-CH2-); 2,84 (m, 1 H, - CH-CH3); 3,00 (dd, 1 H, J = 13,00 Hz, J = 4,00 Hz, -CH2-CH-); 3,19 (m, 4 H, -(CH2)2- N-Aromat); 6,82 (t, 1 H, J = 7,00 Hz, p-H-Arylpiperazin); 6,91 (d, 2 H, J = 8,00 Hz, o- H-Arylpiperazin); 7,11-7,27 (m, 7 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, 25°C): δ = 14,4 (-CH3); 39,4 (-CH-Phenyl); 48,5 (-(CH2)2- N-CH2-); 49,6 (-(CH2)2-N-CH-); 61 ,3 (-CH2-N-Aromat); 116,1 ; 119,6; 125,8; 128,2; 129,1 ; 129,3; 140,5 (quart. C-Phenyl); 151 ,5 (quart. C-N-). GC-MS: m/e = 280 [M+], 189 [M+- CH2-Phenyl], 174 [M+ - CH2-Phenyl, -CH3], 160, 132, 120, 91 , 56, 28, Elementaranalyse: Ber: C 81 ,38 H 8,63 N 9,99
Gef: C 81 ,57 H 8,76 N 9,75

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1.) Verfahren zur Herstellung eines 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazins der Formel (I)
durch Umsetzung eines 1-Arylpiperazins der Formel (II)
/ \ Ar-N N-H (II)
\ /
mit einem aromatischen Olefin der Formel (III)
Ar'CR1=CHR2 (III)
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines basischen
Katalysators, wobei in den Formeln (I) bis (III)
• Ar und Ar' unabhängig voneinander einen Arylrest darstellen, ausgewählt aus der Gruppe der kondensierten und nicht kondensierten Ce-C22- Aromaten und der kondensierten oder nicht kondensierten C5-C22- Heteroaromaten, die im Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder
Schwefelatom aufweisen;
• Ri und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen d-C8- Alkyl- oder einen Arylrest Ar darstellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der basische Katalysator ausgewählt ist aus Alkali- und Erdalkaliamiden sowie Alkali- und Erdalkalikohlenwasserstoffen.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von mindestens zwei basischen Katalysatoren verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der basische Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 20 Mol-%, insbesondere von 0,1 bis 5 Mol-%, bezogen auf das Arylpiperazin der Formel (II), eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylreste Ar oder Ar' unabhängig voneinander bis zu 8 Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom oder einen Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C8-Alkoxy-, Ci-Cβ-Acyloxy-, HO-, O2N-, CN-, HOC(O)-, HC(O)-, HOS(O)2-, R4S(0)2-, R4S(O)-, H2N-, R4N(H)-, R4 2N-, R4C(O)N(H)-, R C(O)-, (OCH)HN-, Ar"C(O)-, ArC(O)O-, CF3-, H2NC(O)-, R4OC(O)C(H)=C(H)-, Ar"2P(O)-, R4 2P(O)-, R4 3Si- oder einen Heteroarylrest mit
5 oder 6 Atomen im Arylriπg darstellen, wobei R4 einen Cι-Cι2-Alkylrest darstellt und Ar" ausgewählt ist aus der Gruppe der kondensierten oder nicht kondensierten C6-C22-Aromaten und der kondensierten oder nicht kondensierten C5-C22-Heteroaromaten, die im Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen.
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