EP1228044A2 - Pyrroloimidazol-derivate und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Pyrroloimidazol-derivate und ihre verwendung als arzneimittel

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EP1228044A2
EP1228044A2 EP00981195A EP00981195A EP1228044A2 EP 1228044 A2 EP1228044 A2 EP 1228044A2 EP 00981195 A EP00981195 A EP 00981195A EP 00981195 A EP00981195 A EP 00981195A EP 1228044 A2 EP1228044 A2 EP 1228044A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
imidazol
benzyloxy
tetrahydro
naphthalene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00981195A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Doemling
Barbara Beck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morphochem GmbH
Original Assignee
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie filed Critical Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Publication of EP1228044A2 publication Critical patent/EP1228044A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new 3-pyrroloimidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, their preparation and use, in particular as tumor and cancer-dissolving and very particularly as antibiotic, in particular antibacterial, pharmaceuticals.
  • Cancer and tumor diseases are among the problematic clinical pictures of civilization. In many cases, the tumor tissue has to be surgically removed and / or treated with chemotherapy. Nevertheless, patient survival over a long period of time is very uncertain. Furthermore, the chemotherapeutic and operative treatment is often associated with pain and other disadvantages for the cancer patient. Therefore, the provision of new and complementary drugs for the treatment of tumor and cancer diseases is of great interest. In view of the generally increasing development of resistance in microorganisms or bacteria, there may also be a need for new and equally or even more potent antibiotics.
  • the imidazole radical is an optionally substituted imidazole cycle which can also be present as a salt
  • X, Y, A and B are independently carbon or nitrogen atoms, preferably X, Y, A and B being carbon atoms,
  • the radicals Z independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloaralkyl, cycloaralkenyl - Can represent cycloaralkynyl, aryl, alkoxy and / or an optionally substituted ring to which one or two further, optionally substituted rings can be fused, and / or at least two of the Z radicals can be part of an optionally substituted ring , to which one or two further, optionally substituted rings can be fused.
  • the Z radicals are preferably, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, more preferably adds a hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, most preferably a hydrogen atom.
  • R i is a substituent, preferably a group of formula C ⁇ C j -G- substituted alkyl, such as -GC ⁇ C, - alkyl aryl, in particular G-benzyl; -G-aryl; -G-Ci-C j alkyl; -G- cycloalkyl; -G-heterocycloalkyl; -GC j - ⁇ - alkyl heteroaryl where G is CH 2 , 0, N or S, preferably 0, or R x is an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, and wherein the radicals Z bound to N and Y are independent from each other are C 1 -C 6 alkyl radicals, such as methyl radicals, cycloalkyl radicals or H atoms, preferably H atoms.
  • alkyl may e.g. represent a C ⁇ _50 alkyl group, preferably a C ⁇ _ 12 alkyl group, preferably a C ⁇ _6 alkyl group; an alkyl group e.g. be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group;
  • alk e.g. defined in the term “alkoxy” as “alkyl”
  • aromatics or "aryls” or corresponding radicals, for example substituted or unsubstituted phenyl, Benzyl, naphthyl, biphenyl or anthracene groups or aromatic heterocycles with 5 or 6 ring atoms;
  • Ar is e.g. in the terms “aralkyl”, “arkenyl”, “aralkynyl” etc. and “cycloaralkyl”, cycloaralkenyl “, cycloaralkynyl” etc. as defined by “aryl”;
  • alkenyl for example, a C2-io A l ken YLG ru e PP / preferably represent a C2-6 ⁇ alkenyl having the double bond (s) at any position, and be unsubstituted or may be substituted; for example one, ethenyl, propenyl, isopropenyl or butenyl group;
  • alkynyl for example, a C2-io lkinyloli A, preferably a C 2-6 alkynyl group, which the triple bond (s) at any desired location and may be un- substituted or substituted; for example one, ethynyl, propynyl, isopropynyl or butynyl group;
  • cycloalkyl can e.g. represent an optionally substituted carbocycle with 3 to 20 carbon atoms, preferably with 5 to 15 carbon atoms and more preferably with 5 or 6 carbon atoms, which has no multiple bond in the carbocycle;
  • cycloalkenyl can represent, for example, an optionally substituted carbocycle having 3 to 20 carbon atoms, preferably having 5 to 15 carbon atoms and more preferably having 5 or 6 carbon atoms, which has at least one double bond in the carbocycle;
  • cycloalkynyl can represent an optionally substituted carbocycle having 3 to 20 carbon atoms, preferably having 5 to 15 carbon atoms, and more preferably having 9 or 10 carbon atoms, which has at least one triple bond in the carbocycle;
  • alkoxy can e.g. be a group of the formula -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -0-cycloalkyl, -O-cycloalkenyl, -O-cycloalkynyl, -O-aryl,
  • heteroaroyl can be, for example, 5-6-membered heterocyclic aromatic heterocycles having 1, 2 or 3 heteroatoms, such as substituted (as defined below) pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole , Thiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, 1, 2, 5-thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyrylium , Thiapyrylium, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1, 2, 3-triazine, 1, 2, 4-triazine, 1, 3, 5-triazine, 1,2,3,4-tetrazine, 1, 2, 3, 5 -Tetrazine, 1, 2, 4, 5-tetrazine, indole, coumarone, thionaphth
  • substituted or substituent can be defined as follows: -H, -OH, -R a , -O-alkyl, -O-aryl,
  • R a , R b , Rc and d Rd independently of one another, as defined above, can be alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, heteroaroyl, a heterocycle, aralkyl, aralkenyl or perhalogenoalkyl and or a link in a chain accordingly Alkylene, alkenylene, alkynylene, aroylene, heteroaroylene, heterocycle, aralkylene, aralkenylene or perhaloalkylene; R a , Rb, Rc and Rd may themselves be substituted, for example with alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, heteroaroyl, a heterocycle, aralkyl, aralkenyl or perhalogenoalkyl, the substituents of R a , R b , Rc and R d, however, are preferably unsubstituted; in the above formulas it is clear from the following
  • ring can represent an aromatic ring, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl or heterocyclic ring.
  • heterocyclic ring can e.g. B. represent a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl or aromatic ring which, in addition to carbon atoms, contains 1, 2, 3 or 4 N, S or O atoms, 5- or 6-membered rings being preferred, the 1st or contain 2 N atoms.
  • the imidazole cycle can be, for example, unsubstituted or have, for example, 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3, substituents which are selected from halogen atoms, pseudohalogenes, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, Alkynyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloaralkyl, cycloaralkenyl, cycloaralkynyl, aryl, alkoxy radicals and non-aromatic or aromatic or partially aromatic heterocyclic radicals which may be unsubstituted or substituted by one or more substituents which are selected from -OH, -R a , -O-alkyl, -O-aryl, -0- heteroaroyl, a -0-heterocycle , -NH 2 , -N0 2 ,
  • R a , Rb, Rc and Rd are independently defined as substituents alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, Heteroaroyl, a heterocycle, aralkyl, aralkenyl or perhaloalkyl or can be a link in the chain corresponding to alkylene, alkenylene, alkynylene, aroylene, heteroaroylene, heterocycles, aralkylene, aralkenylene or perhaloalkylene; R a , Rb, Rc and Rd themselves can be substituted, for example with alkyl, alkenyl, alkynyl, aroyl, heteroaroyl, a heterocy- clus, aralkyl, aralkenyl or perhalo
  • the imidazole ring is preferably bound via its ring atom 5 to the atom X in formula I.
  • the imidazole ring particularly preferably has additional substituents in positions 1 and / or 4.
  • substituents on the imidazole cycle are cyclohexyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, benzylpiperidinyl, benzyl, phenethyl, indolyl, methylindolyl, ethylindolyl, 5- (benzyloxy) -IH-pyrrolo [2, 3-cpyridinyl, fluorophenyl.
  • the imidazole ring at position 1 is particularly preferably substituted by cycloalkyls having preferably 5, 6 or 7 ring atoms to which aryls or heteroaryls having preferably 5 or 6 ring atoms are fused.
  • Particularly preferred heteroaryls are furan and thiophene.
  • the cycloalkyls, aryls and heteroaryls can have 1, 2, 3, 4 or 5 substituents such as, for example, halogen, -CF 3 , -OMe, -OH, -Me, preference being given to compounds which are unsubstituted or have a substituent.
  • the imidazole ring has, in addition or as an alternative to the substitution in position 1, a substituent in position 4.
  • This substituent is preferably substituted or unsubstituted alkyls, heteroaryls or aryls, with heteroaryls or aryls having 5 or 6 ring atoms being preferred.
  • the 3-pyrroloimidazole derivatives can also have the following general formula:
  • 3-pyrroloimidazole derivatives can have the following general formula:
  • the 3-pyrroloimidazole derivatives can particularly preferably have the following general formula:
  • the Z radicals are as defined above and the R radicals independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen or an optionally substituted one
  • the radicals R are preferably independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a pseudohalogen, more preferably a hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, most preferably a hydrogen atom.
  • compositions according to the invention which contain at least one of the above compounds, if appropriate in combination with conventional carriers and / or adjuvants and / or auxiliaries.
  • the compounds according to the invention are highly effective, in particular in cancer and tumor prophylaxis and therapy. This effect allows the use of the active substances and pharmaceutical compositions according to the invention as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
  • chemotherapy drugs is a collective term for
  • antibiotic activity of the compounds or active substances according to the invention and the pharmaceutical compositions containing them is particularly pronounced. It is clear that the term "antibiotic” is to be understood in the broadest sense and e.g. antibacterial and antifungal or antifungicidal activity (also against yeast).
  • Systemic application means, for example, intravenous, intrapleural, intraperitoneal, rectal, oral application or the irrigation of body cavities and the bladder.
  • Local application means, for example, subcutaneous, intracutaneous, intratumoral, peritumoral application, for example in the form of injection solutions, injection suspensions, creams, lotions, gels and ointments.
  • the lifetime of tumor cells in vitro is significantly shortened compared to controls by the active substances according to the invention.
  • the active substances according to the invention have a dose-dependent tumor-dissolving and a particularly pronounced antibiotic effect in the case of systemic and local application.
  • the dose of the active compounds according to the invention is in the order of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably 2 to 40 mg / kg body weight. In individual cases, the dosage can be higher or lower than indicated above.
  • the active compounds according to the invention can be used in a known manner - in accordance with the individual clinical picture - in a formulation such as plasters, ointments, pastes, gels, creams, soluble powders, lotions, emulsions, sprays, powders, suspensions, suppositories and injection solutions.
  • a formulation such as plasters, ointments, pastes, gels, creams, soluble powders, lotions, emulsions, sprays, powders, suspensions, suppositories and injection solutions.
  • the active compounds according to the invention can be formulated, for example, into injection solutions by dissolving them in dilute, physiologically compatible bases, given with the aid of solubilizers, and converting them into an injectable form of pH 6 to 8, in particular 6.9 to 7.5, by adding physiologically compatible acids.
  • physiologically compatible bases can be hydroxides, hydrogen carbonates, carbonates of the alkali and alkaline earth metals, in particular of potassium, sodium and calcium.
  • physiologically acceptable acids can be lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, malic acid, acetic acid, formic acid, benzoic acid, salicylic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • auxiliaries can be added to the formulation of the active compounds according to the invention - which can be used individually or in groups.
  • Such non-toxic and pharmaceutically suitable auxiliaries can be, for example, solid, semi-solid or liquid carriers, emulsifiers or dispersants, preservatives, antioxidants, UV absorbers.
  • the concentration of the active compounds according to the invention is between 1 and 90% by weight, preferably 5 to 50 Ge. %.
  • the dosage units of the active compounds according to the invention can consist, for example, of 1, 2, 3 or 4 individual doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or even a quarter of a daily dose.
  • creams, pastes, ointments and gels can contain customary excipients known to the person skilled in the art, for example waxes, paraffins, starches, vegetable and animal fats, cellulose derivatives, tragacanth, silica, talc ku, zinc oxide, bentonites, silicones, polyethylene glycols.
  • sprays and powders can contain customary excipients known to those skilled in the art, such as milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder or mixtures thereof.
  • Sprays can also contain propellants, such as chlorofluorocarbons.
  • suppositories can contain customary excipients known to those skilled in the art, such as polyethylene glycols, fats or mixtures thereof.
  • the present invention also relates to antibody conjugates of one or more tumor-specific antibodies and one or more active substances according to the invention, which can be split off under tumor-specific physiological conditions of the tumor environment or the interior of the tumor.
  • These antibody conjugates can be packaged in liposomes.
  • Local application of the active substances according to the invention can be carried out by micromachines.
  • the active substances according to the invention can be packaged in liposomes in order to achieve better locally relevant active substance concentrations and for better tolerance.
  • combinations with other active ingredients serving the patient can be administered simultaneously or with a time delay.
  • the present invention also encompasses the use of the active ingredients described and pharmaceutical preparations which contain one or more active ingredients for the treatment of atypical tissues in humans and farm animals which prevent or disrupt the course of normal biological functions.
  • Such tissues can be, for example:
  • the compounds according to the invention are prepared in a conventional manner, e.g. according to van Leussen et al., J. Org. Chem., 42, 1977, 1153-1159.
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 100% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Cytotoxicity L50 A549> 100 ⁇ M HepG2> 100 ⁇ M
  • Assay 1 Measurement of cell growth by determining the activity of the intracellular enzyme acid phosphatase. The added substrate p-nitrophenyl phosphate is converted by acid phosphatase into p-nitrophenol, which absorbs light at 405 nm. The intensity of the yellowing is proportional to the number of cells.
  • the HEPG-2 and A549 cell lines were incubated with the substance (0.1-100 ⁇ M)
  • Assay 2 Measurement of the cytotoxicity by quantitative determination of the enzyme lactate dehydrogenase (LDH), a stable cytosolic enzyme that is released into the medium during cell lysis. Released LDH is measured by a coupled enzyme assay, in which a tetrazolium salt is converted into a red formazan product, which can be detected at 490 nm. The amount of color generated is proportional to the number of lysed cells.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the HEPG2 and A549 cell lines were incubated with the substance (0.1-100 ⁇ M) for 24 h at 37 ° C. and 5% CO 2 . Inhibition test:
  • Test method microdilution assay
  • the test germs are grown overnight in Müller-Honton broth at 35 ° C +/- 2 ° C.
  • the germ suspension is centrifuged off (5000 rpm, 4 ° C.), the pellet is resuspended in fresh medium and incubated for a further 2 hours.
  • the pellet is then resuspended in 0.9% NaCl solution and the cell number is adjusted to approximately 10 8 CFU / ml using the standard curves.
  • a bacterial count is determined from the inoculum by spiraling (2 x 0.1 ml) a suitable dilution step on CASO agar plates.
  • Test execution The potential inhibitors are dispensed in a concentration in a microtiter assay plate with 96 wells, the wells Al-HI remaining empty.
  • the wells of the microtiter assay plates are inoculated with the set germ suspension.
  • the Al-Hl wells serve as growth controls.
  • the plates are measured in a plate reader (Biotek EL 311) at 550 nm.
  • the inhibition of bacterial or fungal growth in percent is calculated from the raw data.
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 80% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 60% inhibition
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 90% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 70% inhibition
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 90% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Cytotoxicity L50 A549> 100 ⁇ M HepG2> 100 ⁇ M
  • Strep. pneumoniae c 100 ⁇ M 85% inhibition
  • Candida albicans c 100 ⁇ M 0% inhibition
  • Bac. subtilis c 50 ⁇ M 80% inhibition
  • Candida albicans c 200 ⁇ M 90% inhibition

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Pyrroloimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imidazolcyclus ist, X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein gegebenenfalls substituierten Ring darstellen, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ring anelliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ring anelliert sein können, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der vorstehenden Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien und/oder Hilfsstoffen enthalten, und ihre Verwendung, insbesondere als tumor- und krebsauflösende und ganz besonders als antibiotische, insbesondere antibakterielle, Arzneimittel.

Description

Pyrroloimidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Pyrroloimidazol- Derivate, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung, insbesondere als tumor- und krebsauflösende und ganz besonders als antibiotische, insbesondere antibakterielle, Arzneimittel.
Krebs und Tumorerkrankungen gehören zu den problematischen Krankheitsbildern der Zivilisation. In vielen Fällen muß das Tumorgewebe operativ entfernt und/oder chemotherapeutisch behandelt werden. Trotzdem ist das Überleben der Patienten über einen längeren Zeitraum sehr ungewiß. Weiterhin ist die che- motherapeutische und operative Behandlung häufig mit Schmerzen und anderweitigen Nachteilen für den Krebspatienten verbunden. Deshalb ist die Bereitstellung neuer und komplementärer Arzneimittel zur Behandlung von Tumor- und Krebserkrankungen von großem Interesse. Auch das Bestehen eines Bedürf- nisses nach neuen und gleich oder sogar stärker wirksamen Antibiotika kann in Anbetracht der allgemein zunehmenden Resistenzbildung bei Mikroorganismen bzw. Bakterien vorausgesetzt werden.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue
Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komplementäre Wirkung bei der Prophylaxe bzw. Therapie von Krebs und Tumoren bzw. eine besonders starke antibiotische, inbesondere antibakterielle, Wirksamkeit bei der Prophylaxe bzw. Bekämpfung/Therapie von Infektionen durch Mikroorganismen aufweisen. Diese Aufgaben werden durch die Bereitstellung von 3-Pyrrolo- imidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I): z z
N -Y'
Z "A B /X Imidazol (I) i Z gelöst, worin
der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imida- zolcyclus ist, der auch als Salz vorliegen kann,
X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, wobei vorzugsweise X, Y, A und B Kohlenstoffatome sind,
die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cy- cloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Al- koxyrest und/oder einen gegebenenfalls substituierten Ring darstellen können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können. Be- vorzugt sind die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, stärker bevor- zugt ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise weisen die Reste Z - A =B - Z zusammen die For- mel
auf, wobei Ri ein Substituent ist, vorzugsweise eine Gruppe der Formel -G- substituiertes C^Cj-Alkyl, wie -G-C^C,- Alkyl- Aryl, insbesondere -G-Benzyl; -G-Aryl; -G-Ci-Cj-Alkyl; -G- Cycloalkyl; -G-Heterocycloalkyl; -G-Cj-^-Alkyl-Heteroaryl wobei G CH2, 0, N oder S, vorzugsweise 0 ist, oder Rx ist ein Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkenyl, und wobei die an N und Y gebundenen Reste Z unabhängig voneinander C1-C6 Alkylreste, wie Methylreste, Cycloalkylreste oder H-Atome, vorzugsweise H-Atome sind.
In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Ausdruck "Alkyl" z.B. eine Cι_50-Alkylgruppe, bevorzugt eine Cι_ 12-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Cι_6-Alkylgruppe darstellen; so kann eine Alkylgruppe z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein;
ist der Ausdruck "Alk" z.B. in dem Ausdruck "Alkoxy" wie "Alkyl" definiert;
sind "Aromaten" oder "Aryle" bzw. entsprechende Reste z.B. substituierte oder gegebenenfalls unsubstituierte Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracengruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringatomen;
ist der Ausdruck "Ar" z.B. in den Ausdrücken "Aralkyl", "Ara- kenyl", "Aralkinyl" etc. und "Cycloaralkyl" , Cycloaralkenyl", Cycloaralkinyl" etc. , wie "Aryl" definiert;
kann der Ausdruck "Alkenyl" z.B. eine C2-io-AlkenylgruPPe/ vorzugsweise eine C2-6~Alkenylgruppe darstellen, die die Dop- pelbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubsti- tuiert oder substituiert sein kann; beispielsweise eine, Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl- oder Butenylgruppe;
kann der Ausdruck "Alkinyl" z.B. eine C2-io-Alkinylgruppe, vorzugsweise eine C2-6-Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifachbindung(en) an beliebiger Stelle aufweist und un- substituiert oder substituiert sein kann; beispielsweise eine, Ethinyl-, Propinyl-, Isopropinyl- oder Butinylgruppe;
kann der Ausdruck "Cycloalkyl" z.B. einen gegebenenfalls sustituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C- Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Cycloalkenyl" z.B. einen gegebenenfalls sustituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C- Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Doppel- bindung aufweist; kann der Ausdruck "Cycloalkinyl" z.B. einen gegebenenfalls sustituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 C- Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Dreifachbindung aufweist;
kann der Ausdruck "Alkoxy" z.B. eine Gruppe der Formel -O-Al- kyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -0-Cycloalkyl , -O-Cycloalkenyl , -O-Cycloalkinyl, -O-Aryl sein,
kann der Ausdruck "Heteroaroyl" z.B. 5-6 gliedrige hetero- cyclische aromatische Heterocyclen mit 1, 2 oder 3 Hetero- atomen wie z.B. substituiertes (wie nachstehend definiert) Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imi- dazol, Oxazol, Thiazol, 1 , 2 , 4-Triazol, 1 , 2 , 4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1 , 2 , 5-Oxadiazol, 1 , 2 , 5-Thiadiazol, Tetra- zol, Pyridin, Pyrylium, Thiapyrylium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1 ,2 , 3-Triazin, 1 , 2 , 4-Triazin, 1 , 3 , 5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1 , 2 , 3, 5-Tetrazin, 1 , 2 , 4 , 5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Bibenzofuran, Dibenzothio- phen, ltf-lndazol, Indoxazol, Benzo[d]isothiazol, Anthranil, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chi- nolin, Isochinolin, Benzopyrylium, Thiabenzopyrylium, Acri- din, Benzo[g]chinolin, Benzo[ g]isochinolin, Benzo[c jchinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Ben- zo[g]cinnolin, Benzo[g]chinazolin, Benzo[g]chinoxalin, 1,5- Naphthyridin, 1 , 6-Naphthyridin, 1 , 7-Naphthyridin, 1,8-Naph- thyridin, 2 , 6-Naphthyridin, 2 , 7-Naphthyridin, 1 , 7-Phenanthro- lin, 1, 8-Phenanthrolin, 1 , 9-Phenanthrolin, 1 , 10-Phenanthrolin, Indolizin, 4H-Chinolizin, Carbolin, Ergolin, Purin, Pteridin, Alloxazin, Flavin, bedeuten;
kann der Ausdruck "substituiert" oder Substituent wie folgt definiert sein: -H, -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O- Aryl,
-O-Heteroaroyl, -O-Heterocyclus , -NH2, -N02, -CN, -N3, -CNRaNRbRc, -NRaRb, NRaRbRc *, Fluor, Chlor, Brom, a-, b-, bis w- Aminosäureester, -NRaCORb, -NRaC0XRb (X = -0, -NR, -PO0,2,3,4R, ~SOθ,l,2,4,R, -NRaNRbRC ) , -CORa, -C00Ra, -OCOORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRcCONRaRb, -Ra-0-Rb,
-Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra-SO-Rb, -Ra-S (0 ) 2~Rb, -ORa-0-Rb, -NRaRb-0-Rc, -S02Ra, -SOι,2,3,4Ra-0-Rb, -CORa-ORb, -COORa-0-Rb, -OCORa-0-Rb, -OCOORa-0-Rb, -NRbCORa-0-Rb, -C0NRaRb-0-Rc, -0C0NRaRb-0-Rc , -NRcCONRaRb~0-Rd, -NRaC0Rb-0-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SOi , 2 , 3 , 4Ra~S-Rb, -C0Ra-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -NRaC0Rb-S-Rc , -C0NRaRb-S-Rc, -NRaCONRbR -S-Rd. -0Ra-NRbRc , -NRaRb-NRcRd, -SOι,2,3,4Rb-NRbRc, -C0Ra-NRbRC , -C00Ra-NRbRC , -0C0Ra-NRbRC , -0C00Ra-NRbRc ι -NRaCONRbRc~NRdRe, -NRaC00Rb-NRcRd -0C0NRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc~NHRd, -NRaC00Rb-NRcRdr
-P00Ra0Rb, -NRcP00Ra0Rb, -S02NRaRb, -S0NRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaS02Rb, -NRaS0NRbRc, -NRaSNRbNRcRd, -NRaS02NRbRe , -NRaSONRbNRcRd , -NRaSNRbNRcNRdRe , wobei die Substituenten z.B. über eine Doppelbindung gebunden oder anelliert sein können,
wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben definiert als Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, He- teroaroyl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalo- genalkyl sein können und oder Glied einer Kette entsprechend Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Aroylen, Heteroaroylen, He- terocyclen, Aralkylen, Aralkenylen oder Perhalogenalkylen sein können; Ra, Rb, Rc und Rd selbst substituiert sein können, beispielsweise mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, He- teroaroyl, einem Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perha- logenalkyl, wobei die Substituenten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind; wobei sich in den obigen Formeln durch die Bindigkeit der Atome, an die Ra, Rb, Rc und R gebunden sind, eindeutig ergibt, wann Ra, Rb, Rc und Rd Substituenten oder Kettenglieder ist (z.B.: ist in -CORa- RbRc a Kettenglied, da Kohlenstoff maximal vierbindig ist);
kann der Ausdruck "Ring" einen Aromaten, einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl oder heterocyclischen Ring dar- stellen.
Der Ausdruck "heterocyclischer Ring" kann z. B. einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- oder aromatischen Ring darstellen, der neben C-Atomen 1, 2, 3 oder 4 N, S oder O-Atome enthält, wobei 5- oder 6-gliedrige Ringe bevorzugt werden, die 1 oder 2 N-Atome enthalten.
Der Imidazolcyclus kann z.B. unsubstituiert sein oder z.B. 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1, 2, oder 3, Substituenten aufwei- sen, der/die ausgewählt sind unter Halogenatomen, Pseudoha- logenen, substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl- , Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyresten und nicht-aromatischen oder aromatischen oder teilaromatischen heterocyclischen Resten, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, der/die ausgewählt ist/sind unter -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -0- Heteroaroyl, einem -0-Heterocyclus, -NH2, -N02, -CN, -N3, - CNRaNRbRc, -NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, a- , b-, bis w- Aminosäureester, -NRaC0Rb,
-NRaC0XRb (X = -0, -NR, -PO0,2,3,4R, -SO0 , 1 , 2 , 4 ,R, -NRaNRbR ) -C0Ra, -C00Ra, -0C00Ra, -C0NRaRb, -0C0NRaRb, -NRcC0NRaRb, -Ra-0-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra-S0-Rb, -Ra-S(0)2-Rb, -ORa-0-Rb, -NRaRb-0-Rc, -Sθ2Ra, -S0ι , 2 , 3 , 4 a~0- Rb, -C0Ra-0Rb, -C00Ra-0-Rb, -OCORa-0-Rb, -0C00Ra-0-Rb, -NRbCORa-0-Rb, -C0NRaRb-0-Rc, -0C0NRaRb~0-Rc , -NRcCONRaRb-0-Rd, -NRaC0Rb-0-Rc , -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SOι,2,3,4Ra-S-Rb, -C0Ra-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -0C0Ra-S-Rb, -NRaC0Rb-S-Rc, -C0NRaRb-S-Rc, -NRaCONRbRC-S-Rd, -0Ra-NRbRC , -NRaRb-NRcRd, -SOl,2,3/4R -NRbRc, -C0Ra-NRbRC/ -C00Ra-NRbRC , -0C0Ra-NRbR , -0C00Ra-NRbRc > -NRaCONRbRc-NRd , -NRaC00Rb-NRcRdΛ -0C0NRaRb-NRcRd, -NRaC0NRbR -NHRd, -NRaCOORb-NRcRd, -P00Ra0Rb, -NRcP00Ra0Rb, -S02NRaRb, -S0NRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaS02Rb, -NRaS0NRbRc, -NRaSNRbNRcRd,
-NRaS02NRb, -NRaS0NRbNRc, -NRaSNRbNRcNRd, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben definiert als Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können oder als Glied einer Kette entsprechend Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Aroylen, Heteroaroylen, Heterocyclen, Aralkylen, Aralkenylen oder Perhalogenalkylen sein können; Ra, Rb, Rc und Rd selbst substituiert sein können, beispielsweise mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, einem Heterocy- clus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl, wobei die Substituenten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind, wobei die Substituenten z.B. über eine Doppelbindung gebunden oder anelliert sein können.
Vorzugsweise ist der Imidazolring über sein Ringatom 5 an das Atom X in Formel I gebunden. Besonders bevorzugt weist der Imidazolring zusätzliche Substituenten in den Positionen 1 und/oder 4 auf.
Konkrete Beispiele für Substituenten am Imidazolcyclus sind Cyclohexyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Benzylpiperidinyl, Benzyl, Phenethyl, Indolyl, Methylindolyl, Ethylindolyl, 5- (Benzyloxy ) -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c Jpyridinyl, Fluorophenyl.
Weitere bevorzugte Substituenten können den Beispielen entnommen werden .
Besonders bevorzugt ist der Imidazolring an Position 1 durch Cycloalkyle mit vorzugsweise 5, 6 oder 7 Ringatomen substituiert, an die Aryle oder Heteroaryle mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen anelliert sind. Besonders bevorzugte Heteroaryle sind Furan und Thiophen. Die Cycloalkyle, Aryle und Heteroaryle können 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten wie z.B. Haloge- ne, -CF3, -OMe, -OH, -Me aufweisen, wobei Verbindungen bevorzugt werden, die unsubstituiert sind oder einen Substituenten aufweisen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist der Imidazolring zusätzlich oder alternativ zur Substitution in Position 1 einen Substituenten in Postition 4 auf. Bei diesem Substituenten handelt es sich vorzugsweise um substituierte oder unsubstituierte Alkyle, Heteroaryle oder Aryle, wobei Heteroaryle oder Aryle mit 5 oder 6 Ringatomen be- vorzugt werden.
Ferner können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate folgende allgemeine Formel aufweisen:
Imidazol
stärker bevorzugt können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate folgende allgemeine Formel aufweisen:
besonders bevorzugt können die 3-Pyrroloimidazol-Derivate folgende allgemeine Formel aufweisen:
wobei die Reste Z wie vorstehend definiert sind und die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogen- atom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls substituierter
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkoxyrest , ein Substituent oder ein heterocyclischer Ring sind und/oder zwei oder mehr der Reste R z. B. einen weiteren Ring bilden können. Bevorzugt sind die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, am stärksten bevorzugt ein Wasser- stoffatom.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I ausgeschlossen, in denen X=Y=A=B=N sind. Z.B. können 2 oder 3 der Atome X, Y, A und B N-Atome sein; auch können z.B. 2 oder 3 der Atome X, Y, A und B C-Atome sein.
Ferner werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammenset- zungen offenbart, die mindestens eine der vorstehenden Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Wirksam- keit, insbesondere bei der Krebs- und Tumorprophylaxe und -therapie auf. Diese Wirkung erlaubt die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und pharmazeutischen Zusammensetzungen als Chemotherapeutika in der Human- und Tiermedizin.
Der Begriff "Chemotherapeutika" ist ein Sammelbegriff für
Substanzen mit (weitgehend) selektiv schädigender Wirkung auf Tumorzellen und Krankheitserreger. Man spricht auch allgemein von Cytostatika bzw. Antibiotika.
Besonders ausgeprägt ist die antibiotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffe und der diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Es ist klar, das der Begriff "antibiotisch" im breitesten Sinn zu verstehen ist und z.B. antibakterielle und antimykotische bzw. an- tifungizide Wirkung (auch gegen Hefen) umfaßt.
Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden. Unter systemischer Applikation versteht man z.B. eine intravenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale, orale Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harnblase. Unter lokaler Applikation versteht man z.B. die subkutane, intrakutane, intratumorale, peritumorale Applikation, z.B. in Form von Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.
Die Lebenszeit von Tumorzellen in vitro wird durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegenüber Kontrollen signifikant verkürzt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige tumorauflösende und eine besonders ausgeprägte antibiotische Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei therapeutischem Einsatz pro Tag in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Dosierung höher oder niedriger sein als oben angegeben.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise - dem individuellen Krankheitsbild entsprechend - in einer Formulierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pasten, Gele, Cremes, lösliche Pulver, Lotionen, Emulsionen, Sprays, Puder, Suspensionen, Suppositorien und Injektionslösungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können z.B. zu Injektionslösungen formuliert werden, indem sie, gegebenen alls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern, in verdünnten physiologisch verträglichen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch verträglicher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, insbesondere 6.9 bis 7.5, gebracht werden. Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hydroxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium, sein.
Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.
Der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe - die einzeln oder zu mehreren eingesetzt werden können - können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können zum Beispiel feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier- oder Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, UV-Absorber sein. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 50 Ge . % .
Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, bei- spielsweise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Tal- ku , Zinkoxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole, enthalten.
Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Polyamidpulver oder Gemische davon, enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon, enthalten.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikörper- konjugate aus einem oder mehreren tumorspezifischen Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die unter tumorspezifischen physiologischen Bedingungen der Tumorumgebung oder des Tumorinneren abgespalten werden können. Diese Antikörperkonjugate können in Liposomen verpackt sein.
Die lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung besserer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Verträglichkeit in Liposomen verpackt werden.
Soweit für die Behandlung der Tumorerkrankung oder der Infektion oder für das Allgemeinbefinden des Patienten oder seiner Angehörigen von Nutzen, können gleichzeitig oder in zeitlicher Versetzung Kombinationen mit anderen dem Patienten dienlichen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe sowie pharmazeutischer Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von atypischen Geweben in Mensch und Nutztier, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hindern oder stören.
Solche Gewebe können beispielsweise sein:
Gut- und bösartige Tumore solider oder cystischer Natur, Ade- nome, Cyst-Adenome, Papillome, Adenokarzinome auch vom cirrhoesen Typ, Basalzell-Karzinome, Sarkome beispielsweise Fibrosarkom, Liposarkom, Lymphosarkom, Rhabdomyosarkom, Myxo- sarkom, Chondrosarkom, Retikulumzellsarkom, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore beispielsweise Neuroblastom, Nephroblastom, Teratom, Adamintom, Retroblastom, Haemangiom, Chordom, Odon- tom, Craniopharyngom, Hamartome beispielsweise Lymphoangiom, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblasto- me, Mammakarzinome, Cervixkarzinom, Choriokarzinom, Adeno- acantom, Androblastom, Leiomyom, Arrhenoblastom, Sertoli- zelltumor, Theca- und Granulosazelltumor , Germinom und Semi- nom, Ovarial- und Vulvakarzinom, Harnblasen- und Prostatakarzinom, durch Schistosomiasis hervorgerufene Tumoren, Astrocytom, Ependymogliome, Glioblastome , Medulloblastom, Oligodendrogliom, Spongioblastom, Meningeom sowie Tumoren der Schwan 'sehen Scheidenzellen, Pinealom, Haemangioblastom, Osteoclastom, Ewings Tumor, multiples Myelom, Mxcosis fungoi- des, Burkitt-Tumor, Leukaemien, beispielsweise akute und chronische lymphatische Leukaemie, akute und chronische Gra- nulocytenleukaemie, akute und chronische Monocytenleukaemie sowie Stammzellenleukaemie, Basaliom, Fibrom, Myom sowie die bei einem chirurgischen Eingriff einer lokalen Injektion zu- gänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.
Als konkrete Beispiele für erfindungsgemäße Pyrroloimidazol- Derivate seien erwähnt:
3- ( l-Cyclohexyl- lH-imidazol-5-yl ) - l-methyl- lH-indol
Molecular Weight =279.39 Molecular Formula =C18H21 N3
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 279.3882 [M+H]+; 302.3782 [M+Na]+.
5- (Benzyloxy) -3- ( l-cyclohexyl-lH-imidazol-5-yl ) -lH-pyr- rolo[2 , 3-c]pyridin
Molecular Weight =372.47 Molecular Formula =C23H24N4O
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 373.4739 [M+H]+; 395.4639 [M+Na]+, - ( l-Cyc lohexyl- lH-imidazol-5-yl ) - lH-indol
- N
N
N
Molecular Weight =265.36 Molecular Formula =C17H19N3
[M+H]+. Found ISP-TOF-MS: 266.3610 [M+H]+; 288.3511 [M+Na]+.
1 7 5-Benzyloxy-3-[5-methyl-3-(5,6-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3H-imidazol-4-yl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[5-methyl-3-(6,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
19 5-Benzyloxy-3-[5-methyl-3-(7,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
20 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(5-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3H-imidazol-4-yl]-1 r7-pyrrolo[2,3-c]pyridine
">-> 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(6-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3r7-imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
23 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(7-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3/-/-imidazol-4-yl]-1 r7-pyrrolo[2,3-c]pyridine
24 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(8-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3/-/-imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine .-) 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(5,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(5,7-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3ry-imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-c3pyridine
27 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(6,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3H-imidazol-4-yl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
28 5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(7,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-3/- -imidazol-4-yl3-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
29 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridiπ-3-yl)-1 -(1 ,2,3, 4-tetrahydro- naphthaleπ-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
30 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(6-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
1 -[5-(5-Benzyloxy-1 r -pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(7-chloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-πaphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
1 -[5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(8-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 ry-imidazol-4-yl]-ethanol
33 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 /7-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5,8-dichloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
34 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5,7-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
35 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(7,8-dichloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-πaphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
36 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(6,8-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 /-/-imidazol-4-yl]-ethanol 7 1 -[5-(5-Benzyloxy-1 -/-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 -/-imidazol-4-yl]-ethanol
38 2-[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-1 /-/-imidazol-4-yl]-ethanol
39 2-[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 ry-imidazol-4-yl]-ethanol
40 2-[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(6-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-etharιol 2-[5-(5-Benzyloxy-1r -pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(7-chloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1H-imidazol-4-yl]-ethanol
2-[5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(8-chloro-1 , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1H-imidazol-4-yl]-ethanol
2-[5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5I8-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 - -imidazol-4-yl]-ethanol
2-[5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(6,8-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
2-[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(7,8-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1H-imidazol-4-yl]-ethanol
2-[5-(5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-1 -(5,7-dichloro-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-1 H-imidazol-4-yl]-ethanol
5-Benzyloxy-3-[3-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[ό]thiophen-4-yl)-3/-/-imidazol-4- yl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[3-(4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran-4-yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[3-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-3H- imidazol-4-yl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[3-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)-3H- imidazol-4-yl]-1ry-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(4-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naph imidazol-4-yl3-1 r -pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2,4-Dichloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(3-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1/-7'-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2,3-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl3-1 /-y-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2,5-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1 /- -pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2,6-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3/- - imidazol-4-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(4-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(5-chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3H-imidazol-4-yl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
3-[3-(5-Chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H-imidazol-4-yl]-5-(2,4- dichloro-benzyloxy)-1r -pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-(2,4-Dichloro-benzyloxy)-3-[3-(5,8-dichloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen- 1 -yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-1/-/-pyrrolo[2,3-c]py dine
3-[3-(8-Chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H-imidazol-4-yl]-5-(2,4- dichloro-benzyloxy)-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[3-(8-chloro-5-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3rτ'-imidazol-4-yl]-1 r -pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[3-(5-chloro-8-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)- 3/-/-imidazol-4-yl3-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
8-[5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-imidazol-1 -yl]-4-chloro- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-ol 65 3-[3-(5-Chloro-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H-imidazol-4-yl]-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-ol
66 5-Benzyloxy-3-[5-cyclopropyl-3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3H- imidazol-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
67 5-Benzyloxy-3-[5-cyclopropyl-3-(5-morpholin-4-yl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1 -yl)-3/- -imidazol-4-yl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine
68 3-[5-Cyclopropyl-3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -yl)-3/-/-imidazol-4-yl]-5- methoxy-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich üblicher Weise, z.B. gemäß van Leussen et al., J. Org. Chem., 42, 1977, 1153-1159.
Nachstehend wird beispielhaft eine allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von 1 , 5-disubstituierten Imidazolde- rivaten (Beispiele 1-2) beschrieben:
6 mmol Amin und 6 mmol Aldehyd werden in 3 ml Dichlormethan zur Schiffbase über Nacht vorkondensiert, das Dichlormethan wird abgezogen und der Rückstand mit 3 ml Methanol versetzt. Zu dieser Suspension gibt man 6 mmol festes TOSMIC und 1 Äquivalent Base hinzu und kocht unter Rückfluß bei 80 °C vier Stunden. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt.
Beispiel 1 :
5- ( Benzyloxy ) -3- ( l-tetrahydronaphtalin-lH-imidazol-5-yl ) -1H- pyrrol [ 2 , 3-c ]pyridin
Molecular Weight =420.52
Exact Mass =420
Molecular Formula =C27H24N40
Analytische Daten:
2H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1,26 (m, IH, ), 1,70 (m, IH, ); 1,86-2,08 (m, 4H, 2 CH2 ) ; 2,72-2,88 (m, IH, CH); 5,35 (s, 2H, 0-CH2); 6,91-7,46 (m, 13H, Imidazol, IH, Phenyl, 5H, Tetrahy- dronaphtyl, 4H, Pyrrolpyridin 2H); 8,43 (s, IH, Imidazol IH); 10,26 (d, IH, Pyrrolpyridin NH)
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser ; API-ES): 2,81 min. 421,1 C27H2lN40 = 420,52
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c=100μM 100% Inhibition
Bac. subtilis c=100μM 100% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 100% Inhibition
Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxizität L50: A549 >100μM HepG2 >100μM
Zeilproliferation GI50: A549 >100μM 22% Inhibition
Beispiel 2:
3-( 4-Benzylpiperidin-IH-imidazol-5-yl) -2-methyl-lH-indol
Molecular Formula =C24H26N4
Analytische Daten:
'H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ = 1,97 (s, 3H, CH3); 2,31 (m, 8H, CH2); 3,72 (s, 2H, CH2); 6,99 - 7,54 (m, 11H, Indol, Imidazol, Phenyl)
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 0,59 min. 371.2 C2,H26N4 = 370,50
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c=100μM 100% Inhibition Bac. subtilis c=100μM 100% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 90% Inhibition Candida albicans c=100μM 60% Inhibition
Cytotoxizität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zellproliferation GI50: A549 >100μM 12% Inhibition
HepG2 >100μM 1% Inhibition
Wachstumshemmende, zytotoxische und antibiotische Eigenschaf- ten:
Assay 1: Messung des Zellwachstums durch Bestimmung der Akti- vitität des intrazellulären Enzyms saure Phosphatase. Das zugegebene Substrat p-Nitrophenylphosphat wird durch saure Phosphatase in p-Nitrophenol umgewandelt, welches Licht bei 405 nm absorbiert. Die Intensität der Gelbfärbung ist hierbei proportional zur Anzahl der Zellen. Die Inkubation der Zelli- nien HEPG-2 und A549 mit der Substanz (0,1-100 μM) erfolgte
48 h und 96 h bei 37°C und 5 % C02.
Assay 2: Messung der Zytotoxizität durch quantitative Bestimmung des Enzyms Lactatdehydrogenase (LDH), einem stabilen zytosolischen Enzym, welches bei der Zellyse ins Medium freigesetzt wird. Freigesetztes LDH wird durch einen gekoppelten Enzymassay gemessen, bei dem ein Tetrazoliumsalz in ein rotes Formazanprodukt umgewandelt wird, welches bei 490 nm detek- tiert werden kann. Die Menge an generierter Farbe ist hierbei proportional zur Anzahl an lysierten Zellen. Die Inkubation der Zellinie HEPG2 und A549 mit der Substanz (0,1-100 μM) er- folgte 24 h bei 37°C und 5 % C02. Inhibitionstest :
Verwendete Nährmedien: Müller-Hinton-Bouillon
Caso-Agarplatten
Testmethode: Mikrodilutionsassay
Die Testkeime werden über Nacht in Müller-Honton-Bouillon bei 35°C +/- 2°C angezogen. Die Keimsuspension wird abzentrifu- giert (5000 U/min, 4°C), das Pellet in frischem Medium resuspendiert und weitere 2h inkubiert. Anschließend wird das Pellet in 0.9%iger NaCl-Lösung resuspendiert und die Zellzahl anhand der Standard-Kurven auf etwa 108 KBE/ml eingestellt. Die so erhaltene Suspension wird anschließend in Müller- Hinton-Bouillon auf etwa 10" KBE/ml verdünnt (= Inokulum) .
Von dem Inokulum wird eine Keimzahlbestimmung durch Ausspira- lisieren (2 x 0.1 ml) einer geigneten Verdünnungsstufe auf CASO-Agarplatten durchgeführt.
Testdurchführung: Auf eine Mikrotiter-Assay-Platte mit 96 Vertiefungen ("wells") werden in bestimmten Konzentrationen die potentiellen Inhibitoren dispensiert, wobei die Vertiefungen Al-Hl leer bleiben. Die Vertiefungen der Mikrotiter- Assay-Platten werden mit der eingestellten Keimsuspension beimpft. Als Wachstumskontrollen dienen die Vertiefungen Al- Hl. Sofort nach Inokulation sowie nach 24 und 48h Inkubation der Platten werden diese in einem Platten-Reader (Biotek EL 311) bei 550nm vermessen. Aus den Rohdaten wird die Inhibiti- on des Bakterien- bzw. Pilzwachstum in Prozent berechnet. Allgemeine Synthese der Verbindungen im 96er Format (Beispiele 3-9) :
Pro Vertiefung werden 200 μl einer IM Aminlösung in Dichlor- methan, 200 μl einer 1 M Aldehydlosung in Dichlormethan und 1 äquiv. Et3N direkt zugeben. Die Reaktionsmischung läßt man über Nacht offen schütteln. Der gebildete Rückstand wird in 200 μl MeOH aufgenommen; 200 μl 2M TOSMIC-Lösung in Methanol. Die Platte wird mit einer Santopren-Noppenmatte (Firma Zins- ser Analytic GmbH, Frankfurt) und einer zusätzlichen Teflonmatte verschlossen und fest zugeschraubt. Der Alublock wird 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man den Block abkühlen und öffnet die Reaktionsgefäße vorsichtig.
Das Lösungsmittel wird über Nacht abgedampft. Der Rückstand wird in 600 μl Essigester (EE) aufgenommen und mit 300 μl Wassser versetzt. Mit Hilfe einer PP-Plastikmatte wird die EE-Phase dreimal mit 300 μl Wasser ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird jeweils abgezogen und in einer weiteren "Deep- Well"-Platte aufgefangen. Zur Entfernung der restlichen Wasserrückstände wird die EE-Phase mit einer Spatelspitze Natriumsulfat versetzt und geschüttelt. Die EE-Phase wird abzogen und das Salz mit 100 μl nachwaschen. Nun werden 2 x je 100 μl 2 N Salzsäure zugegeben und ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird in einer weiteren Platte aufgefangen. In dieser befindet sich nun das gereingte Imidazolderivat , und zwar in Form seines Hydrochlorids . Beispiel 3
3- ( 4 -Benzylpiperidin-IH- imidazol- 5-yl )-lH-indol
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 0, min. 357.2 C231H2N4 = 356.47
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums: Staph. aureus c=100μM 100% Inhibition
Bac. subtilis c=100μM 100% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 80% Inhibition
Candida albicans c=100μM 60% Inhibition
Cytotoxizität L50 A549 >100μM HepG2 >100μM
Zeilproliferation GI50: A549 >100μM 26% Inhibition epG2 >100μM 48% Inhibition Beispiel 4 :
5- (Benzyloxy) -3-( 4-benzylpiperidin-lH-imidazol-5-yl )-lH- pyrrol [ 2 , 3-c jpyridin
Molecular Weighl =463 59
Exact Mass =463
Molecular Formula »C29H29N50
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 0,85 min. 464.2 C29H29N50 = 463,59
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c=100μM 100% Inhibition
Bac. subtilis c=100μM 100% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 90% Inhibition
Candida albicans c=100μM 70% Inhibition
Cytotoxizität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zellproliferation GI50: A549 >100μM 41% Inhibition HepG2 >100μM 65% Inhibition Beispiel 5:
5- (Benzyloxy) -3-( 1- ( 3-methyl-butyl ) -lH-imidazol-5-yl )-lH- pyrrol[ 2 , 3-c ]pyridin
Molecular Weight =360.46
Exact Mass =360
Molecular Formula =C22H24N40
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES) 2,65 min. 361.2 C22H2,N40 = 360,46
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums Staph. aureus c=100μM 100% Inhibition
Bac . subtilis c=100μM 100% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 90% Inhibition
Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxizität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zeilproliferation GI50: A549 >100μM 33% Inhibition
HepG2 >100μM 38% Inhibition Beispiel 6 :
5- (Benzyloxy ) -3- ( 1- ( 3-ethylindol )- lH-imidazol-5-yl ) -1H- pyrrol [ 2 , 3-c ]pyridin
Molecular Weight =433.52
Exact Mass =433
Molecular Formula =C27H23N50
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES) 2,46 min. 434.2 C27H23N50 = 433,52
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums Staph. aureus c=100μM 85% Inhibition Bac . subtilis c=100μM 10% Inhibition Strept. pneumoniae c=100μM 10% Inhibition Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxizität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zellproliferation GI50: A549 >100μM 19% Inhibition HepG2 >100μM 17% Inhibition Beispiel 7 :
3- ( 1- ( 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydronaphtyl ) -lH-imidazol-5-yl ) -2-methyl- lH-indol
Molecular Weight =327.43
Exact Mass =327
Molecular Formula =C22H21N3
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ , Acetonitril/Wasser; API-ES): 2,75 min. 328.2 C.2H21N3 = 327,43
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums: Staph. aureus c=100μM 40% Inhibition
Bac. subtilis c=100μM 76% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 0% Inhibition
Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxicität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zeilproliferation GI50: A549 >100μM 0% Inhibition
HepG2 >100μM 0% Inhibition Beispiel 8
3- ( l-N-Isopropylethylamin-lH-imidazol-5-yl )-2-methyl-lH-indol
Molecular Weight =28239
Exact Mass =282
Molecular Formula =C17H22N4 Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ , Acetonitril/Wasser; API-ES) 0,82 min. 283.2 C17H22N4 = 282,39
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c=100μM 82% Inhibition Bac. subtilis c=100μM 39% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 0% Inhibition
Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxicität L50: A549 >100μM HepG2 >100μM
Zellproliferation GI50: A549 >100μM 10% Inhibition
HepG2 >100μM 0% Inhibition Beispiel 9 :
5-(Methoxy)-3-( 1- ( 4-Hydroxyphenyl )ethyl-lH-imidazol-5-yl ) -1H- indoi
Molecular Weight =33339
Exact Mass =333
Molecular Formula =C20H19N3O2
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 2,26 min. 334.2 C20H15N,O2 = 333,39
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums: Staph. aureus c=100μM 25% Inhibition
Bac . subtilis c=100μM 38% Inhibition
Strept. pneumoniae c=100μM 85% Inhibition
Candida albicans c=100μM 0% Inhibition
Cytotoxicität L50: A549 >100μM
HepG2 >100μM
Zeilproliferation GI50: A549 >100μM 31% Inhibition
HepG2 >100μM 14% Inhibition Beispiel 10:
3-[5-( 4-Fluoro-phenyl)-3-( 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl )-3H-imidazol-4-yl]-lH-indol
Molecular Weight =407.49
Exact Mass =407
Molecular Formula =C27H22FN3
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 3,425 min". [M+H] + : 408,2
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1,531-1,666 (m, IH); 1,838 (m, IH); 2,009 (m, 2H); 2,691 (m, IH); 2,810 (m, IH); 5,011 (s, IH); 6,811-7,703 (m, 14H); 11,574 (s, IH, NH ) . "F-NMR (DMSO, 376.81 MHz): δ = -117,401 ppm
Beispiel 11:
5-Benzyloxy-3- [ 5- ( 4-f luoro-phenyl )-3- (1,2,3 , 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridin
Molecular Weight =514.61 Exact Mass =514 Molecular Formula =C33H27FN4O
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 3,388 min. [M+H]*: 515,2
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1 , 563-1671 (m, IH), 1,880 (m, 2H),
1,934 (m, IH); 2,665 (m, IH), 2,775 (m, IH); 4,996 (m, IH);
5,352 (s, 2H); 6,486 (s, IH); 6,834-7,547 (m, 15H); 8,435 (s,
IH); 9.896 (s, IH); 11,790 (s, IH, NH) 19F-NMR: (DMSO, 376,77 MHz): δ = -117,106 ppm
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums: Staph. aureus c=50μM 60% Inhibition
Bac . subtilis c=50μM 80% Inhibition
Candida albicans c=50μM 100% Inhibition Beispiel 12 :
5-Benzyloxy-3- ( 3-indan-1-y1-3H-imidazol-4-yl ) -lH-pyrrolo[ 2 , 3- c Jpyridin
Molecular Weight =406.49
Exact Mass =406
Molecular Formula =C26H22N4O
Analytische Daten
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 2,987 min. [M+H] + : 407,2
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 1,880 (s, IH); 2,178 ( , IH); 2,827 (m, IH); 2,971 (m, IH); 5,315 (s, 2H); 5,647 (m, IH); 6,826 (s, IH); 6,967-7,435 (m,HH ); 7,681 (s, IH); 8,410 (s, IH); 11,692 (s, IH, NH)
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c= 12,5μM 80% Inhibition Bac . subtilis c= 25 μM 100% Inhibition
Candida albicans c= 100 μM 60% Inhibition Beispiel 13 :
l-[ 5-( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c ]pyridin-3-yl ) -imidazol-1- yl ] -indan-2-ol
Molecular Weight =422.49
Exact Mass =422
Molecular Formula =C26H22N402
Analytische Daten:
HPLC-MS (YMC ODS-A, 5cm, 2μ, Acetonitril/Wasser; API-ES): 2,885 min. [M+H] + : 423,2 lH-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 2 , 854-3 , 151 (m, 3H); 4,121(m, IH); 4,442(m, IH); 5,303(s, 2H); 6,885(s, IH); 7 , 013-7 , 400 (m, 11H); 7,757(s, IH); 8,415 (s, IH); 11,688 (s, IH, NH).
Biologische Daten:
Inhibition des Bakterienwachstums:
Staph. aureus c=100μM 90% Inhibition Bac. subtilis c=100μM 90% Inhibition
Candida albicans c=200μM 90% Inhibition

Claims

Patentansprüche
3-Pyrroloimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
Imidazol (I)
worin
der Imidazolrest ein gegebenenfalls substituierter Imida- zolcyclus ist,
X, Y, A und B unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind,
die Reste Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cy- cloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Al- koxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Ring darstellen, an den ein oder zwei weitere gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können, und/oder mindestens zwei der Reste Z Teil eines gegebenenfalls substituierten Rings sein können, an den ein oder zwei weitere, gegebenenfalls substituierte Ringe anelliert sein können.
2. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 1, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
R -,
,-z z
R -
Imidazol
Imidazol Imidazol
R \,
Imidazol
„
R azol
Imidazol Imidazol
R R
N { N N r- -N 1 N N r ! — z fl
^Z N — ιι 1 z N -z
R ! 1 R N (
R Imidazol R Imidazol Imidazol R Imidazol
R
R H R H H R
H
N N \ fl N
" ^ . . R- i| -2 N 4 !l -z N 1 ~Z
N N [ R Imidazol R |m|dazo| R R Imidazol R 1 Imidazol
R H
H N-, „N
N N R_ ,1 ^ z n- I -Z N L ,
R Imidazol
Imidazol wobei die Reste R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cyclo- aralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkoxyrest , ein Substituent oder ein heterocy- clischer Ring sind und/oder zwei oder mehr der Reste R einen weiteren Ring bilden.
3. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 2, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
H R H N
R Imidazol ' Imidazol
R
Imidazol
dazol
R
R 1
N ^
N '
Imidazol
ol
R
H H N N N N
R — R _ T -Z
N N ""
\
Imidazol Imidazol
4. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach Anspruch 2, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
R -
5. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Z im Falle von Halogen Brom, Chlor, Fluor oder Jod ist; im Falle von Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl eine Cι_6- Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe ist, im Falle von Aralkyl eine Cι_6-Alkylphenyl-, Cι_6-Alkylbenzyl-, Cι_6~ Alkylnaphthyl-, Cι_6-Alkylbiphenyl- oder Cι_6-Alkylanthra- cenylgruppe ist, im Falle von Aralkenyl eine C2-6-Alkenyl~ phenyl-, C2-6-Alkenylbenzyl-, C2-6-Alkenylnaphthyl-, C2-6_A1- kenylbiphenyl- oder C2-6-Alkenylanthracenylgruppe ist, im Falle von Aralkinyl eine C2-6_AlkinylPhenyl- C2-6_Alkinyl- benzyl-, C2-6_Alkinylnaphthyl-, C2-6-Alkinylt,iphenyl- oder C2-6-Alkinylanthracenylgruppe ist, im Falle von Cycloalkyl eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist, im Falle von Cycloalkenyl eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylgruppe ist, im Falle von Cycloalkinyl eine Cyclopentinyl- oder Cyclohe- xinylgruppe ist, im Falle von Aryl eine Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl- oder Anthracenylgruppe ist, im Falle von Alkoxy eine -O-C^-Alkyl-, -0-C2.6-Alkenyl- , -0-C2.6-Alkinyl- gruppe, eine -O-cyclopentyl- oder -O-cyclohexylgruppe, eine -O-cyclopentenyl- oder -O-cyclohexenylgruppe, eine -O-cyclo- pentinyl- oder -O-cyclohexinylgruppe oder eine -O-phenyl-, -O-benzyl-, -O-naphthyl- , -O-biphenyl- oder -O- anthracenylgruppe ist, wobei sämtliche der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können.
6. 3-Pyrroloimidazol-Derivate nach einem der vorstehenden An- Sprüche, wobei der Imidazolcyclus 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, der/die ausgewählt sind unter Halogenatomen, Pseudohalogenen, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl- , Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyresten und nicht-aromatischen oder aromatischen oder teilaromatischen heterocyclischen Resten, die unsubstituiert sein können oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter -OH, -Ra, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Heteroaroyl , einem -O-Heterocyclus, -NH2, -N02, -CN, -N3, -CNRaNRbRc, -NRaRb, NRaRbRc +, Fluor, Chlor, Brom, a-, b- , bis w-Aminosäureester , -NRaCORb, -NRaCOXRb (X = -0, -NR, -PO0,2,3,4R, -SOo , 1 , 2 , 4 ,R, -NRaNRbRC ) , "CORa, -COORa, -OCOORa, -C0NRaRb, -OCONRaRb/ -NRcCONRaRb, -Ra-0-Rb, -Rc-NRaRb, -Ra-S-Rb, -Ra-SO-Rb, -Ra-S (0 ) 2~Rb, -ORa-0-Rb, -NRaRb-0-Rc, -S02Ra, -SOi , 2 , 3 , 4Ra~0-Rb, -C0Ra-0Rb,
-C00Ra-0-Rb, -0C0Ra-0-Rb, -OCOORa-0-Rb, -NRbCORa-0-Rb, -CONRaRb-0-Rc, -OCONRaRb-0-Rc, -NRcCONRaRb-0-Rd, -NRaCORb-0-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SOi f 2 , 3 , 4 a"S-Rb, -C0Ra-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -NRaCORb-S-Rc , -CONRaRb-S-Rc, -NRaCONRbRc-S-Rd, -ORa-NRbRc , - RaRb-NRc df -SOι,2 3r 4 b~NRb c. -CORa-NRbRc , -COORa-NRbRc r -OCORa-NRbRc , -OCOORa-NRbRc - RaCONRb c-NRd, -NRaCOORb-NRcRd, -OCONRaRb-NRcRd, -NRaCONRbRc-NHRd, -NRaCOORb-NRcRd, -POORaORb, -NRcPOORaORb, -S02NRaRb, -SONRaNRbRc, -SNRaRbNRcRd, -NRaS02Rb, -NRaSONRbRc, -NRaSNRbNRcRd, -NRaS02NRb, -NRaSONRbNRc,
-NRaSNRbNRcNRd, wobei Ra, Rb? Rc und R unabhängig voneinander als Substituenten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenal- kyl sein können oder als Glied einer Kette entsprechend Alky- len, Alkenylen, Alkinylen, Aroylen, Heteroaroylen, Heterocy- clen, Aralkylen, Aralkenylen oder Perhalogenalkylen sein können; und wobei Ra, Rb, Rc und Rd selbst mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, einem Heterocyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl substituiert sein können.
7. 3-Pyrrploimidazol Derivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, nämlich
3-( l-Cyclohexyl-lH-imidazol-5-yl)-l-methyl-lH-indol 5- (Benzyloxy) -3- ( l-cyclohexyl-lH-imidazol-5-yl ) -lH-pyr- rolo[2,3-c]pyridin
3-(l-Cyclohexyl-lH-imidazol-5-yl)-lH-indol
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 5-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3E-imidazol-4-yl]-lE-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 6-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 7-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl ) -3 H-imidazol-4-yl ] -lff-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 8-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 5 , 8-dichloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3f/-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 5 , 7-dichloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[ 2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 5 , 6-dichloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen- 1-yl ) -3 H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[ 2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 6 , 8-dichloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[ 2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 7 , 8-dichloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3E-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 5-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 5-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl) -3H-imidazol-4-yl]-l2ϊ-pyrrolo[ 2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 6-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3 H-imidazol-4-yl ] -lE-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 7-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthaleh-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 8-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-3tf-imidazol-4-yl]-l#-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 5 , 8-dichloro-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 5 , 7-dichloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl )-3H-imidazol-4-yl ]-l -pyrrolo[2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 5 , 6-dichloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 6 , 8-dichloro-l ,2,3 , 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-c] pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-methyl-3- ( 7 , 8-dichloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3 H-imidazol-4-yl ] -liϊ-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine 5-Benzyloxy-3- [ 5-isopropyl-3- (1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen- 1-yl ) -3tf-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo [ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[ 5-isopropyl-3- ( 5-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 5-isopropyl-3- ( 6-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[ 5-isopropyl-3- ( 7-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl) -3 H-imidazol-4-yl ]-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[ 5-isopropyl-3- ( 8-chloro-l ,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[5-isopropyl-3-(5, 8-dichloro-l , 2 ,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[2,3- c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 5-isopropyl-3- ( 5 , 7-dichloro-l , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[2 , 3- c]pyridine
5-Benzyloxy-3-[ 5-isopropyl-3- ( 6 , 8-dichloro-l ,2,3,4- tetrahydrb-naphthalen-1-yl ) -3iϊ-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3- c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 5-isopropyl-3- ( 7 , 8-dichloro-l , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -lH-pyrrolo[ 2 , 3- c]pyridine
1-[ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 1 , 2 , 3 , 4- tetrahydro-naphthalen-1-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-liϊ-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 6-chloro-
1,2,3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol
1-[ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 7-chloro-
1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo [ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 8-chloro-
1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 5 , 8- dichloro-1 , 2 , 3,4-tetrahydro-naphthalen-l-yl)-lH-imidazol-4- yl] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lE-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl )-l- (5,7- dichloro-1 ,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl )-lH-imidazol-4- yl ] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 7 , 8- dichloro-1 ,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -IH-imidazol-4- yl ] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lE-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 6 , 8- dichloro-1 ,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl )-lH-imidazol-4- yl] -ethanol
1- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 5-chloro- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol
2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl )-l-(l,2,3,4- tetrahydro-naphthalen-1-yl )-lH-imidazol-4-yl]-ethanol
2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl )-l- ( 5-chloro- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol 2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-liϊ-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 6-chloro- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol 2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-1 H-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 7-chloro- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl )-lH-imidazol-4-yl ] -ethanol 2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-IH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 8-chloro- 1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4-yl ] -ethanol 2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl )-1- ( 5 , 8- dichloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4- yl] -ethanol
2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 6 , 8- dichloro-1 , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -lH-imidazol-4- yl] -ethanol 2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-lH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 7 , 8- dichloro-1 ,2,3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl )-lH-imidazol-4- yl]-ethanol
2- [ 5- ( 5-Benzyloxy-IH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -1- ( 5 , 7- dichloro-1 , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl )-lH-imidazol-4- yl]-ethanol
5-Benzyloxy-3-[ 3- ( 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzo[J]thiophen-4-yl ) -
3H-imidazol-4-yl] -IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-benzofuran-4-yl ) -3H- imidazol-4-yl] -IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 6 , 7 , 8 , 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5- yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 6 , 7 , 8 , 9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6- yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5- ( 4-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(l,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5- (2 ,4-Dichloro-benzyloxy)-3-[3-( 1 ,2 , 3 , 4-tetrahydro- naphthaleh-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -IH-pyrrolo [ 2 , 3-c]pyridine
5- ( 3-Chloro-benzyloxy) -3- [ 3- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2, 3-c]pyridine
5- ( 2-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(l,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l- yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5- ( 2 , 3-Chloro-benzyloxy ) -3- [ 3- ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5- ( 2 , 5-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(l,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen- l-yl)-3H-imidazol-4-yl] -IH-pyrrolo[2 , 3-c]pyridine
5- ( 2 , 6-Chloro-benzyloxy)-3-[3-(l,2,3 , 4-tetrahydro-naphthalen-
1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -IH-pyrrolo[ 2 , 3-c]pyridine
5- ( 4-Chloro-benzyloxy) -3- [ 3- ( 5-chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H-imidazol-4-yl ] -IH-pyrrolo [ 2 , 3-c]pyridine
3- [ 3- ( 5-Chloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -3H- imidazol-4-yl]-5-(2 , 4-dichloro-benzyloxy )- IH-pyrrolo [ 2 , 3- c]pyridine
5- ( 2 , 4-Dichloro-benzyloxy ) -3- [ 3- ( 5 , 8-dichloro-l , 2,3,4- tetrahydro-naphthalen- 1-yl) -3H- imidazol- 4 -yl] -IH-pyrrolo [2,3- c]pyridine
3- [ 3- ( 8-Chloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -3H- imidazol-4-yl ] -5- ( 2 , 4-dichloro-benzyloxy ) -IH-pyrrolo [ 2 , 3- cjpyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 8-chloro-5-methoxy-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-c] pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 3- ( 5-chloro-8-methoxy-l , 2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-1-yl ) -3H- imidazol- 4 -yl ] -IH-pyrrolo [ 2 , 3-c] pyridine
8- [ 5- ( 5 -Benzyloxy- IH-pyrrolo [ 2 , 3-c]pyridin-3-yl ) -imidazol- 1- yl ] -4-chloro-5 ,6,7, 8-tetrahydro-naphthalen-l-ol
3- [ 3- ( 5-Chloro-l , 2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -3H- imidazol-4-yl] -IH-pyrrolo [2 , 3-c]pyridin-5-ol
5-Benzyloxy-3- [ 5-cyclopropyl-3- (1,2,3, 4-tetrahydro- naphthalen-l-yl)-3H-imidazol-4-yl] -IH-pyrrolo [2, 3-c] pyridine
5-Benzyloxy-3- [ 5-cyclopropyl-3- ( 5-morpholin-4-yl-l ,2,3,4- tetrahydro-naphthalen- 1-yl) -3H-imidazol-4-yl]- IH-pyrrolo [2,3- c] pyridine
3- [ 5-Cyclopropyl-3- (1,2,3, 4-tetrahydro-naphthalen-l-yl ) -3H- imidazol-4-yl ] -5-methoxy-IH-pyrrolo[ 2 , 3-c] pyridine
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein 3-Pyr- roloimidazol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien und/oder Hilfsstoffen enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die als Pflaster, Salbe, Paste, Gel, Creme, lösliches Pulver, Lotion, Emulsion, Spray, Puder, Suspension, Suppositorium oder Injektionslösung formuliert ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, die mindestens ein Konjugat aus einem tumorspezifischen Antikörper und einer oder mehreren Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Wirkstoffe und gegebenenfalls die Konju- gate mit tumorspezifischen Antikörpern in Liposomen verpackt sind.
12. Verwendung der 3-Pyrroloimidazol-Derivate oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor- oder Krebserkrankungen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Tumor- oder Krebserkrankungen gut- und bösartige Tumoren solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst-Adenome, Papil- lome, Adenokarzinome, Adenokarzinome vom cirrhoesen Typ, Ba- salzellkarzinome, Sarkome, Fibrosarkome, Liposarkome, Lympho- sarkome, Rhabdomyosarkome, Myxosarkome, Chondrosarkome, Reti- kulumzellsarkome, Morbus Hodgkin, embryonale Tumore, Neuro- blastome, Nephroblastome, Teratome, Adamintome, Retroblasto- me, Haemangiome, Chordome, Odontome, Craniopharyngome, Hamar- tome, Lymphoangiome, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakarzinome, Cervixkarzinome, Choriokarzinome, Adenoacantome, Androblastome, Leiomyome, Ar- rhenoblastome, Sertolizelltumore, Theca- und Granulosazell- Tumore, Germinome und Seminome, Ovarial- und Vulvakarzinome, Harnblasen- und Prostatakarzinome, durch Schistosomiasis her- vorgerufene Tumore, Astrocytome, Ependymogliome, Glioblasto- me, Medulloblastome, Oligodendrogliome, Spongioblastome, Me- ningeome, Tumore der Schwan 'sehen Scheidenzellen, Pinealome, Haemangioblastome, Osteoclastome, Ewings Tumore, multiple Myelome, Mxcosis fungoides, Burkitt-Tumore, Leukaemien, akute und chronische lymphatische Leukaemien, akute und chronische Granulocytenleukaemien, akute und chronische Monocytenleukae- mien, Stammzellenleukaemien, Basaliome, Fibrome, Myome und die bei einem chirurgischen Eingriff einer lokalen Injektion zugänglichen Metastasen sämtlicher Tumorformen sind.
14. Verwendung der 3-Pyrroloimidazol-Derivate oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche als Antibiotikum zur Therapie oder Prophylaxe von Infektionen durch Mikroorganismen.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Pyrroloimidazol-Derivate oder pharmazeutischen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt werden.
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