EP1077676A2 - Cyclosporin-zubereitungen - Google Patents

Cyclosporin-zubereitungen

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Publication number
EP1077676A2
EP1077676A2 EP99922158A EP99922158A EP1077676A2 EP 1077676 A2 EP1077676 A2 EP 1077676A2 EP 99922158 A EP99922158 A EP 99922158A EP 99922158 A EP99922158 A EP 99922158A EP 1077676 A2 EP1077676 A2 EP 1077676A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cyclosporin
solution
dry powder
preparations
particles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99922158A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Heger
Helmut Auweter
Peter PFLÜGER
Jörg Breitenbach
Rudolf Binder
Jürgen Zeidler
Gunther Berndl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1077676A2 publication Critical patent/EP1077676A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the present invention relates to cyclosporin preparations in which the cyclosporin is present colloidally in the form of solid, X-ray amorphous particles.
  • Cyclosporins a series of non-polar, cyclic oligopeptides, are characterized by their immunosuppressive effect. Among them, the 11-amino acid cyclosporin A obtained by fermentation has gained therapeutic importance.
  • cyclosporin formulations have been developed for both oral and intravenous use, oral administration of cyclosporin is preferred because it ensures better patient compliance.
  • cyclosporin A which is quite large with a molecular weight of 1202 g / mol, has a high lipophilicity, which at the same time manifests itself in a very low water solubility ( ⁇ 0.004% m / V). Due to a certain solubility in oils such as olive
  • oral forms currently available on the market are either emulsion concentrates for administration as solutions or microemulsions filled in capsules.
  • 35 solvents such as ethanol and / or oil are used to solubilize the cyclosporin.
  • the bioavailability can, however, be subject to strong fluctuations in the range from 10 to 60%. These fluctuations 40 are related to the galenic form and the condition of the preparation in the gastrointestinal tract. Furthermore, natural fat digestion has a significant influence on the absorption of the cyclosporin administered orally.
  • WO 97/07787 also describes cyclosporin formulations which, in addition to the active ingredient, contain an alkanolic solvent such as ethanol or propylene glycol and a nonionic polyoxyalkylene derivative as a surface-active substance.
  • an alkanolic solvent such as ethanol or propylene glycol
  • a nonionic polyoxyalkylene derivative such as a surface-active substance.
  • a disadvantage of such forms is, on the one hand, that they contain solvents, especially ethanol, and, on the other hand, that the cyclosporin tends to recrystallize at low temperatures, which is problematic in terms of storage stability. Such precipitates are largely not absorbed, so that even bioavailability may not be guaranteed.
  • EP-A 425 892 discloses a process for improving the bioavailability of active pharmaceutical ingredients with peptide bonds, wherein a solution of the active ingredient in a water-miscible organic solvent is rapidly mixed with an aqueous colloid, so that the active ingredient is in a colloidally dispersed form Shape fails.
  • WO 93/10767 describes oral administration forms for peptide medicaments in which the medicament is incorporated into a gelatin matrix in such a way that the colloidal particles which form are present in a charge-neutral manner.
  • a disadvantage of such forms, however, is their tendency to flocculate.
  • the object of the present invention was to find dosage forms of cyclosporin which are suitable for oral administration and which are free from solvents and whose bioavailability is comparable to the microemulsions.
  • solid cyclosporin preparations have been found in which the cyclosporin is present in the form of solid, X-ray amorphous particles in a colloidal dispersion in a matrix of a polymeric coating material.
  • Cyclosporin A has a melting point of 148-151 ° C. and is used as a colorless, crystalline substance.
  • the cyclosporin is particulate embedded in an envelope matrix consisting of one or more polymeric stabilizers.
  • Suitable polymeric stabilizers according to the invention are swellable protective colloids such as, for example, beef, pork or fish gelatin, starch, dextrin, pectin, gum arabic, lignin sulfonates, chitosan, polystyrene sulfonate, alginates, casein, caseinate methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl dextran, milk powder or skimmed milk or mixtures of these protective colloids.
  • Homopolymers and copolymers based on the following monomers are also suitable: ethylene oxide, propylene oxide, acrylic acid, maleic anhydride, lactic acid, N-vinylpyrrolidone, vinyl acetate, ⁇ - and ⁇ -aspartic acid.
  • gelatin types mentioned is particularly preferably used, in particular acidic or basic degraded gelatin with Bloom numbers in the range from 0 to 250, very particularly preferably gelatin A 100, A 200, B 100 and B 200 and low molecular weight, enzymatically degraded gelatin types with the Bloom number 0 and molecular weights from 3,000 to 30,000 D such as Collagel A and Gelitasol P (Stoess, Eberbach) or chemically modified gelatin such as Gelafundin (B. Braun, Melsoder) and mixtures of these gelatin Sorts.
  • acidic or basic degraded gelatin with Bloom numbers in the range from 0 to 250 very particularly preferably gelatin A 100, A 200, B 100 and B 200 and low molecular weight, enzymatically degraded gelatin types with the Bloom number 0 and molecular weights from 3,000 to 30,000 D such as Collagel A and Gelitasol P (Stoess, Eberbach) or chemically modified gelatin such as Gelafundin (B
  • the preparations also contain low molecular weight surface-active compounds.
  • amphiphilic compounds or mixtures of such compounds are particularly suitable. Basically, all surfactants with an HLB value of 5 to 20 can be used.
  • suitable surface-active substances are: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyl tartaric acid, polyglycerol fatty acid esters such as e.g.
  • the amounts of the various components are chosen according to the invention so that the preparations 0.1 to 70% by weight, preferably 1 to 40% by weight, of cyclosporin, 1 to 80% by weight, preferably 10 to 60% by weight. % of one or more polymeric stabilizers and 0 to 50 wt .-%, preferably 0.5 to 20 wt .-% of one or more low molecular weight stabilizers.
  • the percentages by weight relate to a dry powder.
  • the preparations can also contain antioxidants and / or preservatives to protect the cyclosporin.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, t-butylhydroxytoluene, t-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid, Sodium benzoate or ascorbyl palmitate.
  • the antioxidants or preservatives can be present in amounts of 0 to 10% by weight, based on the total amount of the preparation. It may also be advisable to add lipoprotein blockers to the preparations in order to improve the absorption of the cyclosporin, for example polyoxyethylene cholesterol ether.
  • the preparations may also contain plasticizers to increase the stability of the end product.
  • plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose,
  • Lactose is preferably used as the plasticizer.
  • the plasticizers can be contained in amounts of 0 to 50% by weight.
  • the preparations can also contain edible oils and / or fats to increase the colloidal stability of the preparation according to the invention.
  • Suitable oils and fats are e.g. of vegetable origin such as sunflower oil, peanut oil, corn oil, linseed oil, olive oil, poppy oil, rape oil, castor oil, coconut oil, aradis oil, soybean oil, palm oil or cottonseed oil.
  • Other suitable oils or fats are fish oils, cattle claw oil, lard, beef chalk and butterfat.
  • the oils and fats can be contained in the preparation according to the invention in the range from 0 to 50% by weight, based on cyclosporin.
  • the oil or fat is stored in the colloidal particles containing solid cyclosporin. When choosing the type and amount of oil or fat, it is crucial that the colloidal cyclosporin-containing particles continue to be present as solid particles at application temperatures (T ⁇ 40 ° C.).
  • auxiliaries such as binders, disintegrants, flavors, vitamins, colorants, wetting agents, additives influencing the pH value (cf. H. Sucker et al., Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) can also be used via the organic solvent or aqueous phase are introduced.
  • a solution of the cyclosporin is first prepared in a suitable solvent, solution in this context meaning a true molecularly disperse solution or a melt emulsion.
  • suitable solvents are organic, water-miscible solvents which are volatile and thermally stable and contain only carbon, hydrogen and oxygen. It is expedient for them to be at least 10% by weight miscible with water and have a boiling point below 200 ° C. and / or have less than 10 carbon atoms.
  • Corresponding alcohols are preferred. hole, esters, ketones and acetals.
  • ethanol, n-propanol, isopropanol 1,2-butanedio-1-methyl ether, 1,2-propanediol-in-propyl ether or acetone are used.
  • a molecularly disperse solution of the cyclosporin in the selected solvent is dissolved at temperatures in the range from preferably 20 to 150 ° C. within a period of less than 120 seconds, preference being given, if appropriate, to an excess pressure of up to 100 bar - wise 30 bar, can work.
  • the cyclosporin solution is prepared in such a way that the mixture of cyclosporin and solvent is heated to 150 to 240 ° C. over a period of less than 10 seconds above the melting point of the cyclosporin, optionally with an excess pressure of can work up to 100 bar, preferably 30 bar.
  • the concentration of the cyclosporine solution thus prepared is generally 10 to 500 g of cyclosporine per 1 kg of solvent.
  • the low molecular weight stabilizer is added directly to the cyclosporin solution.
  • Cyclosporin solution mixed with an aqueous solution of the polymeric shell material.
  • concentration of the solution of the polymeric coating material is 0.1 to 200 g / 1, preferably 1 to 100 g / 1.
  • a high mechanical energy input is recommended when mixing the cyclosporin solution with the solution of the coating material.
  • Such energy input can take place, for example, by vigorous stirring or shaking in a suitable device, or by injecting the two components into a mixing chamber with a hard jet, so that vigorous mixing occurs.
  • the mixing process can be carried out batchwise or, preferably, continuously.
  • cyclosporin precipitates in the form of solid, X-ray amorphous particles.
  • the suspension or colloid obtained in this way can then be converted into a dry powder in a manner known per se, for example by spray drying, freeze drying or drying in a fluidized bed
  • the preparation of the preparations according to the invention is carried out by adjusting the pH of the solution of the shell material, in particular gelatin, and a solution of cyclosporin in such a way that no charge neutrality occurs in the cyclosporin particles which forms, that is to say that the pH of the
  • the average particle diameter of the solid cyclosporin particles in the matrix of the polymeric shell material is 20 to 1000 nm, preferably 100 to 600 nm.
  • the spherical cyclosporin particles are completely X-ray amorphous.
  • X-ray amorphous means the absence of crystal interference in X-ray powder diagrams (cf. H.P. Klug, L.E. Alexander, "X-Ray Diffraction procedures for Polycrystalline and Amorphous Materials, John Wiley, New York, 1959).
  • the dry powders obtained according to the invention can be used in all customary oral dosage forms.
  • the powders can be filled into hard or soft gelatin capsules or compressed into tablets using the usual aids.
  • the powders are also suitable for use as drinking forms, for example as drinking granules, in effervescent tablets, juices, syrup forms or in sachets, and for parenteral applications. Even after redispersion, uniform, finely divided suspensions (hydrosols) or colloids are obtained.
  • the preparations according to the invention not only offer the advantage that they are completely free from solvents such as ethanol, but also have good bioavailability which is quite comparable to that of the microemulsions. In view of the prior art, such a good bioavailability was not to be expected for a preparation which contains cyclosporin in solid form.
  • this molecularly disperse solution was fed to a mixing chamber at 25 ° C. There, the mixture was mixed with 537 g of an aqueous solution adjusted to pH 9.2 using 1 N NaOH
  • Spray drying of the product la gave a nanoparticulate dry powder.
  • the active ingredient content in the powder was determined by chromatography to be 9.95% by weight.
  • the dry powder dissolves in drinking water to form a white, cloudy dispersion (hydrosol).
  • FIG. 5 shows a cryo-TEM image of the dry powder redispersed in tap water according to lb).
  • the spherical nanoparticulate cyclosporin particles with an average diameter of D 500 nm are clearly visible.
  • This figure shows that after the redispersion of the dry powder, a colloidally disperse cyclosporin solution is formed again, in which the individual colloid particles are not aggregated.
  • this molecularly disperse solution was fed to a mixing chamber at 135 ° C. There it was mixed with 393.9 g of an aqueous solution adjusted to pH 9.2 using 1 N NaOH
  • the mean particle size was determined to be 285 nm with a variance of 48% by quasi-elastic light scattering.
  • Freeze drying of the product resulted in a nanoparticulate dry powder.
  • the active ingredient content in the powder was determined by chromatography to be 16.1% by weight of cyclosporin.
  • the dry powder dissolved in drinking water to form a white, cloudy hydrosol.
  • FIG. 3 shows the pH-dependent mobility curves of an aqueous dispersion of active ingredient, gelatin and dry powder according to 2b) (spray drying).
  • the mobility curve of the crystalline cyclosporin A used as the starting material differs significantly in the level of mobility and the position of the isoelectric point from that of the micronized dry powder according to 2b).
  • the isoelectric point of the redispersed dry powder coincides with that of the gelatin used. This shows that the nanoparticulate cyclosporin particles are embedded in a gelatin shell.
  • a colloidally disperse cyclosporin A dispersion was prepared from 4.5 g of cyclosporin A, 0.9 g of ascorbyl palmitate, 9.6 g of gelatin A 100 Bloom and 7.2 g of lactose.
  • the mean particle size was determined to be 280 nm with a variance of 21% by quasi-elastic light scattering.
  • a nanoparticulate dry powder with a cyclosporin A content (determined by chromatography) of 19.9% by weight was obtained by spray drying.
  • the dry powder dissolved in drinking water to form a white, cloudy dispersion (hydrosol).
  • the mean particle size was determined immediately after redispersion to be 377 nm with a variance of 45% by quasi-elastic light scattering.
  • FIG. 3 shows the scatter curves of the dry powder obtained in each case by spray drying according to 2b) (upper curve) and 3b) (lower curve), in contrast to the scatter curve of the crystalline cyclosporin starting material, which contains sharp interferences, shown in FIG. 1, show the scatter curves the dry powder only exhibits diffuse, broad interference maxima, as are typical for amorphous materials.
  • a preparation was produced in the same way as in production example 3, in which fish gelatin with molecular weight fractions of 10 3 to 10 7 D was used as the coating matrix material.
  • Cyclosporin was administered in the corresponding preparation to beagle dogs with a weight in the range from 8 to 12 kg either orally as a solid form or by gavage in liquid forms. Liquid forms were placed in 50 ml of water and rinsed with a further 50 ml of water. Solid forms were administered without water. The feed was withdrawn from the animals 16 h before the substance was administered, and the animals were fed again 4 h after the substance was administered. The dogs were given substance before and in the time grid up to 32 h after substance administration, blood was drawn from the jugular vein or the antebrachial vein in heparinized vessels. The blood was frozen and stored at -20 ° C until analytical processing. Blood levels were determined using a validated, internally standardized GC-MS method.
  • Form 1 Sandimmun Optoral, capsule, 100 mg active ingredient
  • Form 2 dry powder according to preparation example 1, active ingredient dose 100 mg; Administration as Hydroso1
  • Form 3 dry powder according to preparation example 3, active ingredient dose 100 mg administration as hydrosol
  • this molecularly disperse solution was fed to a mixing chamber at 135 ° C. There, the mixture was mixed with 412.3 g of an aqueous solution of 8.9 g of gelatin A 100 Bloom and 6.5 g of lactose in demineralized water, which had been adjusted to pH 9.2 using 1 N NaOH. The entire process was carried out under pressure limitation to 30 bar in order to evaporate the solution means to prevent. After mixing, a colloidally disperse cyclosporin A dispersion with a white, cloudy color was obtained.
  • the mean particle size was determined to be 273 nm with a distribution width of ⁇ 37% by quasi-elastic light scattering.
  • Spray drying of the product from the manufacturer's example resulted in a nanoparticulate dry powder.
  • the active substance content in the powder was determined by chromatography to be 15.21% by weight of cyclosporin A (theoretical value: 15.54% by weight).
  • the dry powder dissolves in drinking water to form a white cloudy dispersion (hydrosal).
  • the average particle size was determined immediately after redispersion to be 352 nm with a distribution width of ⁇ 42% by quasi-elastic light scattering.

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Abstract

Feste oder flüssige Cyclosporin-Zubereitungen für die orale Verabreichung, in denen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers in eine Hüllmatrix eingebettet vorliegt.

Description

Cyclosporin-Zubereitungen
Beschreibung
5
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin-Zubereitungen, in denen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloidal vorliegt.
10 Cyclosporine, eine Reihe von unpolaren, cyclischen Oligopeptiden, zeichnen sich durch ihre immunsuppressive Wirkung aus. Unter ihnen hat vor allem das durch Fermentation gewonnene, aus 11 Aminosäuren bestehende, Cyclosporin A therapeutische Bedeutung gewonnen.
15
Obwohl Cyclosporinformulierungen sowohl für orale als auch für intravenöse Anwendung entwickelt wurden, wird die orale Verabreichung von Cyclosporin bevorzugt, da sie eine bessere Patienten- compliance gewährleistet.
20
Allerdings weist das mit einem Molekulargewicht von 1202 g/mol recht grosse Cyclosporin A eine hohe Lipophilie auf, welche sich gleichzeitig in einer sehr geringen Wasserlöslichkeit äußert (< 0,004% m/V). Durch eine gewisse Löslichkeit in Ölen wie Olive-
25 nöl sowie in Ethanol wurde es möglich, Emulsionskonzentrate zu entwickeln, welche bei peroraler Verabreichung zu einer, wenn auch relativ variablen, Bioverfügbarkeit von circa 30 % führen (Vgl. R.H. Müller et al. in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart,
30 1997, S. 118-125) .
Derzeitig am Markt erhältiche perorale Formen sind dementsprechend entweder Emulsionskonzentrate zur Verabreichung als Lösungen oder in Kapseln gefüllte Mikroemulsionen. In beiden Fällen 35 werden Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Öl zur Solubilisierung des Cyclosporins eingesetzt.
Dabei kann die Bioverfügbarkeit allerdings starken Schwankungen im Bereich von 10 bis 60 % unterworfen sein. Diese Schwankungen 40 stehen im Zusammenhang mit der galenischen Form und dem Zustand der Zubereitung im Gastrointestinaltrakt . Weiterhin hat die natürliche Fettverdauung einen signifikanten Einfluß auf die Absorption des peroral verabreichten Cyclosporins.
45 Auch in der WO 97/07787 werden Cyclosporinformulierungen beschrieben, die neben dem Wirkstoff einen alkanolisch.es Lösungsmittel wie Ethanol oder Propylenglycol sowie ein nichtionisches Polyoxyalkylenderivat als oberflächenaktive Substanz enthalten.
Nachteilig an solchen Formen ist jedoch zum einen, daß sie Lösungsmittel, vor allem Ethanol, enthalten, zum anderen, daß das Cyclosporin bei niedrigen Temperaturen dazu neigt, zu rekristallisieren, was hinsichtlich der Lagerstabilität problematisch ist. Solche Präzipitate werden nämlich weitestgehend nicht absorbiert, sodaß eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit unter Umständen nicht gewährleistet ist.
Aus der EP-A 425 892 ist ein Verfahren zur Verbesserung der Bio- Verfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Peptid- bindungen bekannt, wobei eine Lösung des Wirkstoffs in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wässrigen Kolloid schnell vermischt wird, sodaß der Wirkstoff in kolloiddisperser Form ausfällt.
In der WO 93/10767 sind perorale Applikationsformen für Peptid- arzneimittel beschrieben, in denen das Arzneimittel in der Weise in eine Gelatinematrix eingebaut wird, daß die sich bildenden kolloidalen Teilchen ladungsneutral vorliegen. Nachteilig an sol- chen Formen ist jedoch deren Neigung zum Ausflocken.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die orale Verabreichung geeignete Darreichungsformen von Cyclosporin zu finden, die frei von Lösungsmitteln sind und hinsichtlich ihrer Bio- Verfügbarkeit mit den Mikroemulsionen vergleichbar sind.
Demgemäß wurden feste Cyclosporin-Zubereitungen gefunden, in denen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers verteilt in einer Matrix eines polymeren Hüll- materials vorliegt.
Erfindungsgemäß lassen sich alle Cyclosporine verarbeiten, bevorzugt ist jedoch Cyclosporin A. Cyclosporin A weist einen Schmelzpunkt von 148-151°c auf und wird als farblos kristalline Substanz eingesetzt.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist das Cyclosporin partikulär in eine aus einem oder mehreren polymeren Stabilisatoren bestehende Hüllmatrix eingebettet. Als polymere Stabilisatoren eignen sich erfindungsgemäß quellbare Schutzkolloide wie beispielsweise Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Ligninsulfo- nate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen dieser Schutzkolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis folgender Monomeren: Ethylenoxid, Propylenoxid, Acryl- säure, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinyl- acetat, α- und ß-Asparaginsäure . Besonders bevorzugt wird eine der genannten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatine- typen mit der Bloom-Zahl 0 und Molekulargewichten von 3.000 bis 30.000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) bzw. chemisch modifizierte Gelatine wie z.B. Gelafundin (Fa. B. Braun, Melsungen) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten.
Weiterhin enthalten die Zubereitungen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglyce- rins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester, 2- (2'- stearoyllactyl) -milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß so gewählt, daß die Zubereitungen 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 40 Gew.-%, an Cyclosporin, 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% eines oder mehrerer polymerer Stabilisatoren und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-% eines oder mehrerer niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz des Cyclosporins enthalten. Geei- gnete Antioxidantien oder Konservierungsstoffe sind beispielsweise α-Tocopherol, t-Butyl-hydroxytoluol, t-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure, Natriumbenzoat oder Ascorbylpalmitat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Geamtmenge der Zubereitung, enthalten sein. Ebenso kann es sich empfehlen, den Zubereitungen Lipoproteinblok- ker zur Verbesserung der Resorption des Cyclosporins zuzugeben, beispielsweise Polyoxyethylencholesterolether.
Weiterhin können die Zubereitungen noch Weichmacher zur Erhöhung der Stabilität des Endprodukts enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose,
Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glyce- rin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0 bis 50 Gew. % enthalten sein.
Weiterhin können die Zubereitungen noch eßbare Öle und/oder Fette zur Erhöhung der kolloidalen Stabilität der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten. Geeignete Öle und Fette sind z.B. pflanzlichen Ursprungs wie Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Lein- samenöl, Olivenöl, Mohnöl, Rüböl, Rizinusöl, Kokosöl, Aradisöl, Sojaöl, Palmöl oder Baumwollsamenöl . Andere geeignete Öle oder Fette sind Fischöle, Rinderklauenöl , Schweineschmalz, Rindertalk und Butterfett. Die Öle und Fette können in der erfindungsgemäßen Zubereitung im Bereich von 0 - 50 Gew.-%, bezogen auf Cyclosporin, enthalten sein. In der Formulierung lagert sich das Öl bzw. Fett in die festen Cyclosporin enthaltenden kolloidalen Partikel ein. Entscheidend ist bei der Wahl der Art und Menge des Öls bzw. Fettes, daß die kolloidalen Cyclosporin enthaltenden Partikel bei Anwendungstemperaturen (T < 40°C) weiterhin als feste Partikel vorliegen.
Weitere galenische Hilfsmittel wie Bindemittel, Sprengmittel, Geschmacksstoffe, Vitamine, Farbstoffe, Netzmittel, den PH-Wert beeinflussende Zusätze (vgl. H. Sucker et al . , Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) können ebenfalls über das organische Lösungsmittel oder die wäßrige Phase eingebracht werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst eine Lösung des Cyclosporins in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt, wobei Lösung in diesem Zusammenhang eine echte molekulardisperse Lösung oder eine Schmelzeemulsion bedeutet. Als Lösungsmittel geeignet sind organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, welche flüchtig und thermisch stabil sind und nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthalten. Zweckmäßiger- weise sind sie zu mindestens 10 Gew.-% mit Wasser mischbar und weisen einen Siedepunkt von unter 200 °C auf und/oder haben weniger als 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind entsprechende Alko- hole, Ester, Ketone und Acetale. Insbesondere verwendet man Ethanol, n-Propanol, Isopropanol 1, 2-Butandio-l-methylether, 1, 2_Propandiol-l-n-propylether oder Aceton.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens wird eine molekulardisperse Lösung des Cyclosporins in dem gewählten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von vorzugsweise 20 bis 150 °C, innerhalb eines Zeitraums von weniger als 120 Sekunden löst, wobei man gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, Vorzugs- weise 30 bar, arbeiten kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclos- porin-Lösung so hergestellt, daß man die Mischung aus Cyclosporin und Lösungsmittel innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 Sekunden über den Schmelzpunkt des Cyclosporins auf 150 bis 240 °C erwärmt, wobei gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.
Die Konzentration der so hergestellten Cyclosporin-Lösung beträgt im allgemeinen 10 bis 500 g Cyclosporin pro 1 kg Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der niedermolekulare Stabilisator direkt zu der Cyclosporin-Lösung gegeben.
In einem sich daran anschließenden Verfahrensschritt wird die
Cyclosporin-Lösung mit einer wässrigen Lösung des polymeren Hüll- materialS vermischt. Die Konzentration der Lösung des polymeren Hüllmaterials beträgt 0,1 bis 200 g/1, vorzugsweise 1 bis 100 g/1.
Um beim Mischvorgang möglichst kleine Teilchengrößen zu erzielen, empfiehlt sich ein hoher mechanischer Energieeintrag beim Vermischen der Cyclosporin-Lösung mit der Lösung des Hüllmaterials. Ein solcher Energieeintrag kann beispielsweise durch starkes Rüh- ren oder Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung erfolgen, oder dadurch, daß man die beiden Komponenten mit hartem Strahl in eine Mischkammer einspritzt, sodaß es zu einer heftigen Vermischung kommt.
Der Mischvorgang kann diskontinuierlich oder, bevorzugt, kontinuierlich erfolgen. Als Folge des Mischvorgangs kommt es zu einer Präzipitation des Cyclosporins in Form fester, röntgenamorpher Partikel. Die so erhaltene Suspension bzw. das Kolloid kann dann auf an sich bekannte Weise in ein Trockenpulver überführt werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verfährt man so, daß man den pH-Wert der Lösung des Hüllmaterials, insbesondere von Gelatine, und einer Lösung des Cyclosporins so einstellt, daß bei den sich bildenden Cyclosporin-Partikel keine Ladungsneutralität auftritt, d.h. , man muß den pH-Wert der
Gelatinelösung nicht auf einen solchen Wert einstellen, daß sich bei Bildung der Partikel ein ladungsneutraler Zustand einstellt.
Der mittlere Teilchendurchmesser der festen Cyclosporinpartikel in der Matrix des polymeren Hüllmaterials beträgt 20 bis 1000 nm, vorzugsweise 100 bis 600 nm. Überraschenderweise sind die sphärischen Cyclosporin-Partikel völlig röntgenamorph. Röntgenamorph bedeutet in diesem Zusammenhang das Fehlen von Kristallinterferenzen bei Röntgenpulverdiagrammen (vgl. H.P. Klug, L.E. Alexan- der, "X-Ray Diffraction procedures for Polycristalline and Amor- phous Materials, John Wiley, New York, 1959).
Die erfindungsgemäß erhaltenen Trockenpulver lassen sich in allen üblichen oralen Arzneiformen einsetzen. So kann man beispiels- weise die Pulver in Hart- oder Weichgelatine-Kapseln füllen oder unter Verwendung der hierfür üblichen Hilfsmittel zu Tabletten verpressen.
Weiterhin eignen sich die Pulver aufgrund ihrer guten Redisper- gierbarkeit in Wasser zum Einsatz als Trinkformen, beispielsweise als Trinkgranulate, in Brausetabletten, Säften, Sirupformen oder in Sachets sowie für parenterale Anwendungen. Auch nach Redisper- gierung werden gleichmäßige feinteilige Suspensionen (Hydrosole) oder Kolloide erhalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bieten nicht nur den Vorteil, daß sie völlig frei von Lösungsmitteln wie Ethanol sind, sondern weisen auch eine gute Bioverfügbarkeit auf, die mit der der Mikroemulsionen durchaus vergleichbar ist. Eine solch gute Bio- Verfügbarkeit war im Hinblick auf den Stand der Technik für eine Zubereitung, die Cyclosporin in fester Form enthält, nicht zu erwarten.
Die Ergebnisse einer Hundestudie belegen die gute Bioverfüg- barkeit der Zubereitung im Vergleich zu einem Marktprodukt.
Herstellbeispiel 1
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff- gehalt im Bereich von 10 Gew.-% a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl- palmitat in 36 g Isopropanol bei 25°C eingerührt, wobei eine klare Lösung entstand.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 25 °C einer Mischkammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 537 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen
Lösung von 14,4 g Gelatine B 100 Bloom und 12 , 6 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar. Nach dem Mischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 256 nm bei einer Varianz von 31 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen- Verteilung zu D(4,3)= 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 < 1,22 μm bestimmt.
b) Trocknung der Dispersion a) zu einem nanopartikulären Trockenpulver
Sprühtrocknung des Produktes la) ergab ein nanopartikuläres Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 9,95 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dis- persion (Hydrosol) .
c) Röntgenweitwinkelstreuung
In Figur 1 sind die Streukurven von Wirkstoff (oben und Trockenpulver gemäß lb) (unten) abgebildet. Das Cyclosporin Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer Interferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristallin, im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpulvers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im nach lb) hergestellten Trockenpulver demnach röntgenamorph vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfsstoffe Lactose und Ascorbylpalmitat. d) Kryo-Replika-Transmissions-Elektronenmikroskopie (Kryo-TEM)
In Figur 5 ist eine Kryo-TEM-Aufnhme des in Leitungswasser redispergierten Trockenpulvers gemäß lb) dargestellt. Die sphärischen nanopartikulären Cyclosporinteilchen mit einem mittleren Durchmesser von D=500 nm sind gut zu erkennen. Diese Abbildung belegt, daß sich nach dem Redispergieren des Trockenpulvers wieder eine kolloiddisperse Cyclosporin-Lösung ausbildet, in der die einzelnen Kolloidteilchen nicht aggre- giert vorliegen.
Herstellbeispiel 2
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem irkstoff- gehalt im Bereich von 15 Gew.-%
a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl- palmitat in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser bei 25°C eingerührt. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in einem Wärmeaustauscher in den molekular gelösten Zustand überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärmeaustauscher betrug 90 min, wobei eine Temperatur von maximal 135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135 °C einer Mischkammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 393,9 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen
Lösung von 9,2 g Gelatine A 100 Bloom und 6,1 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar, um ein Verdampfen des Wassers zu verhindern. Nach dem Vermischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 285 nm bei einer Varianz von 48% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3)= 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,8 % < 1,22 μm bestimmt
b) Trocknung der Dispersion 2a) zu einem Trockenpulver
Sprühtrocknung der Dispersion führte zu einem nanopartikulären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Trockenpulver wurde chromatographisch zu 15,9 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben
Dispersion.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 376 nm bei einer Varianz von 38% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3)=0,77 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 84,7 %< 1,22 m bestimmt .
Gefriertrocknung des Produktes führte zu einem nanopartikulä- ren Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 16,1 Gew.-% Cyclosporin bestimmt. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser zu einem weiß-trüben Hydrosol .
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 388 nm bei einer Varianz von 32 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D (4, 3) =0,79 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 82,4% < 1,22 μm bestimmt.
Mikroelektrophorese
In Figur 3 sind die pH-abhängigen Mobilitätskurven einer wäßrigen Dispersion von Wirkstoff, Gelatine und Trockenpulver gemäß 2b) (Sprühtrocknung) abgebildet. Die Mobilitätskurve des als Ausgangsstoff eingesetzten kristallinen Cyclosporin A unterscheidet sich deutlich in der Höhe der Mobilitäten und der Lage des isoelektrischen Punkts von der des mikronisier- ten Trockenpulvers gemäß 2b) . Der isoelektrische Punkt des redispergierten Trockenpulvers deckt sich mit dem der verwendeten Gelatine. Dies zeigt, daß die nanopartikulären Cyclos- porin-Teilchen von eine Gelatine-Hülle eingebettet sind.
Herstellbeispiel 3
Analog Beispiel 2a) wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dis- persion aus 4,5 g Cyclosporin A, 0,9 g Ascorbylpalmitat, 9,6 g Gelatine A 100 Bloom und 7,2 g Lactose hergestellt.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 280 nm bei einer Varianz von 21% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(3,4)= 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 % <
1,2 μm bestimmt.
b) Trocknung der Dispersion 3a) zu einem nanopartikulären Trockenpulver
Durch Sprühtrocknung wurde ein nanopartikuläres Trockenpulver mit einem Cyclosporin A-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 19,9 Gew.-% erhalten. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol) .
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 377 nm bei einer Varianz von 45 % bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4, 3) =0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 83,3 % < 1,2 μm bestimmt.
Figur 3: Röntgenweitwinkelstreuung Trockenpulver 2b) und 3b)
in Figur 3 sind die Streukurven der jeweils durch Sprühtrocknung erhaltenen Trockenpulver gemäß 2b) (obere Kurve) und 3b) (untere Kurve) enthalten, im Gegensatz zu der in Figur 1 enthaltenen Streukurve der kristallinen Cyclosporin Ausgangsware, welche scharfe Interferenzen enthält, weisen die Streukurven der Trockenpulver nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für amorphe Materialien typisch sind.
Herstellbeispiel 4
Analog Herstellbeispiel 3 wurde eine Zubereitung hergestellt, bei der als Hüllmatrixmaterial Fischgelatine mit Molgewichtsanteilen von 103 bis 107 D eingesetzt wurde.
Pharmakokinetische Eigenschaften der Trockenpulver
Blutspiegelkinetik am Hund: Allgemeine Methode
Cyclosporin wurde in der entsprechenden Zubereitung Beagle-Hunden mit einem Gewicht im Bereich von 8 bis 12 kg entweder oral als feste Form oder mittels Schlundsonde bei flüssigen Formen verabreicht. Flüssige Formen wurden in 50 ml Wasser gegeben und mit weiteren 50 ml Wasser nachgespült . Feste Formen wurden ohne Was- ser verabreicht. Den Tieren wurde 16 h vor der Substanzgabe das Futter entzogen, eine erneute Fütterung erfolgte 4 h nach Substanzgabe. Den Hunden wurde vor Substanzgabe und im Zeitraster bis 32 h nach Substanzgabe aus der Vena jugularis oder der Vena cephalica antebrachii in heparinisierten Gefäßen Blut entnommen. Das Blut wurde tiefgefroren und bis zur analytischen Aufarbeitung bei -20°C aufbewahrt. Die Blutspiegelbestimmung erfolgte durch eine validierte, intern standardisierte GC-MS-Methode.
Form 1 (zum Vergleich): Sandimmun Optoral, Kapsel, 100 mg Wirkstoff
Form 2: Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 1, Wirkstoffdosis 100 mg; Verabreichung als Hydroso1
Form 3: Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 3, Wirkstoffdosis 100 mg Verabreichung als Hydrosol
in Figur 4 sind die Mediane der entsprechenden Blutspiegel angegeben. Es ist deutlich zu erkennen, daß bei den erfindungsgemäßen Formen F2 und F3 zu Beginn ein schnellerer Anstieg der Blutspiegelwerte erzielt wird als bei der Vergleichsform Fl.
Flächen unter den Blutsppiegelkurven und relative Bioverfügbarkeit
Tabelle
Form 1 (Sandimmun Optoral)
AUC: Area under the curve
BV: Bioverfügbarkeit tmax: [h]
Cmax: [ng/ml] Form 2
Form 3
Herstellbeispiel 4
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff- gehalt im Bereich von 15 Gew.-%
Herstellung des Mikronisates
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbylpalmitat und 0,3 g Sojaöl in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser bei 25°C eingerührt, so daß eine trübe grob-disperse Lösung entstand. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in einem Wärmetauscher in den molekular gelösten Zustand überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärmetauscher betrug ca. 90 min, wobei eine Temperatur von maximal 135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135°C einer Mischkammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 412,3 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 8,9 g Gelatine A 100 Bloom und 6,5 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar, um eine Verdampfung des Lösungs- mittels zu verhindern. Nach dem Mischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 273 nm bei einer Verteilungsbreite von ± 37 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,8 % < 1,22 μm bestimmt.
Trocknung der Dispersion aus a) zu einem nanopartikularen Trockenpulver
Sprühtrocknung des Produktes aus Herstellerbeispiel führte zu einem nanopartikularen Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 15,21 Gew. -% Cyclosporin A (theoretischer Wert: 15,54 Gew. -%) bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Bildung einer weißtrüben Dispersion (Hydrosal).
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 352 nm bei einer Verteilungsbreite von ± 42 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung bestimmt zu D(4,3) = 0,73 μm bei einem Feingehalt der Verteilung von 86,3 % < 1,22 μm.

Claims

Patentansprüche
1. Feste oder flüssige Cyclosporin-Zubereitungen für die orale Verabreichung, in denen das Cyclosporin in Form fester, rönt- genamorpher Partikel kolloidaldispers in eine Hüllmatrix eingebettet vorliegt.
2. Cyclosporin-Zubereitungen nach Anspruch 1, mit einem mittleren Teilchendurchmesser der Cyclosporin-Partikel im Bereich von 20 bis 1000 nm.
3. Cyclosporin-Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend ein oder mehrere eßbare Öle oder Fette oder Mischungen sol- eher Öle und Fette.
4. Cyclosporin-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend eine oder mehrere niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen.
5. Cyclosporin-Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend als polymere Hüllmatrix Casein oder Caseinat.
6. Cyclosporin-Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend als polymere Hüllmatrix Gelatine.
7. Cyclosporin-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als niedermolekulare oberflächenaktive Substanz Ascorbylpalmitat
8. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß durch Vermischen einer Lösung des Cyclosporins in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässri- gen Lösung eines polymeren Schutzkolloids unter Eintrag von mechanischer Energie eine Präzipitation der Cyclosporin-Partikel herbeiführt.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2381453A (en) * 1999-08-31 2003-05-07 Bradford Particle Design Ltd Active/polymer coformulations
GB9920558D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
US20020034525A1 (en) 2000-06-30 2002-03-21 Kao Corporation Skin cosmetic composition
EP2079456B1 (de) * 2007-04-04 2012-12-05 Sigmoid Pharma Limited Pharmazeutische cyclosporin-zusammensetzungen
JP6627380B2 (ja) * 2015-09-30 2020-01-08 ユーハ味覚糖株式会社 アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体の浸透性を向上させたナノ粒子分散液
CN106173799B (zh) * 2016-07-08 2019-08-16 武汉轻工大学 纳他霉素微乳液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999056733A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S.R.L. Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität und stabilität sowie verfahren zur herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9201782A (es) * 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
EP0621775B1 (de) * 1992-01-17 1997-08-06 ALFATEC-PHARMA GmbH Peptidarzneistoffe enthaltende pellets und ihre herstellung sowie deren verwendung
AU715165B2 (en) * 1994-11-03 2000-01-20 Novartis Ag Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them
KR100239799B1 (ko) * 1995-01-21 2000-02-01 손경식 경구투여용 사이클로스포린 에이 고체미셀분산체, 이의 제조 방법 및 고형제제
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999056733A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S.R.L. Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität und stabilität sowie verfahren zur herstellung

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Publication number Publication date
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NO20005769L (no) 2000-11-14
DE19821951A1 (de) 1999-11-18
AU3930399A (en) 1999-12-06
CN1301171A (zh) 2001-06-27
WO1999059541A2 (de) 1999-11-25
WO1999059541A3 (de) 2000-01-20
CA2332270A1 (en) 1999-11-25
JP2002515415A (ja) 2002-05-28

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