EP1165583A1 - Procede pour reduire imidates pour produire un macrocycle 8a-azalide - Google Patents

Procede pour reduire imidates pour produire un macrocycle 8a-azalide

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Publication number
EP1165583A1
EP1165583A1 EP00912740A EP00912740A EP1165583A1 EP 1165583 A1 EP1165583 A1 EP 1165583A1 EP 00912740 A EP00912740 A EP 00912740A EP 00912740 A EP00912740 A EP 00912740A EP 1165583 A1 EP1165583 A1 EP 1165583A1
Authority
EP
European Patent Office
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borohydride
activated
general formula
compound
reaction medium
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00912740A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Leon
Frédéric LHERMITTE
Denis Largeau
Ronan Guevel
Denis Pauze
Gilles Oddon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Merial SAS
Merial Inc
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1165583A1 publication Critical patent/EP1165583A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the subject of the present invention is a method useful for effectively reducing the imidate intermediates resulting from a Beckmann rearrangement of an 8a-azalide macrocycle.
  • the present invention relates more particularly to the field of macrolide antibiotics of the erythromycin type and more particularly their aza-macrolide derivatives which are the subject of patent EP 508 699 and correspond to the following general formula:
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group d- C-io alkenyl, C 2 -C- ⁇ 0 or arylesulfonyie C 6 -C ⁇ 2, optionally substituted.
  • the present invention relates more particularly to the first step and aims to propose a new process for the reduction of the imidate intermediates obtained at the end of the Beckmann rearrangement of the erythromycin derivative 9 (Z) oxime.
  • the conventional synthetic route can be schematized as follows:
  • the object of the present invention is precisely to propose an effective alternative to the synthetic route discussed above.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of a compound of general formula I via Beckmann stereospecific rearrangement in a pyridine-based reaction medium of a compound of general formula II
  • the activated borohydride adopted in the context of the present invention has a reduction power greater than that of sodium borohydride under the operating conditions of the claimed process.
  • activated borohydride is intended to cover a borohydride activated by a Lewis acid cation, a quaternary ammonium borohydride, or alternatively a borohydride activated by a solvent.
  • the borohydrides activated by a Lewis acid cation By way of representative of the borohydrides activated by a Lewis acid cation, mention may in particular be made of the borohydrides activated by a cation chosen from lithium and calcium atoms.
  • a solvent chosen from alcohols in Ci to C ⁇ 0 . It is preferably methanol and ethylene glycol. They are preferably used in a proportion of 1 to 100 equivalents relative to the derivative of general formula II.
  • quaternary ammonium borohydrides mention may more particularly be made of tetrabutylammonium borohydride.
  • the activated borohydride is introduced in a sufficient quantity, at the end of the Beckmann rearrangement reaction.
  • borohydrides activated by a Lewis acid cation or a quaternary ammonium cation it is also possible to generate it in said reaction medium, at the end of the Beckmann rearrangement. It can thus be prepared in situ from sodium or potassium borohydride by cation exchange with halides, preferably chlorides or bromides, Lewis acid cations or quaternary ammonium cations such as tetrabutylammonium.
  • the activated borohydride can be used in a proportion of approximately 1 to 20 and preferably from 1 to 8 equivalents relative to the erythromycin 9 (Z) oxime derivative of formula II.
  • the reduction reaction is generally carried out at low temperature and preferably at a temperature between 0 ° C and 5 ° C and in a period of time sufficient to lead to the formation of the compound of general formula I.
  • said compound of general formula I can be isolated from the reaction medium according to a conventional procedure which generally involves extraction, washing and then drying operations.
  • Beckmann rearrangement undergone by the compound of general formula II it is carried out under conventional experimental conditions and more preferably in accordance with the process described in application EP 508 699.
  • the reaction is in this particular case carried out in pyridine anhydrous, with a solution of tosyl chloride and in an organic solvent of ether type such as THF, diethyl ether, methylterbutylether or in toluene.
  • the organic solvent is generally present in an amount sufficient to dissolve the tosyl chloride.
  • the claimed process therefore has the advantage, compared to the conventional process discussed above, of allowing the sequence of Beckmann rearrangement on erythromycin 9 (Z) oxime and the reduction of the imidate intermediates thus formed without requiring the isolation of said imidate intermediates. .
  • the reaction mixture is then poured onto a mixture of water (100 ml) and dichloromethane (50 ml).
  • the pH of the aqueous phase is 11.5.
  • the pH is reduced to 9 by addition of concentrated hydrochloric acid at 36%.
  • the organic phase is separated and then washed with water (100 ml) for ⁇ 0 min.
  • the organic phase is again separated and mixed with water (50 ml).
  • the pH of the aqueous phase is brought to 4.5 by addition of 36% concentrated hydrochloric acid (13.5 g).
  • the aqueous phase is separated and washed with dichloromethane (50 ml) for 10 min.
  • the clear and colorless aqueous phase is separated: the pH value is reduced to 9 by addition of a 9N aqueous sodium hydroxide solution (15 g). The aqueous phase becomes cloudy. Three extractions are then carried out with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml). The combined organic phases are evaporated. The residue is then taken up in acetate ethyl (25 ml) and heptane (50 ml). After evaporation of the solvents, 3.8 g of crude oil are finally recovered.
  • EXAMPLE 2 To a solution of oxime- (Z) (5.0 g, 6.53 mmol, 1 equiv.) In anhydrous pyridine (30 ml) at 0 ° C is added dropwise a solution of tosyl chloride (3.2 g, 0.1 mmol, 2.6 equiv.) in anhydrous MTBE (14 ml). The addition time is 45 min. The reaction mixture has a yellow color. After 1 h 30 min at 0 ° C (control by HPLC) is added in 20 min. tetrabutylammonium borohydride (7.06 g, 0.158 mmol, 4 equiv.).
  • the reaction is finished according to the HPLC analysis.
  • the reaction mixture is then poured onto a mixture of water (100 ml) and dichloromethane (50 ml).
  • the pH of the aqueous phase is 9.8.
  • the pH is reduced to 9 by adding a 2N aqueous solution of hydrochloric acid (1 g).
  • the organic phase is separated and then washed with water (100 ml) for 10 min.
  • the pH of the aqueous phase is 8.7.
  • the organic phase is again separated and mixed with water (100 ml).
  • the pH of the aqueous phase is reduced from 8.9 to 4.0 by addition of a 2N aqueous solution of hydrochloric acid (104.9 g).
  • the aqueous phase is separated and washed with dichloromethane (50 ml) for 10 min.
  • the clear and colorless aqueous phase is separated: the pH value is reduced to 9 by addition of a 9N aqueous sodium hydroxide solution (22 g).
  • the aqueous phase becomes cloudy.
  • Three extractions are then carried out with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml).
  • the combined organic phases are evaporated.
  • the residue is then taken up in ethyl acetate (25 ml) and heptane (100 ml). After evaporation of the solvents, 5.28 g of crude product is finally recovered.

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Abstract

Procédé utile pour réduire les intermédiaires imidates issus du réarrangemernt stéréospécifique de Beckmann d'un composé de formule générale (II) caractérisé en ce que lesdits intermédiaires ne sont pas isolés dudit milieu réactionnel à base de pyridine et y sont directement réduits à l'aide d'une quantité suffisante en borohydrure activé.

Description

PROCEDE POUR REDUIRE IMIDATES POUR PRODUIRE UN MACROCYCLE
8A-AZALIDE
La présente invention a pour objet un procédé utile pour réduire efficacement les intermédiaires imidates issus d'un réarrangement de Beckmann d'un macrocycle 8a-azalide.
La présente invention concerne plus particulièrement le domaine des antibiotiques macrolides de type érythromycine et plus particulièrement leurs dérivés aza-macrolides qui font l'objet du brevet EP 508 699 et répondent à la formule générale suivante :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en d- C-io , alkényle en C2-C-ι0 ou arylesulfonyie en C6-Cι2, le cas échéant substitués.
Ces composés sont obtenus à partir de l'érythromycine et leur synthèse implique deux étapes majeures :
- la création du macrocycle 8a-azalide au départ de l'oxime 9 (E) de l'érythromicine isomérisée en oxime 9 (Z) qui subit un réarrangement stéréospécifique de Beckmann et
- la modification du groupe cladinose en position 4" consistant en la transformation du 4"(S)-OH en 4"(R)-NH2. La présente invention concerne plus particulièrement la première étape et vise à proposer un nouveau procédé pour la réduction des intermédiaires imidates obtenus à l'issu du réarrangement de Beckmann du dérivé érythromycine 9(Z) oxime.
La voie classique de synthèse peut être schématisée de la manière suivante :
V IV
En fait, les conditions réactionnelles actuelles ne sont pas extrapolables à l'échelle industrielle.
Tout d'abord, elles nécessitent d'isoler les intermédiaires imidates III et IV. En effet, l'enchaînement de la réduction au borohydrure de sodium, directement sur le milieu réactionnel contenant lesdits intermédiaires imidates est inopérant du fait du caractère inhibiteur de la pyridine. De plus, ces intermédiaires sont peu stables et se déshydratent facilement à l'isolement. Il en résulte donc une chute significative du rendement.
D'autre part, l'imidate de formule IV est sensible à l'épimérisation en position 10, conduisant ainsi à une perte supplémentaire de produit.
Enfin, les conditions de réduction actuellement retenues à savoir borohydrure de sodium dans l'éthyiène glycol ne sont pas suffisamment efficaces à l'égard de l'imidate de formule III.
En conséquence, il est difficile dans les conditions expérimentales actuelles d'obtenir un rendement global de ces deux étapes à savoir réarrangement de Beckmann et réduction au borohydrure dans l'éthyiène glycol, via l'isolement intermédiaire des deux imidates, qui soit supérieur à
30 %.
La présente invention a précisément pour objet de proposer une alternative efficace à la voie de synthèse discutée ci-dessus.
De manière inattendue, les inventeurs ont constaté qu'il était possible de réaliser avec un rendement très satisfaisant la réduction des composés intermédiaires imidates III et IV sans procéder à leur isolement préalable dudit milieu de réarrangement de Beckmann, sous réserve de sélectionner un agent réducteur spécifique.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale I via le réarrangement stéréospecifique de Beckmann dans un milieu réactionnel à base de pyridine d'un composé de formule générale II
en deux intermédiaires imidates III et IV
puis la réduction desdits composés III et IV caractérisé en ce que lesdits composés III et IV formés dans le milieu réactionnel du réarrangement de Beckmann ne sont pas isolés dudit milieu et y sont directement réduits en un composé de formule générale I à l'aide d'une quantité suffisante en borohydrure activé.
De manière surprenante l'utilisation d'un borohydrure activé à la place du borohydure de sodium conventionnellement mis en œuvre, permet d'une part de s'affranchir efficacement de l'étape d'isolement des intermédiaires imidates qui est préjudiciable en terme de rendement et de réaliser plus efficacement leur réduction en conservant la pyridine comme solvant de réaction. Ceci a pour avantage de conduire à un rendement global nettement amélioré au regard des 30 % évoqués précédemment.
Le borohydrure activé retenu dans le cadre de la présente invention présente un pouvoir de réduction supérieur à celui du borohydrure de sodium dans les conditions opératoires du procédé revendiqué.
Au sens de la présente invention, on entend couvrir par borohydrure activé un borohydrure activé par un cation acide de Lewis, un borohydrure d'ammonium quaternaire, ou encore un borohydrure activé par un solvant.
A titre représentatif des borohydrures activés par un cation acide de Lewis on peut notamment citer les borohydrures activés par un cation choisi parmi les atomes de lithium et calcium. En ce qui concerne l'activation des borohydrures par un solvant elle associe généralement audit borohydrure un solvant choisi parmi les alcools en Ci à Cι0. Il s'agit préférentiellement du méthanol et de l'éthyiène glycol. Ils sont de préférence utilisés à raison de 1 à 100 équivalents par rapport au dérivé de la formule générale II.
A titre représentatif des borohydrures d'ammonium quaternaire, on peut plus particulièrement citer le borohydrure de tétrabutylammonium.
Généralement, le borohydrure activé est introduit en quantité suffisante, à l'issue de la réaction de réarrangement de Beckmann. Toutefois, dans le cas particulier des borohydrures activés par un cation acide de Lewis ou un cation ammonium quaternaire, il est également possible de le générer dans ledit milieu réactionnel, à l'issue du réarrangement de Beckmann. Il peut être ainsi préparé in situ à partir du borohydrure de sodium ou de potassium par échange de cation avec les halogénures, de préférence chlorures ou bromures, des cations acides de Lewis ou des cations ammonium quaternaires comme le tétrabutylammonium.
Le borohydrure activé peut être utilisé à raison d'environ 1 à 20 et de préférence de 1 à 8 équivalents par rapport au dérivé érythromycine 9(Z) oxime de formule II. La réaction de réduction est généralement conduite à basse température et de préférence à une température comprise entre 0°C et 5°C et dans un laps de temps suffisant pour conduire à la formation du composé de formule générale I.
A l'issue de la réduction, ledit composé de formule générale I peut être isolé du milieu réactionnel selon un mode opératoire conventionnel qui implique généralement des opérations d'extraction, de lavage puis de séchage.
En ce qui concerne le réarrangement de Beckmann subi par le composé de formule générale II, il est réalisé dans des conditions expérimentales classiques et plus préférentiellement conformément au procédé exposé dans la demande EP 508 699. La réaction est dans ce cas particulier conduite dans la pyridine anhydre, avec une solution de chlorure de tosyle et dans un solvant organique de type éther tel que les THF, diéthyléther, méthylterbutyléther ou dans le toluène. Le solvant organique est généralement présent en quantité suffisante pour dissoudre le chlorure de tosyle.
Le procédé revendiqué a donc pour avantage, comparativement au procédé conventionnel discuté précédemment, de permettre l'enchaînement du réarrangement de Beckmann sur l'érythromycine 9 (Z) oxime et de la réduction des intermédiaires imidates ainsi formés sans requérir l'isolement desdits intermédiaires imidates.
Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif non limitatif de la présente invention. L'ensemble des essais sont réalisés sous atmosphère inerte.
EXEMPLE 1 :
A une solution d'oxime-(Z) (5,0 g, 6,53 mmol, 1 équiv.) dans de la pyridine anhydre (30 ml) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de chlorure de tosyle (3,2 g, 0,1 mmol, 2,6 équiv.) dans du MTBE anhydre (14 ml). La durée d'addition est de 45 min. Le mélange réactionnel a une coloration jaune. Après 1 h30 de maintien à 0°C (contrôle par HPLC) est ajouté en 30 min. une solution 2M de borohydrure de lithium dans du THF (13,5 ml, 0,158 mmol, 4 équiv.). Après 4h de maintien à 0°C, la réaction est finie d'après l'analyse HPLC. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange d'eau (100 ml) et de dichlorométhane (50 ml). Le pH de la phase aqueuse est de 11 ,5. On ramène le pH à 9 par addition d'acide chlorhydrique concentré à 36 %. Après 30 min. d'agitation à température ambiante, la phase organique est séparée puis lavée avec de l'eau (100 ml) pendant ι0 min. La phase organique est à nouveau séparée et mélangée avec de l'eau (50 ml). Le pH de la phase aqueuse est ramenée à 4,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré à 36 % (13,5 g). La phase aqueuse est séparée et lavée avec du dichlorométhane (50 ml) pendant 10 min. La phase aqueuse limpide et incolore est séparée: la valeur du pH est ramenée à 9 par addition d'une solution aqueuse 9N de soude (15 g). La phase aqueuse se trouble. On effectue ensuite trois extractions avec du dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques rassemblées sont évaporées. Le résidu est ensuite repris par de l'acétate d'ethyle (25 ml) et de l'heptane (50 ml). Après évaporation des solvants, on récupère finalement 3,8 g de brut.
EXEMPLE 2 : A une solution d'oxime-(Z) (5,0 g, 6,53 mmol, 1 équiv.) dans de la pyridine anhydre (30 ml) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de chlorure de tosyle (3,2 g, 0,1 mmol, 2,6 équiv.) dans du MTBE anhydre (14 ml). La durée d'addition est de 45 min. Le mélange réactionnel a une coloration jaune. Après 1 h30 de maintien à 0°C (contrôle par HPLC) est ajouté en 20 min. le borohydrure de tétrabutylammonium (7,06 g, 0,158 mmol, 4 équiv.). Après 2h30 de maintien à 0°C, la réaction est finie d'après l'analyse HPLC. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange d'eau (100 ml) et de dichlorométhane (50 ml). Le pH de la phase aqueuse est de 9,8. On ramène le pH à 9 par addition d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique (1 g). Après 30 min. d'agitation à température ambiante, la phase organique est séparée puis lavée avec de l'eau (100 ml) pendant 10 min. Le pH de la phase aqueuse est de 8,7. La phase organique est à nouveau séparée et mélangée avec de l'eau (100 ml). Le pH de la phase aqueuse est ramenée de 8,9 à 4,0 par addition d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique (104,9 g). La phase aqueuse est séparée et lavée avec du dichlorométhane (50 ml) pendant 10 min. La phase aqueuse limpide et incolore est séparée: la valeur du pH est ramenée à 9 par addition d'une solution aqueuse 9N de soude (22 g). La phase aqueuse se trouble. On effectue ensuite trois extractions avec du dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques rassemblées sont évaporées. Le résidu est ensuite repris par de l'acétate d'ethyle (25 ml) et de l'heptane (100 ml). Après évaporation des solvants, on récupère finalement 5,28 g de brut.
EXEMPLE 3 : Le borohydrure de calcium (à partir de borohydrure de sodium
(303 mg) et de chlorure de calcium (444 mg) dans du THF (8 ml)) est préparé selon la mode opératoire décrit dans la publication de H. C. Brown, S. Narasimhan, Y. M. Choi, J. Org. Chem. 1982, 47, 4702-4708. A une solution d'oxime-(Z) (750 mg, 1 ,0 mmol, 1 équiv.) dans de la pyridine anhydre (5 ml) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de chlorure de tosyle (496 mg, 0,1 mmol, 2,6 équiv.) dans du MTBE anhydre (2 ml). Le mélange réactionnel a une coloration jaune. Après 2h de maintien à 0°C (contrôle par HPLC) est ajoutée la suspension de borohydrure de calcium dans du THF précédemment préparée. Après 30 min de maintien à 0°C, la réaction est finie d'après l'analyse HPLC. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange d'eau (20 ml) et de dichlorométhane (50 ml). Le pH de la phase aqueuse est de 11 ,9. On ramène le pH à 9 par addition d'acide chlorhydrique concentré à 36 %. Après 30 min. d'agitation à température ambiante, la phase organique est séparée puis lavée avec de l'eau (2x20 ml) et enfin avec de la saumure (20 ml). Après séchage sur sulfate de sodium et co- évaporation avec de l'heptane (100 ml), on récupère 1 ,26 g de brut.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale
via le réarrangement stéréospecifique de Beckmann dans un milieu réactionnel à base de pyridine d'un composé de formule générale II
en deux intermédiaires imidates III et IV
puis la réduction desdits composés III et IV caractérisé en ce que lesdits composés III et IV formés dans le milieu réactionnel du réarrangement de Beckman ne sont pas isolés dudit milieu et y sont directement réduits en un composé de formule générale I à l'aide d'une quantité suffisante en borohydrure activé.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le borohydrure activé est un borohydrure activé par un cation acide de Lewis.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cation acide de Lewis est un atome de lithium ou de calcium.
4. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le borohydrure est activé par un solvant.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools en Ci à C-ι0.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcool est le méthanol ou l'éthyiène glycol.
7. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le borohydrure activé est un borohydrure d'ammonium quaternaire.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le borohydrure d'ammonium quaternaire est le borohydrure de tétrabutylammonium.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 et 7 ou 8, caractérisé en ce que le borohydrure activé est généré in situ dans le milieu réactionnel issu du réarrangement de Beckmann, par échange de cations entre le borohydrure de sodium ou de potassium et au moins un halogénure d'un cation acide de Lewis ou d'ammonium quaternaire.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le borohydrure activé est présent à raison 1 à 20 équivalents par rapport au composé de formule générale II.
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