EP1578404A2 - Procede d encapsulation d'un principe actif liposoluble par preparation d' une emulsion pit et emulsion obtenue - Google Patents

Procede d encapsulation d'un principe actif liposoluble par preparation d' une emulsion pit et emulsion obtenue

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Publication number
EP1578404A2
EP1578404A2 EP03814493A EP03814493A EP1578404A2 EP 1578404 A2 EP1578404 A2 EP 1578404A2 EP 03814493 A EP03814493 A EP 03814493A EP 03814493 A EP03814493 A EP 03814493A EP 1578404 A2 EP1578404 A2 EP 1578404A2
Authority
EP
European Patent Office
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temperature
phase
emulsion
phase inversion
aqueous phase
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03814493A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Luc Jugla
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Cosnessens
Original Assignee
Cosnessens
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Filing date
Publication date
Application filed by Cosnessens filed Critical Cosnessens
Publication of EP1578404A2 publication Critical patent/EP1578404A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Definitions

  • the present invention relates to the field of vectorization of active principles.
  • Nanoparticles are colloidal particles ranging in size from 1 to 1000 nm. They are macromolecules in which the active principle is dissolved, trapped or encapsulated. These nanoparticles refer to very different systems such as nanospheres and nanocapsules which are respectively matrix systems for nanospheres and reservoir systems for nanocapsules.
  • Nanospheres are solid matrix particles in which the active principle is finely dispersed in the polymer matrix.
  • Nanocapsules are particles made up of a liquid or semi-liquid core at room temperature which contains the active principle, coated with a solid film at room temperature.
  • Nanocapsules are aqueous suspensions of small vesicles (generally between 100 and 400 nm), whose rigid wall, of small thickness, consists of macromolecules of natural, synthetic or semi-synthetic origin. These systems make it possible to encapsulate in the lipophilic heart relatively large quantities of active principles, most often lipophilic, they can be obtained either by polymerization reactions or from preformed polymers. Numerous methods for formulating nanocapsules by emulsification are described, for example, the methods described in patents US 5079322 or EP0717989 which make it possible to obtain emulsions incorporating liposoluble active principles.
  • liposoluble active principles we mean in particular any chemical compound or mixture soluble in oily bodies for cosmetic, food, pharmaceutical or veterinary use or any compound of interest due to its properties.
  • the liposoluble active ingredients are, for some, sensitive to exposure to temperatures above 50 ° C, sensitive to light and to oxidation.
  • One of the solutions currently used to vectorize these active principles is their formulation in emulsions. But because of their instability, when these liposoluble active principles are used in emulsified systems, they are introduced at the end of the process in an oil-in-water emulsified system at a temperature below 50 ° C. for example, and these will then distribute randomly, particularly in the aqueous phase and will then be partially destroyed by the surrounding medium.
  • the phases of temperature rise to obtain the phase inversion which can be optionally repeated are not compatible with the formulation of active principles liable to undergo physical or chemical degradation due to too long exposure to a temperature above 50 ° C.
  • the lipid nanocapsules are formulated by a process of emulsification by phase inversion caused by passage of the emulsion beyond the phase inversion temperature but making it possible to preserve the active principle thanks to its incorporation in phase. continuous oily therefore without contact with the aqueous phase, beyond the phase inversion temperature.
  • the incorporation of the liposoluble active principle in the formulation at a temperature higher than the phase inversion temperature, that is to say when the emulsion is in the oily continuous phase (water-in-oil emulsion), allows to obtain a good distribution of the active principle in the oily phase, limits its contact with the aqueous phase, and surprisingly although the temperature is high, the residence time at this temperature is very short since this incorporation is followed by the quenching of the emulsion, the degradation phenomena are limited or eliminated.
  • the present invention relates to a process for encapsulating a liposoluble active principle in nanocapsules by preparation of an emulsion characterized in that: a) an aqueous phase and a fatty phase are available, b) the temperature of the two phases up to a temperature higher than the phase inversion temperature, c) the two phases are mixed, d) the liposoluble active principle is incorporated into the liposoluble phase, e) the temperature is left to lower to the phase inversion temperature, f) as soon as the phase inversion is effective and the emulsion is in aqueous continuous phase, the emulsion obtained is quenched to lower its temperature.
  • a step c ′) is carried out which consists in lowering the temperature to a temperature immediately above the phase inversion temperature before the incorporation of the active principle.
  • step c) is carried out before step b).
  • step c) is carried out before step b).
  • step c) is carried out before step b).
  • the two phases are mixed before the temperature rises or during the temperature rise, but before the latter reaches the phase inversion temperature.
  • the emulsion obtained is then brought to a temperature higher than the phase inversion temperature, then the active principle is incorporated.
  • the emulsion obtained is then concentrated by removal of part of the aqueous phase.
  • this concentration step can be carried out by tangential ultrafitration.
  • step f is carried out by adding an additional aqueous phase brought to a temperature at least lower than the phase inversion temperature, and optionally lower than ambient temperature.
  • This brutal and rapid cooling step makes it possible to lower the temperature of the emulsion and reduce the time of exposure of the active principle to a higher high temperature.
  • This quenching can also be carried out using a cooling system by heat exchange or by adding liquefied gas, for example nitrogen.
  • phase inversion temperature a temperature a few degrees higher, in practice 1 or 2 ° C than the phase inversion temperature.
  • the phase inversion temperature of the system having been previously determined experimentally by monitoring the conductivity of the system or by visual observation.
  • the liposoluble active ingredients capable of being encapsulated by this process, mention will be made more particularly of the liposoluble active ingredients called unstable, that is to say capable of degrading if they are exposed to temperatures above 40 ° C. for times greater than 30 min, or sensitive to oxidation due to the presence of water in the formulation, or degraded by pH variations, by UN radiation. or by the presence of products capable of causing parasitic reactions with said active ingredients.
  • unstable that is to say capable of degrading if they are exposed to temperatures above 40 ° C. for times greater than 30 min, or sensitive to oxidation due to the presence of water in the formulation, or degraded by pH variations, by UN radiation. or by the presence of products capable of causing parasitic reactions with said active ingredients.
  • the fat-soluble vitamins and their derivatives such as the retinoid family (retinol, retinaldehyde, retinoic acid), carotenoids, tocopherol and its derivatives, - Polyphenols such as flavonoids (ex: isoflavonoids, quercetin), stylbenes (ex : resveratrol), catechins (e.g. epicatechin-3-gallate, epigallocatechine-3-gallate)
  • perfume components such as vanillin, indol, more generally essential oils such as essential oils of citrus, lavender
  • - liposoluble active pharmaceutical ingredients such as: Fluvastatin, Ketoprofen, Verapamil, Atenolol, Griseofulvin, Ranitidine
  • the emulsion comprises from 5 to 30% of fatty substance constituting the fatty phase and from 45 to 92% of water constituting the aqueous phase.
  • the proportion of the fatty phase relative to the aqueous phase which is associated with it depends on the amount of active principle to be encapsulated and on the type of emulsion. The proportion of fatty phase can also have an influence on the size of the nanocapsules obtained.
  • the constituents of the fatty phase can be chosen from paraffinic derivatives or more or less complex triglycerides. The choice of these constituents will depend on the nature of the lipophilic active principle to be encapsulated but also on their potential influence on the phase inversion temperature or even on their influence on the size of the nanocapsules obtained.
  • the nature of the active principle to be encapsulated will have an influence on the choice of the constituents of the fatty phase because the constituents will be selected according to:
  • phase inversion temperature When the phase inversion temperature is too high, ingredients capable of lowering this phase inversion temperature will be added to the medium. Indeed, the more marked lipophilic nature of certain constituents which may be chosen for example because of their ability to dissolve the active ingredients can cause the phase inversion temperature to rise because the accentuation of the hydrophobic bonds between the agent surfactant and oil causes an increase in the energy needed to reverse the system.
  • the polarity of the constituents of the fatty phase also has an influence on the phase inversion temperature, the more the constituents are polar the more the phase inversion temperature is increased.
  • the saturated constituents, with the lowest possible iodine index are capable of reducing the phase inversion temperature. Although the residence time at a temperature higher than the phase inversion temperature is extremely short, it will nevertheless be sought to formulate emulsions whose phase inversion temperature is as low as possible.
  • the constituents of the fatty phase will therefore preferably be chosen from mineral oils or mineral oil substitutes such as isohexadecane, silicones, in particular cyclomethicones or polydimethylsiloxane, C8 to C12 triglycerides, for example triglycerides of capric and caprylic acids and their mixtures.
  • mineral oils or mineral oil substitutes such as isohexadecane, silicones, in particular cyclomethicones or polydimethylsiloxane, C8 to C12 triglycerides, for example triglycerides of capric and caprylic acids and their mixtures.
  • the choice of the emulsifying system is also an important criterion having an influence on the stability of the emulsions obtained and on the size of the particles.
  • Two values characterize an emulsifying system, the ratio of lipophilic surfactant / hydrophilic surfactant (RTL / RTH) and the overall percentage of surfactants.
  • the emulsifying systems used in the present invention will be chosen from systems whose RTL / RTH ratio is between 1/1 and 1/50.
  • the percentage of water-soluble surfactant will preferably be between 2 and 10% and the percentage of lipophilic surfactant will be between 1 and 5%.
  • the water-soluble surfactants are especially chosen from esters of glycol, glycerol, itol, sorbitan, polyethylene glycol.
  • polyethylene glycol esters in particular those whose carbon chain is between 10 and 22 carbon atoms will be chosen, and whose number of polyethylene glycol monomers is between 5 and 30.
  • These water-soluble surfactants may also be chosen from ethers of fatty alcohols and of polyethylene glycol, the fatty alcohol of which is chosen from those comprising from 10 to 22 carbon atoms and the number of monomers of which is between 5 and 30.
  • Lipophilic surfactants will also be added to the mixture, these surfactants are characterized by their ability to give W / O emulsions when used as emulsifiers alone or mainly.
  • these emulsifiers mention will be made of esters of monoglycerols, esters of polyglycerol and of fatty acids, silicone emulsifiers such as cetyl dimethicone copolyol, esters of polyhydroxystearic acid and of polyethylene glycol.
  • salt can be added to the aqueous phase. It has been shown that the addition of salt reduces the interaction between the polar groups and water and decreases the hydrophilicity of the surfactant, therefore the CMC, in addition it produces a screen effect facilitating the rimpedement between the polar groups.
  • constituents may be added in one or other of the phases, for example, preservatives intended to avoid the development in the aqueous phase of certain microorganisms,
  • Antioxidant agents are added to the system to avoid the alteration of certain easily oxidizable compounds in the lipid phase, they are for example chosen from the group consisting of butylhydroxylanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate, ⁇ -tocopherol, EDTA. These antioxidants will be used at concentrations varying from 0.01 to 3%, for example BHT will be used at concentrations varying from 0.01 to 1%, ⁇ -tocopherol at concentrations varying from 0.1 to 3% and EDTA at concentrations varying from 0.05 to 2%.
  • BHA butylhydroxylanisole
  • BHT butylhydroxytoluene
  • EDTA propyl gallate
  • ⁇ -tocopherol EDTA
  • the stirring speed will be between 100 and 3000 revolutions / min.
  • the speed of agitation affects rupture and coalescence, this speed of agitation will therefore have an influence on the size distribution and on the stability of the emulsion.
  • the detection of phase inversion is carried out:
  • the PIT zone is defined as being a zone in which the conductivity of the medium varies from a zero value (characterizing an oily continuous phase) to a value of a few ⁇ s / cm. This development takes place over a temperature range called the PIT zone.
  • the diameter of the particles is measured by an optical method of measuring light called light scattering, which is based on various physical and mathematical laws including SPC (Photon Correlation Spectroscopy).
  • SPC Photon Correlation Spectroscopy
  • the principle of measurement can be described as the study of the speed of particles subjected to Brownian motion, small particles vibrating a lot and moving quickly while those of a larger diameter vibrate little and move more slowly.
  • the interaction of a light beam with the particles allows, after mathematical modeling, to approach the diameter of the particles.
  • the present invention also relates to the lipid nanocapsules obtained by the method according to the invention whose average size is less than 300 nm and is preferably on average 150 nm.
  • Emulsions according to the invention are described below.
  • vitamin E acetate 0.5%
  • the two previously formulated phases are heated to a temperature of 85 ° C.
  • the two phases are combined by adding the aqueous phase to the fatty phase with shearing stirring at 700 rpm.
  • the active ingredient RETINOL in solution in a triglyceride of caprylic acid, 7% is then incorporated into the emulsion obtained by mixing the aqueous phase and the fatty phase at a temperature in the region of 81 ° C.
  • phase inversion occurs at 73 ° C, this phase inversion is identified by an increase in the conductivity greater than 1 ⁇ S / cm.
  • a complementary aqueous phase containing a preservative Glydant Plus Liquid (DMDM hydantoin and iodopropynyl butylcarbamate (sold by the company LONZA Inc. (0.5%) and the water 51, 9% is quickly incorporated into the emulsion containing the RETINOL previously obtained.
  • DMDM hydantoin and iodopropynyl butylcarbamate sold by the company LONZA Inc. (0.5%) and the water 51, 9% is quickly incorporated into the emulsion containing the RETINOL previously obtained.
  • the emulsion can then be concentrated by tangential ultrafiltration.
  • an emulsion is prepared from the following phases. :
  • Aqueous phase Aqueous phase :
  • the phase inversion takes place at 71 ° C.
  • an emulsion is prepared from the following phases. :
  • Fat phase - PEG-30 dipolyhydroxystearate 2%
  • Aqueous phase - 0.2% EDTA disodium
  • the phase inversion takes place at 80 ° C.
  • the size of the droplets obtained less than 300 nm which has the following advantages:

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Abstract

Procédé d'encapsulation d'un principe actif liposoluble dans des nanocapsules par préparation d'une émulsion caractérisé en ce que : a) on dispose d'une phase aqueuse et d'une phase grasse, b) on élève la température des deux phases jusqu'à une température supérieure à la température d'inversion de phase, c) on effectue le mélange des deux phases, d) on incorpore le principe actif liposoluble dans la phase liposoluble, e) on laisse la température s'abaisser jusqu'à la température d'inversion de phase, f) dès que l'inversion de phase est effective et que l'émulsion est en phase continue aqueuse on trempe l'émulsion obtenue pour abaisser sa température et émulsion susceptible d'être obtenue par le procédé caractérisée en ce que la taille des nanocapsules est inférieure en moyenne à 300 nm.

Description

Procédé d'encapsulation d'un principe actif liposoluble par préparation d'une emulsion PIT et emulsion obtenue.
La présente invention a trait au domaine de la vectorisation de principes actifs.
L'efficacité d'une formulation tant en pharmacie qu'en cosmétique dépend des principes actifs mais également de leur système de libération et de nombreux moyens de vectorisation ont été explorés soit en cosmétique soit en pharmacie. Parmi ceux-ci on peut citer les nanoparticules. Les nanoparticules sont des particules colloïdales dont la taille varie de 1 à 1000 nm., il s'agit de macromolécules dans lesquelles, le principe actif est dissout, emprisonné ou encapsulé. Ces nanoparticules font référence à des systèmes très différents comme les nanosphères et les nanocapsules qui sont respectivement des systèmes matriciels pour les nanosphères et des systèmes réservoirs pour les nanocapsules.
Les nanosphères sont des particules matricielles solides dans lesquelles le principe actif est finement dispersé dans la matrice polymérique. Les nanocapsules sont des particules constituées d'un cœur liquide ou semi liquide à température ambiante qui contient le principe actif, enrobé d'un film solide à température ambiante.
La présente invention a plus particulièrement trait au domaine de la vectorisation de principes actifs liposolubles dans un système réservoir de type nanocapsule. Les nanocapsules sont des suspensions aqueuses de vésicules de petite taille (généralement comprise entre 100 et 400 nm), dont la paroi rigide, de faible épaisseur, est constituée par des macromolécules d'origine naturelle, synthétique ou semi synthétique. Ces systèmes permettent d'encapsuler dans le cœur lipophile des quantités relativement importantes de principes actifs, le plus souvent lipophiles, ils peuvent être obtenus soit par des réactions de polymérisation soit à partir de polymères préformés. De nombreux procédés de formulation de nanocapsules par émulsification sont décrits, on citera par exemple les procédés décrits dans les brevets US5079322 ou EP0717989 qui permettent d'obtenir des émulsions incorporant des principes actifs liposolubles. Par principes actifs liposolubles nous entendons en particulier tout composé chimique ou mélange soluble dans des corps huileux d'usage cosmétique, alimentaire, pharmaceutique ou vétérinaire ou tout composé présentant un intérêt de part ses propriétés. Les principes actifs liposolubles sont pour certains sensibles à une exposition à des températures supérieures à 50 °C, sensibles à la lumière et à l'oxydation. Une des solutions actuellement utilisées pour vectoriser ces principes actifs est leur formulation dans des émulsions. Mais en raison de leur instabilité, lorsque ces principes actifs liposolubles sont utilisés en systèmes émulsionnés, ils sont introduits en fin de process dans un système émulsionné huile dans eau à une température inférieure à 50 °C par exemple, et ceux-ci vont alors se distribuer de façon aléatoire, particulièrement dans la phase aqueuse et seront alors partiellement détruits par le milieu environnant.
Ces procédés ne donnent donc pas entière satisfaction soit que les quantités de principes actifs incorporés ne soient pas suffisantes pour atteindre les activités recherchées, soit que la stabilité ne soit pas correcte, voire que les procédés d'obtention soient difficilement industrialisables. Pour améliorer ces formulations, des procédés d'émulsification par inversion de phase dite « emulsion PIT » (Phase Température Inversion) comme ceux décrits par exemple dans les brevets WO20011975, EP1093795 ou WO200071676 permettant d'obtenir des émulsions huile dans l'eau contenant un principe actif ont été proposés. Ces procédés comprennent l'incorporation par exemple d'un principe actif dans une phase huileuse, l'addition d'une partie de la phase aqueuse au mélange obtenu, le chauffage sous agitation à une température supérieure à la température d'inversion de phase, l'addition du complément de la phase aqueuse et le refroidissement. On connaît par exemple de WO200164328, un procédé de préparation de nanocapsules lipidiques basé sur l'inversion de phase d'une emulsion huile/eau provoquée par plusieurs cycles de montée et de descente en température. Les émulsions obtenues sont très fines et ne nécessitent pas d'étapes d'homogénéisation. Ces procédés permettent d'obtenir des dispersions très fines de l'émulsion (0,1 à 0,3 μm) et une grande stabilité car pendant l'inversion de phase, la tension interfaciale est minimale et permet d'obtenir des gouttelettes très fines. Cependant les phases de montée en température pour obtenir l'inversion de phase qui peuvent être éventuellement répétées ne sont pas compatibles avec la formulation de principes actifs susceptibles de subir des dégradations physiques ou chimiques du fait d'une exposition trop longue à une température supérieure à 50°C. Dans la présente invention les nanocapsules lipidiques sont formulées par un procédé d'émulsification par inversion de phase provoquée par passage de l'émulsion au-delà de la température d'inversion de phase mais permettant de préserver le principe actif grâce à son incorporation en phase continue huileuse donc sans contact avec la phase aqueuse, au-delà de la température d'inversion de phase.
En effet l'incorporation du principe actif liposoluble dans la formulation, à une température supérieure à la température d'inversion de phase, c'est-à-dire lorsque l'émulsion est en phase continue huileuse (emulsion eau dans huile), permet d'obtenir une bonne répartition du principe actif dans la phase huileuse, limite son contact avec la phase aqueuse, et de façon surprenante bien que la température soit élevée, le temps de séjour à cette température étant très court puisque cette incorporation est suivie de la trempe de l'émulsion, les phénomènes de dégradation sont limités ou supprimés.
La présente invention concerne un procédé d'encapsulation d'un principe actif liposoluble dans des nanocapsules par préparation d'une emulsion caractérisée en ce que : a) on dispose d'une phase aqueuse et d'une phase grasse, b) on élève la température des deux phases jusqu'à une température supérieure à la température d'inversion de phase, c) on effectue le mélange des deux phases, d) on incorpore le principe actif liposoluble dans la phase liposoluble, e) on laisse la température s'abaisser jusqu'à la température d'inversion de phase, f) dès que l'inversion de phase est effective et que l'émulsion est en phase continue aqueuse on trempe l'émulsion obtenue pour abaisser sa température. Dans une variante après l'étape c) on effectue une étape c') qui consiste à abaisser la température jusqu'à une température immédiatement supérieure à la température d'inversion de phase avant l'incorporation du principe actif.
Cet abaissement de température peut être provoqué ou s'effectuer naturellement. Dans une variante on peut laisser la température s'abaisser naturellement ou abaisser la température à une température voulue en effectuant une trempe. Elle concerne également un procédé selon la revendication caractérisé en ce que l'étape c) est effectuée avant l'étape b). Dans cette variante de procédé le mélange des deux phases est effectué avant montée en température ou au cours de la montée en température mais avant que celle-ci n'atteigne la température d'inversion de phase. L'émulsion obtenue est ensuite portée à une température supérieure à la température d'inversion de phase, puis le principe actif est incorporé.
Dans une variante du procédé selon l'invention, l'émulsion obtenue est ensuite concentrée par retrait d'une partie de la phase aqueuse.
Avantageusement cette étape de concentration peut être effectuée par ultrafitration tangentielle.
Selon l'invention l'étape f) dite de trempe est réalisée par addition d'un complément de phase aqueuse portée à une température au moins inférieure à la température d'inversion de phase, et éventuellement inférieure à la température ambiante. Cette étape de refroidissement brutal et rapide permet l'abaissement de la température de l'émulsion et la réduction du temps d'exposition du principe actif à une température supérieure élevée.
Cette trempe peut également être effectuée à l'aide d'un système de refroidissement par échange thermique ou par ajout de gaz liquéfié, par exemple de l'azote.
On entend par température immédiatement supérieure à la température d'inversion de phase une température supérieure de quelques degrés, en pratique 1 ou 2°C à la température d'inversion de phase. La température d'inversion de phase du système ayant été préalablement déterminée expérimentalement par le suivi de la conductivité du système ou par l'observation visuelle.
Parmi les principes actifs susceptibles d'être encapsulés par ce procédé, on citera plus particulièrement les principes actifs liposolubles dits instables, c'est-à-dire susceptibles de se dégrader s'ils sont exposés à des températures supérieures à 40°C pendant des temps supérieurs à 30 min, ou sensibles à l'oxydation due à la présence d'eau dans la formulation, ou dégradés par des variations de pH, par le rayonnement UN. ou par la présence de produits susceptibles de provoquer des réactions parasites avec lesdits principes actifs.
Parmi les principes liposolubles susceptibles d'être encapsulés par ce procédé, on citera à titre d'exemple :
- les vitamines liposolubles ainsi que leurs dérivés, telle la famille des rétinoïdes (rétinol, rétinaldéhyde, acide rétinoïque), des caroténoïdes, le tocophérol et ses dérivés, - les Polyphénols tels les flavonoïdes (ex : isoflavonoïdes, quercetine), les stylbènes (ex : resvératrol), les catéchines (ex : epicatechine-3-gallate, epigallocatechine-3-gallate)
- les composants de parfumerie comme la vanilline, l'indol, plus généralement les huiles essentielles telles les huiles essentielles d'agrumes, de lavande
- les principes actifs pharmaceutiques liposolubles tels : Fluvastatin, Ketoprofen, Verapamil, Atenolol, Griseofulvin, Ranitidine
Dans le procédé selon l'invention l'émulsion comporte de 5 à 30 % de corps gras constituant la phase grasse et de 45 à 92 % d'eau constituant la phase aqueuse. La proportion de la phase grasse par rapport à la phase aqueuse qui lui est associée dépend de la quantité de principe actif à encapsuler et du type d'émulsion. La proportion de phase grasse peut également avoir une influence sur la taille des nanocapsules obtenues. Les constituants de la phase grasse peuvent être choisis parmi les dérivés paraffiniques ou les triglycérides plus ou moins complexes. Le choix de ces constituants va dépendre de la nature du principe actif lipophile à encapsuler mais également de leur influence potentielle sur la température d'inversion de phase voire de leur influence sur la taille des nanocapsules obtenues.
La nature du principe actif à encapsuler aura une influence sur le choix des constituants de la phase grasse car les constituants seront sélectionnés en fonction de :
- la solubilité potentielle du principe actif dans cette phase, - leur neutralité vis-à-vis du principe actif, c'est-à-dire qu'ils ne devront pas être oxydants vis-à-vis du principe actif, c'est à dire qu'ils devront présenter un indice d'acrde faible, ne pas être acide et présenter un indice d'iode faible, - leur compatibilité avec une technique d'émulsification par inversion de phase, - leur aptitude à donner une température d'inversion de phase la plus faible possible.
Lorsque la température d'inversion de phase est trop élevée, des ingrédients susceptibles d'abaisser cette température d'inversion de phase seront additionnés au milieu. En effet le caractère lipophile plus marqué de certains constituants susceptibles d'être choisis en raison par exemple de leur aptitude à solubiliser les principes actifs peut entraîner une élévation de la température d'inversion de phase car l'accentuation des liaisons hydrophobes entre l'agent tensio-actif et l'huile entraîne une augmentation de l'énergie nécessaire pour inverser le système. La polarité des constituants de la phase grasse a également une influence sur la température d'inversion de phase, plus les constituants sont polaires plus la température d'inversion de phase est augmentée. Les constituants saturés, avec un indice d'iode le plus faible possible sont par contre susceptibles de diminuer la température d'inversion de phase. Bien que le temps de séjour à une température supérieure à la température d'inversion de phase soit extrêmement court, on recherchera néanmoins à formuler des émulsions dont la température d'inversion de phase est la plus basse possible.
Les constituants de la phase grasse seront donc choisis de préférence, parmi les huiles minérales ou les substituts d'huiles minérales tel que l'isohexadécane, les silicones notamment les cyclométhicones ou le polydiméthylsiloxane, les triglycérides en C8 à C12, par exemple les triglycérides des acides capriques et capryliques et leurs mélanges.
Le choix du système émulsionnant est également un critère important ayant une influence sur la stabilité des émulsions obtenues et sur la taille des particules. Deux valeurs caractérisent un système émulsionnant, le ratio tensioactif lipophile/tensioactif hydrophile (RTL/RTH) et le pourcentage global de tensioactifs.
Les systèmes émulsionnants utilisés dans la présente invention seront choisis parmi les systèmes dont le ratio RTL/RTH est compris entre 1/1 et 1/50. Le pourcentage de tensioactif hydrosoluble sera préférentiellement compris entre 2 et 10 % et le pourcentage de tensioactif lipophile sera compris entre 1 et 5 %.
Les tensioactifs hydrosolubles sont notamment choisis parmi les esters de glycol, de glycérol, d'itol, de sorbitan, de polyéthylène glycol. Parmi les esters de polyéthylène glycol, on choisira notamment ceux dont la chaîne carbonée est comprise entre 10 et 22 atomes de carbone, et dont le nombre de monomère de polyéthylène glycol est compris entre 5 et 30. Ces tensioactifs hydrosolubles pourront aussi être choisis parmi les éthers d'alcools gras et de polyéthylène glycol dont l'alcool gras est choisi parmi ceux comprenant de 10 à 22 atomes de carbone et dont le nombre de monomère est compris entre 5 et 30.
Des tensio-actifs lipophiles seront également additionnés au mélange, ces tensio-actifs se caractérisent par leur aptitude à donner des émulsions E/H quand utilisés comme émulsionnants seuls ou majoritairement. Parmi ces émulsionnants, on citera les esters de monoglycérols, les esters de polyglycerol et d'acides gras, les émulsionnants siliconés tels les cetyl dimethicone copolyol, les esters d'acide polyhydroxystéarique et de polyéthylène glycol.
Selon un mode de réalisation de l'invention du sel peut être ajouté dans la phase aqueuse. Il a été démontré que l'ajout de sel réduit l'interaction entre les groupes polaires et l'eau et diminue l'hydrophilie du surfactif donc la CMC, de plus il produit un effet écran facilitant le rapprochement entre les groupes polaires.
D'autre part des études ont révélé que la modification de la concentration en sel entraîne un déplacement de la zone d'inversion de phase. Plus la concentration en sel augmente plus la température d'inversion de phase est basse.
D'autres constituants sont susceptibles d'être additionnés dans l'une ou l'autre des phases, on citera par exemple les conservateurs destinés à éviter le développement dans la phase aqueuse de certains microorganismes,
Les agents antioxydants sont ajoutés dans le système pour éviter l'altération de certains composés facilement oxydables dans la phase lipidique, ils sont par exemple choisis dans le groupe constitué par le butylhydroxylanisole (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT), le gallate de propyle , l'α-tocophérol, l'EDTA. On utilisera ces anti-oxydants à des concentrations variant de 0,01 à 3%, par exemple le BHT sera utilisé à des concentrations variant de 0,01 à 1 %, l'α-tocophérol à des concentrations variant de 0,1 à 3% et l'EDTA à des concentrations variant de 0,05 à 2 %.
Dans le procédé selon l'invention la vitesse d'agitation sera comprise entre 100 et 3000 tours/min En effet durant l'émulsification il se produit un équilibre dynamique entre la rupture (zones à fort cisaillement) et la coalescence (zone à faible cisaillement). La vitesse d'agitation affecte la rupture et la coalescence, cette vitesse d'agitation aura donc une influence sur la distribution de taille et sur la stabilité de l'émulsion.
Dans le procédé selon l'invention la détection de l'inversion de phase est réalisée :
- soit par visualisation de la formulation, l'organisation du système sous forme de nanoparticules se traduit visuellement par un changement d'aspect du système initial qui passe du blanc-opaque à blanc-translucide. Pour les émulsions faiblement, dispersées, l'aspect, devient, parfois bleuté au cours de l'inversion de phase,
- soit par mesure de la conductivité qui augmente lorsque l'émulsion passe d'un système Eau dans Huile à un système Huile dans Eau. En effet la conductivité augmente lorsque l'émulsion passe d'un système Eau dans Huile à un système Huile dans Eau. Une phase continue aqueuse riche en électrolytes se caractérise par une valeur élevée de la conductivité. La zone PIT est définie comme étant une zone dans laquelle la conductivité du milieu évolue d'une valeur nulle (caractérisant une phase continue huileuse) à une valeur de quelques μs/cm. Cette évolution se fait sur une plage de température que l'on appelle zone PIT.
Le diamètre des particules est mesuré par une méthode optique de mesure de la lumière appelée diffusion de la lumière, qui s'appuie sur diverses lois physiques et mathématiques dont la SPC (Spectroscopie par Corrélation de Photons). Le principe de la mesure peut être décrit comme l'étude de la vitesse des particules soumises au mouvement brownien, les petites particules vibrant beaucoup et se déplaçant rapidement alors que celles d'un diamètre plus élevé vibrent peu et se déplacent plus lentement. L'interaction d'un faisceau lumineux avec les particules permet, après modélisations mathématiques, d'approcher le diamètre des particules. La présente invention concerne également les nanocapsules lipidiques obtenues par le procédé selon l'invention dont la taille moyenne est inférieure à 300 nm et est de préférence en moyenne de 150 nm.
Des émulsions selon l'invention sont décrites ci-après.
EXEMPLE 1 :
Une phase grasse contenant les ingrédients suivants est formulée :
-acétate de tocophéryl (vitamine E acétate) 0,5 %
- Glyceryl stéarate et ceteareth-12 et ceteareth-20 et cetearyl alcool
(emulgade SEV) 3 %
- ceteareth-20 (Eumulgin B2) 2 % - isohexadecane (Arlamol HD) 6 %
- cyclomethicone (Dow Corning 345) 3 %
- butyl hydroxytoluene (BHT) 0,1 %
Une phase aqueuse contenant les ingrédients suivants est formulée :
- sel de sodium de l'EDTA (BASF (disodium EDTA) 0,5 % Eau déminéralisée 25 %
Les deux phases précédemment formulées sont chauffées jusqu'à une température de 85 °C. Les deux phases sont réunies par addition de la phase aqueuse dans la phase grasse sous agitation cisaillante à 700 rpm.
Le principe actif RETINOL, en solution dans un triglycéride d'acide caprylique, 7% est ensuite incorporé dans l'émulsion obtenue par mélange de la phase aqueuse et de la phase grasse à une température voisine de 81 ° C.
L'inversion de phase se produit à 73 °C, cette inversion de phase est repérée par une augmentation de la conductivité supérieure à 1 μS/cm.
Une phase aqueuse complémentaire contenant un conservateur le Glydant Plus Liquid (DMDM hydantoin et iodopropynyl butylcarbamate (vendue par la société LONZA Inc. (0,5%) et de l'eau 51 ,9 % est incoporée rapidement à l'émulsion contenant le RETINOL précédemment obtenue.
L'émulsion peut ensuite être concentrée par ultrafiltration tangentielle.
EXEMPLE 2 :
Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple 1 une emulsion est préparée à partir des phases suivantes. :
Phase grasse :
- PEG-30 dipolyhydroxystearate 2 %
- PEG-6 stéarate et ceteth-20 et steareth-20 6 %
- Isohexadecane 6 %
- cyclomethicone 3 % - Tocopheryl acétate 0,5 %
- Butylhydroxytoluene 0,1 %
Phase aqueuse :
- disodium EDTA 0,2 % - Eau déminéralisée 25 %
Principe actif :
RETINOL, en solution dans un triglycéride d'acide caprylique 7 %
L'inversion de phase à lieu à 71 °C.
Phase aqueuse complémentaire :
- Chlorhexidine digluconate 0,5%
- eau 49,7 %
EXEMPLE 3 :
Selon le même protocole opératoire que dans l'exemple 1 une emulsion est préparée à partir des phases suivantes. :
Phase grasse : - PEG-30 dipolyhydroxystearate 2 %
- PEG-6 stéarate et ceteth-20 et steareth-20 6 %
- Isohexadecane 6 %
- cyclomethicone 3 ù - Tocopheryl acétate 0,5 %
- Butylhydroxytoluene 0,1 %
- Caprylic/ capric triglycéride 6 %
Phase aqueuse : - disodium EDTA 0,2 %
- Eau déminéralisée 25 %
Principe actif :
RETINOL, en solution dans un triglycéride d'acide caprylique 0,33 %
L'inversion de phase à lieu à 80 °C.
Phase aqueuse complémentaire :
- Chlorhexidine digluconate 0,5% - Sodium methylparaben 0,2 %
- eau 50,17 %
Parmi les avantages du procédé selon l'invention on peut citer la taille des gouttelettes obtenues inférieure à 300 nm, qui présente les avantages suivants :
- une biodisponibilité améliorée du principe actif incorporé car la pénétration de l'émulsion est favorisée par la taille minimale des particules encapsulant le principe actif, cette biodisponibilité améliorée du principe actif incorporé, permet une concentration finale dans le produit plus faible qu'avec des systèmes d'encapsulation classiques et la diminution d'éventuels effets secondaires,
- une meilleure stabilité physique du produit fini, en effet plus la taille des particules diminue plus le système est physiquement stable en raison de la disparition des phénomènes de maturation et de coalescence, - l'obtention de systèmes monodispersés (indice de polydispersité < 0.25) la taille de nanocapsules étant homogène le mûrissement d'Oswald est limité,
- des procédés de fabrication plus rapides et plus économiques que les procédés d'émulsification classiques en raison de la diminution des énergies nécessaires.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d'encapsulation d'un principe actif liposoluble dans des nanocapsules par préparation d'une emulsion caractérisé en ce que : a) on dispose d'une phase aqueuse et d'une phase grasse, b) on élève la température des deux phases jusqu'à une température supérieure à la température d'inversion de phase, c) on effectue le mélange des deux phases, d) on incorpore le principe actif liposoluble dans la phase liposoluble, e) on laisse la température s'abaisser jusqu'à la température d'inversion de phase, f) dès que l'inversion de phase est effective et que l'émulsion est en phase continue aqueuse on trempe l'émulsion obtenue pour abaisser sa température.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu' on effectue une étape c') qui consiste à abaisser la température jusqu'à une température immédiatement supérieure à la température d'inversion de phase avant l'incorporation du principe actif
3. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'étape c) est effectuée avant l'étape b).
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'émulsion obtenue est ensuite concentrée par retrait d'une partie de la phase aqueuse.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'étape e) est réalisée par addition d'un complément de phase aqueuse portée à une température inférieure à la température d'inversion de phase.
6. Procédé selon l'un quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif est dissous dans un complément de phase grasse avant son incorporation dans le système.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les vitamines liposolubles telles que le rétinol, les rétinoïdes, la vitamine E et les caroténoïdes, les polyphénols et des composants de parfumerie.
8. Emulsion susceptible d'être obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la taille des nanocapsules est inférieure en moyenne à 300 nm.
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