EP1648423A2 - Ambroxolhaltige tabletten - Google Patents

Ambroxolhaltige tabletten

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Publication number
EP1648423A2
EP1648423A2 EP04763241A EP04763241A EP1648423A2 EP 1648423 A2 EP1648423 A2 EP 1648423A2 EP 04763241 A EP04763241 A EP 04763241A EP 04763241 A EP04763241 A EP 04763241A EP 1648423 A2 EP1648423 A2 EP 1648423A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tablet
tablet according
ambroxol
core
cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04763241A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Anja Kohlrausch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10360086A external-priority patent/DE10360086A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1648423A2 publication Critical patent/EP1648423A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to the active ingredient ambroxol or to a tablet containing its pharmacologically acceptable salts, the ambroxol content per tablet being in a range from 250 to 1000 mg.
  • Ambroxol (trans-4- (2-amino-3,5-dibromobenzylamino) cyclohexanol) is used as an expectorant in the form of syrup, juice and tablets, and as a local anesthetic in the form of a lozenge. Ambroxol also shows good effects in the treatment of chronic pain, especially at a daily dose of 500 mg or more.
  • Ambroxol-containing tablets with an ambroxol content of up to 75 mg / tablet are known in the prior art.
  • Ambroxol is administered as a high-dose formulation in the form of a 1000 mg / ml solution for injection for the prophylaxis of respiratory distress syndrome and for prenatal lung maturation.
  • a patient For the treatment of diseases, for example chronic pain, which require a daily dose of ambroxol of 500 mg day or more, a patient would take at least six tablets of the 75 mg tablets previously available. In order to allow the patient an acceptable intake schedule, several tablets would have to be replaced by an increased single dose per tablet. The production of a tablet with an increased dosage is problematic. For example, attention must be paid to the tablet size so that the patient's reluctance to take a tablet that is too large is avoided.
  • the invention relates to a tablet containing a core and a film covering this core, characterized in that the core has a
  • Ambroxol content of 150 to 1200 mg contains ambroxol.
  • a tablet is preferred, the core containing an ambroxol content of 500 to 1000 mg, preferably 750 to 800 mg, of ambroxol.
  • a tablet in which the core one or more of the fillers selected from the group consisting of pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose, mannitol, erythritol, lactose, sucrose, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, corn starch, sorbitol and xylitol, preferably pregelatinized Starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose with low substitution, mannitol, erythritol and lactose, particularly preferably pregelatinized starch, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose with low substitution.
  • a tablet in which the core is one or more is particularly preferred
  • Disintegration promoters selected from the group consisting of croscarmellose sodium (cellulose carboxymethylether sodium salt, crosslinked), sodium starch glycolate, crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), corn starch, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and hydroxypropyl cellulose low substituted, preferably crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, more preferably croscarmellose sodium and crospovidone , contains.
  • a tablet in which the core is one or more binders selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (Povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (Copovidone), hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, and starch, preferably povidethylcellulose, hydroxypropyl Copovidone, particularly preferably Polvidone and Copovidone, contains.
  • binders selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (Povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (Copovidone), hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, and starch, preferably povidethylcellulose, hydroxypropyl Copovidone, particularly preferably Polvidone and Copovidone, contains.
  • the film coating contains auxiliaries selected from the group consisting of talc, titanium dioxide, hydroxypropylmethyl cellulose and polyoxyethylene glycol.
  • the film coating can contain one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes, preferably iron oxide,
  • a tablet in which the weight fraction of ambroxol in relation to the total mass of the core is 30-90% by weight (% by weight), preferably 40-90% by weight, particularly preferably 60-70% by weight ,
  • a tablet in which the proportion by weight of the film in relation to the total mass of the tablet is 2 to 4% by weight, preferably 2 to 3% by weight.
  • Another object of the invention is a process for producing the tablet according to the invention, the following process steps a) to f) being carried out in the order given:
  • Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of chronic pain, preferably chronic neuropathic or chronic nociceptive pain, particularly preferably chronic neuropathic pain.
  • Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of tinnitus.
  • Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pain, preferably surgery pain, toothache, pain after trauma, pain after burns, pain after stroke or heart attack, pain with cramps or pain with colic.
  • Another object of the invention is the use of the tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • the proportion of the fillers in relation to the entire core of the tablet according to the invention is in a range from 1 to 70% by weight, preferably in a range from 5 to 50% by weight, particularly preferably in a range from 20 to 30% by weight.
  • the proportion of the binders in relation to the entire core of the tablet according to the invention is in a range from 1 to 20% by weight, preferably in a range from 2 to 10% by weight, particularly preferably in a range from 4 to 6% by weight. -%.
  • the proportion of the disintegrators in relation to the entire core of the tablet according to the invention is in a range from 1 to 20% by weight, preferably in a range from 2 to 10% by weight, particularly preferably in a range from 3 to 5% by weight.
  • the proportion of the lubricants in relation to the entire core of the tablet according to the invention is in a range from 0.25 to 6% by weight, preferably in a range from 0.4 to 4% by weight, particularly preferably in a range from 0 , 5 to 2 wt .-%.
  • ambroxol means both the base ambroxol and its solvates or hydrates. Ambroxol contents in mg or% by weight refer to the base of the ambroxol.
  • Acids suitable for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the film tablet according to the invention can be produced, for example, as described below.
  • Ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is premixed with a binder and optionally other of the auxiliaries described above.
  • the active ingredient premix obtained therefrom is then granulated in a fluidized bed granulator with an aqueous binder solution.
  • Alternative granulation methods with aqueous binder solutions are wet granulation in an intensive mixer or one-pot granulator or moisture extrusion followed by sieving, drying and dry sieving of the granules.
  • the dried granules are sieved, preferably using a 0.8 mm Comil sieve. Further excipients such as disintegration promoters are added to the active ingredient granules and then mixed, for example, in a free-fall mixer. After the mixing process has ended, the active ingredient / excipient mixture obtained in this way is subsequently converted into the inventive tablets on a suitable tablet press Compressed film-coated tablet cores with the desired target weight and suitable shape, size and breaking strength.
  • the components of the film coating which are required and optional are taken up in a suitable solvent.
  • a suitable solvent According to the invention, water is preferably used as the solvent.
  • Iron oxide red 0.800 0.062 2.000
  • Hydroxypropyl cellulose low subst. 100,000 10,000
  • Hydroxypropylmethyl cellulose 15,000 1,500 50,000
  • Iron oxide red 0.600 0.060 2.000
  • Ambroxol film-coated tablet 1000 mg mg /% per% of the tablet tablet film 1096.427 84.341
  • Iron oxide red q.s.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft den Wirkstoff Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze enthaltende Tabletten, wobei der Ambroxolgehalt pro Tablette in einem Bereich von 250 bis 1000 mg liegt.

Description

Ambroxolhaltige Tabletten
Die vorliegende Erfindung betrifft den Wirkstoff Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze enthaltende Tabletten, wobei der Ambroxolgehalt pro Tablette in einem Bereich von 250 bis 1000 mg liegt.
Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) wird als Expektorant in Form von Syrup, Saft und Tabletten, sowie als Lokalanästhetikum in Form einer Lutschtablette eingesetzt. Ambroxol zeigt darüber hinaus eine gute Wirkung bei der Behandlung chronischer Schmerzen, insbesondere bei einer Tagesdosis von 500 mg pro Tag oder mehr.
Im Stand der Technik sind ambroxolhaltige Tabletten mit einem Gehalt an Ambroxol bis zu 75 mg/ Tablette bekannt. Als Hochdosisformulierung wird Ambroxol in Form einer 1000 mg/ml Injektionslösung zur Prophylaxe des Respiratory Distress Syndroms und zur prenatalen Lungenreifung verabreicht.
Zur Behandlung von Erkrankungen, beispielsweise chronischen Schmerzen, die eine Tagesdosis Ambroxol von 500 mgTag oder mehr erfordern, würde ein Patient mindestens sechs Tabletten der bisher erhältlichen 75mg Tabletten einnehmen. Um dem Patienten ein akzeptables Einnahmeschema zu ermöglichen, müssten mehrere Tabletten durch eine erhöhte Einzeldosis pro Tablette ersetzt werden. Die Herstellung einer Tablette mit erhöhter Dosierung ist problematisch. So muss beispielsweise auf die Tablettengröße geachtet werden, damit ein Widerwille des Patienten gegen die Einnahme einer zu großen Tablette vermieden wird.
Darüber hinaus ist die Herstellung einer Tablette mit einem hohen Wirkstoffgehalt, die andererseits eine kurze Freisetzungszeit des Wirkstoffs sowie eine ausreichende mechanische Stabilität beibehält und gute Tablettiereigenschaften auf Tablettenpressen zeigt, schwierig. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Tablette mit einem Ambroxolgehalt von mindestens 150 mg herzustellen, welche eine kurze Freisetzungszeit, ausreichende mechanische Stabilität und gute Tablettiereigenschaften aufweist. Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise konnte die vorstehende Aufgabe durch die im folgenden beschriebene Formulierung gelöst werden.
Die Erfindung betrifft eine Tablette enthaltend einen Kern und einen diesen Kern ummantelnden Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern einen
Ambroxolgehalt von 150 bis 1200 mg Ambroxol enthält.
Bevorzugt ist eine Tablette, wobei der Kern einen Ambroxolgehalt von 500 bis 1000 mg, vorzugsweise 750 bis 800 mg, Ambroxol enthält.
Weiterhin bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern einen oder mehrere der Füllstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vorgelatinierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Cellulose, Mannitol, Erythritol, Lactose, Saccharose, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Maisstärke, Sorbitol und Xylitol, vorzugsweise vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, Mannitol, Erythritol und Lactose, besonders bevorzugt vorgelatinierte Stärke, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, enthält.
Besonders bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern ein oder mehrere
Zerfallsförderer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose Natrium (Cellulose carboxymethylether Natriumsalz, quervernetzt) , Natriumstärkeglykolat, quervernetztes Polyvinylpyrrolidone (Crospovidone), Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke und Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert, vorzugsweise Crospovidone, Croscarmellose Natrium und Natriumstärkeglykolat, besonders bevorzugt Croscarmellose Natrium und Crospovidone, enthält.
Weiterhin besonders bevorzugt ist eine Tablette worin der Kern ein oder mehrere Bindemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon (Povidone), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert und Stärke, vorzugsweise Povidone, Hydroxypropylmethylcellulose und Copovidon, besonders bevorzugt Polvidone und Copovidone, enthält. Insbesondere bevorzugt ist eine Tablette, worin der Kern als Schmiermittel Magnesiumstearat oder/und Natriumstearylfumarat, vorzugsweise Magnesiumstearat, enthält.
Von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Filmüberzug Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Titandioxid, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyoxyethylenglycol enthält. Optional kann der Filmüberzug einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Eisenoxid,
Ferner von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Gewichtsanteil von Ambroxol in Bezug zur Gesamtmasse des Kerns 30-90 Gewichtsprozent (Gew.-%), vorzugsweise 40-90 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 60-70 Gew.-%, beträgt.
Weiterhin von besonderer Bedeutung ist eine Tablette, worin der Gewichtsanteil des Films in Bezug zur Gesamtmasse der Tablette 2 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-%, beträgt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette, wobei die folgenden Verfahrensschritte a) bis f) in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden:
(a) Mischen von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze mit pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, (b) Granulieren des erhaltenen Gemischs mit einer Bindemittellösung, beispielsweise einer Lösung von Polyvinylpyrrolidone in Wasser. (c) Trocknen des Granulates, z.B. in einem Wirbelschichtrockner, gefolgt von einem Siebschritt, (d) Mischen des erhaltenen Granulates nach Zusatz weiterer Hilfstoffe, beispielsweise eines Zerfallsförderes (z.B. Crospovidone), eines Bindemittels (z.B. mikrol« line Cellulose) und eines Schmiermittels, z.B. Magnesiumstearat), (e) Pressen des erhaltenen Gemisches mit einer geeigneten Tablettenpresse, und (f) Überziehen des Tablettenkerns mit einem Film.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung chronischer Schmerzen, vorzugsweise chronisch neuropathischer oder chronisch nozizeptiver Schmerzen, besonders bevorzugt chronisch neuropathischer Schmerzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akuter Schmerzen, vorzugsweise Operationsschmerz, Zahnschmerz, Schmerz nach Traumata, Schmerz nach Verbrennungen, Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt, Schmerz bei Krämpfen oder Schmerz bei Koliken.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Epilepsie.
Der Anteil der Füllstoffe in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 50 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 20 bis 30 Gew.-
%.
Der Anteil der Bindemittel in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 4 bis 6 Gew.-%.
Der Anteil der Zerfallsförderer in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 2 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 3 bis 5 Gew.-%.
Der Anteil der Schmiermittel in Bezug auf den gesamten Kern der erfindungsgemäßen Tablette liegt in einem Bereich von 0,25 bis 6 Gew.-%, vorzugsweise in einem Bereich von 0,4 bis 4 Gew.-%, insbesondere bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-%.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen. Angaben des Ambroxolgehalts in mg oder Gew.-% beziehen sich auf die Base des Ambroxols.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Filmtablette kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben vorgegangen werden.
Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze wird mit einem Bindemittel und gegebenenfalls weiteren der oben beschriebenen Hilfsstoffe vorgemischt. Die daraus erhaltene Wirkstoffvormischung wird anschließend in einem Wirbelschichtgranulator mit einer wässrigen Bindemittellösung granuliert. Alternative Granulationsrmethoden mit wässrigen Bindemittellösungen sind Feuchtgranulierung im Intensivmischer oder Eintopfgranulierer oder Feuchtextrusion gefolgt von Siebung, Trocknung und Trockensiebung der Granulate.
Die getrockneten Granulate werden, vorzugsweise mit einem 0,8 mm Comil Sieb, gesiebt. Den Wirkstoffgranulaten werden weitere Hilfsstoffe wie Zerfallförder, zugesetzt und anschließend beispielsweise in einem Freifallmischer gemischt. Nach beendetem Mischvorgang wird das so erhaltene Wirkstoff-Hilfstoffgemisch anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Filmtablettenkernen mit dem angestrebten Zielgewicht und geeigneter Form, Größe und Bruchfestigkeit verpresst.
Zur Herstellung der Filmüberzugssuspension werden die jeweils erforderlichen sowie die optionalen Bestandteile des Filmüberzugs in einem geeigneten Lösemittel aufgenommen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Wasser als Lösemittel verwendet.
Bei Verwendung von Wasser als Lösemittel liegen die Bestandteile des
Filmüberzugs zum Teil in dispergierter Form vor.
Nach Fertigstellung der Überzugssuspension werden die zuvor erhaltenen Tablettenkerne in einem geeigneten Coatinggerät in Analogie zu im Stand der
Technik bekannten Coatingverfahren mit dem gewünschten Film überzogen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie auf diese einzuschränken:
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1)
Ambroxol Filmtablette - 750 mg mg / % pro % des Tablette Tablette Films 822,320 63,255
Ambroxol HCI 1) 360,680
Microkristalline Cellulose 27,745 65,000 5,000
Povidone 39,000 3,000
Croscarmellose Natrium 13,000 1 ,000
Magnesiumstearat q.s.
Gereinigtes Wasser2 1300,000 100,000
Masse Tablettenkern 20,000
Hydroxypropylmethylcellulose 1 ,538 50,000 2,000 0,154
Polyethylenglykol 5,000 10,000 0,769
Titandioxid 25,000 7,200 0,554
Talkum 18,000 0,800 0,062
Eisenoxid rot 2,000 q.s.
Gereinigtes Wasser2)
.. _.. . . . ., 1340,000 103,077 100,000
Masse Filmtablette ' '
1) Entsprechend 750 mg Ambroxol Base
2) Wasser verbleibt nicht im Endprodukt
Beispiel 2)
Ambroxol Filmtablette - 750 mg mg / % pro % des Tablette Tablette Films
Ambroxol HCI v 822,320 63,255
Microkristalline Cellulose 230,680 17,745
Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. 130,000 10,000
Povidone 65,000 5,000
Crospovidone 39,000 3,000
Magnesiumstearat 13,000 1 ,000
Gereinigtes Wasser2* q.s.
Masse Tablettenkern 1300,000 100,000
Hydroxypropylmethylcellulose 20,000 1 ,538 50,000
Polyethylenglykol 2,000 0,154 5,000
Titandioxid 10,000 0,769 25,000
Talkum 7,200 0,554 18,000
Eisenoxid rot 0,800 0,062 2,000
Gereinigtes Wasser2) q.s.
Masse Filmtablette 1340,000 103,077 100,000
1) Entsprechend 750 mg Ambroxol Base
2) Wasser verbleibt nicht im Endprodukt
Beispiel 3)
Ambroxol Filmtablette - 500 mg mg / % pro % des Tablette Tablette Films
Ambroxol HCI 548,214 54,821
Microkristalline Cellulose 261 ,786 26,179
Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. 100,000 10,000
Copovidone VA 64 50,000 5,000
Crospovidone 30,000 3,000
Magnesiumstearat 10,000 1 ,000
Gereinigtes Wasser2) q.s.
Masse Tablettenkern 1000,000 100,000
Hydroxypropylmethylcellulose 15,000 1 ,500 50,000
Polyethylenglykol 1 ,500 0,150 5,000
Titandioxid 7,500 0,750 25,000
Talkum 5,400 0,540 18,000
Eisenoxid rot 0,600 0,060 2,000
Gereinigtes Wasser2* q.s.
Masse Filmtablette 1030,000 103,000 100,000
1) Entsprechend 500 mg Ambroxol Base
2) Wasser verbleibt nicht im Endprodukt
Beispiel 4)
Ambroxol Filmtablette - 1000 mg mg / % pro % des Tablette Tablette Films 1096,427 84,341
Ambroxol HCl 1) 86,573 6,659
Microkristalline Cellulose 65,000 5,000
Povidone 39,000 3,000
Croscarmellose Natrium 13,000 1 ,000
Magnesiumstearat q.s.
Gereinigtes Wasser2* 1300,000 100,000
Masse Tablettenkern 20,000 1 ,538 50,000
Hydroxypropylmethylcellulose 2,000 0,154 5,000
Polyethylenglykol 10,000 0,769 25,000
Titandioxid 7,200 0,554 18,000
Talkum 0,800 0,062 2,000
Eisenoxid rot q.s.
Gereinigtes Wasser2*
Masse Filmtablette 1340'000 103'077 100'000
1) Entsprechend 500 mg Ambroxol Base
2) Wasser verbleibt nicht im Endprodukt

Claims

Patentansprüche
1. Tablette enthaltend einen Kern und einen diesen Kern ummantelnden Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern einen Ambroxolgehalt von 150 bis 1200 mg Ambroxol enthält.
2. Tablette nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Kern einen Ambroxolgehalt von 500 bis 1000 mg Ambroxol enthält.
3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern einen oder mehrere der Füllstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vorgelatinierter Stärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Cellulose, Mannitol, Erythritol, Lactose, Saccharose, Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Maisstärke, Sorbitol und Xylitol, enthält.
4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern ein oder mehrere Zerfallsförderer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Croscarmellose Natrium Natriumstärkeglykolat, Crospovidone, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke und Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert enthält.
5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern ein oder mehrere Bindemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Povidone, Copovidone, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose niedrigsubstituiert und Stärke, enthält.
6. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern als Schmiermittel Magnesiumstearat oder/und Natriumstearylfumarat enthält.
7. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Titandioxid, Polyoxyethylenglycol,. Hydroxypropylmethylcellulose und Eisenoxid, enthält.
8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil von Ambroxol in Bezug zur Gesamtmasse des Kerns 30-90 Gew.-% beträgt.
9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des Films in Bezug zur Gesamtmasse der Tablette 2 bis 4 Gew.- % beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensschritte a) bis f) in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden:
(a) Mischen von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze mit pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, (b) Granulieren des erhaltenen Gemischs mit einer Bindemittellösung, (c) Trocknen des Granulates, z.B. in einem Wirbelschichtrockner, gefolgt von einem Siebschritt, (d) Mischen des erhaltenen Granulates nach Zusatz weiterer Hilfstoffe, gegebenenfalls eines Zerfallsförderes , eines Bindemittels und eines Schmiermittels, (e) Pressen des erhaltenen Gemisches mit einer geeigneten Tablettenpresse, und (f) Überziehen des Tablettenkerns mit einem Film.
11.Verwendung der Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung chronischer Schmerzen.
12. Verwendung der Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus.
13. Verwendung der Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akuter Schmerzen.
14. Verwendung der Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Epilepsie.
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