EP1343774A1 - Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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EP1343774A1
EP1343774A1 EP01989655A EP01989655A EP1343774A1 EP 1343774 A1 EP1343774 A1 EP 1343774A1 EP 01989655 A EP01989655 A EP 01989655A EP 01989655 A EP01989655 A EP 01989655A EP 1343774 A1 EP1343774 A1 EP 1343774A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
compound
branched
linear
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01989655A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Claude Madelmont
Isabelle Giraud
Aurélien VIDAL
Emmanuelle Mounetou
Maryse Rapp
Jean-Claude Maurizis
Pierre Renard
Daniel-Henri Caignard
Jean-Guy Bizot-Espiard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Les Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of EP1343774A1 publication Critical patent/EP1343774A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, as well as their use for the treatment of cartilage pathologies.
  • the anti-inflammatory drugs currently marketed for the treatment of joint pathologies such as arthritis or osteoarthritis generally have a low affinity for the target tissues and require administrations at high doses to obtain the desired therapeutic effect.
  • the new compounds, objects of the present invention retain the very strong affinity for the cartilaginous tissues already described for the derivatives of the prior art but, moreover, they have protective properties of cartilage very clearly superior to those of the compounds already described, which, given the proximity of their structures, was completely unpredictable. These properties therefore make the compounds of the invention extremely advantageous for the treatment of pathologies such as arthritis or osteoarthritis.
  • P represents a hydrogen atom or a hydroxy group, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, linear or branched acyloxy (CrC 6 ), linear or branched alkylsulfonyloxy (Ci-C 6 ), arylsulfonyloxy or arylalkoxy (-C ⁇ ) linear or branched,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group
  • ⁇ R 3 and R identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group, hydroxy or alkoxy
  • ⁇ Ak represents a linear or branched alkylene chain (C ⁇ -C 6 ),
  • R 5 , R 6 and R 7 identical or different, each represent a linear or branched (-C ⁇ ) alkyl group, or else R 5 , R 6 and R 7 , taken together with the nitrogen atom who wear them, form a saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, ⁇ X represents a halogen atom,
  • Ri represents a hydroxy group
  • R, R 5 and R ⁇ each represent a methyl group
  • R 3 and R each represent a hydrogen atom
  • Ak represents a group - (CH 2 ) -.
  • saturated or unsaturated nitrogen heterocycle is understood to mean a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic monocyclic group containing one, two or three heteroatoms, one of these heteroatoms being the nitrogen atom, and the additional heteroatom (s) possibly present being chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that the nitrogen heterocycle can be optionally substituted by one or more groups, identical or different, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched.
  • the preferred nitrogen heterocycles are the pyridyl and piperidyl groups N-substituted by a linear or branched (C C ⁇ ) alkyl group.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which R 2 represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ).
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which X represents an iodine atom.
  • the preferred compounds of the invention are those for which R 6 and R 7 , identical or different, each represent a linear or branched (C 2 - C 6 ) alkyl group.
  • the invention also extends to a process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (H) is reacted:
  • R ' 2 -Y ! (IV) in which R ' 2 represents a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, and Y ! represents a classic leaving group of organic chemistry,
  • R 13 R 2 , R 3 , R 4 are as defined above
  • Ak has the same meaning as in formula (I)
  • Z represents either a group X as defined in formula (I), or an NR'sR'e group in which R ' 5 and R' 6 , identical or different, each represent a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, or together form a saturated or unsaturated, non-aromatic nitrogen heterocycle,
  • the derivatives of the present invention have demonstrated in biological studies an enhanced tropism for the cartilage tissues. These molecules have, on the other hand, properties on the cartilage which makes them particularly useful for the treatment of pathologies such as osteoarthritis and arthritis.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, the suppositories, creams, ointments, dermal gels, injections, oral suspensions, etc.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the disease, the route of administration as well as according to the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.5 mg to 2 g per 24 hours in one or more doses.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Stage B ⁇ -iodide - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ diethylmethylammonium
  • the expected product is obtained according to the process described in Stage B of Example 1, starting from the compound described in Stage A of Example 1 and ethyl iodide.
  • Stage B 4- (Dimethylamino) -butylamine
  • a solution of the compound obtained in the preceding stage A (17.8 mmol) in ether is then brought to room temperature and left stirring at this temperature for 1 hour.
  • the reaction medium is filtered through celite. Evaporation of the filtrate under reduced pressure makes it possible to isolate the expected product, in the form of a clear oil.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate ( whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and of the compound obtained in stage B above.
  • SM electrorosprav
  • Stage D ⁇ 4 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] butyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 1 from the compound described in preceding stage C and methyl iodide. Melting point: 240-242 ° C
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1, from methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2,2-benzothiazine-3-carboxylate (whose preparation is described in J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) and 3-amino-1-propanol.
  • the expected product is obtained from the compound described in the previous stage, according to the process described in stage B of Example 1, replacing the methyl iodide with pyridine.
  • Stage B N- [3- (dimethylamino) -propyl] -4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ -l, 2-benzothiazine-3-carboxamide
  • Stage C ⁇ 3 - [(4-methoxy-2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ -l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A methyl 4-Hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-hydroxy-2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ -l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ iodide trimethylammonium
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 8 iodide of f3-14-aetoxy-2-methvI-ia-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonyIamino1propyI ⁇ rimêthvIammonium
  • Stage A methyl 4-Acetoxy ⁇ 2-methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of example 6, starting from the compound described in stage A of example 7.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-acetoxy-2-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2,1-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage B ⁇ 3 - [(2-methyl-l, l-dioxo-2 ⁇ .-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyljtrimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A methyl 2-Methyl-l, l-dioxo-3,4-dihydro-2 ⁇ i.-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • a solution of the compound described in stage A of Example 9 (10 mmol) in methanol is placed under hydrogen overnight in the presence of Pd / C at 10%. After filtration of the catalyst, the solvent is evaporated to yield the expected product.
  • Stage B ⁇ 3 - [(2-methyl-l, l-dioxo ⁇ 3,4-dihydro-2 ⁇ L-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with para-toluenesulfonyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4- (para-toluenesulfonyloxy) -2-methyl-l, l-dioxo-2H-l, 2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • Stage A methyl 2-methyl-4-methanesulfonyloxy) -l, l-dioxo-2 ⁇ L-l, 2-benzothiazine-3-carboxylate
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6 in replacing acetyl chloride with methanesulfonyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4- (methanesulfonyloxy) -2-methyl-1,1-dioxo-2 ⁇ L-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 6, replacing acetyl chloride with benzyl chloride.
  • Stage B ⁇ 3 - [(4-Benzyloxy-2-methyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino] propyl ⁇ trimethylammonium iodide
  • the expected product is obtained according to the process described in stages B and C of Example 5, starting from the compound described in preceding stage A.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example 1, starting from the compound obtained in stage A of example 1 and bromomethane.
  • CAV calf articular chondrocytes
  • the compound of Example 1, at 10-6 and 10-8 M stimulates the expression of 150% and 200% agrecan, respectively, compared to the cultures treated with 10 ng / ml of IL-1.

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Abstract

Formule (I) dans laquelle: (a) représente une liaison simple ou double, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy, R2 représent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle, hydroxy ou alkoxy, Ak représente une chaîne alkylène, R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent.

Description

DERIVES DE 1 , 1-DIOXO-2H-1 , 2 -BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDES , LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTICES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation pour le traitement des pathologies du cartilage.
Les antiinflammatoires actuellement commercialisés pour le traitement des pathologies articulaires comme l'arthrite ou l'arthrose présentent en général une faible affinité pour les tissus cibles et nécessitent des administrations à doses élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Ces administrations à forte dose de principes actifs ont pour conséquence une augmentation de la fréquence des effets secondaires. Il est notamment connu que la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens provoque une importante toxicité gastrointestinale.
Il était donc particulièrement intéressant d'obtenir de nouveaux composés capables d'atteindre de manière ciblée le tissu cartilagineux et ainsi de limiter, voire de supprimer, les effets indésirables observés avec les antiinflammatoires existants.
Des dérivés de l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamides ainsi que leur utilisation potentielle pour le traitement des pathologies du cartilage, ont déjà été décrits dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Cependant, ces dérivés ne présentent qu'une activité modeste sur l'expression des protéoglycanes protecteurs du cartilage.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, conservent la très forte affinité pour les tissus cartilagineux déjà décrite pour les dérivés de l'art antérieur mais, en outre, ils possèdent des propriétés protectrices du cartilage très nettement supérieures à celles des composés déjà décrits, ce qui, compte tenu de la proximité de leurs structures, était tout à fait imprévisible. Ces propriétés rendent donc les composés de l'invention extrêmement intéressants pour le traitement des pathologies telles que l'arthrite ou l'arthrose.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle : !> rrr- représente une liaison simple ou double,
* P représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (CrC6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy ( -CÔ) linéaire ou ramifié,
^> R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié,
^ R3 et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy
(CrC6) linéaire ou ramifié,
^ Ak représente une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,
**> R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé, ^ X représente un atome d'halogène,
ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent,
à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, ^ _- représente une liaison double, Ri représente un groupement hydroxy, R , R5 et RÔ, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH2) -.
Par heterocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C Cβ) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome d'iode.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2- C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer l'iodure de {3-[(4- hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]-propyl} - diéthylméthylammonium. L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (H) :
dans laquelle R3 et Ri ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (lu) :
dans laquelle R3 et R^ sont tels que définis précédemment,
que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IN) : R'2 -Y! (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Y! représente un groupement partant classique de la chimie organique,
pour conduire au composé de formule (N) :
dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (HI) ou (N) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, soit avec un composé de formule (NI) :
R'ι - Y2 (NI) dans laquelle R'i représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique,
pour conduire au composé de formule (VIT) :
dans laquelle R'1; R , R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (NUI) :
dans laquelle R , R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
que l'on transforme éventuellement :
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique :
dans laquelle R2, R3 et R-j sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X) :
dans laquelle R2, R3 et i sont tels que définis précédemment,
* soit par réaction avec un composé de formule (NI), pour conduire au composé de formule (XI) :
dans laquelle R'i, R2, R et i sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (IH), (N), (NU), (Nm), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XH) :
dans laquelle rrr , Ri, R2, R3 et i ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on transforme en un composé de formule (XÏÏI)
dans laquelle Rl3 R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'e dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un heterocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique,
que l'on met en réaction,
0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) :
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment,
0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) :
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R" forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un heterocycle azoté aromatique,
pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, R2, R , i, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
Le composé de formule (H) est obtenu à partir du composé de formule (XVI) :
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Les dérivés de la présente invention ont démontré lors d'études biologiques un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. Ces molécules ont, d'autre part, des propriétés sur le cartilage qui les rend particulièrement utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrose et l'arthrite.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déteraiinées selon les techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse (SM)).
EXEMPLE 1 : Iodure de {3-iï4~ vdroxy-2-méthvMα-dioxo-2H-1.2-benzQthiaziιι-3- vDcarbonylaminQlpro yπdiéthvIméthvIammonimn
Stade A : N-[3-(diéthylamino)-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2- benzothiazine-3-carboxamide
Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40) et de 11 mmoles de 3-(diéthylamino)-propylamine dans le xylène est portée à reflux sous atmosphère inerte pendant 18 heures. Après refroidissement et évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : gradient d'éthanol dans le dichlorométhane allant de 0 à 50 %, puis dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 50/48/2), puis recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 107-110°C
Stade B : Iodure de β-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}diéthylméthylammonium A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A précédent en suspension dans l'acétone sont ajoutés 2,5 ml d'iodure de méthyle, puis le mélange réactionnel est porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Après retour à température ambiante et évaporation du mélange, le résidu obtenu est filtré, lavé, séché puis recristallisé, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 169-171 °C
EXEMPLE 2 : Iodure de 3-f(4-hvdroxy-2-méthyl-l ,l-dîoxo-2H-l.,2-benzothiaziιι-3- yl>cajbonvIaminQlpropylHriéthylammonmm
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 1 et d'iodure d'éthyle.
Point de fusion : 204-206°c
EXEMPLE 3 : Iodure de {4-K4-hvdrQxγ-2-méthyl-l.l-dioxo-2H-l,2-benzothiazm-3- yl arbonylammolbiitylltriméthylaromoiïimπn
Stade A : 4-(Diméthylamino)-butyronitrile
A une suspension de 10 mmoles de chlorhydrate de diméthylamine, de 15 mmoles de carbonate de potassium et de 1 mmole d'iodure de potassium dans l'acétonitrile est ajoutée, à 50°C, une solution de 10 mmoles de 4-bromobutyronitrile dans le même solvant. Le mélange est ensuite maintenu à cette température pendant 16 heures. Après évaporation, le résidu obtenu est repris par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par une solution de soude 1 N et réextraite plusieurs fois à l'éther. Les différentes phases organiques sont ensuite regroupées, séchées, filtrées et évaporées pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile foncée.
Stade B : 4-(Diméthylamino)-butylamine A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (26,7 mmoles) dans l'éther est ajoutée, sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution du composé obtenu dans le stade A précédent (17,8 mmoles) dans l'éther. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laissé sous agitation à cette température pendant 1 heure. Après hydrolyse selon la méthode de Mihaïlovic (1 g d'eau, 1 g de soude 15 % et 3 g d'eau), le milieu réactionnel est filtré sur célite. L' évaporation du filtrat sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu, sous la forme d'une huile claire.
Stade C : N-[4-(diméthylamino)-butyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2- benzothiazine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et du composé obtenu dans le stade B précédent. SM (électrosprav) m/z : 354, 13 [M + f ]
Stade D : Iodure de {4-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]butyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade C précédent et d'iodure de méthyle. Point de fusion : 240-242° C
EXEMPLE 4 : Iodure de {3~[(4-hvdrQxy-2-méthyl-l,l-diQXQ-2H-l,2-benzothiazin-3- yI)carbonyIamino1 )ro|j>yl}pyridinium
Stade A : N-[3-hydroxy-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazine-3- carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et de 3-amino-l- propanol.
Stade B : N-[3-iodo-propyl]-4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3- carboxamide
A 15 mmoles de triphénylphosphine et 15 mmoles d'imidazole en solution dans un mélange éther/acétonitrile 75/25 sont ajoutées, par portions et à 0°C, 15 mmoles d'iode, puis 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade C : Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}pyridinium
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans le stade précédent, selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par la pyridine.
EXEMPLE 5 : Iodure de B-ff4-méthoxy-2-méthvMJ-dioxo-2H-l,2-benzothiazm-3- vI)carbonylam olpropyI>triméthylam oaium
Stade A : 4-Méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235- 40), de 20 mmoles de carbonate de potassium et de 15 mmoles de sulfate de diméthyle dans l'acétone est agitée à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Après filtration, le mélange réactionnel est traité par 1 ml d'ammoniaque concentrée, puis évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est alors purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile claire qui cristallise. Point de fusion : 79-80°C
Stade B : N-[3-(diméthylamino)-propyl]-4-méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2- benzothiazine-3-carboxamide
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A précédent et de 3-(diméthylamino)-propylamine. SM (électrospray) m/z : 354, 15 [M + f j
Stade C : Iodure de {3-[(4-méthoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B précédent et d'iodure de méthyle. SM (électrospray) m/z : 368,15 [M ]
EXEMPLE 6 : Iodure de {3-[(4-aeétoxy-2-méthvI-U-dioxo-2H-l,2- benzothiazm-3-yl)carbonvIamιnolpropyI}triméthvIammonium
Stade A : 4-Acétoxy-2-méthyl-l,l~dioxo-2Yl-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en solution dans l'éther sont ajoutées 11,5 mmoles de pyridine, puis, à 0°C, 11,5 mmoles de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 5 heures, puis hydrolyse et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu. Stade B : Iodure de (3-[(4-acétoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 7 ; Io ure ei ---^-}-^ benzQthiazin-3-yI)carbonylaTO
Stade A : 4-Hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle
A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est hydrolyse puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Α-l,2-benzothiazin- 3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 8 : Iodure de f3-iï4-aeétoxy-2-méthvI-ia-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l,2- benzothiazin-3-yl)carbonyIamino1propyIΗrimêthvIammonium
Stade A : 4-Acétoxy~2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Η.-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6, à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7.
Stade B : Iodure de {3-[(4-acétoxy-2-méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2ïl-l,2-benzothiazin- 3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 9 : Iodure de (3-ff2-méthyl-l.,l-diQxo-2g-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylammolpropylltriméthylammonium
Stade A : 2-Méthyl-l,l-dioxo-2Α-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 8 en solution dans le tétrahydrofiirane sont ajoutées 10 mmoles de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après hydrolyse et extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de {3-[(2-méthyl-l,l-dioxo-2Η.-l,2-benzothiazin-3-yl)carbonylamino] propyljtriméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 10 : Iodure de (3-rf2"méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihvdro-2H-l,2-benzothiazîn-
3-γI)carbonvIammo1propyIUriméthv.ammonium
Stade A : 2-Méthyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2Εi.-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle Une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 9 (10 mmoles) dans le méthanol est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 %. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de {3-[(2-méthyl-l,l-dioxo~3,4-dihydro-2ΕL-l,2-benzothiazin-3-yl) carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMPLE 11 ; Iodure de 3-[f4-(para-toIuènesuIfonvIoxy ~2-méthvI-l,l-dioxo-2H- l,2-benzQthiazιn-3-yI)carbonvIam o1propyIltriméthyIam onium
Stade A ; 2-Méthyl-4- para-toluènesulfonyloxy)-l,l-dioxo-2Εi-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de para-toluènesulfonyle.
Stade B : Iodure de {3-[(4-(para-toluènesulfonyloxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2- benzothiazin-3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
EXEMPLE 12 : Iodure de {3-f(4-(méthanesuIfonvIoxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2H- 1,2- benzothiazm-3-vI)carbonvIammo1propyI}triméthylammonium
Stade A : 2-Méthyl-4- méthanesulfonyloxy)-l,l-dioxo-2ΕL-l,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de méthanesulfonyle.
Stade B : Iodure de {3-[(4-(méthanesulfonyloxy)-2-méthyl-l,l-dioxo-2ΕL- 1,2- benzothiazin-3-yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
EXEMPLE 13 : Iodure de {3-f(4-benzyloxy-2-méthvI-l,l-dioxo-2H-l.,2-benzothiazm- 3-vI)earbonγIaminolpropyI}triméthvIammoninm
Stade A : 4-Benzyloxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2ΕL-l,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzyle.
Stade B : Iodure de {3-[(4-benzyloxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3- yl)carbonylamino]propyl}triméthylammonium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
EXEMPLE 14 : Bromure de {3-r(4-hvdroxy-2-méthyl-l,l-dιoxo-2H-l.,2-benzQthiazin- 3-yl carbonγIamino1propyIldiéthylméthvIammonmm
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de bromométhane.
EXEMPLE 15 : Chlorure de (3-ff4-hvdroxy-2-méthvI-Ll-dioxo-2H-1.2-benzothiazin-
3-yl)carbonylamino|propyl}diéthyIméthvIammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de chlorométhane.
ETUDE PHARMACOLQGIOUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE 16 : Etude pharmacocinétique ; étude de la distribution tissulaire
Cette étude a été réalisée avec des molécules marquées au 14C. L'étude de la distribution tissulaire a été réalisée par mesure directe de la radioactivité sur des coupes de corps entier selon la méthode suivante : des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont reçu par voie intraveineuse ou par voie orale une dose de molécule marquée. Les animaux ont ensuite été sacrifiés à des temps allant de 5 mn à 24 h par inhalation d'éther et congelés dans l'azote liquide.
Des coupes ont alors été préparées avec un cryomicrotome et après dessiccation, la répartition de la radioactivité a été mesurée à l'aide d'un analyseur d'images.
Les résultats obtenus avec les dérivés de l'invention montrent que ces composés ont un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux.
Exemple 17 : Expression de Pagrécanne chez des chondrocvtes articulaires traités par
FIL-1.
L'expression de l'agrécanne a été analysée par « northern-blot ». Des ARNs totaux de cultures de chondrocytes articulaires de veau (CAV) cultivées dans du DMEM + 10 % S VF et traitées avec différentes concentrations des composés étudiés, en présence de l'IL-1 (10 ng/ml), ont été extraits. 10 μg d'ARN totaux ont été fractionnés par électrophorèse sur un gel à 1 % d'agarose en présence d'un tampon MOPS-formaldéhyde, transférés sur une membrane de nylon et hybrides avec une sonde d'ADNc spécifique de l'agrécanne.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à 10-6 et 10-8 M, stimule l'expression de l'agrécanne de 150 % et de 200 % respectivement, par rapport aux cultures traitées avec 10 ng/ml d'IL-1.
A titre de comparaison, le "propoxicam N+" décrit dans la publication J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240, à 10-6 et 10-8 M, ne stimule l'expression de l'agrécanne que de 28 % et de 30 % respectivement, dans les mêmes conditions.
Ces résultats démontrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés très intéressantes de protection du cartilage.
EXEMPLE 18 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
dans laquelle :
> r -^r représente une liaison simple ou double,
^ Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy ( -Ce) linéaire ou ramifié,
^ R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié,
Q> R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
^ Ak représente une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,
^ R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé, ^ X représente un atome d'halogène,
ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent,
à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, r- -- représente une liaison double, Ri représente un groupement hydroxy, R2, R5 et Re, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH )3-,
étant entendu que par heterocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle ( -Ce) linéaire ou ramifié.
2, Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
3, Composé de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, Re et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
4, Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié.
5, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, Re et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un heterocycle azoté saturé ou insaturé.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 5 tel que R5, Rβ et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un groupement pyridyle.
7, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 tel que X représente un atome d'iode.
8, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'iodure de {3-[(4- hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]- propyl} -diéthylméthylammonium.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (H) :
dans laquelle R et R} ont la même signification que dans la formule (I),
en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (IH) :
dans laquelle R3 et i sont tels que définis précédemment,
que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IN) :
R'2 - Yι (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Yi représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R' , R3 et 4 sont tels que définis précédemment,
composés de formule (DOT) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite,
soit avec un composé de formule (VI) :
R'i - Y2 (VI) dans laquelle R'i représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (C Ce) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique,
pour conduire au composé de formule (VU)
dans laquelle R'i, R2, R et j sont tels que définis précédemment,
soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIE) :
dans laquelle R2, R et i sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement :
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique :
dans laquelle R2, R3 et R-i sont tels que définis précédemment,
que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X)
dans laquelle R2, R3 et i sont tels que définis précédemment,
* soit par réaction avec un composé de formule (NI), pour conduire au composé de formule (XI) :
dans laquelle R'i, R2, R3 et j sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (m), (N), (VU), (VET), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XH) : dans laquelle rrrr- , Ri, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I),
que l'on transforme en un composé de formule (XUI)
dans laquelle Ri, R2, R3, R^ sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'sR'e dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un heterocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique,
que l'on met en réaction,
0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) :
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment,
0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) :
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un heterocycle azoté aromatique,
pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, R2, R3, t, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment,
composés de formule (la) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile comme médicament pour le traitement de l'arthrose ou de l'arthrite.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
IT1206525B (it) * 1982-12-10 1989-04-27 Zionale S R L A Roma Preparato anti-infiammatorio nonsteroideo, per il trattamento delle affezioni artroreumatiche e metodo per la sua preparazione
DE3431588A1 (de) * 1983-09-12 1985-04-04 Pfizer, Inc., New York, N.Y. Kristalline benzothiazindioxid-salze und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
EP0938477A4 (fr) * 1996-11-13 1999-12-29 Cephalon Inc Inhibiteurs benzothiazo, ou contenant des groupes heterocycliques apparentes, de la cysteine ou des proteases serines
FR2795412B1 (fr) * 1999-06-23 2001-07-13 Adir Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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