EP1622865A2 - Neue bioisostere von actinonin - Google Patents

Neue bioisostere von actinonin

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Publication number
EP1622865A2
EP1622865A2 EP04731607A EP04731607A EP1622865A2 EP 1622865 A2 EP1622865 A2 EP 1622865A2 EP 04731607 A EP04731607 A EP 04731607A EP 04731607 A EP04731607 A EP 04731607A EP 1622865 A2 EP1622865 A2 EP 1622865A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen atom
heterocycloalkyl
alkyl
alkenyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04731607A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Thormann
Michael Almstetter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG, Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie filed Critical Novartis AG
Publication of EP1622865A2 publication Critical patent/EP1622865A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to new bioisosteres of the antibiotic actinonin. These new compounds are of particular interest as inhibitors of metalloproteinases.
  • Actinonin (A) is an antibiotic with antibacterial activity, which is obtained by fermentation of an actinomycete strain (US 3,240,787).
  • Actinonin inhibits numerous enzymes such as B. peptidases, metalloproteinases, enkephalinase and ACE. Actinonin has recently been described to inhibit peptide deformylase (PDF) (C. Giglione, T. Meinnel, Emerging Therapeutic Targets 2001, 5 (1), 41-57).
  • PDF peptide deformylase
  • the aim of the present invention was to provide new analogues of actinonin which are synthetically accessible in a simple manner. These compounds are of particular interest as inhibitors of metalloproteinases (especially PDF).
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 together form part of an optionally substituted cycloalkyl or heterocycloalkyl ring and
  • n 1, 2 or 3
  • alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group which has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.
  • alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups which have 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.
  • Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkynyl groups have one or two (particularly preferably one) triple bonds.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl refer to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom (preferably F or Cl), such as, for. B. the 2, 2, 2-trichloroethyl, or the trifluoromethyl group.
  • halogen atom preferably F or Cl
  • heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, Silicon or sulfur atom are replaced (preferably oxygen, sulfur or nitrogen).
  • heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as. B. acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.
  • heteroalkyl groups are groups of the formulas R a -0-Y a -, RSY-, R a -N (R b ) -Y a -, R a -CO-Y a -, R-0-CO-Y a - R a -CO-0-Y a -, R a -CO-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-Y a -
  • R a -0-CO-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CO-0-Y a -, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y a - R a -0-CO-0-Y a -, R a -N (R b ) -C ( NR d ) -N (R C ) -Y a -, R a -CS-Y a - R a -0-CS-Y a -, R a -CS-0-Y a -, R a -CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-Y a - R a -0-CS-N (R b ) -Y a -, R a -N (R b ) -CS-Y a
  • heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, diaminomethyl, di - aminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl.
  • heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyan
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (e.g. cycloalkenyl) cyclic group which has one or more rings (preferably 1 or 2) which form a skeleton which has 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 ( contains in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms.
  • N0 2 groups are replaced z.
  • Other specific examples of cycloalkyl groups are Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4.5] decanyl, norborny, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] onyl, tetralin , Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- or the Cyclohex-2-enyl group.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen) are replaced.
  • a heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms.
  • Examples are the piperidyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group and also lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.
  • alkylcycloalkyl refers to groups which, in accordance with the above definitions, contain both cycloalkyl and also alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. B. alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups.
  • An alkylcycloalkyl group preferably contains a cycloalkyl group which has one or two ring systems which form a skeleton which contains 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms and one or two alkyl , Alkenyl or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups, as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or Nitrogen) are replaced.
  • a heteroakylcycloalkyl group preferably has 1 or 2 ring systems with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of such groups are alkyl heterocycloalkyl, alkyl heterocycloalkenyl, alkenyl heterocycloalkyl, alkynyl heterocycloalkyl, heteroalkyl cycloalkyl, heteroalkyl heterocycloalkyl and heteroalkyl heterocylcloalkenyl, the cyclic groups being saturated or mono-, di- or tri-unsaturated.
  • aryl or Ar refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 (in particular 6) carbon atoms.
  • aryl (or Ar) also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.
  • heteroaryl refers to an aromatic group that has one or more rings and by one Framework is formed which contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N) contains.
  • the expression heteroaryl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups.
  • Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2, 3 "bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.
  • aralkyl refers to groups which, according to the above definitions, contain both aryl and also alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, such as, for. B. arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups.
  • aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalenes, indanone, phenylcyclopentyl, cumene, cyclo-hexylphenyl, fluorene and indane.
  • An aralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms.
  • heteroaralkyl refers to an aralkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen), ie on groups which speaking the above definitions contain both aryl or heteroaryl as well as alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups.
  • a heteroaralkyl group preferably contains one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or one Cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms, 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms being replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms.
  • Examples are aryl heteroalkyl, aryl heterocycloalkyl, aryl heterocycloalkenyl, arylalkyl heterocycloalkyl, aryl alkenyl heterocycloalkyl, arylalkynyl heterocycloalkyl, arylalkyl heterocycloalkenyl, heteroarylalkyl,
  • This expression further refers to groups that are substituted by unsubstituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ⁇ -C 6 heteroalkyl, C 3 -C ⁇ 0 cycloalkyl, C 2 -C 9 heterocycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, -C-C 9 heteroaryl, C 7 -C ⁇ 2 aralkyl or C 2 -Cn heteroaralkyl groups are substituted.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compounds of the formula (I) are salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; or salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid.
  • Compounds of formula (I) can be solvated, in particular hydrated. The hydration can e.g. occur during the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature of the initially anhydrous compounds of formula (I).
  • compositions according to the present invention contain at least one compound of the formula (I) as active ingredient and optionally excipients and / or adjuvants.
  • the pro-drugs (e.g. BRB Silverman, Medicinal Chemistry, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, p. 361ff), which are also the subject of the present invention, consist of a compound of the formula (I) or (II) and at least one pharmacologically acceptable protective group which is split off under physiological conditions, for example a hydroxyl, alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group, for example a methoxy, ethoxy , Benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.
  • a hydroxyl, alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group for example a methoxy, ethoxy , Benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.
  • the present invention also relates to the therapeutic use of the compounds of the formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates, and also formulations and pharmaceutical compositions.
  • the present invention also relates to the use of these active substances for the production of medicaments for the prevention and / or treatment of diseases, in particular those which are mediated by PDF.
  • compounds of formula (I) are administered using known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent.
  • Administration can e.g. done in one of the following ways: oral, e.g. as coated tablets, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, e.g. as an injectable solution; rectally as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally.
  • oral e.g. as coated tablets, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions
  • parenterally e.g. as an injectable solution
  • rectally as suppositories rectally as suppositories
  • the product can be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic pharmaceutical carrier substances, for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearin acid or its salts, dry skimmed milk and the like.
  • pharmacologically inert, inorganic or organic pharmaceutical carrier substances for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearin acid or its salts, dry skimmed milk and the like.
  • drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols can be used.
  • drug carriers such as water, alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, polyols, glycerin, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils can be used.
  • pharmaceutical carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols can be used.
  • Compressed gases suitable for this purpose such as oxygen, nitrogen and carbon dioxide, can be used for aerosol formulations.
  • the pharmaceutically usable agents can also contain additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bioisostere des Antibiotikums Actinonin der allgemeinen Formel (I). Diese neuen Verbindungen sind insbesondere als Inhibitoren von Metalloproteinasen von Interesse.

Description

Neue Bioisostere von Actinonin
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bioisostere des Antibiotikums Actinonin. Diese neuen- Verbindungen sind insbesondere als Inhibitoren von etalloproteinasen von Interesse.
Actinonin (A) ist ein Antibiotikum mit antibakterieller Aktivität, das durch Fermentation eines Aktinomyzeten- Stammes gewonnen wird (US 3,240,787).
H (A)
Actinonin hemmt zahlreiche Enzyme wie z. B. Peptidasen, Metalloproteinasen, Enkephalinase und ACE. Vor kurzem wurde beschrieben, dass Actinonin Peptid Deformylase (PDF) inhibiert (C. Giglione, T. Meinnel, Emerging Therapeutic Targets 2001, 5(1), 41-57).
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Analoga von Actinonin bereitzustellen, die synthetisch auf einfachem Wege zugänglich sind. Diese Verbindungen sind vor allem als Inhibitoren von Metalloproteinasen (insbesondere von PDF) von grossem Interesse.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcyclo- alkyl-, Heteroalkylcycloalkyl- , Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist.
R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist.
R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist.
R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist.
R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist. R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl- cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist
oder zwei der Reste R1, R2, R3, R4 und R6 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrings sind und
n gleich 1, 2 oder 3 ist,
oder ein pharmazeutisches akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlen- stoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe .
Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstof gruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf. Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2 , 2 , 2-Trichlorethyl- , oder die Trifluormethylgruppe.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) . Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl , Acyloxy, Acyloxyalkyl , Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy .
Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-0-Ya-, R-S-Y-, Ra-N(Rb) -Ya-, Ra-CO-Ya-, R-0-CO-Ya- Ra-CO-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CO-Ya-
Ra-0-CO-N(Rb) -Ya-, Ra-N(Rb) -CO-0-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-N (Rc) -Ya- Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb) -C(=NRd) -N(RC) -Ya-, Ra-CS-Ya- Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CS-Ya- Ra-0-CS-N(Rb) -Ya-, Ra-N (Rb) -CS-0-Ya- , Ra-N (Rb) -CS-N (Rc) -Ya- Ra-0-CS-0-Ya-, Ra-S-C0-Ya-, Ra-C0-S-Ya-, Ra-S-C0-N (Rb) -Ya- Ra-N(Rb) -CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-C0-S-Ya- Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N (Rb) -Ya- Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS~S-Ya- , wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl-, eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6- Alkinylgruppe ; Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-Ce-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine d-C6-Alkyl- , eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C2-C6-Alkinylgruppe und Ya eine direkte Bindung, eine Cχ-C6-Alkylen- , eine C2-C6-Alkenylen- oder eine C2-C6- Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl , Methoxyethyl , Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propyl- aminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylamino- ethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl . Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thio- cyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitril- gruppen.
Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, = H oder
N02-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl- , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- , Spiro[4,5]- decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- , Cyclo- hexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo [4.3.0] onyl- , Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl- , Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl- , Urotropinyl- , Pyrrolidinyl- , Tetrahydrothiophenyl- , Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro- furyl-, Oxacyclopropyl- , Azacyclopropyl- oder 2- Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.
Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl- , Alkylcycloalkenyl- , Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevor- zugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringsysteme aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl- , Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl , Alkylheterocycloalkenyl, Alkenyl-heterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl , Heteroalkyl-cycloalkyl, Hetero- alkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl , wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.
Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Koh- lenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxy-phenyl-Gruppe.
Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder N02-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl- , Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl- , Pyridazinyl- , Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2 , 3 " -Bifuryl- , 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl- Gruppen.
Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl- , Aryl- alkinyl-, Arylcycloalkyl- , Arylcycloalkenyl- , Alkylaryl- cycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, lH-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cyclo- alkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die ent- sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocyclo- alkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Hetero- aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinyl-gruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.
Beispiele sind Arylheteroalkyl- , Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl- , Aryl- alkenylheterocycloalkyl- , Arylalkinylheterocyclo-alkyl- , Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-,
Heteroarylalkenyl- , Heteroarylalkinyl- , Heteroarylhetero- alkyl-, Heteroarylcycloalkyl- , Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl- , Heteroarylheterocycloalken- yl-, Heteroarylalkylcycloalkyl- , Heteroarylalkylhetero- cycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl- , Hetero- arylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkyl- heterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochi- nolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- , 4-Methyl- pyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl- , 4-Ethoxyphenyl- , 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe. Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcyclo- alkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, H2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind.
Der Ausdruch "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =0, SH, =S, NH2, =NH oder N02-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Cι-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Cι-C6 Heteroalkyl-, C3-Cι0 Cycloalkyl-, C2-C9 Heterocycloalkyl-, C6-Cι0 Aryl-, Cι-C9 Heteroaryl-, C7-Cι2 Aralkyl- oder C2-Cn Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der
Verbindungen der Formel (I) umfasst.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R1 ein Wasserstoffatom ist. Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R2 ein Wasserstoffatom ist.
Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I)-, wobei n gleich 1 ist .
Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R3 ein Wasserstoffatom ist.
Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , wobei R6 ein Wasserstoffatom ist.
Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzep- tablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milch-säure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
Die Pro-Drugs (z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff) , die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder (II) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Hydroxy, Alkoxy- , Aralkyloxy- , Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Methoxy- , Ethoxy- , Benzyloxy- , Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe .
Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) , ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere solche, die durch PDF vermittelt werden, ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht . Die Verabreichung kann z.B. auf einem der folgenden Wege erfolgen: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare
Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Sili- cagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearin- säure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl . Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittel- trägerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emul- gatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
Verbindungen der Formel (I) können über eine Ugi-3- Komponentenreaktion (z. B. A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) mit anschliessender Umwandlung des eingesetzten Esters in die Hydroxamsäure hergestellt werden:
Beispiele
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
1 mmol Isonitril (II) , 1 mmol Carbonylverbindung (III) und 1 mmol Aminosäurederivat (IV) werden in 5 ml Methanol gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt . Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators wie z. p-Toluolsulfonsäure oder BF3 * Et20 durchgeführt werden. Anschliessend werden 10 Äquivalente Hydroxylamin (50% in H20) zugegeben und erneut 12 Stunden gerührt . Nach Entfernung des Lösungsmittels werden gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und das gewünschte Produkt anschliessend mittels HPLC gereinigt. Die folgenden Verbindungen wurden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt und mittels HPLC-MS bzw. LCMS-CLND charakterisiert.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
wobei
R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyclo- alkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- , Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist
oder zwei der Reste R1, R2, R3, R4 und R6 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrings sind und
n gleich 1, 2 oder 3 ist,
oder ein pharmazeutisches akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 , wobei R2 ein Wasser- Stoffatom ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n gleich 1 ist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 ein Wasserstoffatom ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.
8. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Inhibierung von Metalloproteinasen.
9. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Inhibierung von Peptid Deformylase (PDF) .
10. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Metalloproteinase-Aktivität vermittelt werden.
11. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Peptid Deformylase (PDF) Aktivität vermittelt werden.
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