EP1272164A1 - Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif pulverulent disperse dans un liquide et ses applications - Google Patents

Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif pulverulent disperse dans un liquide et ses applications

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Publication number
EP1272164A1
EP1272164A1 EP01925623A EP01925623A EP1272164A1 EP 1272164 A1 EP1272164 A1 EP 1272164A1 EP 01925623 A EP01925623 A EP 01925623A EP 01925623 A EP01925623 A EP 01925623A EP 1272164 A1 EP1272164 A1 EP 1272164A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
retinoid
active principle
isotretinoin
glycol
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01925623A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
René Gimet
Claude Laruelle
Dominique Toselli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CLL Pharma SA
Original Assignee
CLL Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CLL Pharma SA filed Critical CLL Pharma SA
Publication of EP1272164A1 publication Critical patent/EP1272164A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Definitions

  • the present invention relates to a process for stabilizing the particle size distribution of a pulverulent active principle, when the latter is dispersed in a liquid, as well as to the applications of this process and, in particular, to pharmaceutical compositions and dosage forms comprising a retinoid as active ingredient, and capable of imparting to the latter an improved bioavailability ("super-availability") after oral administration.
  • retinoids derived from vitamin A have been used orally for fifteen years for the treatment of dermatological conditions in their severe forms such as nodulocystic and conglobata acnes, acnes resistant to conventional treatment (antibiotic therapy + topical care) of at least 3 months, severe psoriasis and dermatoses linked to significant disorders of keratinization (severe ichthyosis, Darier disease, palmoplantar keratoderma, ).
  • retinoids derived from vitamin A also orally, for the treatment of cancer pathologies, because these compounds have an ability to block cell proliferation and differentiation by a interaction with specific receptors called retinoic acid receptors.
  • retinoic acid receptors specific receptors called retinoic acid receptors.
  • French hospitals have had a specialty since 1996 which contains tretinoin (INN) as an active ingredient, and which is intended to induce, in association with conventional chemotherapy, a remission in acute promyelocytic leukemias.
  • st isotretinoin bone (ROACCUTANE ® 5, 10 and 20 mg) and tretinoin (VES ANOID ® 10 mg) are in the form of soft gelatin capsules wherein the active ingredients are suspended in an oily vehicle composed of yellow wax, non-hydrogenated and hydrogenated soybean oils and partially hydrogenated vegetable oils.
  • the recommended dosage is 0.5 to 1 mg / kg / day in the case of isotretinoin, i.e.
  • 0 184 942 proposes to produce an isotretinoin composition with improved bioavailability by dispersing this active principle in a mixture of excipients comprising a suspending agent preferably consisting of waxes, a antioxidant intended to stabilize isotretinoin such as butylated hydroxyanisole (BHA) or propyl gallate, a complexing agent such as disodium edetate, as well as a vehicle composed of a vegetable oil such as peanut oil, oil of soy or sesame oil, and by reducing the particle size of isotretinoin, before its incorporation in these excipients, so that it is in the form of particles measuring on average less than 12 ⁇ m and, preferably, less than 10 ⁇ m.
  • a suspending agent preferably consisting of waxes
  • a antioxidant intended to stabilize isotretinoin such as butylated hydroxyanisole (BHA) or propyl gallate
  • BHA butylated hydroxyanisole
  • Isotretinoin is a compound very sensitive to light and oxygen like all derivatives of vitamin A. Also, any production of a composition involving a prior mechanical reduction in the particle size of isotretinoin, such as proposed in European Patent Application No. 0 184 942, requires relatively complex and costly industrial facilities to avoid degradation of this active ingredient during this reduction.
  • PCT International Patent Application No. WO 98/16204 describes a process for obtaining an active principle and, more particularly a carotenoid such as ⁇ -carotene, in the form of a powder whose particles measure less than 10 ⁇ m, or even less than 1 ⁇ m, without having to micronize this active ingredient.
  • This process consists in dissolving said active ingredient in dimethyl ether inside a preheated enclosure subjected to high pressure (2.10 7 Pa in the case of isotretinoin), then abruptly decompressing the resulting solution in a second enclosure , for example by spraying, and in separating the micropowder of active principle thus obtained from dimethyl ether which is itself released in gaseous form.
  • an isotretinoin powder increases drastically when this powder is dispersed in a liquid and in particular in vegetable oils such as those present in the compositions. described in French Patent No. 71 22860 and in European Patent Application No. 0 184 942.
  • the inventors have, moreover, set themselves the goal of providing such a process, the implementation of which is very simple and can be carried out by means of the apparatuses with which pharmaceutical laboratories are conventionally equipped for the manufacture of liquid dosage forms.
  • a method for stabilizing the particle size of a powdery active ingredient when this active ingredient is dispersed in a liquid characterized in that it consists in dispersing this active ingredient in a glycol ether or a mixture of glycol ethers.
  • glycol ethers constitute a family of amphiphilic solvents (that is to say both hydrophilic and lipophilic), derived from ethylene glycol and propylene glycol, which correspond to formulas (I) and (II) below:
  • n 1, 2 or 3
  • RR 11 represents an alkyl group, generally C 1 to C 6 , linear or branched, while - R represents a hydrogen atom or a C (O) -R 3 group in which R 3 most often represents a methyl group (we then speak of glycol ethers-esters).
  • the glycol ethers are chosen from ethers derived from ethylene glycol, also known under the name of glycol ethers of the E series.
  • ethers there may be mentioned the monomethyl, monoethyl, monopropyl and monobutyl ethers of ethylene glycol, the monomethyl, monoethyl, monopropylic and monobutyl ethers of diethylene glycol, the dimethyl and diethyl ethers of ethylene glycol, the esters dimethyl and diethyl diethylene glycol, monomethyl, monoethyl and monobutyl ethers of triethylene glycol, monomethyl ether acetate of ethylene glycol, monomethyl ether acetate of diethylene glycol and acetate d monoethyl ether of diethylene glycol.
  • ethers derived from propylene glycol such as the monomethyl, monoethyl and monobutyl ethers of propylene glycol.
  • the active principle is dispersed in monoethyl ether of diethylene glycol (EMDG), also known under the name of ethyl diglycol.
  • EMDG diethylene glycol
  • 1 ⁇ MDG as a solubilizing agent for fenofibrate
  • its ability to dissolve this active principle having, indeed, found to be much superior to that presented by the solvents conventionally used for lipophilic molecules, such as propylene glycol, glycerol and polyoxyethylene glycols (PEG 200, 300, 400, ).
  • the ratio of active ingredient / glycol ether (s) is between 0.01 and 0.09 (w / v calculated in kg / 1).
  • the active principle is a retinoid.
  • retinoid means any compound capable of binding and interacting with a retinoic acid receptor (RAR alpha, beta or gamma) or with a retinoid X receptor (RXR alpha , beta or gamma).
  • retinoids derived from vitamin A, such as tretinoin, also known under the name of all-trans retinoic acid or of all-trans vitamin A acid, isotretinoin which corresponds to the 13-cis isomer of tretinoin and which, therefore, is also called 13-cis retinoic acid or 13-cis vitamin A acid, 9-cis retinoic acid or 9-cis acid vitamin A, acitretin, etretinate, but also acetylenic retinoids such as tazarotene, retinoids derived from naphthalene such as lonapalene and 2- (5,6,7,8-tetral ⁇ ydromethyl-2-anthryl) acid - 4- thiophenocarboxylic, and adamantyl ring retinoids such as adapalene, 6- [3- (l-adamantyl) -4
  • the retinoid is isotretinoin.
  • the process for stabilizing the particle size distribution of a pulverulent active principle in accordance with the invention has many advantages. Indeed, in addition to being extremely simple to implement and requiring no specific equipment since it suffices to disperse the active principle, the particle size of which is to be stabilized in a glycol ether or a mixture of glycol ethers in order to obtain the desired result, it makes it possible to derive a real benefit from the use of an active principle which is in the form of a microfine powder and, therefore, of techniques making it possible to obtain such a powder, such as micronization.
  • this process makes it possible to prepare, from the pulverulent active principles as they are commercially available, pharmaceutical compositions capable of conferring on them a better bioavailability after oral administration, without the need to resort to any operation aimed at reducing its particle size.
  • pharmaceutical compositions intended to contain fragile active principles such as isotretinoin, tretinoin or acitretin, it considerably reduces the risk of degradation of these active ingredients during this preparation as well as the cost price of said compositions.
  • the present invention therefore also relates to a method for improving the bioavailability of a retinoid when it is administered orally, which method is characterized in that it comprises the formulation of this retinoid in a suitable dosage form for oral administration and in which said retinoid is present in the form of particles in suspension in a glycol ether or a mixture of glycol ethers.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition intended for oral administration, which is characterized in that it contains an effective amount of particles of a retinoid suspended in a glycol ether or a mixture of ethers glycol.
  • the glycol ethers or ethers are chosen from diethylene glycol ethers.
  • the particles of the retinoid are suspended in monoethyl ether of diethylene glycol.
  • the retinoid / glycol ether (s) ratio is between 0.01 and 0.09 (w / v calculated in kg / 1).
  • the particles of the retinoid which it contains measure between 15 and 40 ⁇ m in diameter and are, preferably, substantially equal to 20 ⁇ m.
  • the pharmaceutical composition can comprise at least one or more other excipients such as, for example, antioxidants, preservatives or even agents making it possible to modify the viscosity of this composition.
  • the retinoid is isotretinoin.
  • the present invention also relates to a dosage form of a retinoid intended for oral administration, which is characterized in that it contains a pharmaceutical composition as previously defined in a soft capsule, preferably made of gelatin.
  • each capsule contains a dose of isotretinoin between 1 and 35 mg.
  • a dosage form can be prepared by a process comprising:
  • FIG. 1 illustrates the particle size presented by the isotretinoin powder before dispersion in a liquid medium
  • - Figure 2 illustrates the particle size of the isotretinoin powder after dispersion in non-hydrogenated soybean oil
  • - Figure 3 illustrates the particle size of the isotretinoin powder after dispersion in a mixture composed of yellow wax, non-hydrogenated and hydrogenated soybean oils, a partially hydrogenated vegetable oil and a medium chain triglyceride;
  • FIG. 4 illustrates the particle size of the isotretinoin powder after dispersion in caprylocapric macrogolglycerides
  • FIG. 5 illustrates the particle size of the isotretinoin powder after dispersion in propylene glycol dicaprylocaprate
  • glycol ethers to stabilize the particle size of an active ingredient has been established by studies to compare the particle size of an isotretinoin powder supposed to have, according to its supplier, a median of 20 ⁇ m, before and after dispersion in 5 different liquid media, respectively consisting of: * non-hydrogenated soybean oil,
  • the particle size of the isotretinoin powder before dispersion in liquid media was analyzed on samples of 2 g of powder (the vehicle in this case being compressed air) , while its particle size after dispersion in the various liquid media was analyzed on samples of 20 ml containing 2% (w / v) of this powder, except in the case of the oily mixture where the content of the samples of isotretinoin powder was 6.5% (w / v).
  • Figures 1 to 6 illustrate, both in the form of histograms and curves, the particle size distributions obtained for isotretinoin powder respectively: in dry form (Figure 1),. after dispersion in hydrogenated soybean oil (Figure 2), after dispersion in the oily mixture (Figure 3), after dispersion in LABRASOL ® ( Figure 4), after dispersion in LABRAFAC ® PG ( Figure 5), and after dispersion in TRANSCUTOL ® ( Figure 6).
  • the abscissa axis represents the diameter, expressed in ⁇ m, of the isotretinoin particles
  • the left-hand axis represents the percentage of each population of isotretinoin particles - a population corresponding to a hatched rectangle -
  • the ordinate axis on the right represents the cumulative percentages of the populations of said particles.
  • Table 1 below presents the medians of the particle sizes, expressed in ⁇ m, presented by the isotretinoin powder.
  • the analyzes carried out on the isotretinoin powder in dry form have made it possible to verify that it indeed has a particle size of median substantially equal to 20 ⁇ m as announced by its supplier.
  • 100,000 soft gelatin opaque capsules containing 5 mg of isotretinoin are prepared by dispersing, in a mixer of the FRYMA type, under vacuum and protected from light, 0.5 kg of an isotretinoin powder such as 'used in example 1 in 25 liters Transcutol ® until a homogeneous suspension, and then transferring this suspension in an encapsulation machine of the kind SwissCaps.
  • the soft capsules thus prepared each contain 5 mg of isotretinoin with a particle size of median substantially equal to 20 ⁇ m in 0.5 ml of EMDG.

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Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé pour stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent, lorsque celui-ci est dispersé dans un liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à disperser ce principe actif dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol. La présente invention se rapporte également aux applications de ce procédé et, notamment, à des compositions pharmaceutiques et des formes galéniques comprenant un rétinoïde en tant que principe actif, et aptes à conférer à ce dernier une biodisponibilité améliorée ('suprabiodisponibilité') après une administration orale.

Description

PROCEDE POUR STABILISER LA GRANULOMETRIE D'UN PRINCIPE ACTIF PULVERULENT DISPERSE DANS UN LIQUIDE ET SES APPLICATIONS
La présente invention se rapporte à un procédé pour stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent, lorsque celui-ci est dispersé dans un liquide, ainsi qu'aux applications de ce procédé et, notamment, à des compositions pharmaceutiques et des formes galéniques comprenant un rétinoïde en tant que principe actif, et aptes à conférer à ce dernier une biodisponibilité améliorée ("suprabiodisponibilité") après une administration orale.
Certain rétinoïdes dérivés de la vitamine A, parmi lesquels on peut citer l'isotrétinoïne (DCI) et l'acitrétine (DCI), sont utilisés par voie orale depuis une quinzaine d'années pour le traitement d'affections dermatologiques dans leurs formes sévères comme les acnés nodulo-kystiques et conglobata, les acnés résistants à un traitement classique (antibiothérapie + soins topiques) d'au moins 3 mois, les psoriasis graves et les dermatoses liées à des troubles importants de la kératinisation (ichtyoses sévères, maladie de Darier, kératodermies palmoplantaires, ...).
Plus récemment, il a été proposé d'utiliser les rétinoïdes dérivés de la vitamine A, également par voie orale, pour le traitement de pathologies cancéreuses, en raison de ce que ces composés présentent une aptitude à bloquer la prolifération et la différentiation cellulaire par une interaction avec des récepteurs spécifiques dits récepteurs à l'acide rétinoïque. Ainsi, les hôpitaux Français disposent depuis 1996 d'une spécialité qui renferme de la trétinoïne (DCI) comme principe actif, et qui est destinée à induire, en association avec une chimiothérapie conventionnelle, une rémission dans les leucémies aiguës promyélocytaires.
Les spécialités pharmaceutiques actuellement disponibles en France pour l'administration ^er os d'isotrétinoïne (ROACCUTANE® 5, 10 et 20 mg) et de trétinoïne (VES ANOID® 10 mg) se présentent sous la forme de capsules molles dans lesquelles ces principes actifs sont en suspension dans un véhicule huileux composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée et d'huiles végétales partiellement hydrogénées. La posologie préconisée est de 0,5 à 1 mg/kg/jour dans le cas de l'isotrétinoïne, soit une prise quotidienne de 3 capsules de ROACCUTANE® lO mg à 3 capsules de ROACCUTANE® 20 mg pour un adulte de 60 kg, tandis qu'elle est de 45 mg/m2 de surface corporelle et par jour dans le cas de la trétinoïne, ce qui correspond à une prise quotidienne de 8 capsules de VES ANOID® 10 mg pour un adulte de 60 kg. Ces capsules, dont la préparation est décrite dans le Brevet Français n° 71 22860, confèrent, aux principes actifs qu'elles renferment, une biodisponibilité relativement faible ; ainsi, par exemple, la biodisponibilité de l'isotrétinoïne est de l'ordre de 25%. L'acitrétine est, elle, présentée sous la forme de gélules dosées à 10 et
25 mg et dans lesquelles ce principe actif est associé à de la gélatine, de la maltodextrine, de la cellulose microcristalline et de l'ascorbate de sodium. Là également, ces gélules assurent à l'acitrétine une biodisponibilité limitée puisqu'elle est en moyenne de 60%.
Or, tous ces rétinoïdes présentent de nombreux effets indésirables dose- dépendants marqués, dont certains sont potentiellement graves comme les troubles métaboliques, hépatiques et rénaux (élévation sérique des triglycérides, du cholestérol, des transaminases, de la créatinine, diminution sérique des HDL, ...), et qui justifient de développer des formulations propres à en augmenter la biodisponibilité, de manière à obtenir un meilleur rapport efficacité thérapeutique/dose. C'est ainsi que la Demande de Brevet Européen n° 0 184 942 propose de réaliser une composition d'isotrétinoïne à biodisponibilité améliorée en dispersant ce principe actif dans un mélange d'excipients comprenant un agent de suspension constitué de préférence par des cires, un antioxydant destiné à stabiliser l'isotrétinoïne tel que l'hydroxyanisole butylé (BHA) ou le gallate de propyle, un agent complexant comme l'édétate disodique, ainsi qu'un véhicule composé d'une huile végétale du type huile d'arachide, huile de soja ou huile de sésame, et en réduisant la granulométrie de l'isotrétinoïne, avant son incorporation dans ces excipients, de manière à ce qu'elle se présente sous la forme de particules mesurant en moyenne moins de 12 μm et, de préférence, moins de 10 μm. II est, en effet, bien connu que la micronisation d'un principe actif a pour effet d'augmenter sa surface de contact avec les liquides biologiques dans lesquels il est amené à se trouver après ingestion, et se traduit en principe, notamment dans le cas où le principe actif est peu hydrophile, par une augmentation de sa vitesse de dissolution et, partant, de sa biodisponibilité. L'isotrétinoïne est un composé très sensible à la lumière et à l'oxygène comme tous les dérivés de la vitamine A. Aussi, toute réalisation d'une composition impliquant une réduction mécanique préalable de la granulométrie de l'isotrétinoïne, comme proposée dans la Demande de Brevet Européen n° 0 184 942, nécessite de disposer d'installations industrielles relativement complexes et coûteuses afin d'éviter une dégradation de ce principe actif au cours de cette réduction.
La Demande de Brevet Internationale PCT n° WO 98/16204 décrit, elle, un procédé permettant d'obtenir un principe actif et, plus particulièrement un caroténoïde comme le β-carotène, sous la forme d'une poudre dont les particules mesurent moins de 10 μm, voire moins de 1 μm, et ce, sans recourir à une micronisation de ce principe actif. Ce procédé consiste à dissoudre ledit principe actif dans du diméthyléther à l'intérieur d'une enceinte préchauffée et soumise à une pression élevée (2.107 Pa dans le cas de l'isotrétinoïne), puis à décompresser brutalement la solution résultante dans une seconde enceinte, par exemple par pulvérisation, et à séparer la micropoudre de principe actif ainsi obtenue du diméthyléther qui est, lui, libéré sous forme gazeuse. Là également, la mise en oeuvre de ce procédé nécessite de disposer d'installations spécifiques, relativement complexes et coûteuses. Poursuivant leurs recherches sur l'amélioration de la biodisponibilité des principes actifs, les Inventeurs ont constaté que la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne augmente drastiquement lorsque cette poudre est dispersée dans un liquide et notamment dans des huiles végétales comme celles présentes dans les compositions décrites dans le Brevet Français n° 71 22860 et dans la Demande de Brevet Européen n° 0 184 942. Ainsi, par exemple, une poudre d'isotrétinoïne de granulométrie initiale de 20 μm de médiane présente, après dispersion dans de l'huile de soja, une granulométrie dont la médiane est de l'ordre de 100 μm.
Ces constatations sont en accord avec les observations rapportées par G. BOULLAY dans son article "Microbroyage et dissolution" (STP Pharma, 1985, 1, 4, 296-299). En effet, cet Auteur montre que les particules résultant de la micronisation d'un principe actif, une fois dispersées dans un liquide, ont tendance à s'agglutiner les unes aux autres par le jeu de forces électromagnétiques et à former ainsi des agrégats qui viennent réduire notablement le bénéfice théoriquement apporté par la micronisation, puisque la surface offerte à la dissolution correspond à la surface externe de ces agrégats et non, à celle des particules.
Ainsi, l'utilisation de techniques destinées à transformer l'isotrétinoïne en poudre microfine comme proposées dans la Demande de Brevet Européen n° 0 184 942 et la Demande Internationale PCT n° WO 98/16024, apparaît présenter un intérêt limité, dès lors que la granulométrie de cette poudre n'est pas conservée lorsque l'isotrétinome est ultérieurement dispersée dans des excipients liquides pour l'obtention d'une composition pharmaceutique. Les Inventeurs se sont, donc, fixé pour but de remédier à ce problème et de fournir un procédé qui permette d'éviter, lorsqu'un principe actif pulvérulent est dispersé dans un liquide, que les particules de ce principe actif ne s'agglutinent les unes aux autres et ne forment ensemble des agrégats de nature à freiner ultérieurement la dissolution dudit principe actif dans les milieux biologiques et à réduire, par voie de conséquence, sa biodisponibilité.
Les Inventeurs se sont, de plus, fixé pour but de fournir un tel procédé dont la mise en œuvre soit très simple et puisse être effectuée au moyen des appareillages dont sont classiquement équipés les laboratoires pharmaceutiques pour la fabrication de formes galéniques liquides. Ces buts sont atteints selon l'Invention par un procédé permettant de stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent lorsque ce principe actif est dispersé dans un liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à disperser ce principe actif dans un éther de glycol ou un mélange d' ethers de glycol.
Les ethers de glycol constituent une famille de solvants amphiphiles (c'est- à-dire à la fois hydrophiles et lipophiles), dérivés de l'éthylène-glycol et du propylène- glycol, qui répondent aux formules (I) et (II) ci-après :
R'-tO-CHz-CF Jn-O-R2 (I)
R'-[O-CH2-CH(CH3)]n-0-R2 (II)
dans lesquelles : n est égal a 1, 2 ou 3,
R R11 : représente un groupe alkyle, généralement en Ci à C6, linéaire ou ramifié, tandis que - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C(O)-R3 dans lequel R3 représente le plus souvent un groupe méthyle (on parle alors d'éthers-esters de glycol).
Selon une première disposition avantageuse de l'Invention, le ou les ethers de glycol sont choisis parmi les ethers dérivés de l'éthylène-glycol, encore connus sous le nom d'éthers de glycol de la série E. A titre d'exemples de tels ethers, on peut citer les ethers monométhylique, monoéthylique, monopropylique et monobutylique de l'éthylène-glycol, les ethers monométhylique, monoéthylique, monopropylique et monobutylique du diéthylène-glycol, les ethers diméthylique et diéthylique de l'éthylène-glycol, les esters diméthylique et diéthylique du diéthylène-glycol, les ethers monométhylique, monoéthylique et monobutylique du triéthylène-glycol, l'acétate d'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, l'acétate d'éther monométhylique du diéthylène-glycol et l'acétate d'éther monoéthylique du diéthylène-glycol.
En variante, il est possible d'utiliser un ou plusieurs ethers dérivés du propylène-glycol (ou ethers de glycol de la série P) comme les ethers monométhylique, monoéthylique et monobutylique du propylène-glycol.
Selon une disposition préférée de l'Invention, le principe actif est dispersé dans de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG), encore connu sous le nom d'éthyl diglycol. L'utilisation de ce composé comme excipient pharmaceutique, n'est pas nouvelle en soi. En effet, il a déjà été proposé, dans la Demande de Brevet Français n° 95 09142 au nom de la Demanderesse, d'utiliser 1ΕMDG en tant qu'agent solubilisant du fénofibrate, son aptitude à dissoudre ce principe actif s'étant, en effet, révélée être bien supérieure à celle présentée par les solvants classiquement utilisés pour les molécules lipophiles, comme le propylène-glycol, le glycérol et les polyoxyéthylène-glycols (PEG 200, 300, 400, ...).
Ce qui, par contre, est tout à fait nouveau est la constatation faite par les
Inventeurs quant à la propriété que manifeste l'EMDG, tout comme les autres membres de la famille des ethers de glycol, de permettre à un principe actif pulvérulent de conserver, après dispersion dans l'un de ces ethers de glycol, la granulométrie qu'il présente sous forme sèche. Selon une autre disposition avantageuse de l'Invention, le rapport principe actif/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,09 (p/v calculé en kg/1).
De manière particulièrement avantageuse, le principe actif est un rétinoïde. Au sens de la présente Invention, on entend par "rétinoïde", tout composé capable de se lier et d'interagir avec un récepteur à l'acide rétinoïque (RAR alpha, beta ou gamma) ou à un récepteur aux rétinoïdes X (RXR alpha, beta ou gamma). A titre d'exemples de tels rétinoïdes, on peut citer, en premier lieu, les rétinoïdes dérivés de la vitamine A comme la trétinoïne, encore connue sous le nom d'acide tout-trans rétinoïque ou d'acide tout-trans vitamine A, l'isotrétinoïne qui correspond à l'isomère 13-cis de la trétinoïne et qui, de ce fait, est également appelée acide 13-cis rétinoïque ou acide 13-cis vitamine A, l'acide 9-cis rétinoïque ou acide 9-cis vitamine A, l'acitrétine, l'étrétinate, mais également les rétinoïdes acétyléniques comme le tazarotène, les rétinoïdes dérivés du naphtalène comme le lonapalène et l'acide 2-(5,6,7,8-tétralιydrométhyl-2-anthryl)-4- thiophénocarboxylique, et les rétinoïdes à cycle adamantyle tels que l'adapalène, l'acide 6- [3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-2-naphtoïque et l'acide 4-[3-(l-adamantyl)-4-méthoxy benzamidoj-benzoïque et leurs esters.
De préférence, le rétinoïde est de l'isotrétinoïne.
Le procédé de stabilisation de la granulométrie d'un principe actif pulvérulent conforme à l'Invention présente de nombreux avantages. En effet, outre qu'il est extrêmement simple à mettre en œuvre et ne nécessite aucun équipement spécifique puisqu'il suffit de disperser le principe actif dont on veut stabiliser la granulométrie dans un éther de glycol ou un mélange d' ethers de glycol pour obtenir le résultat recherché, il permet de tirer un réel bénéfice de l'utilisation d'un principe actif se présentant sous la forme d'une poudre microfine et, donc, de techniques permettant d'obtenir une telle poudre, comme la micronisation.
Par ailleurs, ce procédé permet de préparer, à partir des principes actifs pulvérulents tels qu'ils sont commercialement disponibles, des compositions pharmaceutiques aptes à conférer à ces derniers une meilleure biodisponibilité après une administration orale et ce, sans qu'il soit nécessaire de recourir à une quelconque opération visant à en réduire la granulométrie. Ainsi, appliqué à la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à renfermer des principes actifs fragiles comme l'isotrétinoïne, la trétinoïne ou l'acitrétine, il permet de réduire considérablement le risque de dégradation de ces principes actifs au cours de cette préparation ainsi que le coût de revient desdites compositions.
La présente Invention a donc, aussi, pour objet un procédé pour améliorer la biodisponibilité d'un rétinoïde lorsque celui-ci est administré par voie orale, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend la formulation de ce rétinoïde sous une forme galénique adaptée à l'administration orale et dans laquelle ledit rétinoïde est présent sous la forme de particules en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol.
La présente Invention a, également, pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration orale, qui est caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de particules d'un rétinoïde en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol.
Selon un premier mode de réalisation avantageux de cette composition, le ou les ethers de glycol sont choisis parmi les ethers du diéthylène-glycol. De manière préférée, les particules du rétinoïde sont en suspension dans de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de cette composition, le rapport rétinoïde/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,09 (p/v calculé en kg/1).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de cette composition, 50% en poids des particules du rétinoïde qu'elle renferme mesurent entre 15 et 40 μm de diamètre et sont, de préférence, sensiblement égales à 20 μm.
Conformément à l'Invention, la composition pharmaceutique peut comprendre au moins un ou plusieurs autres excipients comme par exemple, des antioxydants, des conservateurs ou encore des agents permettant de modifier la viscosité de cette composition.
De préférence, le rétinoïde est de l'isotrétinoïne.
La présente Invention a, encore, pour objet, une forme galénique d'un rétinoïde destinée à l'administration orale, laquelle est caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique telle que précédemment définie dans une capsule molle, de préférence en gélatine.
Avantageusement, chaque capsule renferme une dose d'isotrétinoïne comprise entre 1 et 35 mg. Une telle forme galénique peut être préparée par un procédé comprenant :
- la dispersion du rétinoïde dans un éther de glycol ou un sel d'un tel éther jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène, puis
- l'incorporation de la suspension ainsi obtenue dans des capsules molles.
L'Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit, qui se réfère à des études comparatives sur la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne avant et après dispersion dans différents milieux liquides, dont l'EMDG, et à un exemple de préparation d'une forme galénique d'isotrétinoïne conforme à l'Invention, ainsi qu'à la planche de dessins annexée dans laquelle :
- la Figure 1 illustre la granulométrie présentée par la poudre d'isotrétinoïne avant dispersion dans un milieu liquide ;
- la Figure 2 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans de l'huile de soja non hydrogénée ; - la Figure 3 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans un mélange composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée, d'une huile végétale partiellement hydrogénées et d'un triglycéride à chaîne moyenne ;
- la Figure 4 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans des macrogolglycérides caprylocapriques ;
- la Figure 5 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans du dicaprylocaprate de propylène glycol ; tandis que
- la Figure 6 illustre la granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans de l'EMDG. II va de soi, toutefois, que ce complément de description n'est donné qu'à titre d'illustration de l'Invention et n'en constitue en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Etudes comparatives sur la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne après dispersion dans différents milieux liquides
L'aptitude des ethers de glycol à stabiliser la granulométrie d'un principe actif a été établie par des études visant à comparer la granulométrie d'une poudre d'isotrétinoïne censée présenter, selon son fournisseur, une médiane de 20 μm, avant et après dispersion dans 5 milieux liquides différents, respectivement constitués par : * de l'huile de soja non hydrogénée,
* un mélange huileux du type de celui présent dans les capsules de ROACCUTANE® et composé de cire jaune, d'huiles de soja non hydrogénée et hydrogénée, d'une huile végétale partiellement hydrogénée et d'un triglycéride à chaîne moyenne, * de macrogolglycérides caprylocapriques (mélange de mono-, di- et triglycérides et de mono- et diesters du polyéthylène-glycol commercialisé sous la marque LABRASOL® - Société GATTEFOSSE),
* du dicaprylocaprate du propylène-glycol (LABRAFAC® PG - Société GATTEFOSSE), et * de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol ou EMDG
(TRANSCUTOL® - Société GATTEFOSSE).
La granulométrie de la poudre d'isotrétinoïne avant dispersion dans les milieux liquides, c'est-à-dire sous forme sèche, a été analysée sur des échantillons de 2 g de poudre (le véhicule étant dans ce cas de l'air comprimé), tandis que sa granulométrie après dispersion dans les différents milieux liquides a été analysée sur des échantillons de 20 ml contenant 2% (p/v) de cette poudre, sauf dans le cas du mélange huileux où la teneur des échantillons en poudre d'isotrétinoïne était de 6,5% (p/v).
Toutes les analyses granulométriques ont été effectuées au moyen d'un granulomètre à diffraction laser MASTERSIZER BANC LONG (Société MALVERN INSTRUMENTS SA) et d'un échantillonneur MS 1 de la même Société.
Les Figures 1 à 6 illustrent, à la fois sous la forme d'histogrammes et de courbes, les distributions granulométriques obtenues pour la poudre d'isotrétinoïne respectivement : sous forme sèche (Figure 1), . après dispersion dans l'huile de soja hydrogénée (Figure 2), après dispersion dans le mélange huileux (Figure 3), après dispersion dans le LABRASOL® (Figure 4), après dispersion dans le LABRAFAC® PG (Figure 5), et après dispersion dans le TRANSCUTOL® (Figure 6). Sur les Figures 1 à 6, l'axe des abscisses représente le diamètre, exprimé en μm, des particules d'isotrétinoïne, l'axe des ordonnées de gauche représente le pourcentage de chaque population de particules d'isotrétinoïne - une population correspondant à un rectangle hachuré -, tandis que l'axe des ordonnées de droite représente les pourcentages cumulés des populations desdites particules.
Le Tableau 1 ci-après présente, lui, les médianes des granulométries, exprimées en μm, présentées par la poudre d'isotrétinoïne.
TABLEAU 1
Les analyses effectuées sur la poudre d'isotrétinoïne sous forme sèche ont permis de vérifier que celle-ci présente bien une granulométrie de médiane sensiblement égale à 20 μm comme annoncé par son fournisseur.
Par ailleurs, les analyses effectuées sur cette même poudre après dispersion dans les 5 milieux liquides testés montrent que sa granulométrie augmente drastiquement (d'un facteur 4 à 10) dans les véhicules huileux classiques (huile de soja, mélange huileux) comme dans les véhicules plus récemment mis sur le marché (LABRASOL®, LABRAFAC® PG), sauf dans un éther de glycol comme l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol.
EXEMPLE 2 : Préparation de capsules molles renfermant 5 mg d'isotrétinoïne dans de l'EMDG
On prépare 100 000 capsules molles en gélatine opaque dosées à 5 mg d'isotrétinoïne en dispersant, dans un mélangeur du type FRYMA, sous vide et à l'abri de la lumière, 0,5 kg d'une poudre d'isotrétinoïne telle qu'utilisée dans l'exemple 1 dans 25 litres de TRANSCUTOL® jusqu'à obtention d'une suspension homogène, puis en transférant cette suspension dans une machine à encapsulation du type SWISSCAPS. Les capsules molles ainsi préparées contiennent chacune 5 mg d'isotrétinoïne de granulométrie de médiane sensiblement égale 20 μm dans 0,5 ml d'EMDG.
Par comparaison, une analyse granulométrique effectuée sur des échantillons de 20 ml correspondant au contenu de 25 capsules de ROACCUTANE® dosées à 5 mg a permis de constater que l'isotrétoinoïne contenue dans ces capsules présente une granulométrie comprise entre 80 et 130 μm de médiane.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour stabiliser la granulométrie d'un principe actif pulvérulent lorsque ce principe actif est dispersé dans un liquide, caractérisé en ce qu'il consiste à disperser ce principe actif dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ou les ethers de glycol sont choisis parmi les ethers du diéthylène-glycol.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le principe actif est dispersé dans de l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG).
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport principe actif/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,09 (p/v).
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est un rétinoïde.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le principe actif est de l'isotrétinoïne.
7. Procédé pour améliorer la biodisponibilité d'un rétinoïde lorsque celui- ci est administré par voie orale, caractérisé en ce qu'il comprend la formulation de ce rétinoïde sous une forme galénique adaptée à l'administration orale et dans laquelle ledit rétinoïde est présent sous la forme de particules en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol.
8. Composition pharmaceutique destinée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de particules d'un rétinoïde en suspension dans un éther de glycol ou un mélange d'éthers de glycol.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le ou les ethers de glycol sont choisis parmi les ethers du diéthylène-glycol.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou la revendication 9, caractérisée en ce que les particules du rétinoïde sont en suspension dans te- l'éther monoéthylique du diéthylène-glycol (EMDG).
11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que le rapport rétinoïde/éther(s) de glycol est compris entre 0,01 et 0,09 (p/v).
12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce que 50% en poids des particules du rétinoïde mesurent entre 15 et 40 μm de diamètre et sont, de préférence, sensiblement égales à 20 μm.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus au ou plusieurs autres excipients choisis parmi les antioxydants, les conservateurs et les agents permettant de modifier la viscosité de cette composition.
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que le rétinoïde est de l'isotrétinoïne.
15. Forme galénique d'un rétinoïde destinée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 8 à 14 dans une capsule molle, de préférence en gélatine.
16. Forme galénique selon la revendication 15, caractérisée en ce chaque capsule renferme une dose d'isotrétinoïne comprise entre 1 et 35 mg.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010109259A1 (fr) * 2009-03-26 2010-09-30 Grufarcol Ltda Procédé de production de préparations de gel mou d'isotrétinoïne liquide et préparations ainsi obtenues
FR2950253B1 (fr) * 2009-09-24 2011-09-23 Ethypharm Sa Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
BR112016028316A2 (pt) * 2014-06-02 2017-08-22 Sun Pharmaceutical Ind Ltd composição farmacêutica oral de isotretinoina, seu processo de preparação e método de tratamento
MA40781A (fr) * 2014-10-01 2017-08-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composition pharmaceutique d'isotrétinoïne à faible dosage destinée à la voie orale

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA713539B (en) * 1970-06-23 1972-02-23 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
CA1282326C (fr) * 1984-12-14 1991-04-02 Paul J. Jarosz Compose pharmaceutique contenant de la vitamine a 13-cis acide comme ingredient actif
AU670777B2 (en) * 1992-04-16 1996-08-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Aqueous gel vehicles for retinoids
TW272187B (fr) * 1992-05-20 1996-03-11 Hoffmann La Roche
PE20001227A1 (es) * 1998-10-30 2000-11-06 Hoffmann La Roche Procesos para producir una composicion de isotretinoina
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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FR2807662A1 (fr) 2001-10-19

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