EP1499603A1 - Antivirale lacton-harnstoffe - Google Patents

Antivirale lacton-harnstoffe

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Publication number
EP1499603A1
EP1499603A1 EP03746829A EP03746829A EP1499603A1 EP 1499603 A1 EP1499603 A1 EP 1499603A1 EP 03746829 A EP03746829 A EP 03746829A EP 03746829 A EP03746829 A EP 03746829A EP 1499603 A1 EP1499603 A1 EP 1499603A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amino
compounds
aryl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03746829A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Wunberg
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Axel Jensen
Susanne Nikolic
Jürgen Reefschläger
Holger Zimmermann
Franz Zumpe
Rolf Grosser
Gerald Kleymann
Wolfgang Bender
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Jörg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1499603A1 publication Critical patent/EP1499603A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention relates to lactones and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • D represents oxygen or sulfur
  • R 1 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Ci-C 6 alkoxy, C ⁇ -Cio- Aryl, amino and -CC 6 -alkylamino,
  • R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxyl, -CC 6 -alkyl, -C-C 6 -
  • R 2 represents C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or C 6 -C ⁇ o-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, Ci C 6 alkoxy,
  • R 3 represents hydrogen or -CC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with
  • substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, -C-C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl,. Amino and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxy, -CC 6 alkyl, -C 6 -alkoxy, Cg-do-aryl, amino and Ci-C ö alkylamino,
  • R 4 is hydrogen or Ci-C ö -alkyl, where alkyl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C 6 - alkoxy, Amino and C 1 -C 6 -alkylamino,
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 -alkoxy, carboxy, CrC 6 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, amino, C ds-alkylamino or C 1 -C 6 -alkyl.
  • R 6 represents hydrogen or C C ⁇ -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C ⁇ o Aryl, amino and C 1 -C 6 -AH **. Ylamino.
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not simultaneously hydrogen.
  • the compounds according to the invention can also be in the form of their salts, solvates or
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • Such mixtures of enantiomers and / or diastereomers can isolate the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the invention also relates to tautomers of the compounds.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid. Naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (T) also include salts of conventional bases, such as, for example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoelhanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dehydroabietylamine and methylamine, arginine diamine, arginine diamine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water. In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
  • Alkylamino, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl , n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy,
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently of one another) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylarnino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-
  • Hexylamino NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N- me yl-Nn-propylan-ino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert.-butyl-N-mefhylamino, N- Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylarninocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert.-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl , N, N-Die1hylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylamino-carbonyl, N-tert.-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl- Nn-pentylamino-carbonyl and N
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 10, preferably 5 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the are preferred
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • R 1 represents CrC 6 alkyl, where alkyl can be substituted by 0, 1 or 2
  • Substituents independently selected from the group consisting from fluorine, chlorine; Hydroxy, CrC ⁇ -alkoxy, Cö-Cio-aryl, amino and C ⁇ -C 6 - alkylamino,
  • R 2 represents C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or C 6 -C ⁇ o-aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C ⁇ -C 6 - alkyl .
  • R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, Cö-Cio -Aryl, amino and
  • R 4 represents C 1 -C 6 -alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C ⁇ o-aryl , Amino and C ⁇ -C 6 -
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 6 represents hydrogen or CrC 6 - alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C ⁇ o-aryl , Amino and
  • R 1 represents d-Ce-alkyl
  • R represents phenyl or adamantyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and C 1 -C 6 -alkyl,
  • R represents hydrogen
  • R 4 represents Ci-C ⁇ -alkyl
  • R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 5 stands for hydroxyl, fluorine, chlorine or methyl and is bound via the 6 position to the aromatics.
  • R 1 represents methyl
  • R 2 stands for adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and methyl.
  • R 4 represents methyl
  • R 4 represents benzyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 1 and R 4 are methyl.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of a different combination, regardless of the respectively specified combinations of the radicals. Combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above are very particularly preferred.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, and
  • R 7 represents alkyl, preferably methyl or ethyl
  • -NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, '
  • the reaction according to Verfaliren [A] is generally carried out in a solvent, preferably in a temperature range from ⁇ l0 ° C to room temperature at normal pressure.
  • Solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-
  • Butanol or tert-butanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine preferred are methanol, diethyl ether or mixtures of methanol and diethyl ether or ethanol and tetrahydrofuran.
  • Reducing agents are, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, tetrabutylammonium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably sodium borohydride.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or diethylene dimethyl ether - Glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or eth
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride,
  • DBU triethylamine or diisopropylethylamine, preferred are diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the compounds of the formula (TV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by compounds of formula (II).
  • NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • the reaction is generally carried out under the conditions described in process [B].
  • the compounds of formula (III) can be prepared by compounds of formula (III).
  • N0 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • tin (II) chloride tin in hydrochloric acid or hydrogen with palladium on carbon.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions
  • solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or im are preferred Case of tin dichloride in dimethylformamide
  • the compounds of formula (V) can be prepared by compounds of the formula
  • NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • R 7 has the meaning given above, are implemented.
  • reaction is generally carried out in inert solvents or in compounds of the formula (VII), if appropriate in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol being preferred or methanol.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol being preferred or methanol.
  • Acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid is preferred.
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (VI) can be prepared by compounds of the formula
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by compounds of formula (VIII).
  • R 5 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in merten solvents, optionally in the presence of a Lewis acid, preferably in a temperature range from -10 ° C to room temperature at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran or glycol Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, or others
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • Solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, 1,2-dichloroethane is preferred.
  • Lewis acids are, for example, aluminum trichloride or titanium tetrachloride, and aluminum trichloride is preferred.
  • R 1 , R 4 and R 5 have the meaning given above,
  • L 1 represents halogen, preferably bromine or iodine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide.
  • amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide.
  • R 6 represents hydrogen
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, tol
  • the compounds of formula (XU) can be prepared by compounds of the formula in which
  • R 5 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, hexane, heptane, cyclohexane or petroleum fractions , or other solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or mixtures of the solvents, diethyl ether, tetrahydrofuran, heptane and / or ethylbenzene are preferred.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol di
  • Bases are, for example, sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride , DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide is preferred.
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride , DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide is preferred.
  • the compounds of the formula (XTV) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of formula (XIII) can be prepared by compounds of the formula
  • the reaction is optionally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 100 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclo- hexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
  • the compounds of formula (XVI) can be prepared by compounds of the formula
  • -NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • tin (II) chloride or tin in hydrochloric acid may be reduced, e.g. with tin (II) chloride or tin in hydrochloric acid.
  • the compounds of formula (XVII) can be prepared by reacting compounds of formula (V) according to the conditions described in process [A].
  • compounds of formula (EU) can be prepared by using compounds of formula
  • N-diallyl is bonded to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide or dimethylacetamide or mixtures of these solvents, preferably dimethylformamide, toluene or a mixture of dimethylformamide and toluene.
  • the compounds of the formula (XX) can be synthesized from the corresponding NN-diallylamino-substituted starting materials by the alternative synthetic process described for the formula (VIII) or known processes.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viridae, in particular diseases caused by human cytomegaloviruses.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the compounds of the general formula (I) can be used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis or treatment of diseases, in particular viral diseases.
  • the compounds according to the invention are valuable active substances for the treatment and prophylaxis of human cytomegalovirus infections and diseases caused thereby. Examples of indications which may be mentioned are:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other antiviral active ingredients such as Gancyclovir or Acyclovir.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and to their use for the purposes mentioned above.
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable way, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topical or as
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
  • Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • absorption step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally
  • absorption intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration the following are suitable form injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., aqueous suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the dosage is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
  • Pillar packing material KBD 6371 (250 * 20); Temperature: 23 ° C; Eluent: ethyl acetate; Compound dissolved in ethyl acetate.
  • Method 3 Column: packing material 6371 (250 * 20); Temperature: 23 ° C; Eluent: ethyl acetate; Compound dissolved in ethyl acetate / tetrahydrofuran (1: 1 (v / v)).
  • Examples 12A to 21A are produced according to general working procedure A.
  • the LDA solution required to carry out this reaction is freshly prepared.
  • 21.4 ml (153 mmol) of diisopropylamine are dissolved in 25 ml of dry THF under an argon atmosphere and cooled to -20 ° C.
  • 61.2 ml (153 mmol) of n-butyllithium are added dropwise as a 2.5 molar solution.
  • the solution obtained is then stirred for a further 30 min with heating to 0.degree.
  • 12.4 g (51 mmol) of l- [3- (diallylamino) phenyl] -2-methyl-l-propanone are also dissolved in 10 ml of dry THF under an argon atmosphere. After cooling to -78 ° C, the freshly prepared LDA solution is slowly added dropwise. It will be at 1 hour
  • a fresh LDA solution is prepared from 1.15 g (11.38 mmol) of diisopropylamine and 4.55 ml of a 2.5 molar n-butyllithium solution in 15 ml of dry THF under an argon atmosphere.
  • 3.16 g (10.35 mmol) are dissolved in 30 ml THF under an argon atmosphere and the solution obtained is cooled to -78 ° C.
  • the Irish-made LDA solution is slowly added dropwise to this solution at -78 ° C.
  • the mixture is stirred for a further hour at -78 ° C. before 4.75 g (31 mmol) of methyl bromoacetate in 15 ml of THF are added dropwise.
  • reaction mixture is allowed to warm up slowly to room temperature and is stirred for a further 4 hours at RT. Then 14 ml of 1N hydrochloric acid, 70 ml of water and 100 ml of methylene chloride are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with methylene chloride. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / methylene chloride 2: 1 then 1: 1 and finally with pure methylene chloride). 1.17 g (28% of theory) of product are obtained.
  • Examples 1 to 10 are produced according to general working procedure B.
  • Anti-HCMV anti-human cytomegalo virus cytopathogenicity tests
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds. After adding 2 ⁇ l each of the 50, 5, 0.5 and 0.05 mM
  • DMSO stock solutions with 98 ⁇ l cell culture medium in the 2 AH series in duplicate are carried out 1: 2 dilutions with 50 ⁇ l medium each up to the 11 series of the 96-well plate.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • Row 12 (without substance) serves as a virus control.
  • the final test concentrations are 250 - 0.0005 ⁇ M.
  • the plates are incubated for 6 days at 37 ° C / 5% CO 2 , ie until all cells in the virus controls are infected (100% cytopathogenic effect [CPE]).
  • CPE cytopathogenic effect
  • the wells are then fixed by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and dried in a drying cabinet at 50 ° C. Then the plates are visually evaluated with an overhead microscope (plaque multiplier from Technomara).
  • CC 50 (NHDF) substance concentration in ⁇ M at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen compared to the untreated cell control
  • EC50 (HCMV) substance concentration in ⁇ M that inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control
  • SI selective index
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are obtained from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • NHDF cells human embryonic foreskin fibroblasts
  • NHDF cells with an infection multiplicity (MOI) of 0.01 the virus-infected cells are harvested 5-7 days later and in the presence of Minimal Essential Medium (MEM), 10% Fetal Calf Serum (FCS) with 10% DMSO at -40 ° C stored. After serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten, the titer is determined on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red.
  • MOI infection multiplicity
  • the infected sponges are incubated with 25 ⁇ l PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / ⁇ l basic fibroblast growth factor (bFGF).
  • the immunodeficient mice are anesthetized with avertine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges transplanted under the dorsal skin.
  • the surgical wound is closed with tissue glue. 24 hours after the transplant the mice were treated orally with substance three times a day for 8 days (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.).
  • the dose is 7 or 15 or 30 or 60 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last one
  • the virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored at -140 ° C. in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO.
  • the evaluation takes place after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with Neutrahot. The number of infectious virus particles after substance treatment compared to the placebo-treated control group is determined.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

ANTIVIRALE LACTON-HARNSTOFFE
Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
Es beschreiben A. Martinez, A. Castro, C. Gil, C. Perez: "Recent Strategies in the Development of New Human Cytomegalovirus Inhibitors", Med. Res. Rev. 2001, 21(3), 227-244 und A. Castro, A. Martinez: "Patent focus on antiviral agents: June-
November 2000", Exp. Opin. Ther. Pat. 2001, 11(2), 165-176 antiviral wirkende Mittel. Es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung be- schriebenen Lactone antiviral wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
in welcher der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Cβ-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-
Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder C6-Cιo-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Ci-C6-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Amino, Ct-C-s-Alkylamino, Cι-C6-
Alkylaminocarbonyl und Cι-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit
0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, . Amino und Cι-C6-Alkylamino,
oder R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-CycloaIkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cg-do-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Amino und Cι-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, Carboxy, CrC6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl, Amino, C ds- Alkylamino oder Cι-C6- Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder C Cβ- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und C1-C6-AH**.ylamino.
und
R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder
Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstpffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure. Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (T) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoelhanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig vonein- r ander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylarnino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-
Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Me yl-N-n-propylan-ino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-mefhylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylarninocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaininocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylamino- carbonyl, NN-Dime1hylaminocarbonyl, N,N-Die1hylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylamino- carbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl. Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der
Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Per- hydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für CrC6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor; Hydroxy, CrCβ-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und Cι-C6- Alkylamino,
R2 für C3-Cιo-Cycloalkyl oder C6-Cιo-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Cι-C6- Alkyl,
R3 , für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι~C6-Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und
C ι-C6- Alkylamino,
R4 für Cι-C6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und Cι-C6-
Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6- Alkylamino oder Cι-C6- Alkyl steht,
und
R6 für Wasserstoff oder CrC6- Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und
CrCö-Alkylamino.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 . für d-Ce-Alkyl steht,
R für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Cι-C6- Alkyl,
R für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-Cβ-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht imd über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
D für Sauerstoff steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R1 für Methyl steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei R für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R4 für Methyl steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R4 für Benzyl steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
R1 und R4 für Methyl stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel
in welcher
-NHC(D)NHR >2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden
oder
dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, '
mit Verbindungen der Formel
D=C=N— R2 (IV) in welcher
D und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfaliren [A] erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von τl0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-
Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methanol, Diethylether oder Gemische aus Methanol und Diethylether oder Ethanol und Tetrahydrofuran. Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Tetra- butylammoniumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, bevorzugt Natriumborhydrid.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid,
DBU, Triethylamin oder Dusopropylethylamin, bevorzugt sind Dusopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der Formel (TV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R ,ι , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den in Verfahren [B] beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher N02 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z.B. mit Zinn(II)-chlorid, Zinn in Salzsäure oder Wasserstoff mit Palladium auf Kohle.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-
Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid, Ethanol oder Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R-OH (VII), in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol oder Methanol.
Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R , ι , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in merten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Metl yl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere
Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2- Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan.
Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevor- zugt ist Aluminiumtrichlorid.
Die Verbindungen der Formel (TX) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R >3J, τ R> 6° . u,n-. d R' die oben angegebene Bedeutung haben, und
L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder lod, steht,
umgesetzt und anschließend durch Verseifung der Estergruppe (-C(=O)OR7) nach dem Fachmann bekannten Methoden in Verbindungen der Formel (VIII) (Säure) überführt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol. Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Dusopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithium- hexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XEX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XVIII) vgl. M.R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79).
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va), welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denen
R6 für Wasserstoff steht,
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
nach dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Verfahren umsetzt werden. Die Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R , 1 , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethaή, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-
Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (XU) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (XTV),
in welcher
R > 1 , r R»3 , R n 4 — und J R τ, l die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raum- temperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol. Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Dusopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid.
Die Verbindungen der Formel (XTV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
-NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z.B. mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den für die Verbindungen der Formel
(III) beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) nach den in Verfahren [A] beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden. In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (EU) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
N-Diallyl über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit 1,3-Dimethylbarbitursäure, Triphenylphosphin und Tettakis(ttiphenylphosphin)- palladium(O) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethyl- benzol, Xylol, Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln, bevorzugt Dimethylformamid, Toluol oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol. Die Verbindungen der Formel (XX) lassen sich nach dem für die Formel (VIII) beschriebenen alternativen Syntheseverfahren oder bekannten Verfahren aus den entsprechenden NN-Diallylamino-substituierten Edukten synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema 1: Grundkörpersynthese
Syntheseschema 2: Synthese der ß-Dimethyllactone
Syntheseschema 3: Synthese der α-Dimethyllactone
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegaloviren hervorgerufen werden, geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behand- hing von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalovirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren. 5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als
Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidan- tien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N,N-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA LitMim-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran Allgemeine Methoden LC-MS und HPLC:
HPLC-Parameter:
Methode 1:
Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98 %A -» 4.5 min 10 %A -» 6.5 min 10 %A
Methode 2:
Säule: Packungsmaterial KBD 6371 (250*20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essig- säure-ethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester.
Methode 3: Säule: Packungsmaterial 6371 (250*20); Temperatur: 23 °C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran (1:1 (v/v)).
LCMS-Parameter:
Methode 4:
Instrument: Waters AUiance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent: A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B -» 5.0 min 10 % B -> 6.0 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210 n . Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
(4-Bromphenyl)- [(trimethylsilyl)oxy] acetonitril
Nach einer Vorschrift von K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1979, 112, 2045-2061 werden unter einer Argonatmosphäre 2.73 g (27.5 mmol) Trimethylsilylcyanid mit einer kleinen Spatelspitze Zinkiodid als Katalysator versetzt und auf 60°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.23 g (25 mmol) 4-Brom- benzaldehyd als Feststoff portionsweise zugegeben. Daraufhin wird die Temperatur auf 95°C erhöht und 8 Stunden gehalten. Reinigung erfolgt danach durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum (220-230°C). Es werden 6.11 g (85 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.88 min MS (ESIpos): m/z = 306 (M+Na)+
Beispiel 2A
4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyI-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester
Nach einer Vorschrift von S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323 werden 6 g (21.11 mmol) (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy] acetonitril unter einer Argonatmosphäre in 21 ml trockenem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 20 min werden 11.1 ml (22.2 mmol) einer 2 molaren Lithiumdiisopropylamidlösung zugetropft. Nach 30 min wird tropfenweise mit einer Lösung von 2.48 g (21.11 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester in 2 ml trockenem Diethylether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung im Kühlbad innerhalb von 4-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Danach werden 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und noch 10 min bei Raum- temperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 9.48 g Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthese verwendet wird. HPLC (Methode 1): Rt= 5.72 min MS (EI): m/z = 397 (M)+ Beispiel 3A
4-(4-Bromphenyl)-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Unter einer Argonatmosphäre werden 8.65 g 4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-di- methyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester (Rohprodukt) in 87 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 21.7 ml (21.7 mmol) einer 1 molaren Tetrabutyl- ammoniumfluorid-Lösung langsam zugetropft. Nach 4.5 Stunden bei 0°C wird mit
75 ml Wasser versetzt und 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 85:15), wobei 4.25 g (57 % d. Th. über 2 Stufen) Produkt erhalten werden.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.84 min MS (EI): m/z = 298 (M)+
Beispiel 4A
4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Unter Argon werden 6 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 3.71 g (12.4 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3,3-di- methyl-4-oxobutansäuremethylester versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei -30°C bevor man auf Eis gießt und 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Verdampfen des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Cyclohexan Essigsäureethylester 9:1). Es werden 2.83 g (66 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.75 min MS (DCI): m/z = 361 (M+NIL;)+
Beispiel 5A
4-(3-Anιinophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
0.85 g (2.46 mmol) 4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methyl- ester werden in 12 ml entgastem Ethanol gelöst, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10 %) versetzt und so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis Reaktionskontrolle mit Hilfe analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Es wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in
Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 0.52 g (83 % d. Th.) Produkt, das als Rohprodukt für die weitere Synthesen verwendet wird. HPLC (Methode 1): Rt= 3.35 min
MS (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+ , Beispiel 6A
4-Phenyl-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure
In einer Argonatomosphäre werden 23.8 g (178.4 mmol) Aluminiumtrichlorid mit 100 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und die erhaltene Suspension im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 10 g (78 mmol) 3,3-Dimethyldihydro-2,5- furandion tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 min bei 0°C gerührt und anschließend mit 5.81 g (74.3 mmol) Benzol versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und man lässt 5 Stunden bei RT rühren. Dann wird vorsichtig mit Eis hydrolysiert und der ausgefallene Niederschlag durch Zugabe von wenig konz. Salzsäure wieder in Lösung gebracht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3x mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der
Lösung fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Cyclohexan gewaschen wird. Nach Trocknung im Vakuum werden 12.6 g (82 % d. Th.) Produkt erhalten. Fp.: 174°C HPLC (Methode 1): Rt= 3.93 min
MS (DCI): m/z = 207 (M+H)+
Beispiel 7A
4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure
Unter einer Argonatmosphäre werden 50 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und dann langsam portionsweise insgesamt 18.05 g (87.5 mmol) 4-Phenyl- 2,2-dimethyl-4-oxobutansäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 30 min bei -30°C rühren und gießt dann vorsichtig auf Eis. Dabei fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wird. Es werden 21.6 g (67 % d. Th.) Produkt als Regioisomerengemisch erhalten (m-Produkt zu 70 % enthalten). HPLC (Methode 1): Rt= 4.10 min MS (DCI): m/z = 269 (M+NH
Beispiel 8A
4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
1.5 g (6 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure (Regioisomeren-ge- misch) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einigen Tropfen konz. Schwefel- säure versetzt. Es wird so lange zum Rückfluss erhitzt bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach Filtration und Einengen erfolgt die Reinigung säulen- chromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8:2). Es werden 620 mg (33 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.24 min MS (DCI): m/z = 266 (M+H)+
Beispiel 9A
4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
619 mg (2.33 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in 10 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 124 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %) versetzt und dann in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC-Kontrolle vollständige Umsetzung anzeigt (ca. 5 Stunden). Danach wird über Celite abfϊltriert, das Filtrat eingeengt und aus Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3 kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 152 mg (23 % d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt= 3.38 min MS (DCI): m/z = 236 (M+H)+ Beispiel 10A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
3 g (11.14 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure werden zusammen mit einigen Tropfen konz. Schwefelsäure und 15 ml Methanol über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase lx mit Wasser und lx mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es werden 2.85 g (90 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.62 min MS (DCI): m/z = 301 (M+NH- "1"
Beispiel 11A
4-(5 -Amino-2-fluorphenyl)-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
2.85 g (10 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methyl- ester werden in 15 ml Ethanol gelöst. Nach Evakuieren und Etablierung einer Schutz- gasatmosphäre werden 535 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %) zugegeben. Anschließend wird so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC- Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt (ca. 3 Stunden). Es wird über Celite abfiltriert und eingeengt. So werden 1.9 g (75 % d. Th.) Produkt erhalten, das als Rohprodukt eingesetzt wird. Allgemeine Arbeitsvorschrift A: Synthese der Harnstoffe
1 Äquivalent 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des ent- ' sprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung kann mit gesättigter Ammoniumchlorid- lösung gewaschen werden. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels kann die Reinigung durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 7:3) oder durch präparative RP-HPLC vorgenommen werden.
Die Beispiele 12A bis 21 A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A herge- stellt.
Beispiel 12A
4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 0.51 g (2.17 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden mit 0.4 g (2.39 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat nach Kristallisation 0.71 g (76 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.80 min MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ Beispiel 13A
4- [3 -( { [(3 -Chlor-4-fluorphenyl)amino] carbonyl } amino)phenyl]-3 ,3 -dimethyl-4- oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure*-methylester werden mit 125 mg (0.73 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat 164 mg (61 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.73 min MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+
Beispiel 14A
4- [3 -( { [(3 -Fluorphenyl)amino] carbonyl} amino)phenyl]-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden mit 100 mg (0.73 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat 162 mg
(65 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.56 min MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 15A
4- [3 -( { [(3 -Chlorphenyl)amino] carbonyl } amino)phenyl]-3 ,3 -dimethyl-4- oxobutansäure-methylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden mit 112 mg (0.73 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat 197 mg (76 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.72 min MS (ESIpos): m z = 389 (M+H)+
Beispiel 16A
4- [3 -( { [(4-Fluor-2-methylphenyl)amino] carbonyl} amino)phenyl] -3,3 -dimethyl-4- oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden mit 110 mg (0.73 mmol) 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat
178 mg (70 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+ Beispiel 17A
4- [3 -({ [( 1 - Adamantyl)amino] carbonyl } amino)phenyl] -3 ,3-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester
110 mg (0.47 mmol) ) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in einer Mischung aus 1 ml THF und 1 ml DMF gelöst, mit 91.2 mg (0.51 mmol) Adamantylisocyanat versetzt und 72 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird in DMSO aufgenommen und mittels RP-HPLC gereinigt. Dabei werden 54.5 mg (28 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 5.05 min MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
Beispiel 18A
4- [3 -( { [(4-Chlor-2-methylphenyl)amino] carbonyl} amino)ρhenyl] -2,2-dimethyl-4- oxobutansäuremethylester
Ausgehend von 150 mg (0.64 mmol) 4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutan- säure-methylester werden mit 117.5 mg (0.70 mmol) 4-Chlor-2-methylphenyl- isocyanat gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Synthese der Harnstoffe 52.6 mg (20 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.93 min MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
Beispiel 19A
4-[2-Fluor-5-({[l-adamantylamino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxo- butan-säuremethylester
100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure- methylester werden zusammen- mit 77 mg (0.43 mmol) 1 -Adamantylisocyanat in 2 ml DMF bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reinigung erfolgt direkt mittels RP- HPLC. Es werden 76.7 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 5.16 min MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
Beispiel 20A
4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-di- methyl-4-oxobutansäuremeτhylester
Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester werden mit 73 mg (0.43 mmol) 4-Chlor-2-meτhylphenyl- isocyanat 118 mg (71 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 5.03 min MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
Beispiel 21A
4- [2-Fluor-5 -( { [(3 -fluorphenyl)amino] carbonyl} amino)phenyl] -3 ,3 -dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester
Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorρhenyl)-3,3-dimethyl-4- oxobutan-säuremethylester werden mit 59.6 mg (0.43 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat
97.4 mg (51 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.82 min MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
Beispiel 22A
1 -(2-Fluorphenyl)-2-methyl- 1 -propanon
In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit
25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in einer Ausbeute von 67.9 % (4.8 g) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.5 min MS (DCI/NH3): m/z = 184 (M+NHt)+
Beispiel 23A 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
In Tetrahydrofuran werden 1.75 g l-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-l-propanon gelöst und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei
Raumtemperatur werden 3.77 g Iodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und
Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Diisopropyl- ether das Produkt in einer Ausbeute von 30 % (0.6 g) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.1 min MS (DCI/MH3): m/z *= 242 (M+NH4)+
Beispiel 24A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäure
In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g 4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure vorgelegt und bei -5 °C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und 3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden 12 g (quantitativ) Ziel Verbindung erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.0 min MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M+NBL0
Beispiel 25A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
In 140 ml Methanol werden 12 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutan- säure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden unter
Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen werden 12.5 g (99 %) der Zielverbindung erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.55 min MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M+NH-.)+
Beispiel 26A 5 -(2-Fluor-5 -nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3 H)-furan
In 40 ml Methanol/Diethylether werden 4.53 g 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-di- methyl-4-oxobutansäuremethylester bei -20°C mit 0.73 g Natriumborhydrid versetzt.
Nach DC-KontrolIe wird mit IN Salzsäure sauer gestellt. Es werden Essigsäureethylester und Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Ab- destillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.85 ml TFA versetzt. Nach 30 min wird mit Wasser und 10 proz. Natriumacetat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird durch Umkristallisation aus Diethylether/n-Pentan das Zielprodukt in. einer Ausbeute von 3.2 g (79 %) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.2 min MS (ESI): m/z = 254 (M+H)+ Beispiel 27A
5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-ftιranon
In 90 ml Ethanol werden 3.55 g 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro- 2(3H)-fiιran bei Raumtemperatur mit 18.28 g Zinn und 75 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach einer Stunde Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert, mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Es wird über Celite abgesaugt und die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat kristallisiert das Produkt in einer Ausbeute von 2.97 g (95 %) aus der Lösung aus. HPLC (Methode 1): Rt= 3.4 min MS (ESI): m/z = 224 (M+H)+
Beispiel 28A
3 -Diallylaminobenzonitril
50 g (423.23 mmol) 3 Aminobenzonitril werden in 1 1 trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Kühlung werden innerhalb 1 Stunde 221.2 ml (1270 mmol) N,N-Diiso- propylamin und 183.1 ml (2116 mmol) Allylbromid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird zum Rückfluss erhitzt und 60 Stunden bei Rückfluss gerührt. Nach' Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird 3x mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über eine mit Kieselgel gefüllte Fritte filtriert. Es werden 80 g (95 % d. Th.) Produkt erhalten, das ohne weitere Reinigung für die nächste Synthese eingesetzt wird. HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 min MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+
Beispiel 29A l-[3-(Diallylamino)phenyl]-2-methyl-l-propanon
Unter einer Argonatmosphäre werden 80 g (403.5 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril in 800 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden 404 ml (807 mmol) 2-Propylmagnesiumchlorid als 2 molare Lösung in Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird zum Sieden erhitzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man lässt abkühlen und tropft dann unter Eiskühlung langsam 250 ml einer 10%igen Salzsäure zu. Man lässt noch 30 min rühren und extrahiert dann die wässerige Phase 3x mit Diethylether. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird im Hochvakuum getrocknet und man erhält 76.7 g (75 % d. Th.) Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet wird. HPLC (Methode 1): Rt = 4.63 min MS (DCI): m/z = 244 (M+H)+
Beispiel 30A
4-(3 -Diallylaminophenyl)-3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäureethylester
Die zur Durchführung dieser Reaktion benötigte LDA-Lösung wird frisch bereitet. Dazu werden unter einer Argonatmosphäre 21.4 ml (153 mmol) Diisopropylamin in 25 ml trockenem THF gelöst und auf -20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 61.2 ml (153 mmol) n-Butyllithium als 2.5 molare Lösung zugetropft. Die erhaltene Lösung wird dann unter Erwärmen auf 0°C noch 30 min gerührt. Ebenfalls unter einer Argonatmosphäre werden 12.4 g (51 mmol) l-[3-(Diallylamino)phenyl]- 2-methyl-l-propanon in 10 ml trockenem THF gelöst. Nach Abkühlung auf -78°C wird die frisch bereitete LDA-Lösung langsam zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei
-78°C gerührt bevor 43.6 g (204 mmol) Iodessigsäureethylester, gelöst in 30 ml THF, zugetropft werden. Unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann mit IN Salzsäure hydrolysiert und das Produkt 3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer- den über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungs- mittels wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Petrol- ether/Essigsäureethylester 95:5). Es werden 7.23 g (37 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.71 min MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
Beispiel 31A
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester
Unter Argon werden 8.27 g (53 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure, 204 mg (0.18 mmol) TefraMs(ttiphenylphosphin)palladium(0) und 185 mg (0.71 mmol) Tri- phenylphosphin in einem Gemisch aus 30 ml Toluol und 10 ml DMF gelöst. Diese Katalysatorlösung wird zu einer Lösung von 2.91 g (8.83 mmol) 4-(3-Diallylamino- phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-ethylester in 30 ml Toluol gegeben. Man lässt bei 80°C über Nacht rühren, verdampft dann das Toluol, nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wäscht 2x mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Unter der Annahme einer kompletten Umsetzung erhält man das Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die weitere Synthese verwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min MS (DCI): m/z = 250 (M+H)+ Beispiel 32A
1 - [3 -(Diallylamino)phenyl] -3 -phenyl- 1 -propanon
Unter einer Argonatmosphäre werden 5 g (25.22 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril in 50 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden anschließend 25.22 ml (50.44 mmol) 2-Phenylethylmagneisumchlorid als 2 molare Lösung in Diethylether zugetropft. Die Mischung wird 9 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 20%iger Salzsäure vorsichtig hydrolysiert.
Nach 30 min rühren werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wird 3x mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel: Methylen- chlorid/Petrolether 5:1). Es werden 3.53 g (46 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 5.30 min MS (DCI): m/z = 306 (M+H)+
Beispiel 33A
3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäuremethylester
Unter einer Argonatmosphäre wird aus 1.15 g (11.38 mmol) Diisopropylamin und 4.55 ml einer 2.5 molaren n-Butyllithiumlösung in 15 ml trockenem THF eine frische LDA-Lösung hergestellt. Zwischenzeitlich werden 3.16 g (10.35 mmol) unter einer Argonatmosphäre in 30 ml THF gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C abge- kühlt. Zu dieser Lösung wird bei -78°C die irisch bereitete LDA-Lösung langsam zugetropft. Man lässt noch eine Stunde bei -78°C rühren bevor 4.75 g (31 mmol) Bromessigsäuremethylester in 15 ml THF zugetropft werden. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und noch 4 Stunden bei RT rühren. Dann wird mit 14 ml 1 N Salzsäure, 70 ml Wasser und 100 ml Methylen- chlorid versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch 3x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung des Rückstandes säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclo- hexan/Methylenchlorid 2:1 dann 1:1 und schließlich mit reinem Methylenchlorid). Es werden 1.17 g (28 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 5.11 mhϊ MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ Beispiel 34A
4-Ben-^l-5-[3-(diallyIamino)phenyl]d ydro-2(3H)-furanon
823.4 mg (2.18 mmol) 3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäure- methylester werden in 4 ml Methanol und 4 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nun werden 90.8 mg (2.4 mmol) festes Natriumborhydrid zugegeben. Man lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand mit 1 N Salzsäure,
Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird noch 2x mit Essigsäureethylester -extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt mittels RP-ΗPLC. Dabei werden 383.2 mg (49 % d. Th.) Produkt als Diastereomerengemisch erhalten, das nicht in die Diastereomeren aufgetrennt wird.
ΗPLC (Methode 1): Rt= 4.52 min MS (ESIpos): m/z = 348 (M+Η)+ Beispiel 35A
5-(3-Ammophenyl)-4-benzyldihydro-2(3H)-furanon
433 mg (1.25 mmol) 4-Benzyl-5-[3-(diallylamino)phenyl]dihydro-2(3H)-furanon werden in 2 ml trockenem TΗF gelöst und mit einer Lösung von 14.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis(ttiphenylphosphin)palladium(0) und 584 mg (3.74 mmol) 1,3- Dimethylbarbitursäure in 2 ml TΗF versetzt. Es wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Da der Umsatz noch nicht vollständig ist, werden nochmals 14 mg Palladium-Katalysator zugegeben und für weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Daraufhin wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase 3x mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration eingeengt und getrocknet. Dabei werden 487 mg (93 % d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung für die nächsten Synthesen verwendet wird. ΗPLC (Methode 1): Rt= 3.67 min MS (DCI): m/z = 285 (M+NΗ- + Ausführungsbeispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: Synthese der Lactone
Analog zu einer Vorschrift von A. L. Gutman, K. Zuobi, T. Bravdo, J. Org. Che . 1990, 55, 3546-3552 wird 1 Äquivalent der umzusetzenden 4-Oxo- Verbindung in einer l:l-Mischung aus Diethylether und Methanol gelöst. Die Mischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann mit 1 Äquivalent festem Natriumborhydrid versetzt (Bei größeren Ansätzen wird das Natriumborhydrid in Wasser. gelöst). Man lässt so lange bei 0°C rühren bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt, gibt dann IN Salzsäure zu, verdünnt mit Wasser und extrahiert anschließend 3x mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration imd Entfernung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Die Beispiele 1 bis 10 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B hergestellt.
Beispiel 1
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dime yl-5-oxotettahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff
Ausgehend von 650 mg (1.61 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 62 mg (1.61 mmol) Natriumborhydrid in 0.22 ml Wasser 426 mg (71 % d. Th.)
Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.81 min MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (d, IH), 2.74 (d, IH), 5.28 (s, IH), 6.87 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.27 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.42 (m, IH), 7.90 (d, IH), 7.96 (s, IH), 9.20 (s, IH)
Beispiel 2
N-(3-Fluoι Jhenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxotettahydro-2-fiαranyl)phenyl]harnstoff
Ausgehend von 142 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Fluorphenyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid 104 mg (80% d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.58 min MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+
Beispiel 3
N-(3 -Chlorphenyl)-N - [3 -(3,3 -dimethyl-5 -oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]harnstoff
Ausgehend von 170 mg (0.44 mmol) 4-[3-({[(3-Chlorphenyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 17 mg (0.44 mmol) Natriumborhydrid 119 mg (76 % d. Th.) erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.41 min MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
Beispiel 4
N-(4-Fluor-2-me ylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxotettahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff
Ausgehend von 154 mg (0.40 mmol) 4-[3-({[(4-Fluor-2-methylphenyl)amino]- carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 15 mg (0.40 mmol) Natriumborhydrid 85 mg (60 % d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.38 min MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
Beispiel 5 N-(3-Cωor-4-fluorρhenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxotettahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff
Ausgehend von 153 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Chlor-4-fluormethylphenyl)amino]- carbonyl } -amino)phenyl] -3 ,3 -dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid 81 mg (57 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.62 min MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
Beispiel 6 '
N-(l-Adaman1yl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxotettahydro-2-furanyl)phenyl]-harnstoff
Ausgehend von 47.3 mg (0.11 mmol) 4-[3-({[(l-Adamantyl)-amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 4.5 mg (0.11 mmol) Natriumborhydrid 36.5 mg (83% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.93 min MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+
Beispiel 7 N-(4-Chlor-2-methylρhenyl)-N'-[3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]- harnstoff
Ausgehend von 52.6 mg (0.13 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)-amino]- carbonyl}-amino)phenyl]-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 5 mg (0.13 mmol) Natriumborhydrid 20.5 mg (42 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
Beispiel 8
N-(4-Chlor-2-me ylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxote1ϊahydro-2-furanyl)-4-fluor- phenyljharnstoff
Ausgehend von .117 mg (0.28 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)- amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 10.5 mg (0.28 mmol) Natriumborhydrid 40.7 mg (37 % d. Th.) Produkt erhalten.-
HPLC (Methode 1): Rt = 4.88 min
MS (ESIpos): m/z =' 391 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.74 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (d, IH), 2.76 (d, IH), 5.55 (s, IH), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.82 (d,. IH),
7.94 (s„lH), 9.22 (s, IH) Beispiel 9
N-[3-(3,3-Dimemyl-5-oxotettahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl]-N'-(3-fluorphenyl)- harnstoff
Ausgehend von 97 mg (0.20 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(3-fluorphenyl)amino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 7.5 mg (0.20 mmol) Natriumborhydrid 40 mg (56 % d. Th.) Produkt erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.67 min MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
Beispiel 10
N-( 1 -Adamantyl)-N'- [3 -(3,3 -dimethyl-5 -oxotettahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl] - harnstoff
Ausgehend von 63 mg (0.15 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[l-adamantylamino]carbonyl}- amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 5.5 mg
(0.15 mmol) Natriumborhydrid 10.5 mg (18 % d. Th.) Produkt erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.72 (s, 3H), 1.92 (d, 3H), 1.63 (sbr, 6H), 1.92 (sbr, 6H), 2.02 (sbr, 3H), 2.43 (d, IH), 2.79 (d, IH), 5.50 (s, IH), 5.79 (s, IH), 7.27 (m, 2H), 7.35 (dd, IH), 8.41 (s, IH).
Beispiel 11
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'- [3 -(3 ,3 -dimethyl-5 -oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyljharnstoff
In 20 ml Dichlormethan werden 0.67 g 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldi- hydro-2(3H)-furanon mit 0.57 g 4-Isocyanato-2-methylbenzonitril unter Rückfluß eine Stunde gerührt und anschließend über Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 3/1; 2/1) gereinigt. Es werden 1.02 g (89 %) der Ziel Verbindung erhalten. HPLC (Methode 1): Rt= 4.6 min MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+ Beispiel 12
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyljharnstoff
Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 11 (Methode 2) werden 154 mg (31 %) des Enantiomers B erhalten.. HPLC (Methode 2): Rt = 4.62 min MS (ESI): m z = 382 (M+H)+
Beispiel 13
N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimemyl-5-oxotettahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyl]harnstoff
In 10 ml Dichlormethan werden 0.67 g 5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldi- hydro-2(3H)-furanon gelöst und mit 0.54 g 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß kristallisiert das Produkt durch Zugabe von 10 ml Diethylether aus und wird nach Trocknen in einer Ausbeute von 1.1 g (98 %) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.6 min MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+
Beispiel 14
N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'- [3 -(3 ,3 -dimethyl-5 -oxotetrahydro-2-furanyl)-4- fluorphenyljharnstoff
Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 13 (Methode 3) werden 157 mg (31 %) des Entiomers B erhalten. HPLC (Methode 2): Rt= 4.5 min MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+
Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden analog der oben aufgeführten Beispiele hergestellt.
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindimgen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo-Virus Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethy- sulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Refe- renzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM
DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Vorhautfϊbroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF- Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzen- trationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopatho- gener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind; EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindiingsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:*
Tabelle A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden: HCMV Xenograft-GeIfoam®-ModeIl
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der
NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehner- schritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfarbung mit Neutralrot.
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung: lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best. -Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39ft Interscience Conference on Anti- microbial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphatgepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13
Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 μl PBS / 0,1% BSA / 1 mM DTT mit 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr imd 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten
' Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt imd in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfarbung mit Neutrahot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) imd 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung' entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung: •
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C C-3-
Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und CrC6- Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C6-Cι0-Aryl, Amino und Ci-C6-Alkyl- amino, R2 für C-3-Cio-Cycloalkyl oder C6-Cιo-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, . Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl und Cι-C6-
Alkyl, .
R3 für Wasserstoff oder C Cδ-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-
Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und CrCö-Alkylamino,
oder
R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrCβ-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und CrCό-Alkyl- amino,
R4 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und CrC6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-C6-Alkoxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkylaminocarbonyl, Amino, -CÖ- Alkylamino oder Cι-C6-Alkyl steht. R6 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
und
R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C!-C6-Alkoxy, C6-Cι0-Aryl, Amino und Cι-C6-Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-Cι0-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und Cι-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und Ci-Ce-Alkylamino, R4 für Cι-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, C6-Cιo-Aryl, Amino und Ci-Cö-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cö-Alkylamino oder Ci-Cβ-Al yl steht,
R6 für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Cö-Cio-Aryl, Amino und d-Cö-Alkylamino.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für d-Cö-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Cι-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für d-Cö-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht.
4. Verbindimgen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 , wobei R5 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht und über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei D für Sauerstoff steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 für Methyl steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 , wobei R3 für Wasserstoff steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 , wobei R4 für Methyl steht.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R4 für Benzyl steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3 , wobei R6 für Wasserstoff steht.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 und R4 für Methyl stehen.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel
in welcher
-NHC(D)NHR >2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden
oder
dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel
in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
D=C=N-FΓ (IV) in welcher
D und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
17. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
20. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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