EP1641777A1 - Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung - Google Patents

Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung

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Publication number
EP1641777A1
EP1641777A1 EP04734662A EP04734662A EP1641777A1 EP 1641777 A1 EP1641777 A1 EP 1641777A1 EP 04734662 A EP04734662 A EP 04734662A EP 04734662 A EP04734662 A EP 04734662A EP 1641777 A1 EP1641777 A1 EP 1641777A1
Authority
EP
European Patent Office
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substituted
unsubstituted
crc
alkyl
indol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04734662A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Gerlach
Tilmann Schuster
Peter Emig
Peter Schmidt
Silke Bassner
Eckhard Günther
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from EP04011598A external-priority patent/EP1595878A1/de
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Priority to EP04734662A priority Critical patent/EP1641777A1/de
Publication of EP1641777A1 publication Critical patent/EP1641777A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to new indole derivatives with improved biological activity, improved tolerance and improved oral bioavailability, which are used as medicaments for the treatment of tumor diseases, in particular in the case of drug resistance to other active substances and in metastatic carcinoma.
  • tumor inhibitors The effect of tumor inhibitors is based on a wide variety of mechanisms and is only partially known. It is not uncommon for new mechanisms of action to be found for known tumor drugs. This is also to be expected for the compounds according to the invention. Many tumor drugs work through mechanisms such as blocking the cell's cell division mechanism, preventing the tumor from being supplied with nutrients and oxygen (anti-angiogenesis), preventing metastasis, preventing the reception and transmission of growth signals to the tumor cell or the Forcing the tumor cell into programmed cell death (apoptosis).
  • Indole derivatives find a wide variety of uses as pharmacodynamically active compounds and as synthesis components in pharmaceutical chemistry.
  • indol-3-yl derivatives with antitumor activity which are associated with numerous groups and others. can also be substituted with 2-, 3-, 4- and 8-quinoline or 2-, 3-, 4-, 5- and 6-pyridine residues.
  • a 2-methyl-8-quinolinyl group is mentioned as a substituent on the amide group. However, no biological properties are mentioned.
  • WO 02/08225 A1 describes 2- (1 H-indol-3yl) -2-oxoacetamide derivatives with an anti-tumor effect against solid tumors.
  • specific embodiments with quinoline, pyridopyrazine or indazolyl residues are not given.
  • Patent specification WO 00/67802 describes indoI-3-glyoxylamides which are substituted with higher-chain fatty acids as potential antitumor agents.
  • specific embodiments with quinoline, pyridopyrazine or indazolyl radicals are not given. No biological data are also given for such exemplary embodiments.
  • N-heterocyclic indolylglyoxylamides are described as orally active compounds with antitumoral activity. However, details of the mechanism of action are not given.
  • Glyoxylamidindole and their use as medicines for the anti Tumor treatment described.
  • Their general formula includes 6-quinoline derivatives.
  • 6-quinoline residue two examples with 6-quinoline residue are named as exemplary embodiments and supported with biological results.
  • specific embodiments with pyridopyrazine or indazolyl radicals are not given.
  • New indolylgloxamides are described in US application US03 / 0181482A1.
  • the compounds according to the invention are described here as antitumor agents with cytotoxic activity and as angiogenesis inhibitors.
  • a 6-quinoline derivative is shown as an exemplary embodiment (compound 3; p.10) and supported with antiproliferative data (see p. 19; Table 1 a, 1 b) and antiangiogenic properties (see p. 20).
  • specific embodiments with pyridopyrazine or indazolyl radicals are not given.
  • One object of the invention is to provide cytotoxic substances with combined mechanisms of action which can be used to treat a large number of tumors, in particular in the case of active substances. resistance to other drugs and metastatic carcinomas. suitable.
  • R for one or more heteroatoms selected from the group N,
  • R1 unsubstituted or substituted alkyl aryl
  • R2 (i) hydrogen
  • (CrC 6 ) -alkylcarbonyl preferably acetyl, propionyl, (-C-C 6 ) -alkoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,
  • X, Y mean oxygen or sulfur
  • R represents an unsubstituted or substituted 2-, 3-, 4-, 5- or 6-pyridyl group and R1-R6 has the above-mentioned meaning
  • R7 must not be an acetyl radical or a te / f-butyloxycarbonyl group.
  • Another object of the invention are indole derivatives of
  • R1 unsubstituted or substituted alkyl aryl
  • X, Y mean oxygen or sulfur
  • the present invention is a further development of the invention described in WO 02/10152. It was found that when the 2-methyl-6-quinolyl group was replaced by unsubstituted or substituted 2-, 3-, 6-, 7- and 8-pyridopyrazinyl, unsubstituted or substituted 3-, 4-, 5-, 6- and 7-indazolyl, show an improved antiproliferative effect on various tumor cell lines.
  • the compounds according to the invention have a strong cytotoxic effect which can be based on a wide variety of mechanisms.
  • a mechanism of the compounds according to the invention which is proven in the invention is based on the inhibition the tubulin polymerization and on the inhibition of topoisomerase II. This leads to a cell locking of tumorigenic cells in the G2M phase.
  • the compounds according to the invention induce apoptosis.
  • the compounds according to the invention have improved water solubility and thus also improved oral bioavailability.
  • the possibility of a lower, longer-lasting and better tolerated medication with antitumor effect is to be opened than with the classic cytostatics.
  • the disadvantageous development of resistance is to be avoided.
  • the increase in activity achieved with the indole derivatives according to the invention is intended to make drug consumption more effective.
  • Indole derivative of the formula I R unsubstituted 5-quinolyl, unsubstituted 6-quinolyl or unsubstituted 7-quinolyl and R7 acetyl or propionyl.
  • Indole derivative of the formula IR unsubstituted 5-quinolyl, unsubstituted 6-quinolyl or unsubstituted 7-quinolyl and R7 methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propionoxycarbonyl.
  • alkyl encompasses acyclic saturated or unsaturated hydrocarbons, which can be straight-chain or branched.
  • substituted in the sense of this invention, insofar as not explicitly defined above, means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-cycloalkyl , OH, O-alkyl, where multiply substituted radicals are to be understood as meaning those which are substituted several times, for example twice or three times, on different or on the same atoms, for example three times on the same C atom as in the case of -CF 3 , -CH 2 CF 3 or at different positions as in the case of -CH (OH) -CH 2 - CH 2 -CHCl 2.
  • the multiple substitution can be carried out with the same or different substituents.
  • alkyl aryl means (CC 6 ) alkyl (C 6 -C 4 ) aryl and preferably (C 1 -C 6 ) alkyl-C 6 aryl.
  • one or more times substituted means the one or more times, for example two, three or four times substitution of one or more Hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, OH, O-alkyl, CF 3 , alkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, (C 6 -C ⁇ o) aryl - (CRC6) alkyl and / or heterocyclyl, on one or possibly different atoms (where a substituent may in turn be substituted).
  • the multiple substitution takes place with the same or with different substituents.
  • one or more times substituted means the one or more, for example, two, three or four times substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system F, Cl, Br, I, nitro, amino, -CC 6 alkyl, preferably methyl, mono- (CrC 6 ) alkylamino, di (-C 6 ) alkylamino, hydroxy, -C 6 alkoxy , Benzyloxy, carboxy, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, (CrC 6 ) - alkoxycarbonylamino or mono- or polysubstituted with fluorine (CC 6 ) - alkyl, preferably trifluoromethyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl and / or (C 6 -C ⁇ o) -aryl- (-C-C 6 ) - alkyl on one or possibly different
  • Formula I have at least one center of asymmetry, they can be in the form of their racemates, in the form of the pure enantiomers and / or diastereomers or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereomers.
  • the mixtures can be present in any mixing ratio of the stereoisomers. If possible, the compounds of the invention may be in the form of the tautomers.
  • the compounds of the general formula I according to the invention which have one or more centers of chirality and which occur as racemates can be separated into their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers, by methods known per se.
  • the separation can be carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as, for example, an optically active alcohol, and subsequent elimination of the rest.
  • the compounds of general formula I according to the invention if they contain a sufficiently acidic group, such as the carboxy group, can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic and / or organic bases.
  • Suitable inorganic bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and organic bases are ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dibenzylethylene diamine and lysine.
  • the stoichiometry of the salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • the compounds of general formula I according to the invention if they have a sufficiently basic group, such as a secondary or tertiary amine, can be converted into salts with inorganic and organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferably of the general structure I with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid , Grape acid, malic acid, embonic acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the salts formed include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, methanesulfonates, sulfoacetic acid, tosylates, carbonates, bicarbonates, formates, acetates, triflates, oxalates, malonates, maleates, succinates, tartrates, malates, embonates, mandelates, fumarates, lactates, citrates and glutates.
  • the stoichiometry of the salts formed of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.
  • solvates and in particular hydrates of the compounds I according to the invention can be obtained by crystallization from a solvent or from aqueous solution.
  • One, two, three or any number of solvate or water molecules can combine with the compounds according to the invention to form solvates and hydrates.
  • chemical substances form solids which are in various order states, which are referred to as polymorphic forms or modifications.
  • the different modifications of a polymorphic substance can differ greatly in their physical properties.
  • the compounds of general formula I according to the invention can exist in various polymorphic forms, certain modifications being metastable.
  • Both the compounds of formula I and their salts are biologically active.
  • the compounds of formula I can be administered in free form or as salts with physiologically acceptable acids or bases.
  • the compounds of the general formula can be administered orally, rectally, buccally (e.g. sublingually), parenterally (e.g. subcutaneously, intramuscularly, intradermally or intravenously), topically or transdermally.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one of the compounds of the formula I or their salts with physiologically tolerable inorganic or organic acids and, if appropriate, pharmaceutically usable excipients and / or diluents or auxiliaries.
  • These drugs are used for the treatment of tumor diseases, in particular for the treatment of tumor diseases with drug resistance to other active substances and / or for tumor diseases with metastatic carcinoma.
  • Suitable forms of application are, for example, tablets, tablets, capsules, solutions for infusion or ampoules, suppositories, plasters, inhalable powder preparations, suspensions, creams and ointments.
  • the compounds of the invention can also in a microparticulate z. B. be dispersed nanoparticulate composition.
  • the compounds according to the invention lock dividing cells in the G2 / M phase
  • the compounds according to the invention induce apoptosis; •
  • the compounds according to the invention are notable for strong antitumor in vivo activities with, in addition, improved tolerances;
  • the compounds of the formula I according to the invention are active in vitro on mdr-resistant Zeil lines, in contrast to paclitaxel, vincristine, doxorubicin or etoposide;
  • the compounds (1), (4) and (11) are compounds, the radical R7 being hydrogen.
  • the compounds (2), (3), (5) and (6) to (8) contain as group R7 an alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl group.
  • the starting compounds II, III and IV are either commercially available or can be prepared by methods known per se.
  • the starting materials II, III and IV are valuable intermediates for the preparation of the indole derivatives of the formula I according to the invention.
  • reaction parameters to be used are known to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • stages 1, 2 and 3 which are based on the synthesis schemes 1 and 2, the following compounds were synthesized, which can be seen from the following overview by specifying the respective chemical name.
  • the compounds according to the invention were characterized analytically by their melting points or by 1 H-NMR spectroscopy and / or mass spectroscopy.
  • the chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) or synthesized.
  • Example 1 (implementation according to scheme 1. 1st stage):
  • Example 2 (implementation according to stage 2 of scheme 1):
  • Example 17 Antiproliferative effect on various tumor cell lines
  • the substances 1, 2, 4, 9, 11, 12, 13 and 15 were examined for their anti-proliferative activity in a proliferation test on established tumor cell lines (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833).
  • the test used determines the cellular dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human glioblastoma cell line SF-268 (NCI 503138) and the lung carcinoma cell line NCI- H460 (NCI 503473).
  • V comparative substance
  • Table 1 Inhibition of proliferation of the substances according to the invention in the XTT cytotoxicity test on human tumor cells
  • substances 1, 2, 4 and 11 against multi-drug-resistant cell lines were examined in comparison to the non-resistant wild-type cell lines.
  • the cell lines examined are the murine L1210, the acute myeloid leukemia cell line LT12 and the resistant lines L1210 / mdr and LT12 / mdr.
  • murine P388 cell line methyl-cholanthrene-induced lymphoid neoplasm
  • the doxorubicin-resistant P388 were used as test systems.
  • Table 2 Inhibitory effects of the substances in the XTT proliferation test on human tumor cell lines.
  • the substances 1, 2, 4 and 11 show a very potent inhibitory effect on all cell lines tested, while in the case of the classic tubulin-inhibitory substances such as paclitaxel or vincristine also in the topoisomerase II Inhibitors (doxorubicin, mitoxantrone, etoposide) show an at least greatly reduced effect on the MDR1-resistant cell lines.
  • the classic tubulin-inhibitory substances such as paclitaxel or vincristine also in the topoisomerase II Inhibitors (doxorubicin, mitoxantrone, etoposide) show an at least greatly reduced effect on the MDR1-resistant cell lines.
  • Substances 1, 4, 9, 11, 12, 13 and 15 were tested in an in vitro test for inhibition of the polymerization of bovine tubulin (DM Bollag et al. Cancer Res. 1995, 55, 2325-2333).
  • tubulin purified by cycles of polymerization and depolymerization is used, which is brought to polymerization by adding GTP and heating.
  • the EC are given 5 o values of polymerization inhibition of tubulin with 30% associated proteins (MAPs).
  • Table 3 Inhibition of tubulin polymerization. Average of two independent tests.
  • Substance 1 was tested in two different in vitro tests for the inhibition of topoisomerase II.
  • kDNA is treated with human DNA topoisomerase II in the absence or presence of the test compounds.
  • Compound 1 according to the invention was tested at three different concentrations (100, 31.6 and 10 ⁇ M).
  • m-amsacrine m-Amsa
  • paclitaxel paclitaxel
  • vincristine were used at a respective concentration of 100 ⁇ M.
  • reaction batches are placed in the heating block preheated to 37 ° C. and incubated at 37 ° C. for 10 minutes. The incubation is stopped after the addition of 4 ⁇ L 5x stop buffer and the substance is subsequently extracted with CIA. Then 20 vL of the supernatant are applied to a 1% agarose gel with 0.25 g / mL ethidium bromide and separated for 1 h at 100V. Finally, the gel is photographed under UV excitation (see Figure 1). The inhibition of the decatenation of kDNA is quantified using the GelPro ® analyzer software (see FIG. 2). • pRYG relaxation assay for testing topoisomerase II activity:
  • Compound 1 according to the invention was tested at three different concentrations (100, 31.6 and 10 ⁇ M).
  • the reference compounds m-amsacrine, paclitaxel (Taxol) and vincristine were used at concentrations of 316 and 100 ⁇ M.
  • the cell cycle includes the development of the cell from one cell generation to the next.
  • the cell During the resting phase (GO) and pre-synthetic phase (G1) the cell has a diploid chromosome set (2c).
  • S the amount of DNA is increased by replication.
  • G2M pre-critical phase
  • M the reduplicated chromosome population
  • the subsequent, short-lasting mitosis phase (M) the reduplicated chromosomes are evenly divided into two daughter cells, which then each show a diploid DNA content and are in the G01 phase, so that the cell cycle can start again.
  • KB / HeLa cells were treated with the test substances in different concentrations (0.1-1000 nM) for 24 hours at 37 ° C.
  • Mitoxantron 25.3 Table 4: Inhibitory concentration for a 50% portion of the cells in the G2 / M phase.
  • the compounds 1, 2, 4 and 11 according to the invention have comparable activities to the reference compounds paclitaxel and mitoxantrone.
  • Compounds 1 and 2 according to the invention are distinguished in comparison to compounds 10 and 14 by improved water solubilities.
  • Example 24 in vivo activity
  • Example 25 in vivo activity

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind Indol-Derivate, die als Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere bei Arzneimittelresistenz gegen andere Wirkstoffe und bei metastasierendem Karcinom eingesetzt werden.

Description

Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
[0001] _ Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indol-Derivate mit verbesser- ter biologischer Wirkung, verbesserter Verträglichkeit und verbesserter oraler Bioverfügbarkeit, die als Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere bei Arzneimittelresistenz gegen andere Wirkstoffe und bei metastasierendem Karcinom eingesetzt werden.
[0002] Die Behandlung von Krebskrankheiten hat in der Medizin eine große
Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Krebstherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Onkologie bzw. der Grundlagenforschung zur Krebstherapie in letzter Zeit erschienen sind.
[0003] Die Wirkung der Tumorhemmstoffe beruht hierbei auf den unterschiedlichsten Mechanismen und ist nur zum Teil bekannt. Es ist nicht ungewöhnlich, dass für bekannte Tumormedikamente neue Wirkmechanismen gefunden werden. Auch für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist dies zu erwarten. Viele Tumormedikamente wirken über Mechanismen wie die Blockade des Zellteilungsmechanismus der Zelle, die Unterbindung der Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff (Antiangiogenese), die Verhinderung der Metastasie- rung, die Verhinderung des Empfangs und der Weiterleitung von Wachstumssig- nalen an die Tumorzelle oder die Abdrängung der Tumorzelle in den programmierten Zelltod (Apoptose).
[0004] Aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen u.a. der Wechselwirkung mit unterschiedlichen intrazellulären Targets werden die klinisch relevanten Cytostatika häufig in Kombination gegeben, um synergistische Therapieeffekt zu erzielen. [0005] Indolderivate finden als pharmakodynamisch aktive Verbindungen und als Synthesebausteine in der pharmazeutischen Chemie eine vielfältige Verwendung.
[0006] In den Dokumenten W099/51224 A1 und WO01/22954 A1 werden lndol-3-yl-Derivate mit Antitumorwirkung, die mit zahlreichen Gruppen u.a. auch mit 2-, 3-, 4- und 8-Chinolin- oder 2-,3-,4-,5- und 6-Pyridin-Resten substituiert sein können, beschrieben. In Beispiel 60 wird eine 2-Methyl-8-Chinolinyl-Gruppe als Substituent an der Amidgruppe genannt. Es werden jedoch keine biologischen Eigenschaften genannt.
[0007] In der W099/55696 A1 werden substituierte Hydroxyindole als
Phosphodiesterase 4-Inhibitoren beschrieben. Eine antitumorale Aktivität für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist weder beschrieben noch nahegelegt.
[0008] In der WO 02/08225 A1 werden 2-(1 H-lndol-3yl)-2- oxoacetamidderivate mit Antitumorwirkung gegenüber soliden Tumoren beschrieben. Konkrete Ausführungsbeispiele mit Chinolin-, Pyridopyrazin- bzw. Indazolyl- resten werden jedoch nicht angeführt.
[0009] In der Patentschrift WO 00/67802 werden lndoI-3-glyoxylamide, die mit höherkettigen Fettsäuren substituiert sind, als potentielle Antitumormittel beschrieben. Konkrete Ausführungsbeispiele mit Chinolin-, Pyridopyrazin- bzw. Indazolylresten werden jedoch nicht angeführt. Auch werden zu solchen Ausfüh- rungsbeispielen keine biologischen Daten angegeben.
[0010] In der Publikation von W.-T. Li et al. (J. Med. Chem. 2003, 46, 1706 ff.) werden N-Heterocyclische Indolylglyoxylamide als oral aktive Verbindungen mit antitumoraler Aktivität beschrieben. Angaben zum Wirkmechanismus werden jedoch nicht gemacht.
[0011] In der Patentanmeldung WO03/022280 A2 werden 3-
Glyoxylamidindole und deren Verwendung als Arzneimittel für die Anti- Tumorbehandlung beschrieben. Unter deren allgemeine Formel fallen unter anderem 6-Chinolin-Derivate. Darüber hinaus werden zwei Beispiele mit 6-Chinolinrest als Ausführungsbeispiele benannt und mit biologischen Ergebnissen belegt. Konkrete Ausführungsbeispiele mit Pyridopyrazin- bzw. Indazolylresten werden jedoch nicht angeführt.
[0012] In der US-Anmeldung US03/0181482A1 werden neue Indolylgloxy- lamide beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hierbei als Antitumormittel mit cytotoxischer Aktivität und als Angiogenese-Inhibitoren be- schrieben. Darüber hinaus wird ein 6-Chinolinderivat als Ausführungsbeispiel (Verbindung 3; S.10) gezeigt und mit antiproliferativen Daten (s. S.19; Table 1 a, 1 b) und antiangiogenetischen Eigenschaften (s. S. 20) belegt. Konkrete Ausführungsbeispiele mit Pyridopyrazin- bzw. Indazolylresten werden jedoch nicht angeführt.
[0013] Die WO 02/10152 A2 der Anmelderin beschreibt bereits eine andere
Klasse von Indol-Derivaten für die Behandlung von Tumoren. Unter anderem wurde hier der Wirkstoff N-(2-Methyl-6-chinolyl)-[1 -(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]- glyoxylsäureamid auf seine anti-proliferative Wirkung an verschiedenen Tumor- Zelllinien getestet.
[0014] Klinisch erprobte Verbindungen, die entweder an die Mikrotubuli binden (Paclitaxel, Vincristine) oder die Topoisomerase II inhibieren (Doxorubicin, Etoposide, Mitoxantron) , werden gegenwärtig in der Krebstherapie u.a. gegen Brust-, Eierstock-, Magen-, Lungenkrebs, beim Kaposi-Sarkom als auch bei Leukämien erfolgreich eingesetzt. Ihr Einsatz wird jedoch durch das Auftreten von Arzneimittel-Resistenzen als auch durch schwerwiegende neurologische, gastroin- testinale, cardiovaskuläre und hepatische Nebenwirkungen limitiert.
[0015] Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist es nun, zytotoxi- sche Substanzen mit kombinierten Wirkmechanismen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung einer Vielzahl von Tumoren, insbesondere bei Wirkstoff- resistenzen gegen andere Arzneimittel und bei metastasierenden Karcinomen. eignen.
[0016] Diese Aufgabe wird gelöst durch Indol-Derivate der allgemeinen
Formel I
Formel I
worin
R: für einen oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N,
O und S enthaltenden gesättigten, ungesättigten oder aromatischen direkt mit dem Amidstickstoff verbundenen substituierten oder unsubstituierten (C2-Cι )- Heterocyclus steht, wobei der Heterocyclus vorzugsweise
(i) unsubstituiertes oder substituiertes 5-,6-,7-Chinolyl, (ii) unsubstituiertes oder substituiertes 2-, 3-, 6-, 7- und 8-
Pyridopyrazinyl, (iii) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4-, 5-, 6- und 7-lndazolyl, (iv) unsubstituiertes oder substituiertes 2-,3-,4-,5- und 6-Pyridyl, (v) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4- und 5-lsoxazolyl bedeu- tet,
(vi) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4- und 5-lsothiazolyl bedeutet,
R1 : unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Aryl, R2: (i) Wasserstoff,
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC6)-Alkyl,
R3-R6: (i) Wasserstoff
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C6)-Alkyl,
(iii) unsubstituiertes oder substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl,
(iv) Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino, Di-(CrC )-Alkylamino,
(v) Halogen, (vi) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe,
(vii) Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(Cι-Ce)-Alkyl,
(viii) (C C6)-Alkylcarbonyl,
(ix) Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxy-(CrC6)-Alkyl oder (d- C6)-Alkoxycarbonyl-(CrC6)-Alkyl,
(x) Hydroxy,
(xi) -(C C6)-Alkoxy,
(xii) Aryl-(CrC4)-Alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy,
(xiii) (CrC6)-Alkoxycarbonylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonylamino-(Cr C6)-Alkyl ,
R7:
(CrC6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, Propionyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
und
X,Y: Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantio- mere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon. Für den Fall, dass R für eine unsubstituierte oder substituierte 2-,3-,4-,5- oder 6- Pyridyl-Gruppe steht und R1-R6 o.g. Bedeutung hat, darf R7 in diesem Falle nicht für einen Acetyl-Rest oder eine te/f-Butyloxycarbonylgruppe stehen.
[0017] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Indol-Derivate der
Formel I, worin
Formel I
R: direkt mit dem Amidstickstoff verbundenes
(i) substituiertes 6-Chinolyl, unsubstituiertes oder substituiertes 7- Chinolyl, wobei 2-Methyl-6-Chinolyl ausgeschlossen ist, wobei wenn X ein Schwefelatom ist, R auch nicht substituiertes 6- Chinolyl sein kann.
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes 2-, 3-, 6-, 7- und 8- Pyridopyrazinyl,
(iii) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4-, 5-, 6- und 7-lndazolyl,
R1: unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Aryl,
R2 Wasserstoff
R3-R6:
(xiv) Wasserstoff
(xv) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC6)-Alkyl,
(xvi) unsubstituiertes oder substituiertes (C3-C )-Cycloalkyl, (xvii) Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino, Di-(Cι-C4)-Alkylamino,
(xviii) Halogen,
(xix) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (CrC4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe, (xx) Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(CrC6)-Alkyl,
(xxi) (Cι-C6)-Alkylcarbonyl, (xxii) Carboxyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxy-(C C6)-Alkyl oder (C
C6)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-Alkyl, (xxiii) -(CrC6)-Alkoxy, (xxiv) Aryl-(Cι-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy,
(xxv) (CrCβJ-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino-(Cr
C6)-Alkyl
und
R7 Wasserstoff
X, Y: Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantio- mere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon.
[0018] Die vorliegende Erfindung ist eine Weiterentwicklung der Erfindung, die in der WO 02/10152 beschrieben ist. Es wurde festgestellt, dass die Indol- Derivate bei Austausch der 2-Methyl-6-chinolyl-Gruppe gegen unsubstituiertes oder substituiertes 2-, 3-, 6-, 7- und 8-Pyridopyrazinyl, unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4-, 5-, 6- und 7-lndazolyl, eine verbesserte antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumor-Zelllinien zeigen.
[0019] Es wurde weiterhin festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke zytotoxische Wirkung ausüben, die auf den unterschiedlichsten Mechanismen beruhen kann. Ein in der Erfindung nachgewiesener Mechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht auf der Inhibierung der Tubulinpolymerisation und auf der Inhibierung der Topoisomerase II. Dies führt zu einer Zeil-Arretierung von tumorigenen Zellen in der G2M-Phase. Darüber hinaus induzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen Apoptose.
[0020] Es wurde weiterhin festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verbesserte Wasserlöslichkeit und somit auch eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit besitzen.
[0021] Ferner konnte für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ver- besserte in vivo Aktivität bei zugleich besserer Verträglichkeit durch Einführung eines Acetyl-Restes als R7-Rest gezeigt werden.
[0022] Mit der in der Erfindung beschriebenen Stoffklasse soll die Möglichkeit einer niedrigeren, länger anhaltenden und besser verträglichen Medikation mit Antitumorwirkung eröffnet werden als mit den klassischen Cytostatika. Insbesondere soll die nachteilige Resistenzbildung, wie sie von vielen Antitumormitteln bekannt ist, umgangen werden. Die mit den erfindungsgemäßen Indolderivaten erzielte Wirkungsverstärkung soll den Arzneimittelverbrauch effektiver gestalten. Darüber hinaus sollte es möglich sein, die Behandlung auf therapieresistente Fälle auszudehnen.
[0023] In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet bei dem Indol-
Derivat der Formel I R1 4-Chlorbenzyl, R2-R6 Wasserstoff, R Heterocyclus und R7 Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl.
[0024] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet bei dem
Indol-Derivat der Formel I R nicht substituiertes 5-Chinolyl, nicht substituiertes 6- Chinolyl oder nicht substituiertes 7-Chinolyl und R7 Acetyl oder Propionyl.
[0025] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet bei dem
Indol-Derivat der Formel I R nicht substituiertes 5-Chinolyl, nicht substituiertes 6- Chinolyl oder nicht substituiertes 7-Chinolyl und R7 Methoxycarbonyl, Ethoxycar- bonyl oder Propionoxycarbonyl. [0026] Nachfolgend werden einige Begriffe definiert, die in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet werden.
[0027] Im Zusammenhang mit „Heterocyclus" versteht man unter dem
Begriff, insofern oben nicht explizit genannt Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Indol, Oxazol, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, 1 ,2,3-Triazol, 1 ,2,4-Triazol, 1 ,2,4,Oxadiazol, 1 ,3,4-Oxadiazol, 1 ,2,5-Thiadiazol, 1 ,3,4-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Benzofuran, Indazol, Carbazol, Benzoxazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolin, Cinnolin, Chinoxalin, Chinazo- lin, Phthalazin, Pyridopyrazin, 1 ,2,3-Triazin, 1 ,2,4-Triazin, 1 ,3,5-Triazin, Purin, Pteridin, Acridin und Phenanthridin.
[0028] Der Ausdruck „Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe, die geradkettig oder verzweigt sein können.
Im Zusammenhang mit „Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung, insofern nicht oben explizit definiert, die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, OH, O- Alkyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF3, -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH2- CH2-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen.
[0029] Der Ausdruck „Alkyl-Aryl" bedeutet (C C6)-Alkyl-(C6-Cι4)-Aryl und vorzugsweise (C-ι-C6)-Alkyl-C6-Aryl.
In Bezug auf "Alkyl-Aryl" sowie auf "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung- insofern oben nicht explizit erwähnt unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, OH, O-Alkyl, CF3, Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-Cιo)-Aryl-(CrC6)-alkyl und/oder Heterocyclyl, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfach-Substitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
[0030] In Bezug auf "Heterocyclus" versteht man im Sinne dieser Erfindung- insofern oben nicht explizit erwähnt unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, Nitro, Amino, Cι-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(Cι-C6)-alkylamino, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Carboxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)- Alkoxycarbonylamino oder ein- oder mehrfach mit Fluor substituiertem (C C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C6-Cι0)-Aryl und/oder (C6-Cιo)-Aryl-(Cι-C6)- alkyl an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfach-substitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
[0031] Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomere vorliegen. Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.
[0032] So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I, welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomere, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristalli- sation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenz, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen. [0033] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls sie eine ausreichend saure Gruppe, wie zum Beispiel die Carbo- xygruppe enthalten, mit anorganischen und/oder organischen Basen in ihre phy- siologisch verträglichen Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, als organische Basen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dibenzy- lethylendiamin und Lysin in Betracht. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
[0034] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls sie eine ausreichend basische Gruppe, wie zum Beispiel ein sekundäres oder tertiäres Amin besitzen, mit anorganischen und organischen Säuren in Salze überführt werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur I mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluo- ressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Traubensäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u.a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Sulfoessigsäure, Tosylate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Triflate, Oxalate, Malonate, Maleate, Succinate, Tartrate, Malate, Embonate, Mandelate, Fumarate, Lactate, Citrate und Glutaminate. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.
[0035] Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen I, die z. B. durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus wässriger Lösung erhalten werden können. Es können sich dabei ein, zwei, drei oder beliebig viele Solvat- oder Wasser-Moleküle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu Solvaten und Hydraten verbinden. [0036] Es ist bekannt, dass chemische Substanzen Festkörper ausbilden, die in verschiedenen Ordnungszuständen vorliegen, die man als polymorphe Formen oder Modifikationen bezeichnet. Die verschiedenen Modifikationen einer polymorphen Substanz können sich in ihren physikalischen Eigenschaften stark unterscheiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, dabei können bestimmte Modifikationen metastabil sein.
[0037] Sowohl die Verbindungen der Formel I als auch deren Salze sind biologisch aktiv. Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen verabreicht werden.
[0038] Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel kann oral, rectal, buccal (z.B. sublingual), parenteral (z.B. subkutan, intramuskulär, intradermal oder intravenös), topisch oder transdermal erfolgen.
[0039] Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel mit einem Gehalt mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen.
[0040] Diese Arzneimittel werden zur Behandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere zur Behandlung bei Tumorerkrankungen mit Arzneimittelresistenz gegen andere Wirkstoffe und/oder bei Tumorerkrankungen mit metastasierendem Karcinom eingesetzt.
[0041] Als Applikationsformen eignen sich beispielsweise Tabletten, Dra- gees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbare Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben. [0042] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einer mikropartikulären z. B. nanopartikulären Zusammensetzung dispergiert sein.
[0043] Die gefundenen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften beziehen sich im einzelnen auf die nachfolgenden Vorteile:
• die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch starke antiproli- ferative Eigenschaften aus;
• die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Tubulin- Polymerisation;
• die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Topoisomerase II;
• die erfindungsgemäßen Verbindungen arretieren sich teilende Zellen in der G2/M-Phase;
• die erfindungsgemäßen Verbindungen induzieren Apoptose; • die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch starke antitumo- rale in vivo-Aktivitäten bei zudem verbesserten Verträglichkeiten aus;
• die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in vitro an mdr- resistenten Zeil-Linien im Gegensatz zu Paclitaxel, Vincristin, Doxorubicin oder Etoposide aktiv;
[0044] Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel I, die in der folgenden Auswahl getroffen sind:
2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-pyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl- acetamid (1)
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(1 H-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (4) N-{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-N-chinolin-6-yl- acetamid (2)
{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- methylester (3)
{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- ethylester (5) {2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- propylester (6)
A/-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 /-/-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-Λ/-chinolin-6-yl- propionamid (7)
{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-pyridin-4-yl- carbaminsäure-ethylester (8)
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-chinolin-6-yl-2-thioxo-acetamid (11 )
[0045] Die Verbindungen (1), (4) und (11) sind Verbindungen, wobei der Rest R7 Wasserstoff bedeutet. Die Verbindungen (2), (3), (5) und (6) bis (8) enthalten als Gruppe R7 eine Alkylcarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe.
[0046] Die nachfolgenden Verbindungen (9), (10), (12), (13), (14) und (15) sind Verbindungen, die zu Vergleichszwecken mit untersucht wurden. Die Verbin- düngen (9), (10), (14) und (15) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Verbindung (9) ist in WO02/10152 der Anmelderin beschrieben, Verbindung (10) in der WO03/022280, Verbindung (13) fällt unter die Ansprüche der WO02/08225 A1 , die Verbindungen (12), (14) und (15) fallen unter die Ansprüche von W099/51224A1 und WO01/22954.
2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(2-methyl-chinolin-6-yl)-2-oxo- acetamid (9)
2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-chinolin-6-yl-acetamid (10) 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-chinolin-8-yl-acetamid (12) 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-isochinolin-5-yl-2-oxo-acetamid (13)
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-pyridin-4-yl-acetamid (14) 2-[1-(4-Fluor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(2-methyl-chinolin-8-yl)-2-oxo- acetamid (15) [0047] Die Verbindungen der allgemeinen Formel la und Ib des Schemas sind gemäß des folgenden Schemas 1 erhältlich:
Schema 1
1. Stufe
2. Stufe
1. (COCI)2 2. H2N-Het
Ib la
[0048] Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic mit X=S können nach
Schema 2 hergestellt werden:
Schema 2
3. Stufe (b)
la Ic
[0049] Verbindungen der allg. Formel Ic mit Y = S können nach Literatur bekannten Methoden erhalten werden (W.-D. Malmberg et al. Liebigs Ann. Chem. 10, 1983; 1649-1711 ).
[0050] Die Ausgangsverbindungen II, III und IV sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte II, III und IV stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Indolderivate der Formel I dar.
[0051] Für die Herstellung der Ausgangs- und Zielverbindungen sei beispielsweise auf folgende Standardwerke der organischen Synthese verwiesen, dessen Inhalt hiermit Bestandteil der Offenbarung der vorliegenden Anmeldung werden soll:
• Houben-Weyl, Band E 7a (TeiH ) S. 290-492, S.571-740
• Houben-Weyl, Band E 7a (Teil 2) S. 119-156, S.205-686, S. 157- 204
• Monographie „Heterocyclic Compounds" (Elderfield),
Volume 1 , S.119- 207, S. 397-616
Volume 3, S. 1 -274
Volume 6, S. 101 -135, S. 234-323 • Monographie „Comprehensive Organic Chemistry" (S.D. Barton, W.D. Ollis)
Volume 4, S.155-204, S.205-232, S.493-564
[0052] Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.
[0053] Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 1 , 2 und 3, denen das Syntheseschemata 1 und 2 zugrunde liegt, wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter der Angabe der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Die analytische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch ihre Schmelzpunkte bzw. 1 H-NMR-spektroskopisch und/oder massenspektroskopisch.
[0054] Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.
[0055] Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
Beispiel 1 (Umsetzung gemäß Schema 1. 1. Stufe):
Herstellung von 1-(4-Chlorbenzyl)-indol
In eine Mischung von 1 ,32 g Natriumhydrid (0,055 Mol, Mineralölsuspension) in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 5,86 g (0,05 Mol) Indol in 25 ml DMSO gegeben. Man erhitzt 1 ,3 Stunden auf 60°C, läßt danach abkühlen und tropft 17,7 g (0,11 Mol) 4-Chlor-benzylchlorid zu. Man erwärmt die Lösung auf 60°C, läßt über Nacht stehen und gießt sodann unter Rühren in 200 ml Wasser. Man extrahiert mehrmals mit insgesamt 75 ml CH2CI2, trocknet die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Ausbeute: 11 ,5g (95% d. Th.)
Beispiel 2 (Umsetzung gemäß 2. Stufe von Schema 1):
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-pyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl-acetamid (1 )
Zu einer Lösung von 1 ,12 ml Oxalylchlorid in 50 ml Ether wird bei 0°C und unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 10,2 g (10,7 mMol) 1-(4-Chlorbenzyl)- indol in 200 ml Ether gegeben. Man erhitzt 2 Std. zum Rückfluss und dampft anschließend das Lösungsmittel ab. Sodann wurden zum Rückstand 30 ml DMF zugefügt, 1 ,93 g (13,9 mMol) Kaliumcarbonat hinzugegeben, die Suspension auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1 ,57 g (10,7 mMol) Aminkom- ponente in 10 ml DMF versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird schliesslich in Eiswasser eingerührt und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100 g Kiesel- gel mit n-Heptan/ Essigester = 4:1 chromatographiert.
Ausbeute: 3,23 g (68,0%) Fp.: 250°C
1 H-NMR (DMSO-D6) δ= 11 ,56 (s, 1 H), 9,53 (d, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7.32 (m, 2H) s 5,64 (s, 2H) ppm
Beispiel 3 (Umsetzung gemäß 3. Stufe (a) von Schema 1):
o Λ/-{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-Λ/-chinolin-6-yl-acetamid (2)
Zu einer gerührten Lösung von 6,0 g (13.6 mMol) 2-[1 -(4-Chlorbenzyl)-1 H-indol-3- yl]-2-oxo-N-chinolin-6-yl-acetamid in 60 ml DMF werden unter Stickstoff 0,833 g (6,82 mMol) DMAP, 1 ,38 g (13,6 mMol) Triethylamin und 13.9 g (136 mMol) 5 Essigsäureanhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und danach in 200 ml Ethylacetat gegossen. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird die Mischung in einem Scheidetrichter geschüttelt, wonach sich beide Phasen trennen. Die Ausfällung beginnt nach 20 Minuten. Die hellgelben Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 60°C getrocknet. 0
Ausbeute: 4,04 g (61 ,5%)
Fp: 122,9 °C
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.02 (d, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z 482.1 (MH+), (theor. 481.94) Beispiel 4 (Umsetzung gemäß 3. Stufe (a) von Schema 1 ):
{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl-carbaminsäure- methylester (3)
Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (22,7 mMol) 2-[1 -(4- Chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-N-chinolin-6-yl-acetamid in 500 ml trockenem THF werden unter Stickstoff 930,2 mg (27,3 mMol) NaH (als 60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die Lösung wird bei 0°C gerührt, bis ein gelber Niederschlag ausfällt und danach weitere 15 Minuten gerührt. Danach werden 2,58 g (27,3 mMol) Methylchlorformiat tropfenweise bei einer Temperatur unter +5°C zugefügt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Eluent: n- Heptan/Ethylacetat 1/1 RF=0.11). Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlo- ridlösung gewaschen und über wasserfreiem MgS04 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (n-Heptan/Aceton 2/1) zu 3 gereinigt wird. 3 zeigt noch geringe Verunreinigungen in der Dünnschichtchromatographie, die durch Ausrühren des rohen 3 über 1 h mit Aceton entfernt werden können. Die Filtration ergibt 3 als hellgelbe Kristalle.
Ausbeute: 3,0 g (26,5%)
Fp: 178,5 °C
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.02 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.17 (m, 3 H), 7.84 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.34 (m, 4 H), 5.60 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z 498.2 (MH+), (theor. 497.94) Beispiel 5 (Umsetzung gemäß 3. Stufe (b) von Schema 2):
Herstellung von 2-[1 -(4-Chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-chinolin-6-yl-2-thioxo- acetamid (11)
Eine Suspension von 4,00 g (9,1 mMol) 2-[1 -(4-Chlorbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo- N-chinolin-6-yl-acetamid in 200 ml Toluol wird unter Stickstoff mit 3,68 g (9,1 mMol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1 ,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid versetzt und anschließend für 3 h auf 75 °C erwärmt. Die Reaktionslösung wird heiß vom entstandenen Rückstand abfiltriert und dieser mit 100 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand an Flashkieselgel chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 99 : 1). Die Produktfraktionen werden nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. an Flashkieselgel filtriert (Eluent: n-Heptan/Ethylacetat 1 : 1).
Ausbeute: 0,46 g (11 % d. Th.)
ESI-MS: m/e = 456.1 (MH+), (theor. 455.97)
1 H-NMR (DMSO-D6) δ= 10,89 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 5,6 (s, 2H) ppm.
Folgende Verbindungen der Formel I wurden analog zum Syntheseweg in Schema 1 und gemäß den Beispielen 2 und 3 synthetisiert. Beispiel 6:
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(1 H-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (4)
s Fp.: 203°C
1H-NMR (DMSO-D6) δ= 13,02 (s, 1 H), 10,7 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.40 (d, 2H), 7.28-7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm 0
Beispiel 7:
5 {2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl-carbaminsäure- ethylester (5)
Fp: 199 °C 0
1H NMR (600 MHz, DMS0-d6) δ= 9.02 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.15 (m, 3 H), 7.83 (m, 1 H), 7.63 (m, s H), 7.43 (d, 2 H), 7.32 (m, 4 H), 5.60 (s, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 0.95 (t, 3 H).
5 MS (ESI) m/z 514.2, 512.1 (MH+), (theor. 511.97)
Beispiel 8: 0 {2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl-carbaminsäure- propylester (6)
Fp: 164 °C 5 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.02 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.17 (m, 3 H), 7.84 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.33 (m, 4 H), 5.61 (s, 2 H), 4.03 (t, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 0.56 (t, 3 H).
Beispiel 9:
Λ/-{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-Λ/-chinolin-6-yl-propionamid (7)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.03 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.45, (d, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 5.59 (s, 2 H), 2.61 (q, 3 H), 0.88 (t, 3 H).
Beispiel 10:
{2-[1 -(4-Chloro-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure ethyl ester (8)
Fp: 62 °C
1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ= 8.74 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.30 (m, 4 H), 5.57 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 0.95 (t, 3 H).
Beispiel 11 (Vergleichssubstanz):
Herstellung von 2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(2-methyl-chinolin-6-yl)-2- oxo-acetamid (9)
Ausbeute: 14,8 g (77,3% d.Th.) Fp: 182-185°C 1 H-NMR (CDCI3) δ= 9,58 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,73 (s, 3H) ppm
Beispiel 12 (Vergleichssubstanz):
2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-chinolin-6-yl-acetamid(10)
Fp.: 200°C
1H-NMR (DMSO-De) δ= 11,5 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30- 7,38 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm
Beispiel 13 (Vergleichssubstanz):
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-Λ/-chinolin-8-yl-acetamid (12)
Fp.: 178°C
Beispiel 14 (Vergleichssubstanz):
2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-/V-isochinolin-5-yl-2-oxo-acetamid (13)
Fp.: 239-241 °C
Beispiel 15 (Vergleichssubstanz):
2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-/V-pyridin-4-yl-acetamid(14)
Fp.: 264°C Beispiel 16 (Vergleichssubstanz):
2 [1 -(4-Fluor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-Λ/-(2-methyl-chinolin-8-yl)-2-oxo-acetamid (15)
Fp.: 200-202°C
Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die in-vitro und in-vivo Testung an ausgewählten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.
Beispiel 17: Antiproliferative Wirkung an verschiedenen Tumorzelllinien
Die Substanzen 1 , 2, 4, 9, 11 , 12 , 13 und 15 wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzelllinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht (D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833). Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zelllinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zelllinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno- karzinomzelllinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zelllinie SF- 268 (NCI 503138) und die Lungenkarzinom Zelllinie NCI-H460 (NCI 503473).
XTT Proliferationsassay EC50 in μg/ml
Beispiel KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460
1 0.045 0.029 0.042 0.046
2 0.202 0.123 0.166 0.168
4 0.335 0.144 >3.16 0.233
11 0.036 0.029 0.036 0.057
9 (V) 0.183 0.174 0.261 0.344
12 (V) >3.16 >3.16 >3.16 >3.16
13 (V) >3.16 >3.16 >3.16 >3.16
15 (V) >3.16 n.b. >3.16 n.b.
V = Vergle chssubstanz; n.b.: nicht bestimmt
Tabelle 1 : Proliferationshemmung der erfindungsgemäßen Substanzen im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzelinien
Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die Ausführungsbeispiele 1, 2, 4 und 11. Beispiel 18: Antiproliferative Wirkung an MDR Tumorzelllinien
Zur weiteren Charakterisierung wurden die Substanzen 1 , 2, 4 und 11 gegenüber multi drug resistenten Zelllinien im Vergleich zu den nicht-resistenten Wildtypzellli- nien untersucht.
Bei den untersuchten Zelllinien handelt es sich um die murine L1210, die akute myeloische Leukaemie Zelllinie LT12 und um die resistenten Linien L1210/mdr und LT12/mdr. Außerdem wurden die murine P388 Zelllinie (methyl-cholanthrene- induced lymphoid neoplasm) sowie die Doxorubicin-resistente P388 als Testsysteme herangezogen.
In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefasst dargestellt:
XTT Proliferationsassay, EC50 in μg/ml
Tabelle 2: Hemmwirkung der Substanzen im XTT Proliferationstest an humanen Tumorzellinien.
Die Substanzen 1, 2, 4 und 11 zeigen eine sehr potente Hemmwirkung an allen getesteten Zelllinien während bei den klassischen tubulin-inhibitorisch wirksamen Substanzen wie Paclitaxel oder Vincristin ferner bei den Topoisomerase II- Inhibitoren (Doxorubicin, Mitoxantron, Etoposide) eine zumindest stark verminderte Wirkung an den MDR1 resistenten Zelllinien zu erkennen ist.
Beispiel 19: Inhibierung der Polymerisation von Tubulin
Die Substanzen 1, 4, 9, 11, 12, 13 und 15 wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rindertubulin getestet (D.M. Bollag et al. Cancer Res. 1995, 55, 2325-2333). In diesem Test wird durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 3 sind die EC5o Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) angegeben.
Beispiel Hemmung der Tubulin-Polymerisation, EC50 in μg/ml
1 0.71
4 1.26
11 0.97
9 (V) 1.16
12 (V) >10 M
13 (V) >10μM
15 (V) >10μM
Vincristine 0.35 V = Vergleichsbeispiel
Tabelle 3: Hemmung der Tubulin-Polymerisation. Durchschnittswert aus zwei unabhängigen Versuchen.
Die Ergebnisse (s. Tabelle 3) zeigen eine sehr potente Hemmwirkung der Substanzen 1, 4, 9 und 11 auf die Polymerisation von Tubulin während die Verbindungen 12 , 13 und 15 keinen Effekt ausüben. Beispiel 20: Inhibierung der Topoisomerase II
Die Substanz 1 wurde in zwei unterschiedlichen in vitro Tests auf Hemmung von Topoisomerase II überprüft.
kDNA Assav zur Testunq von Topoisomerase II Aktivität
In diesem von P. Arimondo (Anti-Cancer Drug Design 2000, 15 (6), 413-421) beschriebenen Assay wird kDNA mit humaner DNA-Topoisomerase II in Abwesenheit oder Gegenwart der Testverbindungen behandelt. Die Testung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 erfolgte hierbei bei drei unterschiedlichen Konzentrationen (100, 31.6 und 10 μM). Zum Vergleich setzte man eine Positivkontrolle und die Referenzverbindungen m-Amsacrin (m-Amsa), Paclitaxel (Taxol) und Vincristine bei einer jeweiligen Konzentration von 100μM ein.
Durchführung Assay:
Zu 1μL vorgelegter Testsubstanz (20fach konzentriert in 100% DMSO) werden 2 vL 10x Assay Puffer, 1μL kDNA (200ng), 0,5μL human Topoisomerase II (1 unit) und 15,5μL H20 pipettiert und gemischt.
Die Reaktionsansätze werden in den auf 37°C vorgeheizten Heizblock gestellt und 10min bei 37°C inkubiert. Die Inkubation wird nach Zugabe von 4μL 5x Stop Puffer gestoppt und nachfolgend die Substanz mit CIA extrahiert. Danach werden 20 vL des Überstandes auf ein 1% Agarosegel mit 0,25 g/mL Ethidiumbromid aufgetragen und 1 h bei 100V aufgetrennt. Zum Schluss wird das Gel unter UV-Anregung fotografiert (s. Figur 1). Die Quantifizierung der Inhibierung der Decatenation von kDNA erfolgt mit der GelPro®Analyzer Software (s. Figur 2) • pRYG Relaxationsassav zur Testung von Topoisomerase II Aktivität:
Mit diesem Relaxationsassay konnte zusätzlich die inhibitorische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Topoisomerase II gezeigt werden. Die Testung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 erfolgte hierbei bei drei unterschiedlichen Konzentrationen (100, 31.6 und 10 μM). Zum Vergleich setzte man die Referenzverbindungen m-Amsacrin, Paclitaxel (Taxol) und Vincristine bei Konzentrationen von 316 und 100μM ein.
Die Durchführung erfolgt hierbei wie folgt:
Zu 1μL vorgelegter Testsubstanz (20fach konzentriert in 100% DMSO) werden 2μL 10x Assay Puffer, 0,5μL pRYG DNA (125ng), 0,5μL human Topoisomerase II (1 unit) und 16μL H20 pipettiert und gemischt. Die Reaktionsansätze werden in den auf 37°C vorgeheizten Heizblock gestellt und 30min bei 37°C inkubiert. Die Inkubation wird nach Zugabe von 4μL 5x Stop Puffer abgestoppt. Danach werden 10μL des Ansatzes auf ein 1 ,2% Agarosegel mit 0,25μg/mL Ethidiumbromid aufgetragen und 2,5h bei 100V aufgetrennt. Zum Schluß wird das Gel unter UV Anregung fotografiert (s. Figur 3). Die Quantifizierung der Inhibierung der pRYG Relaxation erfolgt mit der GelPro®Analyzer Software (s. Figur 4).
Insgesamt lässt sich festhalten, dass für die erfindungsgemäße Verbindung 1 in den beiden Assays eine signifikante Hemmung der Topoisomerase II nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse für die Verbindung 1 sind vergleichbar mit den Inhibierungswerten von dem Topoisomerase ll-lnhibitor m-Amsacrin. Für Paclita- xel und Vincristine wurden in den beiden Assays erwartungsgemäß keine inhibitorischen Effekte beobachtet. Beispiel 21 : Zellzvklusanalvse
Der Zelizyklus umfasst die Entwicklung der Zelle von einer Zellgeneration zur nächsten.
Während der Ruhephase (GO) und präsynthetischen Phase (G1 ) besitzt die Zelle einen diploiden Chromosomensatz (2c). In der Synthesephase (S) wird die DNA- Menge durch Replikation vermehrt. Die S-Phase endet mit Erreichen der prämito- tischen Phase (G2M), in der die Zelle einen reduplizierten Chromosomenbestand (4c) und verdoppelten DNA-Gehalt aufweist. In der nachfolgenden, kurzdauernden Mitosephase (M) kommt es zur gleichmäßigen Aufteilung der reduplizierten Chromosomen auf zwei Tochterzellen, die dann jeweils wieder einen diploiden DNA Gehalt zeigen und sich in der G01 -Phase befinden, so daß der Zelizyklus neu beginnen kann.
Für die Zellzyklusanalyse wurden KB/HeLa Zellen mit den Testsubstanzen in unterschiedlichen Konzentrationen (0.1 -1000 nM) 24 Stunden bei 37°C behandelt.
Der prozentuale Anteil der in der G2/M Phase des Zelizyklus arrettierten Zellen nach Behandlung mit Referenz- oder ausgewählten Testsubstanzen ist in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt. Die Ergebnisse wurden mit einer speziellen Analysesoftware (ModFit™) ausgewertet.
Beispiel EC50 in nM (50% cells in G2/M)
1 25.2
2 125.3
4 252
11 41.8
14(V) >1000
Paclitaxel 26.9
Mitoxantron 25.3 Tabelle 4: Hemmkonzentration für einen 50% Anteil der Zellen in der G2/M Phase.
5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 , 2, 4 und 11 weisen vergleichbare Aktivitäten wie die Referenzverbindungen Paclitaxel und Mitoxantron auf.
0
Beispiel 22: Nachweis von Apoptose
CDDplus Nucleosomen ELISA Test:
5 Die Kernfragmentierung ist eine Spätfolge apoptotischer Prozesse. Die dabei zu beobachtenden Veränderungen lassen sich auf durch Endonukleasen gespaltene DNA-Stränge und daraus resultierende Fragmentierung in Nucleosomen Partikel zurückführen.
o Zum Nachweis der Nucleosomen Partikel wurde der von der Firma Röche Molecu- lar Biochemicals beschriebene CDDplus Nucleosomen ELISA Test eingesetzt. Hierzu untersuchte man die Verbindungen 1 und 2 an der U-937 Zelllinie bei unterschiedlichen Konzentrationen (1 nM-10μM; 24 h Behandlung), (s. Figur 5 und Figur 6) 5
Bei den Verbindungen 1 und 2 konnte hierbei ein konzentrationsabhängiger Anstieg von Nucleosomen im Zelllysat beobachtet werden. Im Zellkulturüberstand war kein signifikanter Anstieg nachweisbar, was einen Beleg für einen apoptoti- 0 sehen Zelltod nach Behandlung mit 1 und 2 darstellt. Beispiel 23: Nachweis der Sättigungslöslichkeit in Wasser für die erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit in Wasser für die Verbindungen 1 , 2, 10 und 14 erfolgte wie nachfolgend beschrieben. Zum Anlösen der Substanzen und um die Benetzung der Proben zu verbessern, wurde maximal 1% DMSO zugesetzt. Zur Überprüfung des Gehaltes wurde eine HPLC-UV-Methode angewandt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 zusammengefasst:
Tabelle 5: Sättigungslöslichkeiten der Verbindungen 1 , 2, 10 und 14
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen 10 und 14 durch verbesserte Wasserlöslichkeiten aus.
Beispiel 24: in vivo Aktivität
Die in vivo Aktivität und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 2 wurde im Vergleich zu den Substanzen 10 und 14 in einem humanen Xenograft- Modell (Melanom, MEXF462) überprüft. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 6 zusammengefasst:
in vivo Aktivitäten von Verbindung 2, 10 and 14 (Melanom; MEXF462)
1) Anzahl der verstorbenen Tiere gegenüber der Gesamtzahl Tabelle 6: in vivo Aktivitäten von Verbindung 2, 10 and 14 (Melanom; MEXF462)
Für die Verbindung 2 wurde in diesem Xenograft-Modell eine komplette Remission der Tumore in den behandelten Tieren bei zudem sehr guter Verträglichkeit beobachtet (kein Todesfall). Für die Verbindungen 10 und 14 wurden vergleichbare antitumorale Effekte festgestellt bei jedoch verschlechterten Verträglichkeiten. Beispiel 25: in vivo Aktivität
Die in vivo Aktivität und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 2 wurde im Vergleich zu der Substanz 10 in einem weiteren humanen Xenograft- s Modell (Mamma, MAXF857) überprüft.
Die Ergebnisse werden in der nächsten Tabelle gezeigt:
Effect of 2 and 10 on the Mammary Cancer MAXF857
0
1 ) Anzahl der verstorbenen Tiere gegenüber der Gesamtzahl
Tabelle 7: in vivo Aktivitäten von Verbindung 2 und 10 (Mamma; MAXF857) 5
Für die Verbindungen 2 und 10 wurden vergleichbare antitumorale Effekte beobachtet, jedoch ist die Verträglichkeit der Substanz 10 (2/6 Mäusen verstorben) im Vergleich zu 2 wesentlich schlechter.

Claims

Patentansprüche
1. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I
Formel I
worin
R: für einen oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe
N, O und S enthaltenden gesättigten, ungesättigten oder aromatischen direkt mit dem Amidstickstoff verbundenen substituierten oder unsubstituierten (C2-C 4)- Heterocyclus steht,
R1 : unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Aryl,
R2: i) Wasserstoff, ii) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C6)-Alkyl, R3-R6: i) Wasserstoff ii) unsubstituiertes oder substituiertes (C-ι-C6)-Alkyl, iii) unsubstituiertes oder substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, iv) Amino, Mono-(CrC )-Alkylamino, Di-(CrC )-Alkylamino, v) Halogen, vi) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (C1-C4)-
Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe, vii) Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(CrC6)-Alkyl, viii) (CrCβJ-Alkylcarbonyl, ix) Carboxyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Carboxy-(Cι-C6)-Alkyl oder (Crc6)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-Alkyl, x) Hydroxy, xi) -(CrC6)-Alkoxy, xii) Aryl-(C1-C4)-Alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy, xiii) (CrCδJ-Alkoxycarbonylamino, (C-ι-C6)-Alkoxycarbonylamino-
(Cι-C6)-Alkyl , R7:
(CrC6)-Alkylcarbonyl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl und
X,Υ: Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
mit der Maßgabe, wenn R für eine unsubstituierte oder substituierte 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Pyridyl-Gruppe steht und R1 -R6 oben genannte Bedeutung hat, steht R7 nicht für einen Acetyl-Rest oder eine te/t-Butyloxycarbonylgruppe; deren Tautomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantio- mere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Indol-Derivate nach Anspruch 1 , worin R
i) unsubstituiertes oder substituiertes 5-,6-,7-Chinolyl, ii) unsubstituiertes oder substituiertes 2-,3-,6-, 7- und
8-Pyridopyrazinyl, iii) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4-, 5-, 6- und 7-Indazolyl, iv) unsubstituiertes oder substituiertes 2-,3-,4-,5- und 6-Pyridyl, v) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4- und 5-lsoxazolyl, vi) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4- und 5-lsothiazolyl bedeutet,
3. Indol-Derivate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Acetyl oder Propionyl ist.
4. Indol-Derivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe von Verbindungen:
N-{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-N-chinolin-6-yl- acetamid (2)
{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- methylester (3)
{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- ethylester (5)
{2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-chinolin-6-yl- carbaminsäure- propylester (6)
Λ/-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-/V-chinolin-6-yl- propionamid (7) {2-[1 -(4-Chloro-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxo-acetyl}-pyridin-4-yl- carbaminsäure-ethylester (8)
5. Indol-Derivate der allgemeinen Formel I worin
R: direkt mit dem Amidstickstoff verbundenes
(i) substituiertes 6-Chinolyl, unsubstituiertes oder substituiertes 7- Chinolyl, wobei 2-Methyl-6-Chinolyl ausgeschlossen ist, wobei wenn X ein Schwefelatom ist, R auch nicht substituiertes 6- Chinolyl sein kann.
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes 2-,3-,6-, 7- und 8-
Pyridopyrazinyl, (iii) unsubstituiertes oder substituiertes 3-, 4-, 5-, 6- und 7-lndazolyl, R1 : unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Aryl,
R2 Wasserstoff
R3-R6:
(i) Wasserstoff
(ii) unsubstituiertes oder substituiertes (Cι-C6)-Alkyl,
(iii) unsubstituiertes oder substituiertes (C-3-C7)-Cycloalkyl,
(iv) Amino, Mono-(CrC4)-Alkylamino, Di-(CrC4)-Alkylamino, (v) Halogen,
(vi) mit ein oder mehreren Fluoratomen substituiertes (CrC4)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethylgruppe,
(vii) Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(CrC6)-Alkyl,
(viii) (CrC6)-Alkylcarbonyl, (ix) Carboxyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Carboxy-(CrC6)-Alkyl oder (C
C6)-Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)-Alkyl,
(x) -(C C6)-Alkoxy,
(xi) Aryl-(CrC )-Alkoxy, vorzugsweise Benzyloxy,
(xii) (CrC6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino-(Cr C6)-Alkyl
und
R7 Wasserstoff
X, Y: Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
deren Tautomere, Stereoisomere, einschließlich der Diastereomere und Enantio- mere, sowie die physiologisch verträglichen Salze davon.
6. Indol-Derivate gemäß Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe von Verbindungen: 2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-chinolin-6-yl-2-thioxo-acetamid (11 ), 2-[1-(4-Chlor-benzyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxo-N-pyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl-acetamid
(1), s 2-[1 -(4-Chlor-benzyl)-1 H-indol-3-yl]-N-(1 H-indazol-5-yl)-2-oxo-acetamid (4).
7. Indol-Derivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 4-Chlorbenzyl, R2-R6 Wasserstoff und X,Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten. 0
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eines der Indol-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 enthaltend das Indol-Derivat in einer mikro- 5 partikulären oder nanopartikulären Zusammensetzung.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 enthaltend das Indol-Derivat und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger und/ oder Verdünnungs- und Hilfsstoff in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, 0 Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbaren Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben.
11. Verwendung der Indol-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen. 5
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung bei Tumorerkrankungen mit Arzneimittelresistenz gegen andere Wirkstoffe.
13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung bei Tumorerkrankungen mit 0 metastasierendem Karcinom.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054556A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
JP5460054B2 (ja) * 2005-11-23 2014-04-02 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 腫瘍形成性ｒａｓ特異的細胞障害性化合物およびその使用法
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
CA2670778A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
DK2349259T3 (en) * 2008-10-16 2016-02-29 Array Biopharma Inc MITOSE INHIBITORS TO INCREASE APOPTOSE IN THERAPY
WO2012017325A2 (en) * 2010-07-19 2012-02-09 Procaps Sa Apparatus and process for encapsulating microparticles with liquid in soft gel capsules

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1318641B1 (it) * 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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