EP1435922A1 - Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform, die als wirkstoff ein peptid oder protein enthält - Google Patents

Verwendung eines copolymeren zur herstellung einer arzneiform, die als wirkstoff ein peptid oder protein enthält

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Publication number
EP1435922A1
EP1435922A1 EP01274547A EP01274547A EP1435922A1 EP 1435922 A1 EP1435922 A1 EP 1435922A1 EP 01274547 A EP01274547 A EP 01274547A EP 01274547 A EP01274547 A EP 01274547A EP 1435922 A1 EP1435922 A1 EP 1435922A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
copolymer
methacrylic acid
weight
mixture
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01274547A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Ulrich Petereit
Thomas Beckert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Roehm GmbH Darmstadt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roehm GmbH Darmstadt filed Critical Roehm GmbH Darmstadt
Publication of EP1435922A1 publication Critical patent/EP1435922A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to the use of a copolymer for the production of a pharmaceutical form which contains a peptide or protein as an active ingredient, and to the pharmaceutical form obtained in accordance with the use.
  • US 5,591, 433, US 5,629,001, US 5, 783,193 and US 6,174,529 B1 describe the oral administration of therapeutically active proteins.
  • the therapeutically active proteins it can be e.g. B. to vaccines (vaccines), proteins for the treatment of autoimmune diseases or to proteins that are intended to prevent an abutment of foreign tissue in organ transplants.
  • the proteins are on cores (Nonpareils) together with stabilizing substances such as.
  • B. formulated lactose, mannitol or trehalose which should provide protection during the subsequent coating with a polymeric coating agent and during passage through the gastrointestinal tract.
  • Only aqueous emulsion polymers are suitable as polymeric coating agents. Suitable polymers are e.g. B.
  • hydroxypropyimethyl cellulose acetate succinate or EUDRAGIT® L 30 D a copolymer of 50 wt .-% methyl methacrylate and 50 wt .-% methacrylic acid.
  • the polymer can be used together with auxiliaries such as. B. 0 to 30 wt .-% plasticizer, 0 to 3 wt .-% talc and 0 to 0.0025 wt .-% antifoam, e.g. As silicone or sorbitan sesquioleate can be used.
  • the coating temperatures should be between 30 and 50 ° C.
  • EP 0 704 207 A2 describes thermoplastic materials for pharmaceutical casings soluble in intestinal juice. These are copolymers of 16 to 40% by weight of acrylic or methacrylic acid, 30 to 80% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • EP 0 704 208 A2 describes coating agents and binders for intestinal juice-soluble pharmaceutical casings. These are copolymers of 10 to 25% by weight of methacrylic acid, 40 to 70% by weight of methyl acrylate and 20 to 40% by weight of methyl methacrylate. In addition to single-layer coatings, the description also mentions multi-layer coating systems. These can consist of a core, e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient, have an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate z. B. of type EUDRAGIT®, u. a. also EUDRAGIT® RS and RL, and are then additionally provided with the casing-soluble coating mentioned above.
  • a core e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient
  • an insulating layer made of another coating material, such as cellulose ether, cellulose ester or a cationic polyme
  • Example 4 of EP 0 704 208 A2 describes the active ingredient release from pellets containing bisacodyl with a copolymer coating of 70% by weight methyl acrylate, 20% by weight methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid. 99% of the active ingredient is released at pH 6.8 in just 45 minutes.
  • the dissolution behavior of glass beads coated with copolymer is shown in further examples. From pH 7.0, a steep curve is observed. The release of methylene blue from appropriately coated tablets is described in further examples.
  • Tablets with a copolymer coating of 65% by weight methyl acrylate, 25 % By weight of methyl methacrylate and 10% by weight of methacrylic acid did not dissolve in pH 6.8 buffer solution after 60 min, but disintegrated within 50 min at pH 7.5.
  • Coatings made from EUDRAGIT® L 30-D, a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid also show an at least partially undesirable early release of active ingredient. This is particularly the case with active substances, the proteins or peptides being critical, since these are then exposed to the action of the proteolytic enzymes present in these sections of the intestine.
  • Another problem with active substances that are proteins or peptides is a possible denaturation of their structure. This can occur in whole or in part, particularly during storage of the pharmaceutical form due to acid groups present in the polymer coating or due to auxiliary substances such as plasticizers.
  • a pharmaceutical form should therefore be provided which is particularly suitable for active substances which are proteins or peptides.
  • the object is achieved by using a copolymer or a mixture of copolymers of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid, containing 5 to 25% by weight of methacrylic acid, alone or based on the mixture, as a coating agent for a pharmaceutical form , consisting of a core containing a pharmaceutical active ingredient which is a peptide or a protein.
  • a pharmaceutical form consisting of a core with a pharmaceutical active ingredient which is a peptide or a protein, and a polymer coating which comprises a copolymer or a mixture of copolymers of d- to C -alkyl esters of acrylic or Methacrylic acid is, containing alone or based on the mixture 5 to 25 wt .-% methacrylic acid.
  • copolymers to be used according to the invention are known from EP 0 704 208 A2 and are obtained by radical polymerization, preferably emulsion polymerization, from 50 to 68, preferably 60 to 67% by weight methyl acrylate, 27 to 45, preferably 21 to 32% by weight ci- to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20% by weight, preferably 8 to 12 methacrylic acid.
  • methyl acrylate is apparently particularly critical. If this rises to above 68% by weight, this promotes rapid dissolution of the polymer coatings even at pH values around 6.8, which is undesirable for. In the range of 50 to 68. preferably 60 to 67% by weight of methyl acrylate, the desired release characteristic is obtained in combination with the likewise critical content of 5 to 20% by weight, preferably 8 to 12, methacrylic acid.
  • Ci to C alkyl esters contained in acrylic or methacrylic acid appear to be less critical for the release behavior.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and, particularly preferably, methyl methacrylate.
  • a mixture of a neutral copolymer of 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and 60 to 80% by weight of methyl methacrylate and a copolymer of 25 to 60% by weight of methacrylic acid and 75 to 40% by weight can also be used for the polymer coating.
  • Methyl methacrylate or 75 to 40% by weight of ethyl acrylate, 5 to 25% by weight of methacrylic acid being present based on the mixture.
  • Such mixtures are e.g. B. known from EP-A 152 038 or EP-A 208 213.
  • copolymers to be used are preferably in the form of aqueous dispersions, e.g. B. with 20 to 50 wt .-% solids content, and are applied in a conventional manner as a spray application to active ingredient-containing cores or pellets.
  • aqueous dispersions e.g. B. with 20 to 50 wt .-% solids content
  • the weight of the coating can be 5 to 80, preferably 10 to 40% by weight, based on the weight of the core with the active pharmaceutical ingredient.
  • the pharmaceutical form obtained according to the use consists of a core with a pharmaceutical active ingredient which is a peptide or a protein, and a polymer coating which is a copolymer or a mixture of copolymers of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid, containing alone or based on the mixture 5 to 25 wt .-% methacrylic acid.
  • the pharmaceutical form can have a polymer coating of a copolymer of 50 to 68% by weight of methyl acrylate, 27 to 45% by weight of d- to C -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20% by weight of methacrylic acid.
  • the pharmaceutical form can furthermore be a polymer coating composed of a mixture of a neutral copolymer of 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and 60 to 80% by weight of methyl methacrylate and a copolymer of 25 to 60% by weight of methacrylic acid and 75 to 40% by weight. -% methyl methacrylate or 75 to 40% by weight ethyl acrylate.
  • auxiliaries can be contained, but these are not critical for the invention.
  • Carriers or cores for the coatings are tablets, granules, pellets, crystals of regular or irregular shape.
  • the size of granules, pellets or crystals is usually between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm.
  • the carriers usually contain 1 to 95% of active ingredient and, if appropriate, further pharmaceutical auxiliaries.
  • Usual manufacturing processes are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing ones particles.
  • the cores can contain other pharmaceutical auxiliaries: binders, such as lactose, cellulose and their derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • binders such as lactose, cellulose and their derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.
  • the cores can be provided in the usual way with a pharmaceutical active ingredient by adding the corresponding active ingredient, e.g. B. as an active ingredient powder on carrier particles (Nonpareilles) by means of an aqueous binder.
  • the active ingredient cores (pellets) can be obtained after drying and sieving in the desired size fraction (e.g. 0.7 to 1 mm). This process is referred to as "powder layering
  • Proteins or peptides are a group of organic macromolecules made up of amino acids linked together by peptide bonds.
  • the order in which the As are linked together results in the so-called primary structure of the proteins. If parts of such peptide chains spatially connect with each other (e.g. through the formation of hydrogen bridges), spiral-like structures ( ⁇ -helix) or leaflet-like forms (ß-folding plate structure) can arise, which are referred to as secondary structures.
  • Other interactions ionic and hydrophobic interactions as well as disulfide bridges
  • Several chains of the same or different quality can then merge into a quaternary structure (e.g. with hemoglobin).
  • the active pharmaceutical ingredient can e.g. B. an enzyme, a peptide hormone, an immunomodulatory protein, an antigen or antibody.
  • the active pharmaceutical ingredient can include a pancreatin, an insulin, a human growth hormone (hGH), corbaplatin, intron A, calcitonin, cromalyn, an interferon, a calcitonin, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) Interleukin, parathyroid hormones, glucagon, pro-somatostatin, a somatostatin, detirelix, cetrorelix, vasopressin, 1-deaminocysteine-8-D-arginine-vasopressin, leuprolide acetate or an antigen derived from grasses or other plants such as e.g. B. rye, wheat, barley, oats, Bermuda grass, horsetail, maple, elm, oak, plane tree, poplar, cedar, horsetail, thistles.
  • G-CSF granulocyte colony stimulating factor
  • Antibodies are protein compounds generated in the organism from the group of immunoglobulins; they stick together (agglutination) with penetrated foreign organic compounds (antigens) to form a harmless complex. Antibodies are produced in the lymph nodes of more developed animals and humans. When it comes to immunity, enough antibodies are available or are produced more quickly. If there are too many antibodies, allergy symptoms can occur with sudden agglutination.
  • the greatest therapeutic spread is IgG or monoclonal antibodies, which are produced by cells that are derived from a mother cell.
  • the (oral) pharmaceutical form described can be in the form of a coated tablet, in the form of a tablet made of compressed pellets or in the form of pellets which are placed in a capsule, e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives are filled.
  • auxiliaries can be used in a manner known per se. These auxiliaries can be contained in the core or in the coating agent. Drying agents (non-stick agents): Drying agents have the following properties: They have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. These properties reduce the stickiness of polymers which contain polar comonomers as functional groups.
  • drying agents are:
  • release agents are:
  • the usual proportions are in the range of 0 , 05% by weight to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the copolymer.
  • compositions B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. Further pharmaceutically customary auxiliaries can be present in amounts of 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the copolymer.
  • Plasticizer The copolymer or the copolymer mixture is preferably without or with at most 10% by weight, e.g. B. formulated with 1 to 7 wt .-% of a plasticizer.
  • Suitable substances as plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are citric acid alkyl ester, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4,000 to 20,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate.
  • EUDRAGIT® FS 30 D 30% dispersion containing a copolymer of 65% by weight methyl acrylate, 25% by weight, methyl methacrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® NE 30 D 30% dispersion containing a copolymer of 30% by weight ethyl acrylate and 60 to 70% by weight methyl methacrylate.
  • EUDRAGIT® L 30 D-55 30% dispersion containing a copolymer of 50% by weight methacrylic acid and 50% by weight ethyl acrylate.
  • 500 g placebo pellets are coated in a fluidized bed device GPCG 1 (from GLATT, D-Binzen) with a solution of 9 g chicken egg albumin (ovalbumin), 45 g lactose D 80 and 45 g Kollidon 25 in 396 g water.
  • the spray rate was 0.7 g / min.
  • the product temperature was kept between 24 and 26 ° C and did not exceed 30 ° C during drying in the device.
  • the pellets were then mixed with 0.5% silica (AEROSIL 200) and dried overnight at room temperature.
  • AEROSIL 200 0.5% silica
  • 500 g of the ovalbumin pellets from Example 1 are coated in a fluidized bed device GPCG 1 (from GLATT, D-Binzen) film-forming spray suspension made from 500g EUDRAGIT ® FS 30 D, 75 g talc, 8 g triethyl citrate and 930 g water.
  • the spray rate was 4.8 g / min.
  • the product temperature was kept between 26 and 28 ° C and did not exceed 30 ° C during drying in the device.
  • the pellets were then mixed with 0.5% silica (AEROSIL 200) and in a drying cabinet at 40 ° C. for 2 hours.
  • AEROSIL 200 0.5% silica
  • 450 g of the ovalbumin pellets from Example 1 are coated in a fluidized bed device GPCG 1 (from GLATT, D-Binzen) with a film-forming spray suspension composed of 225 g EUDRAGIT ® NE 30 D, 225 g EUDRAGIT ® L 30 D-55, 23 g 0.1 N sodium hydroxide solution, 68 g talc and 273 g water.
  • the spray rate was 1.7 g / min.
  • the product temperature was kept between 29 and 30 ° C and did not exceed 30 ° C during drying in the device.
  • the pellets were then mixed with 0.5% silica (AEROSIL 200) and in the drying cabinet at 40 ° C. for 24 hours.
  • AEROSIL 200 0.5% silica

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, als Überzugsmittel für eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist. Die Erfindung betrifft weiterhin die entsprechende Arzneiform selbst.

Description

Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform, die als Wirkstoff ein Peptid oder Protein enthält.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform, die als Wirkstoff ein Peptid oder Protein enthält, sowie die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform.
Stand der Technik
US 5,591 ,433, US 5,629,001 , US 5, 783,193 und US 6,174,529 B1 beschreiben die orale Verabreichung von therapeutisch wirksamen Proteinen. Bei den therapeutisch wirksamen Proteinen kann es sich z. B. um Impfstoffe (Vaccinen), Proteine zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten oder um Proteine handeln, die eine Anstoßung fremden Gewebes bei Organtransplantationen verhindern sollen. Die Proteine werden dazu auf Kernen (Nonpareils) zusammen mit stabilisierenden Substanzen wie z. B. Lactose, Mannitol oder Trehalose formuliert, die einen Schutz während des anschließenden Überziehens mit einem polymeren Uberzugsmittel und während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt vermitteln sollen. Als polymeres Uberzugsmittel kommen ausschließlich wäßrig formulierte Emulsionspolymerisate in Frage. Geeignete Polymere sind z. B. Hydroxypropyimethyl-Cellulose-Acetat-Succinat oder EUDRAGIT® L 30 D, ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Das Polymere kann zusammen mit Hilfsstoffen wie z. B. 0 bis 30 Gew.-% Weichmacher, 0 bis 3 Gew.-% Talkum und 0 bis 0,0025 Gew.-% Antischaummmittel, z. B. Silicon oder Sorbitan Sesquioleat eingesetzt werden. Die Überzugstemperaturen sollen zwischen 30 und 50 °C liegen. Die im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 207 A2 und aus EP 0 704 208 A2 bekannt. EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestem der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.
EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.
Das Beispiel 4 der EP 0 704 208 A2 beschreibt die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, enthaltend Bisacodyl, mit einem Copolymerüberzug aus 70 Gew.-% Methylacrylat, 20 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Der enthaltene Wirkstoff wird dabei bei pH 6,8 in nur 45 min zu 99 % freigesetzt. In weiteren Beispielen wird das Auflöseverhalten von mit Copolymer überzogenen Glasperlen gezeigt. Ab pH 7,0 wird dabei eine steiler Kurvenverlauf beobachtet. In weiteren Beispielen wird die Freisetzung von Methylenblau aus entsprechend überzogenen Tabletten beschrieben. Tabletten mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure lösten sich dabei nach 60 min nicht in pH 6,8 Pufferlösung auf, zerfielen aber bei pH 7,5 in innerhalb von 50 min.
Tabletten und Pelltes mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure werden von Petereit et al (1997) beschrieben (Conference Abstract, AAPS Meeting in Boston, November 2 - 6th 1997, "Practical Experiences with a new Anionic Methacrylic Acid Copolymer Dispersion Containing Methyl Methacrylate and Methyl Acrylate as Structural Monomers". Dieser Copolymer- Typ setzt den Wirkstoffe erst ab etwa pH 7,0 frei und ist deshalb für die Wirkstofffreistzung in den oberen Darmabschnitten geeignet.
Aufgabe und Lösung
Auch Überzüge aus EUDRAGIT® L 30-D, einem Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure zeigen eine zumindest teilweise unerwünscht frühe Wirksstofffreisetzung. Dies ist insbesondere bei Wirkstoffen, die Proteine oder Peptide sind kritisch, da diese dann der Einwirkung der in diesen Darmabschnitten vorhandenen proteolytischen Enzymen ausgesetzt werden. Ein weiteres Problem bei Wirkstoffen, die Proteine oder Peptide sind, ist eine mögliche Denaturierung ihrer Struktur. Diese kann insbesondere während der Lagerung der Arzneiform durch im Polymerüberzug vorhandenen Säuregruppen oder durch enthaltene Hilfsstoffe wie Weichmacher ganz oder teilweise eintreten. Es sollte daher eine Arzneiform bereitgestellt werden, die insbesondere für Wirkstoffe, die Proteine oder Peptide sind, geeignet ist.
Die Aufgabe wird gelöst durch Verwendung eines Copolymeren oder einer ' Mischung von Copolymeren aus Ci- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, als Uberzugsmittel für eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist.
Aus der erfindungsgemäßen Verwendung resultiert demnach eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder eine Protein ist, und einen Polymerüberzug, der ein Copolymer oder einer Mischung von Copolymeren aus d- bis C -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure ist, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure.
Ausführung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Verwendung führt zu einer Arzneiform mit einer Freigabecharakteristik im Freisetzungstest nach USP, die den Wirkstoff jeweils zum Zeitpunkt 3,0 Stunden nach Testbeginn
• bei pH 1 ,2 zu weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 % freisetzt,
• bei pH 6,8 zu weniger als 20 %, bevorzugt weniger als 10 % freisetzt,
• bei pH 7,2 zu 20 bis 80 %, bevorzugt zu 35 bis 70 % freisetzt.
• bei pH 7,5 zu 80 bis 100 %, bevorzugt zu 90 bis 98 % freisetzt. Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für „enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere: Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37 °C; pH 1 ,2 mit 0,1 N HCI, pH 6,8, 7,2 oder 7,5 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCI.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 208 A2 bekannt und werden durch radikalische Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45, bevorzugt 21 bis 32 Gew.-% Ci- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure erhalten.
Besonders kritisch ist offenbar der Gehalt an Methylacrylat. Steigt dieser auf oberhalb von 68 Gew.-% an, so begünstigt dies eine rasche Auflösung der Polymerüberzüge schon bei pH-Werten um 6,8, was bei unerwünscht ist. Im Bereich von 50 bis 68,. bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat stellt sich die gewünschte Freigabecharakteristik in Kombination mit dem ebenfalls kritischen Gehalt von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure ein.
Die restlichen enthaltenen Ci- bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure scheinen weniger kritisch für das Freigabeverhalten zu sein. Bevorzugte C1 - bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und, besonders bevorzugt, Methylmethacrylat. Man kann für den Polymerüberzug auch eine Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat verwenden, wobei 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure bezogen auf die Mischung enthalten sind. Solche Mischungen sind z. B. bekannt aus EP-A 152 038 oder EP-A 208 213.
Die zu verwendenden Copolymere liegen bevorzugt in Form wäßriger Dispersionen, z. B. mit 20 bis 50 Gew.-% Feststoffgehalt, vor und werden in an sich bekannter Weise als Sprühauftrag auf wirkstoffhaltige Kerne bzw. Pellets aufgebracht.
Das Gewicht des Überzugs kann 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 40 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff ausmachen.
Die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform, besteht aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder eine Protein ist, und einen Polymerüberzug, der ein Copolymer oder einer Mischung von Copolymeren aus Ci- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure ist, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure.
Die Arzneiform kann einen Polymerüberzug aus einem Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% d- bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure aufweisen. Die Arzneiform kann weiterhin einen Polymerüberzug aus einer Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat aufweisen.
In üblicher Weise können pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten sein, die aber für die Erfindung nicht kritisch sind.
Kerne
Träger bzw. Kerne für die Überzüge sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt in der Regel zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Die Träger enthalten üblicherweise zu 1 bis 95 % Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder Layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.
Neben dem Wirkstoff können die Kerne weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Lactose, Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere. Die Kerne können in üblicher Weise mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versehen werden, indem man den entsprechenden Wirkstoff, z. B. als Wirkstoffpulver auf Trägerpartikel (Nonpareilles) mittels eines wäßrigen Bindemittels aufbringt. Die Wirkstoffkerne (Pellets) können nach Trocknung und Siebung in der gewünschten Größenfraktion erhalten werden (z. B. 0,7 bis 1 mm). Man bezeichnet dieses Verfahren u.a. als „Powder Layering".
Pharmazeutische Wirkstoffe
Proteine oder Peptide sind eine Gruppe von organischen Makromolekülen, die aus Aminosäuren bestehen, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind. Die Reihenfolge, in der die As miteinander verbunden sind (As-Sequenz), ergibt die sog. Primärstruktur der Proteine. Treten Teile solcher Peptidketten untereinander räumlich in Verbindung (z. B. durch Ausbildung von Wasserstoff brücken), können wendelartige Strukturen (α-Helix) oder faltblattartige Formen (ß-Falthlattstruktur) entstehen, die als Sekundärstruktur bezeichnet werden. Andere Wechselwirkungen (ionische und hydrophobe Wechselbeziehungen sowie Disulfidbrückenbindungen) zwischen verschiedenen Bereichen einer Kette erzeugen eine Faltung der Polypeptidkette, die als Tertiärstruktur bezeichnet wird. Mehrere Ketten gleicher oder verschiedener Qualität können dann zu einer Quartärstruktur verschmelzen (z. B. beim Hämoglobin).
Der pharmazeutische Wirkstoff kann z. B. ein Enzym, ein Peptidhormon, ein immunmodulatorisches Protein, ein Antigen oder Antikörper sein.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Pankreatin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pro-Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1-Deaminocysteine-8-D- arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde, sein.
Antikörper sind im Organismus erzeugte Eiweißverbindungen aus der Gruppe der Immunglobuline; sie verkleben (Agglutination) mit eingedrungenen fremden organischen Verbindungen (Antigene) zu einem ungefährlichen Komplex. Antikörper werden in den Lymphknoten der höher entwickelten Tiere und des Menschen gebildet. Bei der Immunität sind genügend Antikörper vorhanden oder werden beschleunigt hergestellt. Sind zu viele Antikörper vorhanden, kann es bei plötzlicher Agglutination zu Erscheinungen der Allergie kommen.
Die größte therapeutische Verbreitung haben IgG oder monoclonale Antikörper, die von Zellen gebildet werden, die von einer Mutterzelle abstammen.
Applikationsformen
Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als überzogene Tablette, in Form einer Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Uberzugsmittel enthalten sein. Trockenstellmittel (Antihaftmittel): Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktioneile Gruppen polare Comonomere enthalten.
Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile),
Bariumsulfat und Cellulose.
Trennmittel
Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.
Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe: Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen. Weichmacher: Das Copolymer oder die Copolymermischung wird bevorzugt ohne oder mit höchstens 10 Gew.-%, z. B. mit 1 bis 7 Gew.-% eines Weichmachers formuliert. Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Giycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat.
BEISPIELE
EUDRAGIT® FS 30 D = 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-%, Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.
EUDRAGIT® NE 30 D: 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 70 Gew.-% Methylmethacrylat.
EUDRAGIT® L 30 D-55: 30 %-ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat.
1. Herstellung von proteinhaltigen Kerne.
500 g Placebo Pellets werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa. GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer Lösung aus 9 g Chicken egg albumin (Ovalbumin), 45 g Laktose D 80 und 45 g Kollidon 25 in 396 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 0,7 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 24 und 26°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät. Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet.
2. .Überzug mit einem bei höherem pH-Wert löschlichem, anionischen Polymer
500 g der Ovalbumin Pellets werden aus Beispiel 1 werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa. GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer filmbildenden Sprühsuspension aus 500g EUDRAGIT® FS 30 D, 75 g Talkum, 8 g Triethylcitrat und 930 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 4,8 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 26 und 28°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät. Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und im Trockenschrank über 2 Stunden bei 40°C.
3. Überzug mit einer Mischung aus anionischem und lösungsverzögerndem unlöslichen Neutral-polymer:
450 g der Ovalbumin Pellets werden aus Beispiel 1 werden in einem Wirbelschichtgerät GPCG 1 (Fa. GLATT, D-Binzen) überzogen mit einer filmbildenden Sprühsuspension aus 225 g EUDRAGIT® NE 30 D, 225 g EUDRAGIT® L 30 D-55, 23 g 0,1 N Natronlauge, 68 g Talkum und 273 g Wasser. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 1,7 g/min. Die Produkttemperatur wurde zwischen 29 und 30°C gehalten und überschritt 30°C nicht während des Nachtrocknens im Gerät. Anschließend wurden die Pellets mit 0,5 % Kieselsäure (AEROSIL 200) gemischt und im Trockenschrank über 24 Stunden bei 40°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung eines Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren aus C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, als Uberzugsmittel für eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder ein Protein ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% d- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure einsetzt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat einsetzt.
4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer oder die Copolymermischung ohne oder mit höchstens 10 Gew.-% eines Weichmachers formuliert ist.
5. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Enzym, ein Peptidhormon, ein immunmodulatorisches Protein, ein Antigen oder Antikörper ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Pankreatin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pro-Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1 -Deaminocysteine-8-D- arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewicht des Überzugs 5 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff ausmacht.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das CopolymeF durch Sprühen aus einer Dispersion aufgebracht wird.
9. Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der ein Peptid oder eine Protein ist, und einen Polymerüberzug, der ein Copolymer oder einer Mischung von Copolymeren aus d- bis C - Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure ist, enthaltend allein oder bezogen auf die Mischung 5 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure.
10. Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug aus einem Copolymeren aus 50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure besteht.
11. Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug aus einer Mischung aus einem neutralen Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und einem Copolymeren aus 25 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 75 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 75 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat besteht.
12. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug keinen oder höchstens 10 Gew.- % eines Weichmachers enthält.
13. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerüberzug durch Sprühen aus einer Dispersion aufgebracht wurde.
14. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Enzym, ein Peptidhormon, ein immunmodulatorisches Protein, ein Antigen oder Antikörper ist.
15. Arzneiform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ein Pankreatin, ein Insulin, ein Human Growth Hormon (hGH), Corbaplatin, Intron A, Calcitonin, Cromalyn, ein Interferon, ein Calcitonin, Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF), ein Interleukin, Parathyroidhormone, Glucagon, Pro-Somatostatin, ein Somatostatin, Detirelix, Cetrorelix, Vasopressin, 1-Deaminocysteine-8-D- arginine-Vasopressin, Leuprolidacetat oder ein Antigen, das aus Gräsern oder anderen Pflanzen, wie z. B. Roggen, Weizen, Gerste, Hafer, Bermuda Gras, Zinnkraut, Ahorn, Ulme, Eiche, Platane, Pappel, Zeder, Zinnkraut, Disteln gewonnen wurde.
16. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Pellets, aus Pellets verpreßten Tabletten oder in Kapseln verfüllter Pellets vorliegt.
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Inventor name: BECKERT, THOMAS