EP1572256A2 - Verfahren zur herstellung von schwammartigen materialien - Google Patents

Verfahren zur herstellung von schwammartigen materialien

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Publication number
EP1572256A2
EP1572256A2 EP03813570A EP03813570A EP1572256A2 EP 1572256 A2 EP1572256 A2 EP 1572256A2 EP 03813570 A EP03813570 A EP 03813570A EP 03813570 A EP03813570 A EP 03813570A EP 1572256 A2 EP1572256 A2 EP 1572256A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
sponge
added
material according
production
polymers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03813570A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günther Beisel
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Original Assignee
Individual
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE20219660U external-priority patent/DE20219660U1/de
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Publication of EP1572256A2 publication Critical patent/EP1572256A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing sponge-like materials and to the sponge-like material produced by the method as such.
  • agents for oral administration which contain polysaccharides containing uronic acid which are stably crosslinked with one another in the form of a sponge-like structure which is poorly soluble or poorly absorbable in water and / or gastrointestinal liquids. These agents are produced in which the polyuron-containing polysaccharides are crosslinked via ionic compounds, frozen, freeze-dried, stably crosslinked via covalent bonds and then dried and, if necessary, pressed.
  • Freeze drying is a time and energy consuming process. For example, frozen collagen plates dry in a high vacuum for about 3 days. This shows that there are high costs for the purchase and maintenance of appropriate freeze drying systems.
  • the object of the present invention is therefore to provide a method for producing sponge-like materials which no longer has the disadvantages described. In particular, time and costs are to be minimized.
  • This object is achieved by a process for the production of sponge-like materials, in which a solution containing polymers is prepared, the solution is frozen, the water is removed by adding suitable substances and finally dried. With this Processes usually result in dried plate-shaped materials. These can be compressed, cut and, if necessary, finally used for other purposes.
  • natural, semi-synthetic or synthetic polymers can be used.
  • suitable synthetic polymers are polyurethanes, polyacrylates, polyesters (e.g. polymeric acid, polyglycolic acid), poly (meth) acrylic acid esters, homo- and copolymers of vinyl acetate.
  • Natural and semi-synthetic polymers include Cellulose, cellulose ether, diethyl cellulose or cellulose esters, such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate,
  • Cellulose acetate and cellulose butyrate e.g. Cellulose derivatives, especially corresponding ethers, e.g. Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, or sodium carboxymethyl cellulose (preferably those compounds with higher viscosity); natural (anionic) mucilages, e.g. Xanthan gum, guar gum, tragacanth or alginic acid and salts thereof, and the like.
  • insoluble polysaccharides such as chitin or chitin derivatives or microcrystalline cellulose, is also conceivable.
  • Linear or branched chain high molecular weight polymers are particularly preferred according to the invention.
  • examples of such substances are the ski protein, such as keratins, conchagens, fibroins, elastins and collagen.
  • Polysaccharides e.g. Pectins, gelatin.
  • Stably crosslinked polymers are also suitable.
  • uronic acid-containing polysaccharides or their salts are conceivable, which are crosslinked by ionic bonds and are stably crosslinked by additional covalent bonds, for example ester bonds catalyzed by mineral-containing acids.
  • the uronic acid-containing polysaccharides are cross-linked by ionic bonds and additionally cross-linked stably by covalent bonds.
  • Particularly preferred polyuronic acid-containing polysaccharides are alginic acids and their salts (alginates).
  • alginates alginates
  • low-esterified pectins, xanthan, tragacanth, chondroitin sulfate and all other compounds containing uronic acid can also be used according to the invention.
  • Alginic acid is a linear polyuronic acid consisting of alternating proportions of D-mannuronic acid and L-guluronic acid, which are linked together by ⁇ -glycosidic bonds, the carboxyl groups not being esterified.
  • One molecule of alginic acid can be composed of about 150-1050 uronic acid units, with the average molecular weight varying in a range of 30-200 kDa.
  • the polysaccharide alginic acid is a component of the cell walls of brown algae.
  • the proportion of alginic acid in the dry mass of algae can make up to 40%.
  • the alginic acid is obtained by alkaline extraction using methods known per se according to the prior art.
  • the resulting powdered alginic acid is therefore purely vegetable and has a high level of biocompatibility. It can absorb 300 times its own weight in water, forming highly viscous solutions.
  • alginic acid forms so-called gels.
  • the formation of alginate gels in the presence of divalent cations, such as calcium or barium, is described in Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90).
  • calcium gluconate also provides suitable divalent cations.
  • all physiologically acceptable poly cations, especially divalent cations can be used.
  • the linear, accordion-like alginate chains are fixed by the free binding sites of the cations, preferably calcium ions, via ionic bonds. This creates a three-dimensional network in which the divalent cations, as in the Smidsrod, et al. (Trends in Biotechnology, 1990, 8:71) shown "egg box model", such as "eggs in an egg carton".
  • Crosslinked polymers made from saccharide acrylates or poly (2-hydroxyethyl methacrylate) gelatin and collagen or chitosan are also known by way of example
  • solutions of the polymers described are prepared.
  • the solutions prepared in this way can be frozen.
  • freezing can also be done with liquid nitrogen. It is preferably frozen at temperatures between -5 and -60 degrees. Temperatures of -10 to -20 degrees are preferred. Temperatures of approximately -20 degrees Celsius are most preferred.
  • freezing takes place over several hours.
  • the length of time depends on the freezing temperature and the temperature of the solution used.
  • the solutions are preferably prepared in such a way that flat plates are formed. Thicknesses between 1 and 10 cm are preferred. 2 to 7 cm are particularly preferred. 3 to 5 cm are most preferred.
  • an agent for strengthening the structure can be added to the polymer solutions.
  • Fibers are particularly suitable for this.
  • Substances with particle sizes between 30 and 800 ⁇ m are preferably used.
  • Particle sizes of 50 to 250 are particularly preferred, very particularly preferably between 80 and 160.
  • inorganic salts can also be added in order to achieve solidification of the gel structure by salt formation.
  • the inorganic salts used are preferably those which are formed from divalent to trivalent metal ions.
  • the metals of the first, second and third main groups of the periodic table are preferably used.
  • Calcium, aluminum, magnesium are preferred according to the invention.
  • Iron salts can also be used.
  • Aluminum and calcium salts are particularly preferred according to the invention. Mixtures of the salt types mentioned in any form, composition and concentration are also suitable.
  • the salts are preferably chlorides, sulfates, gluconates, citrates, acetates.
  • the polymer solutions described are brought into contact with compounds which withdraw the liquid present in them.
  • water is removed from the polymer solutions by adding suitable compounds. The water can be withdrawn from the liquid phase.
  • the polymer solutions are frozen and then the water is removed.
  • the water in particular the water, alcohols, ketones, aqueous solutions of salts, sugars or sugar alcohols are preferably used according to the invention.
  • methanol, ethanol, propanol can preferably be used as alcohols.
  • Isopropyl alcohol is particularly preferred according to the invention.
  • the ketones which can be used according to the invention include methyl and ethyl ketones. Acetones are also preferred according to the invention.
  • ethers can also be used according to the invention.
  • the inorganic metal salts already mentioned are preferred as salt solutions. That is, according to the invention, mono- to trivalent metal ions are particularly suitable.
  • the metals of the first and second main groups of the periodic table are particularly preferred.
  • Particularly preferred salts are chlorides, sulfates, carbonates, acetates.
  • Chlorides of the metals of the first main group of the periodic table are particularly preferred according to the invention.
  • the use of sodium chloride or potassium chloride is very particularly preferred.
  • the person skilled in the art can find out the length of the exposure time of the compounds described for water removal by simple experimentation. As soon as sufficient water has been removed, the liquid is removed by dripping, centrifuging or squeezing. It is then dried.
  • the dried plates can then be compressed, cut and sent for further processing.
  • the sponges produced according to the invention are suitable for a wide variety of applications.
  • the sponges can thus be used as such to produce agents for producing a saturation effect.
  • the foam-like or foam-like material must be able to be easily compressed when it passes through the esophagus. In particular, there must be no discomfort when passing through the esophagus.
  • the material and the type of foam formation it is also essential that it remains swellable without the cell webs being destroyed. After passing through the esophagus, the spongy structure should expand. If necessary, the material can also swell to a size that goes beyond the original volumes.
  • the sponge-like structure can be compressed and decompressed Condition have any shape and size. However, cuboid or rectangular or round configurations are preferred.
  • the material is preferably designed such that the sponge-like structure can be compressed to 1/2 to 1/100, preferably 1/3 to 1/50, particularly preferably 1/5 to 1/20 of its volume or size.
  • the compressed material should preferably be able to expand two to one hundred times, particularly preferably four to fifty times and very particularly preferably ten to twenty times its volume after passage through the esophagus.
  • the agent according to the invention can also be used as a carrier for a wide variety of applications.
  • it can be used as a carrier for pharmaceuticals and food supplements or foods.
  • the carriers are used for the production of orally or rectally ingestible agents, it is essential that, as with the use of saturants, it is ensured that the sponge structure is retained when compressed. The sponge structure must also be preserved when the carrier swells.
  • the agent according to the invention can i.a. pharmaceutically active substances, foods or food supplements, e.g. Contain vitamins, fiber, proteins, minerals as well as other food substances, stimulants or flavorings.
  • auxiliary substances can also be added to the sponge-like material.
  • retarding substances can also be considered if pharmaceutically active substances are used.
  • the agents according to the present invention may additionally contain fillers, disintegrants, binders and lubricants as well as carriers.
  • Active ingredients can also be introduced into the sponge-like structure.
  • Active substances in the sense of the invention are understood to mean all substances with a pharmaceutical or biological effect.
  • Examples are betamethasone, thioetic acid, sotaiol, salbutamol, norfenefrin, solymarin, dihydroergotamine, buflumedil, etofibrate, indomethacin, oxazepam, beta- acetyldigoxime, piroxicam, haioperidol, ISMN, amitirptylin, verifinipinolinodinolipinolipinolipinolipinolipinolipin, difinodinolipin, difinodinolipin, difinodinolipin, difinodinolipidolin, dopinolipin Methylprednisolone, clonidine, fenofibrate, allopurinol, pirenzepin, levothyroxine, tamoxifen, metildigoxin, o
  • Etofyllinclofibrat Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, carboxymethylcysteine, thiorodacin, betathistine, L-tryptophan, myrtol, bromalaine, prenylamine, salazosulfapyridine, astemizole, sulpiride, benzerazide, dibenzepine, acetylsalicylic acid, miconazole, nystatin, ketonconulfin, colinifinocinolate, colifinocinolate, colifinocinolate, naifinocinolate, colifinocinolate, naif
  • Mucopolysaccharide polysulfuric acid ester triazolam, mianserin, tiaprofenic acid, amezinium metilsulfate, mefloquine, probucol, quinidine, carbamepine, Mg-L-aspartate, penbutolol, piretanide, amitriptyline, cyproterone, Na-valpropinate, modratinyl, mebeverinine Phenprocoumon, amantadine, naproxen, cartelol, famotidine, methyldopa, auranofin, estriol, nadolol, levomepromazine, doxorubicin, medofenoxate, azathioprine, flutamide, norfloxacin, fendiline, prajmalium bitartrate, aescin.
  • acetaminophen paracetamol
  • acetohexamide acetyldigoxime
  • acetylsalicylic acid acromycin
  • anipamil benzocaine
  • beta-carotene beta-carotene
  • choramphenicol chlordiazepoxide
  • chlormadinoacetate chlorthiazide
  • cinnarizine donazepamethonone
  • clonazepamoxinone clonazepamoxinone
  • clonazepamoxinone clonazepamoxinone
  • clonazepamoxinone digoxin
  • excipients can also be added to the carrier material.
  • additional retarding substances can also be considered.
  • Essentially water-insoluble auxiliaries or mixtures thereof, such as lipids, etc. can be used as retarding auxiliaries.
  • Fatty alcohols e.g. Cetyl alcohol, stearyl alcohol and cetostearyl alcohol
  • Glycerides e.g. Glycerol monostearate or mixtures of mono-, di- and triglycerides of vegetable oils
  • hydrogenated oils such as hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil
  • Waxes e.g. Beeswax or camauba wax
  • solid hydrocarbons e.g. Paraffin or earth wax
  • Fatty acids e.g. stearic acid
  • certain cellulose derivatives e.g.
  • Ethyl cellulose or acetyl cellulose Ethyl cellulose or acetyl cellulose; Polymers or copolymers such as polyalkylenes, e.g. Polyethylene, polyvinyl compounds e.g. Polyvinyl chloride or polyvinyl acetate, as well as vinyl chloride-vinyl acetate copolymers and copolymers with crotonic acid, or polymers and copolymers of acrylates and methacrylates, e.g. Copolymers of acrylic acid ester and methacrylic acid methyl ester can be used.
  • polyalkylenes e.g. Polyethylene
  • polyvinyl compounds e.g. Polyvinyl chloride or polyvinyl acetate
  • vinyl chloride-vinyl acetate copolymers and copolymers with crotonic acid or polymers and copolymers of acrylates and methacrylates, e.g. Copolymers of acrylic acid ester and meth
  • the resulting material which is sparingly soluble or slightly absorbable in water and / or gastrointestinal liquids, can then be compressed. This can be done by pressing, rolling or comparable methods. Furthermore, the material can be compressed by chewing movements when the material is taken orally.
  • the material Before, during or after the production of the sponge-like structure, the material can be effective, for example, with the above-mentioned
  • Substances are applied. All the usual methods are used for this Consideration. In the simplest case, this can be done during the production phase of the sponge material by mixing the carrier material and the active substance. These substances can also be applied to the surface.
  • the sponge-like structure thus produced can be coated with the aforementioned substances. That is, either a container is made from the substance, e.g. a capsule shell, produced and the sponge-like structure introduced into this. Or the substance is applied directly to the structure, for example by dipping, spraying, spreading or similar methods. In another embodiment of the invention, the sponge-like structure is introduced into the fabric. This can e.g. can be achieved by watering.
  • the sponge or foam body made of natural, semi-synthetic or synthetic polymers, manufactured in the manner described, retains special properties Cross-linking points, in particular ionic or covalent bonds over several hours, its original form.
  • Decompression of the agent according to the invention in the stomach stimulates the stretching receptors of the stomach, which triggers a feeling of satiety and the release of any food, nutritional supplements, diet or medication that may be present.
  • the sponge according to the invention is only dissolved with difficulty in the stomach.
  • the agent according to the invention is taken orally.
  • the solid sponge or solid foam body happens by adding
  • Pharynx and esophagus preferably floats back up to its original volume in the stomach through the gastric fluid. If necessary, the volume can also be larger or smaller than the original one.
  • the oral intake of the agent according to the invention ensures that the solid sponge or solid foam body remains in the stomach for several hours due to the poor solubility in the stomach. As a result, a long-term feeling of satiety or fullness can be achieved, which results in reduced food intake.
  • the agent can also be used in the fields of pharmacy and / or health care, preferably (diet) nutrition or nutritional supplements.
  • the agent contains the active ingredients or foods already described above.
  • the duration of saturation can be controlled by the length of stay of the volume sponges.
  • the present invention relates to the use of the compositions according to the invention for the production of compositions for producing a satiety effect and for the production of medicaments which can be administered orally, anal or vaginally, foodstuffs exposed to active substances, nutritional supplements or dietetic foods.
  • the sponge-like material according to the invention can be acted upon with the separated substances in such a way that with the increase in volume it becomes retarding and long-lasting Drug release is coming.
  • Use for implants is also conceivable. These can also contain the substances mentioned.
  • the agents according to the invention can also develop their effect after they have passed through the stomach, that is to say in the intestine.
  • the agent has a stimulating effect on intestinal activity by stimulating the stretch receptors in the intestinal wall.
  • the agent can also be designed such that the decompression takes place only in the intestine.
  • the agent does not work in the stomach, but only in the intestine.
  • it is preferably provided to provide the polymers with a compound which does not dissolve in the stomach but only in the intestine, so that the compressed spongy structure can only decompress there.
  • the resolution of the connection is different, for. T. also simultaneously affects prevailing parameters in the intestine, such as. B. pH, pressure, redox potential and enzymatic dissolution by the intestinal flora.
  • the residence time of the agent in the intestine also affects the rate at which the compound dissolves.
  • the compound preferably dissolves at a pH between 5 and 10, preferably between 7 and 9, particularly preferably between 5.5 and 8.5. Dissolution in the pH environment of the intestine at a pH between 6.4 and 7.0 is most preferred. Substances which dissolve depending on the redox potential, enzymatic activities and pressure are particularly suitable.
  • the compound is preferably applied to the sponge-like structure in the form of a coating can optionally also be constructed from several layers.
  • the minimum layer thickness can vary considerably and depends on the film former used and its composition.
  • Osterwald H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209) describes, for example, a minimum layer thickness of 46 ⁇ m for the preparation of a film former in organic solvents; with an ammonium salt solution, a layer thickness of 161 ⁇ m is required, as an emulsion after drying 46 ⁇ m and as a latex dispersion after drying 52 ⁇ m layer thickness.
  • the layer thickness is between 10 ⁇ m to several millimeters, preferably between 15 ⁇ m to 3 mm.
  • the sponge-like structure can also be introduced into a container that dissolves under the conditions described above. This means that the container is stable in the stomach while it dissolves in the intestine.
  • connection can be introduced into the sponge-like structure. This can be achieved, for example, by soaking in a solution of the compound or by admixing the compound during the production of the sponge-like structure.
  • an impregnated structure can also be provided with a coating of the connection.
  • the impregnated structure can also be introduced into the container described above.
  • the structure can be introduced into a container, which in turn is coated or impregnated with the connection or into which the connection is introduced.
  • the temporal and local resolution of the connection can be determined by the Influence the selection and combination of the compounds, whereby a targeted release of the spongy structure in the intestine and in particular in the different intestinal sections, such as jejunum, ileum and colon, is achieved.
  • the solubility of the compounds can depend on one or more factors, such as pH, exposure time, redox potential of the intestine, enzymatic activities of the intestinal flora or pressure generated by intestinal peristalsis.
  • the various options for controlling the release of active substances have been described in large numbers.
  • Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate HPMCP 55), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (Aqoat AS-MF. Aqoat AS-HF), 1: 1 copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit ® L), copolymer of vinyl acetate and crotonic acid (coating CE 5142), cellulose acetate phthalate (CAP, Aquateric), methacrylate copolymers (Eudragit ® S), shellac, carnauba wax, hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene glycol, cross-linked polyethylene glycol, ethyl cellulose, ethyl cellulose-ethanol mixture, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cell Monostearate, Eudragit ® E.
  • Hydrogels made from azo compounds are also possible, such as, for example, N-substituted methacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid in the presence of 4,4'-bis (methacryloylamino) azobenzene, 4,4 ' -Bis (N-methacryloyl-6-amino-hexanoylamino) azobenzene or 3,3 ', 5,5'-tetrabromo-4,4,4', 4'-tetra (meth-acryloylamino) azobenzene.
  • azo compounds such as, for example, N-substituted methacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid in the presence of 4,4'-bis (methacryloylamino) azobenzene, 4,4 ' -Bis (N-methacryloyl-6-amino-hexanoylamino) azobenzene or 3,3 ',
  • linear polymer precursors for example containing N, N-dimethylacrylamide, N-tert-butylacrylamide, acrylic acid, N-methacryloyl-glycyl-glycine-p-nitrophenyl ester, cross-linked by suitable cross-linkers, such as N, N'- (o> aminocaproyl) -4,4'-diaminoazobenzenes and polymers containing azo compounds, such as 2-hydroxyethyl methacrylate, 4- (methacryloyloxy) azobenzenes, N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide
  • Copolymers copolymers containing styrene and 2-hydroxyethyl methacrylate crosslinked by, for example, 4,4'-divinyl azobenzene or N, N'-bis ( ⁇ -sterylsulfonyl) -4,4'-diaminoazobenzene.
  • poly (ether ester) azo polymers can be used according to the invention, such as, for example, copolymers containing 4- [4 - [(6-hydroxyhexyl) oxy] phenyl] azobenzoic acid and 16-hydroxyhexadecanoic acid, copolymers containing 4- [2- [ 2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy] benzoic acid, 4- [4- [2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethoxy] phenyl] azobenzoic acid and 16-hydroxyhexadecanoic acid or 12-hydroxydodecanoic acid and segmented polyurethanes containing m-xylene diisocyanate, 3,3'-dihydroxyazobenzene, polyethylene glycol or 1,2-propanediol.
  • pectins are used which can also be coated or embedded in a matrix, such as methoxy pectin, amidated pectin, calcium pectinate, pectin in combination with ethyl cellulose (Aquacoat, Surelease), acrylic acid ester polymers (Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Combinations of pectins with other fibers are also used. Examples of fiber are guar (galactomannan) or chitosan, where the fiber itself can in turn be coated or be part of a matrix.
  • film formers polymethacrylate solutions, copolymers containing polyurethane and di-, oligo- or polysaccharides (galactomannans) and ethylgalactomannans or acetylgalactomannans.
  • cyanoacrylate, inulin, inulin suspensions with Eudragit-RS, methacrylated inulin, chondroitin sulfate, containing chondroitin polymers containing 12-diaminododecane and dicyclohexylcarbodiimide, amorphous amylose or amorphous amylose are used together with other film-forming polymers as film formers.
  • Dextrans can also be used, which can be crosslinked in various ways, for example with diisocyanates, fatty acid esters, for example lauric acid, glutaraldehyde. Conjugates of biphenylacetic acid and ⁇ -cyclodextrin, films of ⁇ -cyclodextrins with methacrylic acid copolymers or acrylic acid polymers with disaccharide side groups are also used according to the invention.
  • the sponge-like material produced by the method according to the invention is also suitable for external use in humans and animals. For example, it can be used as a wound dressing to treat wounds. Use as a carrier material for dermatological applications is also conceivable. The material is also suitable for cosmetic applications, e.g. B. face masks or skin care pads. It is also suitable for implants.
  • the sponge-like material can be treated with suitable substances. I.e. it can contain therapeutic, cosmetic and other active ingredients as well as customary auxiliaries.
  • a 4% aqueous sodium alginate solution is prepared.
  • the gel structure is solidified by salt formation.
  • the solution is placed in dishes and frozen at minus 20 degrees for 12 to 24 hours into plates with a thickness of 4 to 5 cm.
  • the frozen plates are removed from the trays and placed in an insulated container at temperatures from minus 10 to 0 degrees Celsius soaked in isopropyl alcohol or ethanol for 24 hours.
  • the isopropyl alcohol is removed by dripping, centrifuging or squeezing.
  • the gel structure insoluble in isopropyl alcohol remains.
  • the resulting alginate plate is then dried at 50 degrees Celsius.
  • the dried plates are then cut compressed and inserted into capsules. These capsules can then be sold directly as saturation agents.
  • a 10% collagen solution is frozen in the form of a plate.
  • the frozen plate is placed in isopropanol for 24 hours.
  • the sponge is heated to 95 ° C in a pressure vessel to denature and solidify the collagen. Then drying takes place.
  • Alginate with wheat fibers Alginate with wheat fibers:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von schwammartigen Materialien, bei welchen eine Lösung enthaltend Polymere hergestellt, die Flüssigkeit durch Zusatz geeigneter Stoffe entfernt und getrocknet wird. Ferner betrifft die Erfindung ein nach diesem Verfahren hergestelltes schwammartiges Material sowie dessen Verwendung als Trägerstoffe für Wirkstoffe im und am Körper, oder Nahrungsmittel sowie zur Herstellung von Arzneimitteln, kosmetischen Produkten, Nahrungsmitteln und Sättigungsmitteln, zur Wundauflage und als Implantat, das Wirkstoffe enthalten kann.

Description

Verfahren zur Herstellung von schwammartiqen Materialien
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von schwammartigen Materialien sowie das mittels des Verfahrens hergestellte schwammartige Material als solches.
Aus der DE 199 42 417 A1 sind Mittel zur oralen Einnahme bekannt, welche stabil miteinander vernetzte uronsäurehaltige Polysaccharide in Form eines schwammartigen Gebildes, das in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer löslich bzw. gering resorbierbar ist. Diese Mittel werden hergestellt, in dem die Polyuron-haltigen Polysaccharide über ionische Verbindungen vernetzt, eingefroren, gefriergetrocknet, über kovalente Bindungen stabil quervernetzt und anschließend getrocknet sowie ggfs. gepreßt werden.
Die Gefriertrockung ist ein zeit- und energieaufwendiger Vorgang. So trocknen beispielsweise gefrorene Platten aus Collagen etwa 3 Tage im Hochvakuum. Dies zeigt, dass hohe Kosten für Anschaffung und Unterhalt entsprechender Gefriertrocknungsanlagen anfallen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Herstellung von schwammartigen Materialien zur Verfügung zu stellen, welches die beschriebenen Nachteile nicht mehr aufweist. Insbesondere sollen Zeit- und Kostenaufwand minimiert werden.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von schwammartigen Materialien gelöst, bei welchem eine Lösung enthaltend Polymere hergestellt, die Lösung eingefroren, das Wasser durch Zusatz geeigneter Stoffe entfernt und schließlich getrocknet wird. Bei diesem Verfahren fallen in der Regel getrocknete plattenförmige Materialien an. Diese können nach Bedarf komprimiert, geschnitten und schließlich den gewünschten weiteren Verwendungen zugeführt werden.
Erfindungsgemäß sind natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere einsetzbar. Beispiele geeigneter synthetischer Polymere sind Polyurethane, Polyacrylate, Polyester (z.B. Polymidsäure, Polyglycolsäure) Poly(meth)acrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats. Zu den natürlichen und halbsynthetischen Polymeren zählen u.a. Cellulose, Cellulose-Ether, Diethylcellulose oder Celluloseester, wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat-Propionat,
Celluloseacetat und Cellulose-Butyrat. Erfindungsgemäß geeignet sind z.B. Cellulosederivate, insbesondere entsprechende Ether, z.B. Methylcellulose, Hydrox propylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcellulose (vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); natürliche (anionische) Schleimstoffe, z.B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth oder Alginsäure und Salze davon, und dergleichen. Darüber hinaus ist auch der Einsatz oder Zusatz unlöslicher Polysacharide, wie Chitin bzw. Chitinderivate oder mikrokristalliner Cellulose denkbar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden linerare oder verzweigtkettige hochmolekulare Polymere. Beispiele für solche Stoffe sind die Skieroproteine, wie Keratine, Conchagene, Fibroin, Elastine und Collagen. In Betracht kommen auch Polysaccharide, z.B. Pektine, Gelatine.
Ebenso kommen stabil vernetzte Polymere in Betracht. Insbesondere sind hier Uronsäure-haltige Polysaccharide oder deren Salze denkbar, die durch ionische Bindungen miteinander vernetzt sind und durch zusätzliche kovalente Bindungen, beispielsweise durch mineralhaltige Säuren katalysierte Esterbindungen, stabil quervernetzt sind. Erfindungsgemäß sind die Uronsäure-haltigen Polysaccharide dabei durch ionische Bindungen miteinander vernetzt und zusätzlich durch kovalente Bindungen stabil miteinander quervernetzt. Besonders bevorzugte Polyuronsäure-haltige Polysaccharide sind Alginsäuren und deren Salze (Alginate). Aber auch niederveresterte Pectine, Xanthan, Tragant, Chondroitinsulfat sowie alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen.
Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch ß-glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich von 30-200 kDa variieren kann.
Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwände von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Caicium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Generell sind alle physiologisch unbedenklichen Poly-Kationen, insbesondere zweiwertige Kationen verwendbar. Die linearen, Ziehharmonika-ähnlichen Alginatketten werden durch die freien Bindungsstellen der Kationen, vorzugsweise Calcium-Ionen, über ionische Bindungen fixiert. Dadurch entsteht ein dreidimensionales Netzwerk, bei dem die zweiwertigen Kationen, wie in dem bei Smidsrod, et al. (Trends in Biotechnology, 1990, 8: 71) dargestellten „Egg-Box-Modell„, wie „Eier in einem Eierkarton,, liegen.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Verfahren zur Vernetzung von Polymeren bekannt. So ist beispielsweise die radikalische
Polymerisation von Lactose-0-(p-Vinylbenzyl-)oxim zur Ausbildung von
Hydrogelen bei Zhou, W-Z, et al. (Macromolecules, 1997, 30: 7063-7068) sowie eine Polymerisation N-Vinylpyrrolidon durch Elektronenstrahlung bei
Rosiak, Ü.M. (J Contr Rel., 1994, 31: 9-19) beschrieben. Ferner sind beispielhaft vernetzte Polymere aus Saccharidacrylaten oder Poly(2- hydroxyethylmethacrylat-)Gelatine sowie Kollagen oder Chitosan bekannt
(Martin, B.D., et al. (Biomaterials, 1998, 19: 69-76; Santin, M., et al.
(Biomaterials, 1996, 17: 1459-1467); Weadock, K.S., et al. (J Biomed
Mater Res, 1995, 29: 1371-1379); Groboillot, A.F., et al. (Biotech Bioeng, 1993, 42: 1157-1163)).
Erfindungsgemäß werden Lösungen der beschriebenen Polymere hergestellt. Die derart angesetzten Lösungen können eingefroren werden. Erfindungsgemäß kann u.a. das Einfrieren auch mit flüssigem Stickstoff erfolgen. Vorzugsweise wird bei Temperaturen zwischen -5 und -60 Grad eingefroren. Bevorzugt sind Temperaturen von -10 bis -20 Grad. Höchst bevorzugt sind Temperaturen von ca. -20 Grad Celsius.
Erfindungsgemäß wird über mehrere Stunden eingefroren. Die Länge der Zeit hängt von der Einfriertemperatur sowie der Temperatur der eingesetzten Lösung ab. Vorzugsweise wird zwischen 0,5 und 35 Stunden eingefroren. Besonders bevorzugt sind 10 bis 25 Stunden. Höchst bevorzugt sind Zeitspannen zwischen 12 und 24 Stunden.
Erfindungsgemäß werden vorzugsweise die Lösungen derart angesetzt, dass sich flache Platten bilden. Bevorzugt sind Dicken zwischen 1 und 10 cm. Besonders bevorzugt sind 2 bis 7 cm. Höchst bevorzugt sind 3 bis 5 cm.
Zusätzlich oder alternativ kann den Polymerlösungen ein Mittel zur Verfestigung der Struktur, vorzugsweise vor dem Einfrieren zugesetzt werden. Hierfür kommen insbesondere Faserstoffe in Frage. Vorzugsweise werden Stoffe mit Partikelgrößen zwischen 30 und 800 μm eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Partikelgrößen von 50 bis 250, ganz besonders bevorzugt zwischen 80 bis 160.
In einer Variante der Erfindung können auch anorganische Salze zugesetzt werden, um eine Verfestigung der Gelstruktur durch Salzbildung zu erreichen.
Als anorganische Salze werden vorzugsweise solche eingesetzt, die aus zwei- bis dreiwertigen Metallionen gebildet werden. Vorzugsweise werden die Metalle der ersten, zweiten und dritten Hauptgruppe des Periodensystems eingesetzt. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Kalzium, Aluminium, Magnesium. Ebenso können auch Eisensalze zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Aluminium- und Kalziumsalze. Ebenso kommen Gemische der genannten Salzarten in beliebiger Form, Zusammensetzung und Konzentration in Betracht.
Bei den Salzen handelt es sich erfindungsgemäß vorzugsweise um Chloride, Sulfate, Gluconate, Citrate, Acetate handeln. Den beschriebenen Polymerlösungen werden mit Verbindungen in Kontakt gebracht, welche die in diesen vorhandene Flüssigkeit entziehen. Insbesondere wird erfindungsgemäß durch Zusatz von geeigneten Verbindungen den Polymerlösungen Wasser entzogen. Der Entzug des Wassers kann aus der flüssigen Phase erfolgen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist jedoch, dass die Polymerlösungen eingefroren und danach das Wasser entzogen wird.
Zum Entzug der Flüssigkeit, insbesondere des Wassers, werden erfindungsgemäß vorzugsweise Alkohole, Ketone, wäßrige Lösungen von Salzen, Zuckern oder Zuckeralkohole eingesetzt.
Als Alkohole können erfindungsgemäß vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist Isopropylalkhohol. Zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Ketonen gehören Methyl- und Ethylketone. Erfindungsgemäß bevorzugt sind darüber hinaus Acetone. Neben den genannten Alkoholen und Ketonen können erfindungsgemäß ferner Äther zum Einsatz kommen.
Als Salzlösungen werden erfindungsgemäß die bereits erwähnten anorganischen Metallsalze bevorzugt. Das heisst, erfindungsgemäß kommen insbesondere ein- bis dreiwertige Metallionen in Betracht. Besonders bevorzugt sind die Metalle der ersten und zweiten Hauptgruppe des Periodensystems.
Als Salze kommen besonders bevorzugt Chloride, Sulfate, Carbonate, Acetate in Betracht. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Chloride der Metalle der ersten Hauptgruppe des Periodensystems. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Natriumchlorid oder Kaliumchlorid. Die Länge der Einwirkzeit der beschriebenen Verbindungen für den Wasserentzug kann der Fachmann durch einfaches Experimentieren herausfinden. Sobald der Wasserentzug im ausreichenden Maße eingetreten ist, wird die Flüssigkeit durch Abtropfen, Zentrifugieren oder Abpressen entfernt. Anschließend wird getrocknet.
Die getrockneten Platten können sodann komprimiert, geschnitten und einer weiteren Verarbeitung zugeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Schwämme eignen sich für die unterschiedlichsten Anwendungsgebiete. So lassen sich die Schwämme als solche zur Herstellung von Mitteln zur Erzeugung eines Sättigungseffekts verwenden.
Wesentliche Voraussetzung für die Einsetzbarkeit des Materials ist, daß es komprimierbar ist, ohne daß die Zellstege brechen. D.h., die Komprimierung erfolgt derart, daß die Schwammstruktur erhalten bleibt. Um das erfindungsgemäße Material nämlich für die orale Einnahme einsetzen zu können, muß sich das schaumförmige bzw. schaumartige Material beim Durchtritt durch die Speiseröhre ohne weiteres komprimieren lassen. Insbesondere darf es beim Passieren der Speiseröhre nicht zu Beschwerden kommen.
Für die Auswahl des Materials und die Art der Schaumbildung ist ferner wesentlich, daß es quellfähig bleibt, ohne daß die Zellstege zerstört werden. Nach dem Durchtritt durch die Speiseröhre soll das schwammartige Gebilde expandieren. Gegebenenfalls kann das Material auch zu einer Größe quellen, die über die ursprünglichen Volumina hinausgeht.
Das schwammartige Gebilde kann im komprimierten und dekomprimierten Zustand jede beliebige Form und Größe haben. Bevorzugt sind jedoch quaderförmige oder rechtecksförmige oder runde Ausgestaltungen.
Vorzugsweise ist das Material so ausgelegt, daß das schwammartige Gebilde auf 1/2 bis 1/100, vorzugsweise 1/3 bis 1/50, besonders bevorzugt 1/5 bis 1/20 seines Volumens bzw. seiner Größe komprimierbar ist. Unter physiologischen Bedingungen soll das komprimierte Material sich nach der Passage durch die Speiseröhre vorzugsweise auf das Zwei- bis Hundertfache, besonders bevorzugt auf das Vier- bis Fünfzigfache und ganz besonders bevorzugt auf das Zehn- bis Zwanzigfache seines Volumens ausdehnen können.
Das erfindungsgemäße Mittel kann ferner als Trägerstoff für die unterschiedlichsten Anwendungsbereiche zum Einsatz kommen. Beispielsweise läßt es sich als Trägerstoff für Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel bzw. Nahrungsmittel verwenden. Sofern die Trägerstoffe für die Herstellung oral oder rektal einnehmbarer Mittel verwendet werden, ist es wesentliche Voraussetzung, dass wie beim Einsatz für Sättigungsmittel sichergestellt ist, dass bei einer Komprimierung die Schwammstruktur erhalten bleibt. Ebenso muß die Schwammstruktur beim Quellen des Trägerstoffs erhalten bleiben.
Das erfindungsgemäße Mittel kann u.a. pharmazeutisch wirksame Stoffe, Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel, z.B. Vitamine, Ballaststoffe, Eiweiße, Mineralstoffe sowie andere Lebensmittelstoffe, Genußstoffe oder Aromastoffe enthalten.
Neben den genannten Stoffen können dem schwammartigen Material auch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Unter anderem können im Falle des Einsatzes von pharmazeutisch wirksamen Substanzen noch zusätzlich retardierende Stoffe in Frage kommen. Außerdem können die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zusätzlich Füll-, Spreng-, Binde- und Gleitmittel sowie Trägerstoffe enthalten.
In das schwammartige Gebilde können auch Wirkstoffe eingebracht werden.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen oder biologischen Wirkung zu verstehen. Beispiele sind Betamethason, Thioetsäure, Sotaiol, Salbutamol, Norfenefrin, Solymarin, Dihydroergotamin, Buflumedil, Etofibrat, indometacin, Oxazepam, beta- Acetyldigoxim, Piroxicam, Haioperidol, ISMN, Amitirptylin, Diclofenac, Nifedipin, Verapamil, Pyritinol, Nitrendipin, Doxycyclin, Bromhexin, Methylprednisolon, Clonidin, Fenofibrat, Allopurinol, Pirenzepin, Levothyroxin, Tamoxifen, Metildigoxin, o-(beta-Hydroxyethyl)rutosid, Propicillin, Aciclovir-mononitrat, Paracetamol, Naftidrofuryl, Pentoxyfyllin, Propafenon, Acebutolol, L-Thyroxin, Tramadol. Bromocriptin, Loperamid, Ketotifen, Fenoterol, Ca-Dobelisat, Propranolol, Minocyclin, Nicergolin, Ambroxol, Metoprolol, beta-Sitosterin, Enalaprilhydrogenmaleat, Benzafibrat, ISDN, Gallopamil, Xantinolnicotinat, Digitoxin, Flunitrazepan, Bencyclan, Dexapanthenol, Pindolol, Lorazepam, Diltiazem, Piracetam, Phenoxymethylpenicillin, Furosemid, Bromazepam, Flunarizin, Erythromycin, Metoclopramid, Acemetacin, Ranitidin, Biperiden, Metamizol, Doxepin, Dikalium-Chlorazepat, Tetrazepam, Estramustinphosphat, Terbutalin, Captopril, Maprotilin, Prazosin, Atenolol, Glibenclamid, Cefaclor, Etilefrin, Cimetidin, Theophyllin, Hydromirphon, Ibuprofen, Primidon, Clobazam, Oxaceprol, Medroxyprogresteron, Flecainid, Mg-Pridoxal-5-phosphatglutaminat, Hymechromon,
Etofyllinclofibrat, Vincamin, Cinarizin, Diazepam, Ketoprofen, Flupentixol, Molsidomin, Glibornuid, Dimetinden, Melperon, Soquinolol, Dibydrocodein, Clomethiazol, Clemastin, Glisoxepid, Kallidinogenase, Oxyfedrin, Baclofen, Carboxymethylcystein, Thiorodacin, Betathistin, L-Tryptophan, Myrtol, Bromalaine, Prenylamin, Salazosulfapyridin, Astemizol, Sulpirid, Benzerazid, Dibenzepin, Acetylsalicylsäure, Miconazol, Nystatin, Ketonconazol, Na-Picosulfat, Colestyramin, Gemifibrocil, Rifampicin, Fluorocortolon, Mexiletin, Amoxicillin, Terfenadrin,
Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester, Triazolam, Mianserin, Tiaprofensäure, Ameziniummetilsulfat, Mefloquin, Probucol, Chinidin, Carbamepin, Mg-L-aspartat, Penbutolol, Piretanid, Amitriptylin, Cyproteron, Na-Valpropinat, Mebeverin, Bisacodyl, 5-Amino-Salicylsäure, Dihydralazin, Magaldrat, Phenprocoumon, Amantadin, Naproxen, Cartelol, Famotidin, Methyldopa, Auranofin, Estriol, Nadolol, Levomepromazin, Doxorubicin, Medofenoxat, Azathioprin, Flutamid, Norfloxacin, Fendilin, Prajmaliumbitartrat, Aescin.
Weitere Beispiele sind folgende Wirkstoffe: Acetaminophen (= Paracetamol), Acetohexamid, Acetyldigoxim, Acetylsalicylsäure, Acromycin, Anipamil, Benzocain, beta-Carotin, Choramphenicol, Chlordiazepoxid, Chlormadinoacetat, Chlorthiazid, Cinnarizin, Clonazepam, Codein, Decamethason, Diazepam, Dicumarol, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Drotaverin, Flunitrazepam, Furosemid, Gramicidin, Griseofluvin, Hexobarbital, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison, Hydroflumethazig, Indimethazin, Ketoprofen, Lonetil, Medazepam, Mefrusid, Methandrostenolon, Methylprednisolon, Methylsulfadiazin (= Sulfaperin), Nalidixinsäure, Nifedipin, Nitrazepam, Nitrofurantoin, Nystatin, Ostradiol, Papaverin, Phenacetin, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Prednison, Reserpin, Spironolacton, Streptomycin, Sulfadimidiri (= Sulfamethazin), Sulfamethizol, Sulfamethoxazol (~ Sulfameter), Sulfaperin, Sulfathiazol, Sulfisoxazol, Testosteron, Tolazamid, Tolbutamid, Trimethoprim, Tyrothricin, Vitamine, Mineralien. Als Wirkstoffe sind auch solche mit prophylaktischer Wirkung, beispielsweise in Bereichen der Tumortherapie, denkbar.
Neben den genannten Wirkstoffen können dem Trägermaterial auch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Unter anderem können noch zusätzlich retardierende Stoffe in Frage kommen.
Als retardierende Hilfsstoffe können im wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Camaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester, verwendet werden.
Das resultierende, in Wasser und/oder gastrointestinalen Flüssigkeiten schwer lösliche bzw. gering resorbierbare Material kann anschließend komprimiert werden. Dies kann durch Pressen, Walzen oder vergleichbare Methoden geschehen. Ferner kann eine Komprimierung des Materials durch Kaubewegungen bei der oralen Einnahme des Materials erfolgen.
Vor, während oder nach der Herstellung des schwammartigen Gebildes kann das Material beispielsweise mit den oben erwähnten wirksamen
Stoffen beaufschlagt werden. Hierfür kommen alle üblichen Methoden in Betracht. Im einfachsten Falle kann dies während der Herstellungsphase des Schwammaterials durch Mischen von Trägermaterial und wirksamem Stoff erfolgen. Ebenso können diese Stoffe auf die Oberfläche aufgebracht werden.
Das so hergestellte schwammartige Gebilde kann in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit den zuvor erwähnten Stoffen umhüllt werden. D.h., entweder wird aus dem Stoff ein Behältnis, z.B. eine Kapselhülle, hergestellt und in diese das schwammartige Gebilde eingebracht. Oder auf das Gebilde wird der Stoff direkt aufgebracht, etwa durch Tauchen, Besprühen, Aufstreichen oder ähnliche Methoden. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das schwammartige Gebilde in den Stoff eingebracht. Dies kann z.B. durch Tränken erreicht werden.
Im Gegensatz zu anderen Lebensmittel-/ Nahrungsergänzungs-/ Diätoder Arzneimittelprodukten, die kurzfristig im Magen zersetzt werden oder schon in zerkleinertem Zustand in diesen gelangen, behält der aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren bestehende, in der beschriebenen Weise hergestellte Schwamm- oder Schaumkörper durch besondere Vernetzungsstellen, insbesondere ionische oder kovalente Bindungen über mehrere Stunden seine ursprünglich vorhandene Form. Durch die Dekomprimierung des erfindungsgemäßen Mittels im Magen erfolgt eine Anregung der Dehnungsrezeptoren des Magens, die ein Sättigungsgefühl sowie Freigabe der ggf. vorhandenen Lebens-, Nahrungsergänzungs-, Diät- oder Arzneimittel auslöst. Der erfindungsgemäße Schwamm wird dabei im Magen nur schwer aufgelöst.
Das erfindungsgemäße Mittel wird oral eingenommen. Der feste Schwamm- oder feste Schaumkörper passiert durch Hinzufügen von
Trinkflüssigkeit sowie leichte Kau- oder Schluckbewegungen Mund, Rachen und Speiseröhre und schwemmt durch die Magenflüssigkeit vorzugsweise zu seinem ursprünglichen Volumen im Magen wieder auf. Gegebenenfalls kann das Volumen auch größer oder kleiner als das ursprüngliche sein.
Durch die orale Einnahme des erfindungsgemäßen Mittels wird erreicht, daß der feste Schwamm- oder feste Schaumkörper durch die Schwerlöslichkeit im Magen über mehrere Stunden im Magen verweilt. Infolgedessen läßt sich ein langfristiges Sättigungs- oder Völlegefühl erzielen, das eine reduzierte Nahrungsaufnahme zur Folge hat. Ebenso kann das Mittel aber auch in den Bereichen der Pharmazie und/oder des Gesundheitswesens, bevorzugt der (Diät-)Ernährung oder Nahrungsergänzung zum Einsatz kommen. Zu diesem Zweck enthält das Mittel die bereits oben beschriebenen Wirkstoffe oder Nahrungsmittel.
Je nach gewünschtem Sättigungsgrad, kann eine unterschiedliche Anzahl an Schwammkörper in unterschiedlichen Zeitabständen täglich eingenommen werden. Die durch das im Magen befindliche Schwammvolumen angesprochenen „Dehnungsrezeptoren,, erzeugen über das Zwischenhirn einen Sättigungseffekt, der erst bei Leerung des Magens wieder zurückgeht. Somit kann durch die Länge des Aufenthaltes der Volumenschwämme die Sättigungsdauer gesteuert werden.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Herstellung von Mitteln zur Erzeugung eines Sättigungseffekts sowie zur Herstellung von oral, anal oder vaginal verabreichbaren Arzneimitteln, mit Wirkstoffen beaufschlagten Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Diätnahrungsmitteln. Hierfür kann das erfindungsgemäße schwammartige Material mit den getrennten Stoffen derart beaufschlagt werden, daß mit der Volumenvergrößerung es zu einer retardierenden und langanhaltenden Wirkstofffreigabe kommt. Denkbar ist auch der Einsatz für Implantate. Diese können ebenfalls die genannten Stoffe enthalten.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Mittel auch nach Durchtritt durch den Magen, also im Darm, ihre Wirkung entfalten. Hier wirkt das Mittel durch die Anregung der Dehnungsrezeptoren in der Darmwand insbesondere stimulierend auf die Darmtätigkeit.
In einer besonderen Ausführungsvariante der Erfindung kann das Mittel auch so ausgestaltet sein, daß die Dekomprimierung erst im Darm erfolgt. D.h., das Mittel entfaltet in diesem Fall seine Wirkung nicht im Magen, sondern nur im Darm. Zu diesem Zweck ist vorzugsweise vorgesehen, die Polymere mit einer Verbindung zu versehen, die sich nicht im Magen, sondern erst im Darm auflöst, so daß sich das komprimierte schwammartige Gebilde auch erst dort zu dekomprimieren vermag.
Die Auflösung der Verbindung wird dabei durch verschiedene, z. T. auch gleichzeitig im Darm vorherrschende Parameter beeinflußt, wie z. B. pH- Wert, Druck, Redoxpotential und enzymatische Auflösung durch die Darmflora. Darüber hinaus beeinflußt auch die Verweilzeit des Mittels im Darm die Geschwindigkeit mit der sich die Verbindung auflöst.
Vorzugsweise löst sich die Verbindung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10, bevorzugt zwischen 7 und 9, besonders bevorzugt zwischen 5,5 und 8,5 auf. Höchst bevorzugt ist eine Auflösung im pH-Milieu des Darms bei einem pH-Wert zwischen 6,4 und 7,0. Es eignen sich insbesondere solche Stoffe, die sich in Abhängigkeit von dem Redoxpotential, enzymatischer Aktivitäten und Druck auflösen.
Die Verbindung wird erfindungsgemäß bevorzugt in Form einer Beschichtung auf das schwammartige Gebilde aufgebracht wurde, die gegebenenfalls auch aus mehreren Schichten aufgebaut sein kann. Die Mindestschichtdicke kann dabei erheblich variieren und ist abhängig von dem verwendeten Filmbildner und seiner Zusammensetzung. Osterwald H. et al. (Acta Pharm Technol, 1980, 26: 201-209) beschreibt beispielsweise eine Mindestschichtdicke von 46 μm für die Zubereitung eines Filmbildners in organischen Lösungsmitteln, mit Ammoniumsalzlösung zubereitet sind 161 μm Schichtdicke erforderlich, als Emulsion nach Trocknung 46 μm und als Latexdispersion nach Trocknung 52 μm Schichtdicke. Erfindungsgemäß liegt die Schichtdicke zwischen 10 μm bis mehrere Millimeter, bevorzugt zwischen 15 μm bis 3 mm.
Anstelle einer direkt auf das Gebilde aufgebrachten Beschichtung kann das schwammartige Gebilde jedoch auch in ein Behältnis eingebracht werden, das sich unter den oben beschriebenen Bedingungen auflöst. D.h., das Behältnis ist im Magen beständig, während es sich im Darm auflöst.
In einer anderen Variante der Erfindung kann die Verbindung in das schwammartige Gebilde eingebracht sein. Dies läßt sich beispielsweise durch Tränken in einer Lösung der Verbindung erreichen oder durch Beimischen der Verbindung während der Herstellung des schwammartigen Gebildes. Selbstverständlich kann ein derart, beispielsweise getränktes Gebilde zusätzlich auch mit einer Beschichtung der Verbindung versehen sein. Ebenso kann das getränkte Gebilde auch in das oben beschriebene Behältnis eingebracht sein. Ferner kann das Gebilde in ein Behältnis eingebracht sein, das seinerseits mit der Verbindung beschichtet oder durchtränkt ist oder in das die Verbindung eingebracht ist.
Die zeitliche und lokale Auflösung der Verbindung läßt sich durch die Auswahl und Kombination der Verbindungen beeinflussen, wodurch eine gezielte Freisetzung des schwammartigen Gebildes im Darm und insbesondere in den verschiedenen Darmabschnitten, wie Jejunum, lleum und Kolon, erreicht wird. Die Löslichkeit der Verbindungen kann dabei von einem oder mehreren Faktoren abhängig sein, wie beispielsweise pH- Wert, Einwirkzeit, Redoxpotential des Darmes, enzymatische Aktivitäten der Darmflora oder Druck, der durch die intestinale Peristaltik erzeugt wird. Die verschiedenen Möglichkeiten zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen sind zahlreich beschrieben. Die pH-abhängige Löslichkeit wird beispielsweise bei Marvola et al., Eur J Pharm Sei, 1999, 7:259-267 und Khan ZI et al., J Controlled Release, 1999, 58:215-222 beschrieben. Pozzi F. et al., J Controlled Release, 1994, 31:99-108; Wilding IR et al., Pharmacol Ther, 1994, 62:97-124; Niwa K. et al., J Drug Target, 1995, 3:83-89 und US-4871549 offenbaren Systeme, die die Wirkstoffe in Abhängigkeit von der Zeit freisetzen. Beispiele für Systeme mit einer kombinierten pH-Wert und Zeitabhängigkeit sind in Rodriguez M. et al., J Controlled Release, 1998, 55:67-77 und Gazzinga A. et al., STP Pharm Sei, 1995, 5:83-88 beschrieben. Mit der Auflösung von Verbindungen, bedingt durch ein verändertes Redoxpotential im Darm, beschäftigen sich Bronsted H. et al., Pharm Res 1992, 9:1540-1545; Yeh PY et al., J Controlled Release, 1995, 36: 109-124; Shanta KL et al., Biomaterials, 1995, 16:1313-1318 und Kimura Y et al., Polymer, 1992, 33: 5294-5299. Beispiele für Systeme, die durch die Enzyme der Darmflora freigesetzt werden, sind in Ashford M et al., J Controlled Release, 1994, 30:225-232; Fernandez-Hervas MJ et al., Int J Pharm, 1998, 169:115-119; EP- 0460921] US-4432966 und Milojevic S et al., J Controlled Release, 1996, 38:75-84; beschrieben. Die Auflösung von Systemen durch den Druck der intestinalen Peristaltik wird in Muraoka M et al., J Controlled Release, 1998, 52:119-129 behandelt.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden dabei folgende Verbindungen und deren Kombinationen, die jedoch keineswegs limitierend für die vorliegende Erfindung sind:
Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat (HPMCP 55), Hydroxypropyl- methylcellulose-acetat-succinat (Aqoat AS-MF. Aqoat AS-HF), 1:1 Kopolymer aus Methacrylsäure und Ethylacrylat (Eudragit®L), Kopolymer aus Vinylacetat und Crotonsäure (Coating CE 5142), Cellulose-acetat- phthalat (CAP, Aquateric), Methacrylat-Kopolymere (Eudragit®S), Schellack, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol, vernetztes Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Ethyl- cellulose-Ethanol-Gemisch, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin-Monostearat, Eudragit®E. Ebenso sind Hydrogele aus Azo-Verbindungen möglich, wie beispielsweise N-substituiertes Methacrylamid, N-tert-butylacrylamid, Acrylsäure in Gegenwart von 4,4'- Bis-(methacryloylamino)-azobenzen,4,4'-Bis(N-methacryloyl-6-amino- hexanoylamino)azobenzen oder 3,3',5,5'-Tetrabromo-4,4,4',4'-tetra(meth- acryloylamino)azobenzen. Beispiele für weitere Verbindungen sind lineare Polymervorstufen, beispielsweise enthaltend N,N-Dimethylacrylamid, N- tert-Butylacrylamid, Acrylsäure, N-Methacryloyl-glycyl-glycin-p-nitrophenyl- ester, quervernetzt durch geeignete Vernetzter, wie z.B. N,N'-(o> aminocaproyl)-4,4'-diaminoazobenzen sowie Polymere enthaltend Azoverbindungen, wie beispielsweise 2-Hydroxy-ethyl-Methacrylat, 4- (Methacryloyloxy)azobenzen, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamid-
Kopolymere, Kopolymere enthaltend Styrol und 2- Hydroxyethylmethacrylat vernetzt durch beispielsweise 4,4'- Divinylazobenzen oder N,N'-Bis-(ß-sterylsulfonyl)-4,4'-diaminoazobenzen. Ebenso sind erfindungsgemäß Poly(ether-ester)azo-Polymere einsetzbar, wie beispielsweise Kopolymere enthaltend 4-[4-[(6-hydroxyhexyl)- oxy]phenyl]azobenzoesäure und 16-Hydroxyhexadecansäure, Ko- polymere enthaltend 4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]benzoe- säure, 4-[4-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]azobenzoesäure und 16-Hydroxyhexadecansäure oder 12-Hydroxydodecansäure sowie segmentierte Polyurethane enthaltend m-Xylen-Diisocyanat, 3,3'- Dihydroxyazobenzen, Polyethylenglycol oder 1,2-Propandiol. Ferner einsetzbar sind Azoverbindungen enthaltende Polyamide oder Kopolymere aus 4-[4-(chlorocarbonyl)phenyl)l-azobenzoylchlorid und α,ω- Bis(aminopropyl)-poly(tetramethylenoxid) sowie Kopolymere aus 4-[4- (Chlorocarbonyl)phenyljazobenzoylchlorid und Jeffamine ED-600.
Ferner finden Pektine Verwendung, die zusätzlich ummantelt oder in einer Matrix eingebettet werden können, wie beispielsweise Methoxy-Pektin, amidiertes Pektin, Calciumpektinat, Pektin in Kombination mit Ethylcellulose (Aquacoat, Surelease), Acrylsäureester-Polymere (Eudragit RS30D, Eudragit NE30D). Ebenso finden Kombinationen von Pektinen mit anderen Ballaststoffen Einsatz. Beispiele für Ballaststoffe sind Guar (Galactomannan) oder Chitosan, wobei die Ballaststoffe selbst wiederum ummantelt oder Bestandteil einer Matrix sein können. Hierbei finden folgende Substanzen Einsatz als Filmbildner: Polymethacrylatlösungen, Kopolymerisate enthaltend Polyurethan und Di-, Oligo- oder Polysaccharide (Galactomannane) sowie Ethylgalactomannane oder Acetylgalactomannane. Ebenso finden Cyanoacrylat, Inulin, Inulin- Suspensionen mit Eudragit-RS, methacryliertes Inulin, Chondroitinsulfat, Chondroitin-Polymere enthaltend ,12-Diaminododecan und Dicyclohexylcarbodiimid, amorphe Amylose oder amorphe Amylose zusammen mit anderen filmbildenden Polymeren als Filmbildner Einsatz. Ebenso können Dextrane verwendet werden, die verschiedenartig vernetzt sein können, beispielsweise mit Diisocyanaten, Fettsäureestern, beispielsweise der Lauryisäure, Glutaraldehyd. Auch Konjugate aus Biphenylessigsäure und ß-Cyclodextrin, Filme aus ß-Cyclodextrinen mit Methacrylsäure-Kopolymeren oder Acryisäurepolymere mit Disaccharidseitengruppen kommen erfindungsgemäß zum Einsatz. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte schwammartige Material ist auch für die äußerliche Anwendung an Menschen und Tieren geeignet. Beispielsweise kann es als Wundauflage zur Behandlung von Wunden dienen. Ebenso ist die Verwendung als Trägermaterial für dermatoiogische Anwendungen denkbar. Das Material ist aber auch geeignet für kosmetische Anwendungen, z. B. Gesichtsmasken oder Auflagen zur Hautpflege. Ferner ist es für Implantate geeignet.
In allen Fällen kann das schwammartige Material in Abhängigkeit vom jeweiligen Zweck mit geeigneten Stoffen beaufschlagt werden. D. h. es kann therapeutische, kosmetische und andere Wirkstoffe sowie übliche Hilfsstoffe enthalten.
Die Auswahl der Verbindungen sowie deren vielfältige Kombinationsmöglichkeiten ermöglichen eine gezielte Freisetzung des schwammartigen Gebildes im Dickdarm.
Im folgenden wird die Erfindung mit Bezugnahme auf das folgende Beispiel näher erläutert:
Beispiel 1:
Herstellung eines schwammförmigen Alginats:
Es wird eine 4%ige wässrige Natriumalginatlösung hergestellt. Durch Zusatz von Aluminium- und/oder Calciumsalzen wird eine Verfestigung der Gelstruktur durch Salzbildung vorgenommen.
Die Lösung wird in Schalen gegeben und bei minus 20 Grad über 12 bis 24 Stunden zu Platten mit einer Dicke von 4 bis 5 cm eingefroren.
Die gefrorenen Platten werden aus den Schalen entnommen und in einem Isolierbehälter bei Temperaturen von minus 10 bis 0 Grad Celsius über einen Zeitraum von 24 Stunden in Isopropylalkohol oder Ethanol eingelegt.
Der Isopropylalkohol wird durch Abtropfen, Zentrifugieren oder Abpressen entfernt. Es bleibt das in Isopropylalkohol unlösliche Gelgerüst zurück. Die entstandene Alginatplatte wird anschließend bei 50 Grad Celsius getrocknet. Die getrockneten Platten werden sodann komprimiert geschnitten und in Kapseln eingesetzt. Diese Kapseln können als Sättigungsmittel sodann direkt in den Verkauf gebracht werden.
Beispiel 2:
Herstellung eines modifizierten schwammartigen Alginats:
Herstellung wie oben; dem Isopropylalkohol wird 2 % Kaliumchlorid (CaCI2) zugesetzt. Dadurch wird ein Schwamm mit festerer Struktur erhalten. Der Schwamm ist bei pH 6,5 stabil und löst sich erst bei pH 7,5 auf.
Beispiel 3:
Herstellung schwammartiger Alginatkörper ohne Gefrieren:
Herstellung wie oben; Einlegen von gelartigen Alginatkörpern ohne Gefrieren im Isopropanol oder Ethanol.
Beispiel 4:
Herstellung schwammartiger Alginatkörper mit Pektinzusatz: Es wird eine 4%ige Alginatlösung mit Zusatz von 2 % Pektin angesetzt.
Beispiel 5:
Herstellung eines schwammartigen Kollagens:
Herstellung wie oben; eine 10%ige Kollagenlösung wird in Form einer Platte eingefroren. Die gefrorene Platte wird in Isopropanol für 24 Stunden eingelegt. Zur Denaturierung und Verfestigung des Kollagens wird der Schwamm in einem Druckbehälter auf 95° C erhitzt. Anschließend erfolgt eine Trocknung.
Beispiel 6:
Alginat mit Weizenfasern:
4 % Alginatlösung mit 2 % Weizenfasern (100 μm).
In den Versuchsbeispielen 1 bis 6 wurden Produkte hergestellt, die in ihrer Eigenschaft denen entsprechen, die durch Gefriertrocknung hergestellt wurden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von schwammartigen Materialien bei welchem a) eine Lösung enthaltend Polymere hergestellt, b) das Wasser durch Zusatz geeigneter Verbindungen entfernt und c) getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass durch Zusatz von geeigneten Stoffen die Polymerlösung in ihrer Struktur verfestigt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass Feststoffe zugesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass Feststoffe mit einer Partikelgröße zwischen 30 und 3.000 μm zugesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass Feststoffe mit einer Partikelgrösse zwischen 80 und 160 um zugesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass anorganische Salze zugesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass Salze aus ein- bis dreiwertiger Metallionen zugesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass Kalzium, Aluminium, Magnesiumsalze zugesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass Chloride, Sulfate, Carbonate, Acetate, Nitrate, Gluconate zugesetzt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung enthaltend Polymere nach Schritt a) eingefroren wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass natürliche, halbsynthetische oder synthetisch hergestellte Polymere eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 dadurch gekennzeichnet, dass zum Entzug von Flüssigkeit aus der
Polymerlösung Alkohole, Ketone, Äther, Lösungen anorganischer
Salze, Zuckerlösungen oder Zuckeralkohole oder Gemische der genannten Stoffe eingesetzt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12 daduch gekennzeichnet, dass als Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Gemische hiervon eingesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass Salze ein- bis dreiwertiger Metallionen zugesetzt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass für die Zuckeriösungen Saccharose eingesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass als Zuckeralkohol Sorbitol oder Mannitol eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass die getrockneten Polymere komprimiert werden.
18. Schwammartiges Material hergestellt in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
19. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 als Trägerstoff für Wirkstoffe, Nahrungsmittel oder Gemischen hiervon oder für Kosmetika.
20. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 zur Herstellung von Arzneimitteln, kosmetischen Produkten, Nahrungsmitteln, Sättigungsmitteln, Appetithemmern oder von
Kombinationen hiervon.
21. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 für Wundauflagen, für dermatologische und für kosmetische Anwendungen.
22. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 zur Herstellung von Wundauflagen sowie von Trägermaterialien für dermatologische und kosmetische Anwendungen.
23. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 für Mittel mit retardierender und langanhaltender Wirkstofffreigabe.
24. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 zur Herstellung von Mitteln mit retardierter und langanhaltender
Wirkstofffreigabe.
25. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 für wirkstoffhaltige Implantate.
26. Verwendung des schwammartigen Materials nach Anspruch 18 zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Implantaten.
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