EP1651171A2 - Utilisation cosmetique d'un derive de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau - Google Patents

Utilisation cosmetique d'un derive de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau

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EP1651171A2
EP1651171A2 EP04786009A EP04786009A EP1651171A2 EP 1651171 A2 EP1651171 A2 EP 1651171A2 EP 04786009 A EP04786009 A EP 04786009A EP 04786009 A EP04786009 A EP 04786009A EP 1651171 A2 EP1651171 A2 EP 1651171A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
use according
skin
biguanide derivative
represent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04786009A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pierre Jean-Paul Potier
Nobumichi-André Sasaki
Maria Conception Achab
Gisèle FRANCK
Joanna Bakala
Françoise PICOT
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PHARMAMENS
Original Assignee
PHARMAMENS
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Filing date
Publication date
Application filed by PHARMAMENS filed Critical PHARMAMENS
Publication of EP1651171A2 publication Critical patent/EP1651171A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/43—Guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to the cosmetic use of a biguanide derivative as an anti-aging and restructuring active ingredient for the skin.
  • the skin In mammals in general, especially in humans, the skin consists of two main parts, namely an outer layer, the epidermis and an inner layer, the dermis.
  • the epidermis ensures the impermeability of the skin and its resistance. It is renewed approximately every four weeks by the elimination of superficial dead cells.
  • the epidermis is mainly composed of three types of cells which are the keratinocytes, very majority, the melanocytes and the Langerhans cells. Each of these cell types contributes by its own functions to the essential role played in the body by the skin.
  • the dermis provides the epidermis with solid support. It is also its nourishing element. It is mainly composed of fibroblasts dispersed in a complex medium, called extracellular matrix, mainly composed of collagen fibers, elastin, hyaluronic acid and proteoglycans.
  • Collagen represents the "cement" of the dermis. It gives the skin solidity, resistance and ensures hydration (therefore its flexibility). Elastin provides elasticity and tone. Hyaluronic acid gives volume and participates in hydration.
  • the skin ages, which manifests itself firstly by the appearance of fine lines and then of wrinkles, especially on the face and / or by sagging of the skin. Aging first affects the epidermis whose thickness is reduced.
  • the power of cell division in its basal layer decreases and the renewal time of the superficial corneal layer lengthens.
  • the maturation of these cells is imperfect and keratinization no longer leads to the creation of a regular horny layer. and homogeneous. There is concomitantly a disorganization of the deep part of the skin, a slowing down of cell renewal as well as a reduction in the production of collagen and elastin.
  • the structuring elements of the skin are the first responsible for our appearance. Indeed, changes in the level of elastin and keratins as well as the density of the collagen network are responsible for the loss of elasticity, wrinkles and sagging of the skin. It is partly on them that cosmetic products act.
  • a biguanide derivative advantageously metformin, had an anti-aging and restructuring effect on the epidermis and the papillary dermis and therefore on the skin.
  • compositions based on biguanides are already known. They are used in oral form in the treatment of certain forms of diabetes, and mainly of type II diabetes insulin-dependent, as antihyperglycemic agents that promote the return to glycemic control.
  • Metformin is the most widely used biguanide derivative in this type of treatment. This medicine is administered orally in the form of tablets containing 500, 850 mg or 1 g of active ingredient.
  • the daily dosage is between 1 and 2 g.
  • metformin in phase I showed the absence of toxicity of the molecule studied at hypoglycemic doses. Tolerance to the product appears to be good, its chronic toxicity almost zero. There is no change in the growth or behavior of the animals; blood count, uremia and liver function are not altered.
  • metformin The antihyperglycemic effect of metformin is due on the one hand to the increase in the activity of endogenous insulin and on the other hand to the action of metformin through mechanisms independent of insulin. Indeed, the action of metformin results in a decrease in the intestinal absorption of glucose, an increase in cellular absorption of blood glucose and a decrease in the production of glucose by the liver (suppression of neoglucogenesis) as well as the amount of insulin needed to normalize blood sugar. These effects result, in part, from the power of metformin to enhance the action of existing insulin by an increase in the activity of the insulin receptor enzyme tyrosine kinase, which triggers the signaling cascade " post-receptor ".
  • Metformin is also known in topical compositions to promote healing and as having an angiogenic action (FR 2
  • the present invention therefore relates to the cosmetic use of a biguanide derivative of general formula I below:
  • the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 7 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycle, a C 2 -C alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxylalkyl group or a heteroaryl group or R1 and R2 taken together represent a C 2 -C alkylene which may contain one or more heteroatoms and the group R3 represents a primary, secondary or tertiary amine or its cosmetically acceptable salt with the exception of the compound of formula
  • C- ⁇ -C alkyl group is meant within the meaning of the present invention any C ⁇ -C 7 alkyl group, linear or branched, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl groups as well as their isomers.
  • cycloalkyl group is meant in the sense of the present invention any cycloalkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms, such as for example the cyclohexanyl group.
  • heterocycle By the term of “heterocycle”, one understands within the meaning of the present invention any cycle containing from 3 to 7 atoms, one or more of them being a heteroatom such as for example the atom of nitrogen, oxygen or of sulfur, the others being carbon atoms.
  • C 2 -C alkenyl group is meant in the sense of the present invention any C 2 -C alkenyl group, linear or branched such as vinyl or allyl groups.
  • aryl group one understands within the meaning of the present invention any aromatic hydrocarbon group such as for example the phenyl group, which can contain one or more substituents, such as for example, a C 1 -C 7 alkyl group as defined above, a C 2 -C 7 alkenyl group as defined above, or a halogen.
  • heteroaryl group is meant within the meaning of the present invention any aromatic hydrocarbon group containing one or more heteroatoms, such as for example nitrogen or oxygen sulfur atoms, and which may carry one or more substituents, such as for example , a C- ⁇ -C 7 alkyl group as defined above, a C 2 -C 7 alkenyl group as defined above, or a halogen.
  • heteroaryl groups are furyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl.
  • C 2 -C 7 alkylene group is meant in the sense of the present invention any C 2 -C 7 alkylene group such as for example ethylene, trimethylene, tetramethylene or pentamethylene groups.
  • cosmetically acceptable salt is meant within the meaning of the present invention any salt prepared from any non-toxic acid cosmetically acceptable, including organic and inorganic acids.
  • Such acids include, acetic, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric-lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, tartaric and paratoluenesulfonic.
  • hydrochloric acid is used.
  • the biguanide derivative according to the present invention is used to increase the production of type III collagen in the papillary dermis, to stimulate the proliferation of keratinocytes in the epidermis and / or to increase the thickness of the epidermis.
  • this biguanide derivative has a tightening and / or firming effect on the skin.
  • the group R3 represents the secondary amine of the following formula:
  • the group R3 represents NH 2 .
  • the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 7 alkyl group.
  • the biguanide derivative is metformin, even more advantageously in the form of a hydrochloride.
  • the derivative can be present in the form of a cosmetic composition for local use, advantageously of the oil, cream, foam, unit, lotion, ointment, liquid, gel, milk or "spray" type.
  • the forms can be single-phase vehicles consisting of a neutral hydroxypropylcellulose gel or a charged gel formed of sodium carboxymethylcellulose. It is also possible to prepare creams, forms with a biphasic vehicle, comprising a hydrophilic phase dispersed in a lipophilic phase.
  • this composition contains from 0.02 to 2% by weight of the biguanide derivative of general formula I or of its cosmetically acceptable salt and an appropriate excipient.
  • excipients can be chosen from compounds having good compatibility with this active principle. These are, for example, water-soluble polymers of the natural polymer type, such as polysaccharides (xanthan gum, locust bean gum, peptine, etc.) or polypeptides, cellulose derivatives of methylcellulose type, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose or also synthetic polymers, polaxamers, carbomers, PVA or PVP. Finally there .
  • cosolvent type excipients such as ethanol, glycerol, benzyl alcohol, humectants (glycerol), agents facilitating the diffusion (transcurol, urea) to this cosmetic composition ), or antibacterial preservatives (methyl p-hydroxybenzoate 0.15%). It can also contain surfactants, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters.
  • cosolvent type excipients such as ethanol, glycerol, benzyl alcohol, humectants (glycerol), agents facilitating the diffusion (transcurol, urea) to this cosmetic composition ), or antibacterial preservatives (methyl p-hydroxybenzoate 0.15%). It can also contain surfactants, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly
  • the biguanide derivative or its cosmetically acceptable salt is combined with at least one other active principle.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method for aging the skin by applying a composition comprising a biguanide derivative of general formula I below:
  • the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 7 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycle, a C alkenyl group 2 -C 7 , an aryl group, an aralkyl group, an aryloxylalkyl group or a heteroaryl group or R1 and R2 taken together represent a C 2 -C 7 alkylene which may contain one or more heteroatoms and the group R3 represents a primary amine, secondary or tertiary or its cosmetically acceptable salt with the exception of the compound of formula
  • compositions according to the invention and of activity study are given by way of illustration and without limitation.
  • Metformin 1%.
  • Neutral hydroxypropylcellulose gel (Klucel d'Aqualon type 99 MF EP) at 2.9%: 100% supplement.
  • Metformin 1%.
  • Metformin 1% by weight relative to the lipophilic phase.
  • Hydrocerin emulsion (fatty excipient from Roc® containing petrolatum, paraffin oil, triglycerides, polyoxyethylene ethers and cerisine) at 33% (H / L): complement to 100%.
  • the purpose of this study is to evaluate the restructuring and anti-aging activity of an ointment containing metformin at 1% (example of formulation 3) by examining the general morphology following panoptic coloring and by evaluation of the number of keratinocytes in mitosis and of the density of collagen III by immunostaining.
  • the products to be tested are applied topically to the explants at a rate of 4 mg per explant, for 10 days, the untreated batches receiving no treatment.
  • the histological study is carried out: - on sections fixed in paraffin for observation of the general morphology after staining with Masson trichrome, - on frozen sections for the following immunostaining: I. Immunostaining of cells in mitosis with the anti-monoclonal antibody -Ki 67 (clone 7B11) with the nuclei counter-stained with propidium iodide. II. Immunolabelling of type III collagen with the polyclonal anti-collagen III antibody revealed in DAB (chromogenic revealing product of immunolabelling).
  • the mitotic keratinocytes marked with anti-Ki 67, were counted over the entire length of the epidermis on the sections carried out.
  • the mitotic index established with values obtained, is twice greater on D5 in the explants treated with the ointment containing metformin compared to the control explants and treated with the excipient.
  • the values of the mitotic index on D5 had increased by 25% in the explants treated compared to those measured on D3.
  • this index corresponds to the normal values for explants at this stage of survival.
  • the labeling of type III collagen made it possible to examine its expression in the papillary dermis and along the JDE.
  • the results obtained show that already on D3, in the batch of explants having received the ointment containing metformin, the labeling of collagen is slightly sharper along the JDE compared to that seen in the explants not treated and treated with the excipient.
  • This acanthosis is confirmed for an increase in the mitotic index of keratinocytes which gives D5 for the ointment double values of those noted with the control and the excipient and with an increase of about 25% compared to J3. This index returns, at D7 and D10, to normal values.
  • the ointment containing metformin also induces an increase in the expression of type III collagen in the papillary dermis and along the JDE which reaches its maximum on D7, and remains very visible on D10.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau. En particulier, la metformine est appropriée à l'utilisation selon la présente invention.

Description

Titre : Utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau.
La présente invention concerne l'utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement et restructurant de la peau.
Chez les Mammifères en général, particulièrement chez l'Homme, la peau est constituée de deux parties principales, à savoir une couche externe, l'épiderme et une couche interne, le derme.
L'épiderme assure l'imperméabilité de la peau et sa résistance. Elle se renouvelle toutes les quatre semaines environ par l'élimination des cellules mortes superficielles. L'épiderme est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes dispersés dans un milieu complexe, appelé matrice extracellulaire, composée principalement de fibres de collagene, d'élastine, d'acide hyaluronique et des protéoglycanes.
Le collagene représente le « ciment » du derme. Il donne à la peau solidité, résistance et en assure l'hydratation (donc sa souplesse). L'élastine apporte élasticité et tonicité. L'acide hyaluronique donne du volume et participe à l'hydratation.
Au fil des jours, la peau vieillit ce qui se manifeste d'abord par l'apparition de ridules puis de rides notamment sur le visage et/ou par un affaissement de la peau. Le vieillissement affecte d'abord l'épiderme dont l'épaisseur se réduit. Le pouvoir de division cellulaire dans sa couche basale diminue et le temps de renouvellement de la couche cornée superficielle se rallonge. La maturation de ces cellules est imparfaite et la kératinisation n'aboutit plus à créer une couche cornée régulière . et homogène. On note concomitamment une désorganisation de la partie profonde de la peau, un ralentissement du renouvellement cellulaire ainsi qu'une diminution de la production de collagene et d'élastine.
Outre la cause chronobiologique du vieillissement, il existe également des causes dites externes telles que : le soleil, le tabac, le manque de sommeil, des régimes alimentaires déficients en vitamines. On sait aussi que l'altération de la production hormonale (essentiellement les carences en oestrogènes) associées à la ménopause accentue le vieillissement cutané. Elle contribue à la diminution de collagene et d'élastine dans le derme et à l'amoindrissement du renouvellement des cellules de l'épiderme. La peau est ainsi moins souple, moins épaisse, avec une sensation de sécheresse et d'affaissement
Les éléments structurants de la peau (collagene, élastine, kératine) sont les premiers responsables de notre apparence. En effet, les modifications du taux d'élastine et des kératines ainsi que de la densité du réseau des collagènes sont responsables de la perte d'élasticité, des rides et de l'affaissement de la peau. C'est en partie sur eux qu'agissent les produits cosmétiques.
Depuis de nombreuses années, on connaît des produits cosmétiques pour combattre le vieillissement de la peau. Toutefois aucun n'est satisfaisant à ce jour.
Or de façon surprenante, les inventeurs ont découvert q'un dérivé de biguanide, avantageusement la metformine, avait un effet anti-vieillissement et restructurant sur l'épiderme et le derme papillaire et donc sur la peau.
Des compositions pharmaceutiques à base de biguanides sont déjà connues. Elles sont utilisées sous forme orale dans le traitement de certaines formes de diabète, et principalement du diabète du type II non insulino-dépendant, comme agents antihyperglycémiants qui favorisent le retour à l'équilibre glycémique-.
La metformine est le dérivé de biguanide le plus utilisé dans ce type de traitement. Ce médicament est administré par voie orale sous forme de comprimés contenant 500, 850 mg ou 1 g de principe actif.
La posologie journalière est comprise entre 1 et 2 g.
L'évaluation clinique de la metformine en phase I a montré l'absence de toxicité de la molécule étudiée aux doses hypoglycémiantes. La tolérance au produit se révèle bonne, sa toxicité chronique quasi-nulle. Il n'y a pas de modification de la croissance ni du comportement des animaux; la formule sanguine, l'urémie et les fonctions hépatiques ne sont pas altérées.
L'effet antihyperglycémique de la metformine serait dû d'une part à l'augmentation de l'activité de l'insuline endogène et d'autre part à l'action de la metformine à travers des mécanismes indépendants de l'insuline. En effet, l'action de la metformine se traduit par la diminution de l'absorption intestinale du glucose, l'augmentation de l'absorption cellulaire du glucose sanguin et la diminution de la production du glucose par le foie (suppression de la néoglucogenèse) ainsi que la quantité d'insuline nécessaire pour normaliser la glycémie. Ces effets résultent, en partie, du pouvoir de la metformine à amplifier l'action de l'insuline existante par une augmentation de l'activité de l'enzyme tyrosine kinase du récepteur de l'insuline, ce qui déclenche la cascade de signalisation "post-récepteur".
La metformine est également connue dans des compositions topiques pour favoriser la cicatrisation et comme ayant une action angiogenique (FR 2
809 310).
De plus, certains dérivés de biguanides sont également connus comme ayant une action anti-inflammatoire (US 4 163 800).
Toutefois, aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère que les dérivés de biguanides, en particulier la metformine, ont une action cosmétique antivieillissement et restructurant de l'épiderme et du derme papillaire et que l'utilisation de composition les comprenant permettent d'augmenter la production du collagene de type III dans le derme papillaire, de stimuler la prolifération des kératinocytes dans l'épiderme et/ou d'augmenter l'épaisseur de l'épiderme.
La présente invention concerne donc l'utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
NH NH RI -N-C-N-C-R3 R2' I H (I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CrC7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C , un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel cosmétiquement acceptable à l'exception du composé de formule
en tant qu'actif anti-vieillissement et restructurant de l'épiderme et du derme papillaire. Par le terme de « groupe alkyle en C-ι-C », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Çι-C7, linéaire ou ramifié, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ainsi que leurs isomères. Par le terme de « groupe cycloalkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbones, comme par exemple le groupe cyclohéxanyle.
Par le terme de « hétérocycle », on entend au sens de la présente invention tout cycle contenant de 3 à 7 atomes, un ou plusieurs d'entre eux étant un hétéroatome tel que par exemple l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, les autres étant des atomes de carbones.
Par le terme de « groupe alcenyle en C2-C », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcenyle en C2-C , linéaire ou ramifié tel que les groupes vinyle ou allyle. Par le terme de « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné tel que par exemple le groupe phényle, qui peut contenir un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C1-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcenyle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Par le terme de « groupe hétéroaryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre nitrogène ou oxygène, et pouvant porter un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C-ι-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcenyle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle.
Par le terme de « groupe alkylène en C2-C7 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkylène en C2-C7 tels que par exemple les groupes éthylène, triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène.
Par le terme « de sel cosmétiquement acceptable », on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide non toxique cosmétiquement acceptable, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent, l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorydrique- lactique, maléique, malique, mandélique, methanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, tartarique et paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le dérivé de biguanide selon la présente invention est utilisé pour augmenter la production du collagene de type III dans le derme papillaire, pour stimuler la prolifération des kératinocytes dans l'épiderme et/ou pour augmenter l'épaisseur de l'épiderme.
De façon avantageuse, ce dérivé de biguanide a un effet tenseur et/ou raffermissant sur la peau.
Il est également utilisé pour prévenir, diminuer et/ou supprimer l'apparition de rides sur la peau.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le groupe R3 représente l'aminé secondaire de formule suivante :
Dans un mode avantageux de réalisation de l'invention, le groupe R3 représente NH2.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7.
Avantageusement, le dérivé de biguanide est la metformine, de façon encore plus avantageuse sous la forme d'un chlorhydrate. En particulier, le dérivé peut être présent sous la forme d'une composition cosmétique à usage local, avantageusement du type huile, crème, mousse, uniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait ou « spray ». Les formes peuvent être à véhicule monophasique constituées d'un gel neutre d'hydroxypropylcellulose ou d'un gel chargé formé de carboxyméthylcellulose de sodium. On peut également préparer des crèmes, formes à véhicule biphasique, comportant une phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile. Avantageusement, cette composition contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide de formule générale I ou de son sel cosmetiquement acceptable et un excipient approprié. Ces excipients peuvent être choisis parmi des composés présentant une bonne compatibilité avec ce principe actif. Il s'agit par exemple des polymères hydrosolubles de type polymère naturel, tels les polysaccharides (gomme xanthane, gomme de caroube, peptine...) ou polypeptides, des dérivés cellulosiques type méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose ou encore des polymères synthétiques, polaxamers, carbomers, PVA ou PVP. Enfin, il . est à la portée de tout homme de l'art d'ajouter dans cette composition cosmétique divers excipients type cosolvant comme l'éthanol, le glycerol, l'alcool benzylique, des humectants (glycerol), des agents facilitant la diffusion (transcurol, urée), ou encore des conservateurs antibactériens (p-hydroxybenzoate de méthyle à 0,15%). Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagene, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le dérivé de biguanide ou son sel cosmetiquement acceptable est combiné avec au moins un autre principe actif. Là présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique du vieillissement de la peau par application d'une composition comprenant un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
(I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcenyle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel cosmetiquement acceptable à l'exception du composé de formule
Les exemples ci-après de compositions selon l'invention et d'étude d'activité sont donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif.
EXEMPLES
Plusieurs formes -pharmaceutiques ont été préparées sans agent conservateur. Les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple de formulation 1 :
Metformine : 1%.
Gel neutre d'hydroxypropylcellulose (Klucel d'Aqualon type 99 MF EP) à 2,9% : complément à 100%.
Exemple de formulation 2 :
Metformine : 1 %.
Gel chargé de carboxyméthylcellulose de sodium (Aqualon) à 4,5% : complément à 100%. Exemple de formulation 3 :
Metformine : 1 % en poids par rapport à la phase lipophile.
Emulsion d'hydrocérine (excipient gras de chez Roc® contenant de la vaseline, de l'huile de paraffine, des triglycérides, des éthers de polyoxyéthylène et de la cérisine) à 33% (H/L) : complément à 100%.
ETUDE DE L'ACTIVITE RESTRUCTURANTE ET ANTI-AGE D'UNE
POMMADE COMPRENANT LA METFORMINE.
Cette étude a pour but d'évaluer l'activité restructurante et anti-âge d'une pommade contenant de la metformine à 1 % (exemple de formulation 3) par l'examen de la morphologie générale suite à la coloration panoptique et par l'évaluation du nombre de kératinocytes en mitoses et de la densité du collagene III par immunomarquages.
Mode Opératoire
Préparation des explants :
Sur une plastie cutanée mammaire, dégraissée, provenant d'une femme de 59 ans, 39 explants sont préparés et mis en survie en milieu de culture. Ils -sont répartis en 3 lots (pommade, excipient seul, témoin sans traitement) de 12 explants et 1 lot de 3 explants. Application des produits ;
Les produits à tester (pommade et excipient seul) sont appliqués par voie topique sur les explants à raison de 4 mg par explant, pendant 10 jours, les lots non traités ne recevant aucun traitement.
Histologie :
Au temps T0, 3 explants sont prélevés et sont, soit fixés (Bouin ordinaire) soit congelés. Au temps J3, J5, J7 et J10, 3 explants de chaque lot sont prélevés et traités comme précédemment.
L'étude histologique est réalisée : - sur coupes fixées en paraffine pour l'observation de la morphologie générale après coloration au trichrome de Masson, - sur coupes congelées pour les immunomarquages suivants : I. Immunomarquage de cellules en mitoses avec l'anticorps monoclonal anti-Ki 67 (clone 7B11) avec les noyaux contre- colorés à l'iodure de propidium. II. Immunomarquage du collagene de type III avec l'anti-corps polyclonal anti-collagène III révélé en DAB (produit révélateur chromogène de l'immunomarquage).
Résultats
1. Morphologie générale : Les modifications de la structure cutanée ont été recherchées dans les différents compartiments, épiderme, jonction dermo-épidermique (JDE) et derme papillaire.
Les observations réalisées sur l'ensemble des explants montrent que l'application de la pommade contenant la metformine induit une stimulation de la structure épidermique qui se traduit par une augmentation de son épaisseur et par un relief plus important de la JDE. Cela représente une image de structure épidermique plus jeune. En effet, une nette réaction d'acanthose (augmentation de l'épaisseur de l'épiderme) épidermique avec une épaisseur jusqu'à 6 à 7 assises cellulaires est observée à partir de J5 de traitement pour le lot ayant reçu la pommade contenant la metformine. Il faut souligner que l'excipient seul ne manifeste aucun effet sur la structure cutanée des explants traités.
2. Index mitotîques des kératinocytes.
Les kératinocytes en mitoses, marqués par l'anti-Ki 67, ont été comptés sur toute la longueur de l'épiderme sur les coupes réalisées.
L'index mitotique, établi avec des valeurs obtenues, est deux fois plus important à J5 dans les explants traités avec la pommade contenant la metformine par rapport aux explants témoins et traités avec l'excipient. D'autre part, les valeurs de l'index mitotique à J5 avaient augmenté de 25% dans les explants traités par rapport à celles mesurées à J3. A J7 et à J10, cet index correspond aux valeurs normales pour des explants à ce stade de survie.
Ces données indiquent clairement que l'application de la pommadé contenant la metformine stimule la prolifération des kératinocytes, surtout après 5 jours de traitement. Cette observation est parfaitement en corrélation avec l'acanthose visualisée au même temps.
3. Densité du collagene de type III :
Le marquage du collagene de type III a permis d'examiner son expression dans le derme papillaire et le long de la JDE. Les résultats obtenus montrent que déjà à J3, dans le lot d'expiants ayant reçu la pommade contenant la metformine, le marquage du collagene est légèrement plus net le long de la JDE par rapport à celui visualisé dans les explants non traités et traités avec l'excipient.
A J5 jusqu'à J10, le marquage dans le lot d'expiants ayant reçu la pommade est plus net dans le derme papillaire et surtout le long de la JDE. Ces résultats montrent que l'application de la pommade contenant la metformine induit une augmentation de l'expression du collagene de type III dans le derme papillaire et surtout le long de la JDE. Cette surexpression atteint son maximum à J7 et est encore bien présente à J10.
Conclusion
L'application, sur des explants de peau humaine, de la pommade contenant la metformine à 1 % pendant 10 jours induit une augmentation de l'épaisseur de l'épiderme, phénomène plus visible après 5 jours de traitement mais encore très nettement détectable à J7 et J10.
Cette acanthose est confirmée pour une augmentation de l'index mitotique de kératinocytes qui donne à J5 pour la pommade des valeurs doubles de celles relevées avec le témoin et l'excipient et avec une augmentation de l'ordre d'environ 25 % par rapport à J3. Cet index revient, à J7 et J10, à des valeurs normales.
La pommade contenant de la metformine induit également une augmentation de l'expression du collagene de type III dans le derme papillaire et le long de la JDE qui atteint son maximum à J7, et reste très visible à J10.
L'ensemble de ces observations traduit une stimulation de la structure épidermique ainsi que la restructuration de l'épiderme et du derme papillaire par la metformine. Ces types de modifications représentent des critères d'une peau plus jeune.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante ;
(I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ct-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcenyle en C2-C , un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel cosmetiquement acceptable à l'exception du composé de formule
en tant qu'actif anti-vieillissement et restructurant de l'épiderme et du derme papillaire.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour augmenter la production du collagene de type III dans le derme papillaire, pour stimuler la prolifération des kératinocytes dans l'épiderme et/ou pour augmenter l'épaisseur de l'épidémie.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour prévenir, diminuer et/ou supprimer l'apparition de rides sur la peau.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendication précédentes pour son effet tenseur et/ou raffermissant sur la peau.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C7.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le groupe R3 représente NH2.
7. Utilisation selon la revendication δcaractérisée en ce que le dérivé de biguanide est la metformine, avantageusement sous la forme d'un chlorhydrate.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes prises séparément caractérisée en ce que le dérivé de biguanide se trouve sous la forme d'une composition cosmétique à usage local.
9. Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que la composition contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide ou de son sel cosmetiquement acceptable et un excipient approprié.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le dérivé de biguanides ou son sel cosmetiquement acceptable est combiné avec au moins un autre principe actif.
11. Procédé de traitement cosmétique du vieillissement de la peau par application d'une composition comprenant un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
R1. NH NH • s II II /N-C-N-C-R3 R2 I H (I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcenyle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomés et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel cosmetiquement acceptable à l'exception du composé de formule
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