EP1412322A2 - Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendung - Google Patents
Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendungInfo
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- EP1412322A2 EP1412322A2 EP02774500A EP02774500A EP1412322A2 EP 1412322 A2 EP1412322 A2 EP 1412322A2 EP 02774500 A EP02774500 A EP 02774500A EP 02774500 A EP02774500 A EP 02774500A EP 1412322 A2 EP1412322 A2 EP 1412322A2
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Definitions
- the invention relates to the subject matter characterized in the claims, that is new intermediates and processes for their preparation and use.
- the process for the preparation of new intermediates is based on inexpensive starting materials, provides the intermediates in high enantiomeric purities, in high chemical purity, in good yields and allows large-scale production.
- Epothilones are 16-membered macrolide rings isolated from cultures of the myxobacterium Sorangium cellosum and are representative of a class of promising antitumor agents that have been tested as effective against a variety of cancer lineages.
- An overview of the syntheses is given by J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467.
- Sg1 and Sg2 are protecting groups well known to those skilled in the art, e.g. the TBDMS group.
- a possible production of the A building block is described, for example, in WO00 / 58254 (University of Wisconsin). Therein a synthesis of ⁇ -keto esters is disclosed, which can be converted in multi-stage sequences in the building block A. The chirality is introduced by an asymmetric hydrogenation of a Noyori ⁇ -ketoester:
- the conversion of the ester group into a ketone can only be achieved by means of a multistage sequence.
- the ester group (C-5 atom) is reduced to the alcohol, the oxidation to the aldehyde takes place, the Grignard addition of an alkyl radical with an alkylmagnesium or alkyllithium compound provides a secondary alcohol, which is subsequently oxidized.
- a total of 6 steps are required.
- the direct reaction of an ester is not selective because the intermediately produced product continues to react.
- the following scheme shows the entire synthetic pathway:
- J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 further describes an asymmetric synthesis of a ß-ketoester, wherein a variant is carried out in asymmetric form as aldol reaction.
- the catalyst used in this method is D-Ts-valine, which can be prepared from the expensive amino acid D-valine. This method returns an ee value of 90%.
- RE Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3 (14), 2221-2224 describes an asymmetric aldol reaction in which the yield is 71%.
- the present invention has the object to be able to produce a universally usable starting intermediate of the general formula I and the optically pure antipodes of the general formulas Ia, Ib.
- R1, R2 can be identical or different and independently of one another for an alcohol protecting group familiar to the person skilled in the art, for example benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM, MOM, allyl, trityl,
- the compounds according to the invention are stable on storage and are for the most part crystalline solids and can be purified by crystallization. In this way, high chemical and optical yields (e.e.> 98%) can be achieved.
- R 1 is a protective group as defined above, by cleavage of the protecting group R 1 according to the methods known to those skilled in the deprotection of alcohols produce (PJ Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart , New York 1994 / Houben Weyl, 4 th Ed Vol Vl / 1b P. 737, Thieme Stuttgart 1984)
- Y and R1 are as defined above and L is a silyl protecting group, e.g. TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS is prepared in a manner known per se to those skilled in the art by the techniques of aldol condensation.
- TBDMS silyl protecting group
- TMS TMS
- TES TES
- TIP TBDPS
- R1 THP in JOC, 1984, 49, 2301-2309
- R1 benzyl in J. Chem. Soc. Perk. Trans 1, 2000, 2429-2454.
- R1 TBDMS in JOC, 2000, 65, 7456-7467
- Optically active compounds of the general formula IIIa are accessible as follows 1. Separation of the racemic compound of the general formula III on chiral phase (Ref. G. Roussel, P. Pirs, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244), especially by SMB technique: (A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat A 1998, 827/2, 175-191).
- R3 is a C1-C6 alkyl group or an allyl-phenyl, or benzyl group, prepared according to methods known in the art esterification. and saponified by enzymatic or microbiological methods enantioselectively.
- the resulting alcohol differs significantly in its Rf value from the ester used, so that both can be conveniently separated from each other, e.g. by
- Nu is a leaving group such as CI, Br, imidazole, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4 alkyl, etc.
- R 4 is a methyl, ethyl, benzyl group
- R 4 is a methyl, ethyl, benzyl group
- R4 is a C1-C6 alkyl, methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group are prepared by introducing the protective group R2 by methods known in the art (see above).
- Q stands for a hydrogen atom or a COOH group. If Q is a hydrogen atom, XIIIa is treated with an organic base, e.g. LDA deprotonated and then reacted with the activated acid derivative according to the methods known in the art. In the case of Q equal to COOH, condensation is carried out by the methods of the malonic acid half ester condensation, e.g. in J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227-3234.
- racemic diol of general formula II can also starting from ß-keto esters of general formula XIII
- A represents the residue of an optically active ketone, such as e.g. (-) menthone, (-) camphor, etc., and then splits off the ketal group according to the methods of protecting group chemistry known to those skilled in the art.
- an optically active ketone such as e.g. (-) menthone, (-) camphor, etc.
- the TBDMS group is preferred.
- R 1 is a ketal-protecting group, particular preference is given to - (C (CH 3) 2) -.
- the group Y may be preferred for the radicals:
- N, N-dimethyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3 (S) -hydroxy-pentanoic acid) amide 29.8 g (0.11 mol) of N-toluenesulfonyl-D-valine (Lit: J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 116-118) are dissolved at 0 ° C. in 100 ml of dichloromethane.
- 100 ml of BH 3 -THF solution (1 molar) are added dropwise over 30 minutes and the mixture is stirred for a further 30 minutes. The solution is cooled to -78 ° C.
- N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-di-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2,2-dimethylpentanoic acid) amide To a solution of 3.96 g (20.95 mmol) of N, N-dimethyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide of the title compound of Example 1e, in 20 Dissolved ml of dimethylformamide, are added 7.13g (104.75 mmol) of imidazole and 7.9 g (52.37 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride and stirred for 16 hours at room temperature.
- the solution is poured into 200 ml of water and extracted 2 times with 50 ml of cyclohexane.
- the organic phases are combined and evaporated to dryness in vacuo.
- the residue is purified by flash chromatography on silica gel (hexane / MTB ether).
- N-methyl-N-phenyl- (5-benzyloxy-2,2, -dimethyl-3 (S) -hydroxy-pentanoic acid) amide 500 mg of N-methyl-N-phenyl- (5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3-oxo-pentanoic acid) amide of the title compound from Example 6b are reacted with a catalyst (prepared from 23.3 mg RuCl 2 (Ph) 2 and 62.6 mg S-BiNAP according to R. Selke, Angew Chem. 1998, 110, 1927-1930) (2 d at 40 ° C / 100 bar). Yield: Quantative Elemental Analysis:
- N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-dichlorodiphenylsilane -2,2, -dimethylpentanoic acid) amide To a solution of 5.26 g (20.95 mmol) of N-methyl-N-phenyl- (3 (S) -3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide of the title compound of Example 6d, dissolved in 20 ml of dimethylformamide are added 3.14 g (46.09 mmol) of imidazole and 5.83 g (23.05 mmol) of dichlorodiphenylsilane and stirred for 16 hours at room temperature.
- Example 9a rac. N, N-dimethyl- (3-hydroxy-3-oxo-pentanoic acid) amide
- Example 9b N, N-Dimethyl-3 (S) - (3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-pentanoic acid) amide 1.87 g (10 mmol) of rac. N, N-Dimethyl- (3-hydroxy-3-oxo-pentanoic acid) amide of the title compound of Example 1c are reacted with a catalyst (prepared from 75 mg RuCl 2 (Ph) 2 and 190 mg S-BiNAP according to R. Selke, Angew Chem. 1998, 110, 1927-1930) (2 d at 40 ° C / 100 bar). Yield: Quantative
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von Epothilonen oder Epothilonderivaten.
Description
Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Hersteilung und die Verwendung
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung. Das Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenprodukte in hohen Enantiomerenreinheiten, in hoher chemischer Reinheit, in guten Ausbeuten und erlaubt die großtechnische Herstellung.
Die Erfindung wird bei der Synthese des Bausteins A von natürlichen und synthetisch modifizierten Epothilonen oder Derivaten verwendet. Epothilone sind 16 gliedrige Macrolidringe, die aus Kulturen des Myxobacteriums Sorangium Cellosum isoliert wurden und sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als wirksam gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden. Eine Übersicht zu den Synthesen ist von J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 beschrieben worden.
In der Literatur sind neben den natürlichen Epothilonen eine Vielzahl synthetischer Epothilonderivate beschrieben, die zum größten Teil innerhalb der Reste M und T variieren. M steht hier meistens für einen heterocyclischen Rest. Die meisten Synthesen der natürlichen Epothilone und der Synthetischen Epothilonderivate benutzen das A-Baustein- Fragment, welches die Kohlenstofftome C5 - C 10 im Macrolid darstellen. Innerhalb dieses Bausteines A (s.u.) ist d das C5 im Macrolid und C6 das C10 im Macrolid, usw.
Innerhalb des Bausteins steht T für einen C1-C4 Alkyl oder Alkenyl-Rest, Sg1 und Sg2 stehen für dem Fachmann geläufige Schutzgruppen, wie z.B. die TBDMS-Gruppe.
Eine mögliche Herstellung des A-Bausteins wird beispielsweise in der WO00/58254 (University of Wisconsin) beschrieben. Darin wird eine Synthese aus ß-Ketoestern offenbart, die in mehrstufigen Sequenzen in den Baustein A überführt werden können. Die Chiralität wird durch eine asymmetrische Hydrierung eines ß-Ketoesters nach Noyori eingeführt :
Die Umwandlung der Estergruppe in ein Keton ist hierbei nur mittels einer mehrstufigen Sequenz realisierbar. Dabei wird nach einem Schutz der 1 und 3-Hydroxygruppe die Estergruppe (C-5 Atom) zum Alkohol reduziert, die Oxidation zum Aldehyd erfolgt, die Grignardaddition eines Alkylrestes mit einer Alkylmagnesium bzw. Alkyllithiumverbindung liefert einen sekundären Alkohol, der anschließend oxidiert wird. Um von dem Ester zum Keton zu gelangen, sind insgesamt 6 Schritte erforderlich. Die direkte Umsetzung eines Esters ist nicht selektiv, da das intermediär hergestellte Produkt weiterreagiert. Das folgende Schema zeigt den gesamten Syntheseweg :
DIBAH
Von B. Paniker et al. wird in Tetrahedron 2000, 56, 78-59-7868 eine weitere Methode zum Aufbau des Bausteins A beschrieben. Dort wird beschrieben, dass die Aldolreaktion mit einem chiralen Baustein eine wenig selektive Reaktion liefert. Über den Umweg eines N- Methylthioacetyl-oxazolidinons wird die Synthese des chiralen C3-Atoms in einer mehrstufigen Sequenz mit verbesserter Diastereoselektivität mittels einem Borenolat beschrieben. Zur Erzielung brauchbarer Diastereoselektivitäten ist eine Methylthiosubstitution erforderlich; der Thioether wird nach der Aldolreaktion abgespalten.
Weiter ist dem Stand der Technik (R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14), 2221- 2224) eine Sequenz zu entnehmen, bei der ein Phenylester verwendet wird Die dabei erzielte Ausbeute wird mit 77 % angegeben. In dem von A. Fürstner in Chem. Comm.2001, 1057-1059 beschriebenen Beispiel werden 67 % Ausbeute erreicht. Diese Ausbeuten der Methoden aus dem Stand der Technik sind deutlich niedriger als diese der vorliegenden Erfindung.
In J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 wird weiter eine asymmetrische Synthese eines ß- Ketoesters beschrieben, wobei eine Variante in asymmetrischer Form als Aldolreaktion durchgeführt wird. Als Katalysator wird bei dieser Methode D-Ts-Valin verwendet, das sich aus der teuren Aminosäure D-Valin herstellen lässt. Diese Methode liefert einen ee-Wert von 90%. Als weiteres Beispiel dazu wird von R. E. Taylor, Y. Chen, Org. Lett. (2001), 3(14),
2221-2224 eine asymmetrische Aldolreaktion beschrieben, bei der die Ausbeute 71% beträgt.
Eine weitere Methode zur Herstellung eines doppelt TBDMS-geschützten A-Baustein- Ethylketons wird schließlich von Nicolaou in Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Aufgabe ein universell einsetzbares Ausgangs- Intermediat der allgemeinen Formel I sowie der optisch reinen Antipoden der allgemeinen Formeln la, Ib herstellen zu können.
(I) (la) (Ib)
worin R1 , R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine dem Fachmann geläufige Alkoholschutzgruppe, beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind und für eine Ketalschutzgruppe wie z.B.
U1.U2 : Alkyl. Phenyl, tert,butyl
U li
„ ^ U = C1-C6 Alkyl
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl, OH,OMe, O- Benzyl oder für einen Rest
stehen, um A-Baustein-Fragmente für Epothilon-Totalsynthesen herzustellen.
Hierzu setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel I wie nachfolgend beschrieben um
(i)
Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Antipoden la.lb zu den Ketonen AK erfolgen mit Methyllithium oder Methylgrignard-Verbindungen nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren; die wässrige Aufarbeitung liefert dann das Keton. Die anschließende Alkylierung mit einem Alkyl oder Alkenyl-Halogenid der Formel T-Hal (Hai = Cl, Br, J, oder Tosylat, Mesylat, Triflat etc.) unter Zusatz einer Base liefert die A- Bausteinfragmente.
Man kann aber auch direkt zu A gelangen, indem man die Amide der allgemeinen Formel I direkt mit metallorganischen Verbindungen, wie z.B. Der Lithium-Verbindung U-CH2-T umsetzt und anschließend wässrig aufarbeitet.
Die oben beschriebenen Umsetzungen laufen in der Regel glatt und liefern die A-Bausteine in hohen Ausbeuten.
Es bestand daher ein Bedarf nach einem großtechnischen Verfahren, das es erlaubt, ein universell einsetzbares Intermediate für die Herstellung des A-Bausteins bei der Epothilon- Totalsynthese bereitzustellen.
Neben den hohen Ausbeuten bei der Überführung in die A-Bausteine ist die relativ leichte Zugänglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus relativ billigen Ausgangsmaterialien hervorzuheben . Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den literaturbekannten Estern und Ketonen lagerstabil und sind zum größten Teil kristalline Feststoffe und lassen sich durch Kristallisation reinigen. Auf diese Weise lassen sich hohe chemische und optische Ausbeuten (e.e.> 98 %) erzielen.
Variante I (allgemeiner Zugang über Aldolreaktionen)
a) In dem Fall, wo R1 und R2 für eine Ketal-Schutzgruppe stehen oder R1 = R2 ist, lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
wobei Y die oben genannte Bedeutung hat, nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Schutzgruppenchemie herstellen, so ist beispielsweise deren Herstellung und Abspaltung bei P.J. Kocienski in „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4th. Ed. Vol Vl/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984
b) Im Falle, dass R1 und R2 keine Ketal-Schutzgruppe darstellen aber dennoch gleich oder verschieden sein können, kann die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgen, indem man die Schutzgruppe R2 nach literaturbekannten Methoden einführt. (J. Mulzer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7456 - 7467).
Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin Y für die oben angegebene Bedeutung und R1 für eine Schutzgruppe in der oben angegebenen Bedeutung steht, durch Abspaltung der Schutzgruppe R1 nach dem dem Fachmann bekannten Verfahren der Schutzgruppen-Abspaltung von Alkoholen herstellen (P.J. Kocienski in „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994/ Houben Weyl, 4th. Ed. Vol Vl/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984)
Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(iv)
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der Y und R1 in der oben angegebenen Bedeutung und L für eine Silylschutzgruppe, wie z.B. TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS steht, in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch die Techniken der Aldolkondensation herstellen. (CH. Heathcock in Modem Synthesis Methods, 1992 (Hrsg. R. Scheffold, VHCA Basel 1992, S 1 - 102).
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aber dem Fachmann bekannt:
R1 : THP in JOC, 1984, 49, 2301-2309
R1 : Benzyl in J. Chem. Soc. Perk. Trans 1 , 2000, 2429-2454.
R1 : TBDMS in JOC , 2000, 65, 7456-7467
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist neu und ist in den Beispielen beschrieben.
Variante II (Herstellung optisch aktiver Zwischenprodukte der allgemeinen Formel la)
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel la
wird in analoger Weise wie unter Variante I beschrieben verfahren. Ausgehend von der optisch aktiven Zwischenstufe der allgemeinen Formel lla und lila
werden Verbindungen der allgemeinen Formel la hergestellt
Verbindungen der allgemeinen Formel lla werden in analoger Weise aus der optisch aktiven Vorstufe der allgemeinen Formel lila
hergestellt.
Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel lila sind wie folgt zugänglich
1. Trennung der racemischen Verbindung der allgemeinen Formel III an chiraler Phase (Lit. G. Roussel, P. Pirs, Chirabase, Pure and Applied Chemistry, 1993, 65, 235-244), vor allem durch SMB-Technik: (A. Seidel-Morgenstern et al., Chromat. A 1998, 827/2, 175 - 191.)
2. Indem man ausgehend vom racemischen Alkohol der allgemeinen Formel III Ester der allgemeinen Formel VI
worin R3 für eine C1-C6 Alkylgruppe oder eine Allyl- -Phenyl-, oder Benzylgruppe steht, nach dem Fachmann bekannten Verfahren der Veresterung herstellt. und diese durch enzymatisch bzw. mikrobiologische Methoden enantioselektiv verseift. Der entstehende Alkohol unterscheidet sich in seinem Rf-Wert deutlich vom eingesetzten Ester, so dass beide bequem voneinander getrennt werden können, z.B. durch
Säulenchromatographie.
3 . Durch eine mit chiralen Katalysatoren vermittelte Aldolkondensation , indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V unter Verwendung von katalytischer, bzw. stöchiometrischer Menge eines chiralen Aldolkatalysators umsetzt :
. chiraler Katalysator
(V) (,V) (lila)
Literatur : siehe z.B. J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467.
4. Indem man eine chirale Reduktion des Ketons der allgemeine Formel VII
nach dem Fachmann bekannten Methoden durchführt. Lit.: Noyori et al., J. Am.Chem. Soc. 1987, 109, 5850; Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629, R.C. Larock in „Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573- 710-8, Seite 540 —548.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, mit R1 und Y in der oben angegebenen Bedeutung lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeine Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten
(V) (VIII)
worin Nu für eine Fluchtgruppe wie CI,Br, Imidazol, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4 Alkyl etc. steht.
Die Umsetzung erfolgt in an sich dem Fachmann bekannter Weise . Lit.: Ann. 1962, 655, 90,
R.C. Larock in „Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989,
ISBN 0-89573-710-8, Seite 685 - 702.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ist in der Literatur beschrieben : J.Med.Chem 1999, 706-721.
In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Oxidation aus den racemischen Alkoholen der allgemeinen Formel II nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Oxidation herstellt (z.B. Swem-Oxidation, PDC, PCC, etc.)
In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Propiolacton zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetzt.
(V) (IX)
Verbindungen der allgemeinen Formel IX können sehr leicht durch Einführung von Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel VII überführt werden (siehe : P.J. Kocienski in „Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1994 beschrieben, sowie in Houben Weyl, 4th. Ed. Vol Vl/1b p. 737, Thieme Stuttgart 1984).
Man kann aber jedoch auch, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu Verbindungen der allgemeinen Formel lla
gelangen, indem man die Ketogruppe mit chemischen oder mikrobiologischen Methoden chiral reduziert ( z.B. nach : J. Org. Chem. 1985, 50, 127 / J.Chem. Soc, Chem. Commum. 1987, 1368
Variante III
Verbindungen der allgemeinen Formel la
können auch durch Einführung von Schutzgruppen nach literaturbekannten Methoden zur Einführung von Alkoholschutzgruppen aus den Verbindungen allgemeinen Formel X
hergestellt werden (siehe oben angeführte Literatur zu Einführung von Schutzgruppen). Verbindungen der allgemeinen Formel X können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XI,
worin R4 für eine Methyl, Ethyl, Benzylgruppe steht, durch Esterreduktion nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Lit.: R. C. Larock in „Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 549-551).
Verbindungen der allgemeinen Formel XI können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XII
worin R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe steht, durch Einführung der Schutzgruppe R2 nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (siehe oben).
Verbindungen der allgemein Formel XII lassen sich aus ß-Ketoestern der allgemeinen
Formel XIII
durch Methoden der chiralen Reduktion, (chemisch oder Enzymatisch) erhalten. Lit.: Chemie in unserer Zeit, 1996, 30, 201 - 213, R. C. Larock in „Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 540- 547).
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden durch Umsetzung aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten
(XIV) (V)
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind literaturbekannt :
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu, Herstellung siehe oben und die Beispiele,
oder können auch aus der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI lla und XIII b erhalten werden
(Xllla) (Xlllb) (XIII)
Hierbei steht Nu in der Bedeutung der bereits oben erwähnten Fluchtgruppe, Q steht für ein Wasserstoffatom oder eine COOH-Gruppe. Falls Q ein Wasserstoffatom ist, wird Xllla mit einer organischen Base wie z.B. LDA deprotoniert und anschließend mit dem aktivierten Säurederivat nach den dem Fachmann geläufigen Methoden umgesetzt. Im Falle von Q gleich COOH wird mit den Methoden der Malonsäure-Halbester Kondensation verfahren, wie z.B. in J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7050-7062, Synth. Commun. 1997, 27, 3227-3234 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel Xllla sind käuflich erhältlich (z.B. Aldrich).
Verbindungen der allgemeinen Formel Xlllb werden wie in R. C. Larock in „Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers New York 1989, ISBN 0-89573-710-8, Seite 963- 964) beschrieben hergestellt.
In einigen Fällen hat es sich als günstig erwiesen, die Diole der allgemeinen Formel lla
direkt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XII
durch Reduktion der Estergruppe, nach den oben genannten Verfahren durchzuführen.
Zur Herstellung von racemischen Diol der allgemeinen Formel II kann auch ausgehend von ß-Ketoestern der allgemeinen Formel XIII
nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Estern und Ketonen ausgegangen werden.
Variante IV
Es hat sich als günstig erwiesen, dass man zur Herstellung der optisch aktiven Diole der allgemeinen Formel lla eine chromatographische Trennung oder Kristallisation der diastereomeren Ketale der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb,
(XlVa) (XlVb)
worin A für den Rest eines optisch aktiven Ketons, wie z.B. (-) Menthon, (-) Kampfer etc. steht, vornimmt, und anschließend die Ketalgruppe nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Schutzgruppenchemie abspaltet.
Die Herstellung von diastereomeren 1 ,3 Diol-Ketalen der allgemeinen Formel XlVa und XlVb erfolgt aus dem racemischen Diol der allgemeinen Form II durch Umsetzung mit chiralen Ketonen nach literaturbekannten Verfahren. Lit.: T. Harada, et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 1412 - 1421.
Natürlich können auch unter Verwendung spiegelbildlicher Katalysatoren, bzw. anderer Enzymsysteme die entsprechenden enantiomeren Verbindungen der allgemeinen Formel Ib hergestellt werden
Es besteht ebenfalls die Möglichkeit bei Zwischen-Stufen der allgemeinen Formel lllb
durch Inversion der Hydroxylgruppe (z.B.) nach Mitsunobu (Lit. : O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1 - 28) zu den entsprechenden Enantiomeren zu gelangen.
Von denen in der Synthese verwendeten Schutzgruppen R1 und R2 sind besonders die Benzylgruppe, die TBDMS-Gruppe bevorzugt. Im Falle , dass R1 , R2 für eine Ketalschutzgruppe steht, ist besonders -(C(CH3)2)- bevorzugt.
Die Gruppe Y kann bevorzugt für die Reste :
stehen, besonders bevorzugt ist aber die Dimethylaminogruppe.
Von den hier verschiedenen Varianten der Herstellung sind besonders die folgenden Teil- Sequenzen zum Aufbau der achiralen Vorstufen bevorzugt :
1. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit aus Zwischenstufen der allgemeinen Formel V und VIII
L in der Bedeutung TMS, R1 = Benzyl, Nu = Cl , Y = Dimethylamino
2. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII aus Verbindungen der allgemeinen Formel V und XIV
L in der Bedeutung TMS, R4 = Ethyl , Nu = Cl , Y = Dimethylamino
3. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Aldolkondensation und nachfolgender Oxidation
L in der Bedeutung TMS, R1 = Benzyl, Nu = Cl , Y = Dimethylamino
Oxidation
4. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX (mit Y Dimethylamono)
Zur Herstellung chiraler Vorstufen sind besonders die nachfolgend angegebenen Teilschritte bevorzugt :
1. Chirale Aldolkondensation mit chiralem Katalysator
2. Enantioselektive Verseifung von einem Acetat mit Hilfe eines Enzyms
enantioselektive enzymatische Verseifung
chromatographische Trennung
3. Chirale Reduktion eines ß-Ketoamids (Noyori-Typ)
4. Chirale Reduktion des ß-Ketoesters mit nachfolgender Reduktion
Reduktion
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt auf nachfolgend beschriebenen Sequenzen
1. Herstellung der Aceton-Ketale
R1 = THP => saure Spaltung R1 = TBDMS => TBAF
2. Herstellung der Di-TBDMS geschützten Verbindung
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren soll nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1a
1 -Dimethylamino-2-methyl-1 -trimethylsilyl-propen
Zu 0,43 mol Diisopropylamin in 300 ml THF werden unter Inertgas 294 ml (0,45 ml) Butyllithium bei - 35°C zugetropft. Anschließend werden 50 g (0,434 mol) N,N- Dimethyl-2-methylpropinsäureamid bei 0°C zugetropft und 30 min. bei dieser
Temperatur gerührt. Anschließend werden 60,3 ml (0,47 mol) Trimethylsilylchlorid bei - 35°C zugegeben und 2 h nachgerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65 - 69°C / 30 mbar destilliert.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, 25°C, TMS), δ= 0.2 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.63 (s, 3H) 2.5 (s, 6H) Elementaranalyse :
Beispiel 1b
rac. N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-hydroxy-pentansäure)amid
68,8 g (0,367 mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen der Titelverbindung aus Beispiel 1a , 67 g Benzyloxy-propanal (0,4 mol) und 5.56 g »ZnCI2 werden in 500 ml THF 1 h gerührt. Es werden 13,88 g NH4F und 300 ml MeOH zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Es wird abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens werden 60,8 g Produkt erhalten (60% der Theorie). Elementaranalyse :
Beispiel 1c
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxy-pentansäure)amid
2,47 g Oxalylchlorid werden in 25 ml Methylenchlorid auf - 60°C abgekühlt, 4,4 ml DMSO in 10 ml Methylenchlorid werden zugegeben und 15 min. nachgerührt, 7,26 g
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-hydroxy-pentansäureamid) der Titelverbindung aus Beispiel 1b werden in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, 30 min. nachgerührt. 8,7 ml Triethylmamin werden zugetropft, es wird noch 30 min. unter Erwärmen bis - 20°C nachgerührt. Es wird mit 25 ml Wasser hydrolysiert und die Phase getrennt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 7,18 g Produkt erhalten. Nach Chromatographie werden 3,6 g Produkt (50% d. Th.) erhalten, neben 1,36 g Edukt. Elementaranalyse :
Beispiel 1d
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid
500 mg N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxy-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 23,3 mg RuCI2 (Ph)2 und 62,6 mg S.-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927-1930) hydriert (2 d bei 40°C/100 Bar). Ausbeute : Quantativ Elementaranalyse :
Beispiel 1e
N,N-Dimethyl-3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
13,13 g (47,70 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1d, gelöst in 110 ml
Tetrahydrofuran gibt man 16 g Peariman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle, 20%). Nun hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Ausbeute : 8,63 g (97 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 1f
N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
8,89 g (47 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen.
Ausbeute : 8,30 g , (77 % d.Th.) farbloser kristalliner Feststoff . Elementaranalyse :
Beispiel 1g
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid
29,8 g (0,11 mol) N-Toluolsulfonyl-D-valin (Lit: J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 116- 118) werden bei 0°C in 100 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C werden 100 ml BH3- THF-Lösung (1 molar) über 30 Minuten zugetropft und noch 30 Minuten gerührt.. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt. Bei -78°C werden 16,42 g Benzyloxy-propanal (0,1 mol) in 100 ml Dichlormethan und 22,4 g (0,12 mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-1- trimethylsilyl-propen der Verbindung aus Beispiel 1a , 2 h bei -78°C und weitere 2 h unter Erwärmen auf 0°C gerührt.
Es werden 5 g NH4F und 100 ml MeOH zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Zur Hydrolyse werden 150 ml Wasser zugegeben. Es wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens werden 24 g Produkt erhalten (85% der Theorie).
Die Enantiomerenreinheit wurde mittels HPLC bestimmt, stat. Phase Chiracel AD 4.6 x 250 mm, UV 208 nm, Eluent Hexan/Isopropanol 99:1 ,Fluss 1 ml/min, tR (S) = 75 min (97%), tR (R) = 79 min (3%).
Elementaranalyse :
Nach Umsetzung zu 2-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan~4-yl)-2-methyl-butanon-3-on analog zu den Beispielen 1e, 1f und 10 kann die Enantiomerenreinheit der Verbindung 10 nach Kristallisation auf 99% ee gesteigert werden (Kristallisation aus Hexan, Pentan oder einem anderen Kohlenwasserstoff).
Beispiel 2
N,N-Dimethyl-(3(S)- 3,5-Di-tert.-butyldimethylsilyloxy -2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 3,96 g (20,95 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e, in 20 ml Dimethylformamid gelöst, gibt man 7,13g (104,75 mmol) Imidazol und 7,9 g (52,37 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit je 50 ml Cyclohexan . Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan / MTB-Ether) gereinigt .
Ausbeute : 8,31 g , ( 95 % d.Th.) eines farblosen zähen Öl. Elementaranalyse :
Beispiel 3
N,N-Dimethyl-(3(S)- 3,5-Cyclohexanon-dimethylketal -2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 3,96 g (20,95 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e in 30,21 g (0,2095 mol) Cyclohexanon-dimethylketal gibt man 10 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organische Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan / MTB-Ether) gereinigt . Ausbeute : 5,08 g (90 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 4
N,N-Dimethyl-(3(S)- 3,5-Benzaldehyd-dimethylacetal -2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 3,96 g ( 20,95 mmol ) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,- dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1e, in 20 ml Dimethylformamid gelöst , gibt man 31 ,9 g (0,2095 mol) Benzaldehyd-dimethylacetal und 50 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 16 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan / MTB-Ether) gereinigt .
Ausbeute : 5,11 g (88 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 5a
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-acetoxy -pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 30,65 g (109,7 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl- 3(R,S)-hydroxy-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1b, 14,43 g ( 142,64 mmol ) Triethylamin und 200 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), gelöst in 128 ml MTB-Ether gibt man bei 0°C 14,56 g (142,64 mmol) Essigsäureanhydrid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf 2 I Eiswasser und extrahiert 2 mal mit je 300 ml MTB-Ether. Die vereinigten MTB-Phasen werden einmal mit 300 ml 5%iger Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein. Ausbeute : 33,50 g (95% d.Th.) , farbloses Öl. Elementaranalyse :
Beispiel 5b
N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydoxy -pentansäure)amid
11 ,67 g (36,31 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(R,S)-acetoxy - pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5a werden in eine Pufferlösung, hergestellt aus 0,88 g Kaliumdihydrogenphosphat und 1 ,82 g Dinatriumhydrogenphosphat in 250 ml Wasser gegeben. Anschließend setzt man 5 g des Enzyms Lipase AYS'Αmano"
(bezogen von Amano) zu und rührt 42,5 Stunden bei Raumtemperatur. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 2,062 g Dinatriumhydrogenphosphat auf pH = 7 gebracht und anschließend 44,5 Stunden weitergerührt. Aufarbeitung: Man extrahiert 5 mal mit 400 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat-Gradient) . Ausbeute : 4,60 g ( 40% d.Th. ) farbloses Öl. Elementaranalyse :
Beispiel 5c
N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydoxy -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
Zu h 13,13 g (47,70 mmol) N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydoxy - pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5b , gelöst in 110 ml Tetrahydrofuran gibt man 16 g Peariman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle , 20%). Nun
hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt . Ausbeute : 8,72 g (98 % d,Th,) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 5d
N,N-Dimethyl-(3(S)-3, 5- Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
6,62 g (35,00 mmol) N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-dihydoxy -2,2,-dimethyl- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 5c werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen. Ausbeute : 5,93 g , (74 % d.Th.) farbloser kristalliner Feststoff . Elementaranalyse :
N-Methyl-N-phenyl-amid-Synthese
Beispiel 6a
1 -Methyl-1 -phenylamino-2-methyl-1 -trimethylsilyl-propen
Zu 0,43 mol Diisopropylamin in 300 ml THF werden unter Inertgas 294 ml (0,45 ml) Butyllithium bei - 35°C zugetropft. Anschließend werden 76,92 g (0,434 mol) N- methyl-N-phenyl-2-methylpropinsäureamid bei 0°C zugetropft und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 60,3 ml (0,47 mol) Trimethylsilylchlorid bei - 35°C zugegeben und 2 h nachgerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65 - 69°C / 30 mbar destilliert.
Ausbeute : 70,36 g ( 65 % d,Th, ) Öl Elementaranalyse :
Beispiel 6b
N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxo -pentansäure)amid
68,8 g (0,367 mol) 1-methyl-1-phenylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen, 81 ,06 g (0,401 mmol) 3-Benzyloxy-propansäurechlorid (0,4 mol) und 5.56 g »ZnCI2 werden in
500 ml THF 1 h gerührt. Es werden 13,88 g NH4F und 300 ml MeOH zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Es wird abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit 10%iger Citronensäurelösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens werden 74,74 g Produkt erhalten (60% der Theorie). Elementaranalyse :
Beispiel 6c
N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy -pentansäure)amid
500 mg N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3-oxo -pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6b werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 23,3 mg RuCI2 (Ph)2 und 62,6 mg S-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927-1930) hydriert (2 d bei 40°C/100 Bar). Ausbeute : Quantativ Elementaranalyse :
Beispiel 6d
N-methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dihydroxy -2,2,-dimethyl -pentansäure)amid
16,29 g (47,70 mmol) N-methyl-N-phenyl-(5-benzyloxy-2,2,-dimethyl-3(S)-hydroxy - pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6c, gelöst in 110 ml Tetrahydrofuran gibt man 16 g Peariman-Katalysator (Pd(OH)2 auf Kohle , 20%). Nun hydriert man 7,5 Stunden bei 10 bar und Raumtemperatur. Es wird von Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Ausbeute : 11 ,98 g (98 % d,Th,) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 6e
N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
11 ,81 g ( 47 mmol ) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5- dihydroxy-2,2,-dimethyl- pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d werden in 27 ml Acetondimethylketal gelöst und 546 mg Campher-10-Sulfonsäure zugegeben. Man
erhitzt 15 Stunden auf 50°C. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehen. Ausbeute : 10,54 g , (77 % d.Th.) farbloser kristalliner Feststoff. Elementaranalyse :
Beispiel 7
N-Methyl-N-phenyl-(3(S)- 3,5- Cyclopentanondimethylketal -2,2,-dimethyl- pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 5,26 g (20,95 mmol) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5- dihydroxy- 2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d in 30,21 g ( 0,2095 mol ) Cyclopentanon-dimethylketal gibt man 10 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 100°C. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit je 50 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash- Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / MTB-Ether ) gereinigt. Ausbeute : 5,98 g (90 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 8
N-Methyl-N-phenyl-(3(S)- 3,5-Dichlordiphenylsilan -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
Zu einer Lösung aus 5,26 g (20,95 mmol) N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5- dihydroxy- 2,2,-dimethyl-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 6d ,in 20 ml Dimethylformamid gelöst, gibt man 3,14 g ( 46,09 mmol ) Imidazol und 5,83 g( 23,05 mmol ) Dichlordiphenylsilan und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man auf 200 ml Wasser und extrahiert 2 mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan / MTB-Ether gereinigt . Ausbeute : 7,68 g (85 % d.Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse :
Beispiel 9a: rac. N,N-Dimethyl-(3-hydroxy-3-oxo-pentansäure)amid
13 ml (26 mmol) einer 2 molaren LDA-THF-Lösung werden bei -50°C zu 2.99 g (26 mmol) N,N-Dimethyl-2-Methylpropinonsäureamid gegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur grührt. Anschließend werden 1.44 g (20 mmol) Propiolacton zugegeben und unter Erwärmen bis auf Raumtemperatur 20 h nachgerührt. Es wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, mit Etylacetat extrahiert. Nach Trocknen bei 1 mbar werden 2.8 g Beispiel 9 a (77 % d. Th.) erhalten.
Elementaranalyse :
Beispiel 9 b: N,N-Dimethyl-3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
1 ,87 g (10 mmol) rac. N,N-Dimethyl-(3-hydroxy-3-oxo-pentansäure)amid der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden mit einem Katalysator (hergestellt aus 75 mg RuCI2 (Ph)2 und 190 mg S-BiNAP nach R. Selke, Angew. Chem. 1998, 110, 1927- 1930) hydriert (2 d bei 40°C/100 Bar). Ausbeute : Quantativ
Elementaranalyse :
Beispiel 10
(S )-3-(2,2-Dimethyl-[ l,3 ]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-on
Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-
Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml Diethylether werden bei - 20°C 35,6 ml Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (1 ,5 M in
Diethylether) getropft. Anschließend wird 30 min. bei - 20°C gerührt und dann auf
Raumtemperatur erwärmt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (
Hexan/Ethylacetat-Gradient).
Ausbeute : 2,77 g (78 % d.Th.) eines Öls.
Elementaranalyse :
Beispiel 11
(S)-2-(2,2-Dimethyl-[ 1,3 ]dioxan-4-yl)-2-methyl-heptan-3-on
Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f , N,N-Dimethyl-(3(S)~3,5- Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml THF werden bei
- 65°C 34 ml n-Butyllithium 15%ig (1,6 M in Hexan) zugetropft. Anschließend wird 5 Stunden bei
- 65°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird abgetrennt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat- Gradient).
Ausbeute : 4,13g (96% d.Th.) eines Öls Elementaranalyse :
Beispiel 12
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3] dioxane
Zu 4.08 g (17,79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f , N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5- Acetondimethylketal -2,2,-dimethyl-pentansäure)amid, gelöst in 5 ml Diethylether werden bei - 90°C 50 ml 3-Butenyllithium Lsg. (hergestellt aus 4-Bromo-1~butene und Lithium wire oder tert-Butyllithium, nach J.Org.Chem, vol 56 No. 21 , pp. 6094- 6103 ( 1991 ) oder J.Chem.Soα.Perkin Trans. I pp. 2937, (1988) ) zugetropft. Anschließend wird 17 Stunden bei - 90°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt . Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur 17 Stunden. Man gibt 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel ( Hexan/Ethylacetat-Gradient ) . Ausbeute : 2,74g ( 70 % d,Th, ) eines farbloses Öls
Elementaranalyse :
Beispiel 13: N,N-Dimethyl-2,2-dimethyl-pentan-1 ,5-di-carbonsäure-1-amid-5-ethylester
Zu 1 g 1-Dimethylamino-2-methyl-1-trimethylsilyl-propen (5.35 mmol) werden in 3 ml THF bei 0°C 0.81 g (5.35 mmol) Malonsäuremonoethylesterchlorid gegeben, 72 mg wasserfreies ZnCI2 werden als Katalysator nachgegeben und 2 h bei 0°C gerührt. Es wird auf 10 ml Wasser gegeben, 2 x mit je 10 ml Ethylacetat chromatographiert und an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 0.958 g (77 % d. Th.).
MS-CI/NH3 (70 eV), M/Z = 230 [M-H]+ 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, 25°C, TMS) £=01,4 (s, 6H), 2.9 (m, 6 H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (m,
4H)
Abkürzungen der verwendeten Ether-Schutzgruppen:
TES Triethlsilyl
TMS Trimethylsilyl
TIP Triisopropyl
TBDPS tert-Butyl-dimethylsilyl
MEM Methylethoxymethyl
MOM Methyloxymethyl
THP Tetrahydropyranyl-(ether)
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 , R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe, beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z.B.
U1.U2 : Alkyl, Phenyl, tert.butyl
V U = C1-C6 Alkyl
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel la
worin
R1 , R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z.B.
V ,Si /u> U1.U2 : Alkyl, Phenyl, tert.butyl
Y U = C1-C6 Alkyl
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
stehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
worin
R1, R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z.B.
U1.U2 : Alkyl, Phenyl, tert,butyl
X U = C1-C6 Alkyl Y für eine Gruppe -NA1 A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol S ist.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-
Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
stehen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol S ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel XII
worin
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
und
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe stehen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel XII gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration am C-Atom des sekundären Alkohol R ist.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln, I, la, Ib, II, III, XII gemäß Anspruch 1 bis 11 zur Herstellung von natürlichen und synthetischen Epothilonen oder Derivaten.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 6 die freien Alkoholgruppen mit den Schutzgruppen R1 und R2 schützt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen R1 und R1 das Acetonketal und die TBDMS-gruppe darstellen.
15. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel lila
dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen Ester der allgemeinen Formel VI worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl
,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
R3 für ein C1-C6 Alkylgruppe oder ein Alyll- -Phenyl-, oder Benzylgruppe stehen, mittels enzymatischer Reaktion enanantioselektiv verseift.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Verseifung verwendete Enzym Lipase Amano AYS ist.
17. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel lila
worin
R1 für eine Alkoholschutzgruppe wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl
,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, wobei die Reste R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben,
eine chirale Reduktion der Ketogruppe vornimmt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die chirale Reduktion der Ketogruppe durch katalytische Hydrierung mit einem Noyori-Typ-Katalysator vorgenommen wird.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die chirale Reduktion der Ketogruppe durch enzymatische Reaktion vorgenommen wird.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
worin
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
und
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
(XIV)
worin
R4 für eine C1-C6 Alkyl, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Phenyl oder Benzylgruppe
Nu für eine Fluchtgruppe wie CI,Br, Imidazol, -OPh, -O-C6H4NO2, -O-C1-C4 Alkyl steht mit Verbindungen der allgemeinen Formel V
(V)
worin
Y für eine Gruppe -NA1A2, wobei A1 und A2 unabhängig voneinander für die Reste C1-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, oder Aryl oder Aralkyl stehen , wie Phenyl, Benzyl oder -OH,
-OMe, -O-Benzyl oder für einen Rest
und
L für eine Silylschutzgruppe steht
umsetzt.
21. N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
22. N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Benzaldehyd-dimethylacetal-2,2-dimethyl-pentansäure)amid
23. N,N-Dimethyl-(3(S)-3,5-Di-tert.-butyldimethylsilyloxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
24. N,N-DimethyI-(3(S)-3,5-Cyclohexanon-dimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
25. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-(3,5)-Acetondimethylketal-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
26. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-cyclopentanondimethylketal-2,2-dimethyl- pentansäure)amid
27. N-Methyl-N-phenyl-(3(S)-3,5-dipehnylsilanoxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
28. N,N-Dimethyl-(3(S)-(3,5-dihydroxy-2,2,-dimethyl-pentansäure)amid
29. N,N-Dimethyl-(5-benzyloxy-2,2-dimethyl-3(S)-hydroxy-pentansäure)amid
30. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel A
worin R1.R2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für eine Alkoholschutzgruppe wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl , 3,4-Dimethoxybenzyl ,THP, TBDMS, TMS, TES, TIP, TBDPS, MEM , MOM, Allyl, Trityl,
oder im Falle wenn R1 und R2 verbrückt sind für eine Ketalschutzgruppe wie z.B.
V ,Sj /, u U1.U2 : Alkyl, Phenyl, tert.butyl
V U = C1-C6 Alkyl
V für eine C1-C5 Alkyl oder Alkenyl-Rest steht
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel la
m Verbindungen der allgemeinen Formel B
M -V (B)
worin M für Li oder MgCI, MgBr, oder MgJ steht umsetzt und anschließend unter wässriger Hydrolyse aufarbeitet.
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel B M-V bevorzugt für MeLi, EtLi, Propyl-Li, BuLi, CH2=CH- CH2CH2-U stehen.
32. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder der allgemeinen Formel la nach Anspruch 2 oder der allgemeinen Formel Ib nach Anspruch 3 oder der allgemeinen Formel II nach Anspruch 4 oder der allgemeinen Formel III nach Anspruch 7 oder der allgemeinen Formel XII nach Anspruch 10 zur Herstellung von Epothilonen oder Epothilonderivaten.
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