EP1735331A1 - D-homo-17-chlor-16(17)en steroide - Google Patents

D-homo-17-chlor-16(17)en steroide

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Publication number
EP1735331A1
EP1735331A1 EP05739526A EP05739526A EP1735331A1 EP 1735331 A1 EP1735331 A1 EP 1735331A1 EP 05739526 A EP05739526 A EP 05739526A EP 05739526 A EP05739526 A EP 05739526A EP 1735331 A1 EP1735331 A1 EP 1735331A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
chloro
dien
homo
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05739526A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sven Ring
Ralf Wyrwa
Günter Kaufmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1735331A1 publication Critical patent/EP1735331A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Definitions

  • the invention relates to D-homo-17-chloro-16 (17) -en steroids of the general formula I.
  • WO 99/46279 discloses D-homo-16-chloro-17-oxosteroids which inhibit the 17 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase.
  • DE 19712488 discloses sulfamates of D-homostratrienes which, however, are unsubstituted on the 17a carbon.
  • D-homo-17a-chloro-16 (17) -en steroids show antiandrogenic activity (EP 52799).
  • D-Homo ⁇ 17a-substituted-Pregnane- and androstanes, in which the 16 (17) double bond is absent, are known from DE 2700267. Such compounds have an anesthetic effect.
  • D-homo-11 ⁇ -aryl-17-chloro-16 (17) -en steroids are known from the prior art which are strong antigestagens (DE 4042005, Steroids, 1994, 59, 176-80). Also known is 17ass-hydroxy-7 ⁇ -methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-one, which has androgenic and antigonadotropic properties (Steroids, 1990, 55, 59-64).
  • D-homo-17-chloro-16 (17) -en steroids of the androstane, 19-norandrostane and 13-ethylgonane series are not yet known.
  • the object of the present invention is therefore to provide new compounds with androgenic activity.
  • R 1 for a C 6 alkyl group
  • R 2 for a hydroxy group, C- ⁇ - 10 alkyloxy-, C ⁇ - 15 -acyloxy-, C 6 - ⁇ 5 -cycloalkylacyloxy-, C 7 -i 5 -arylacyloxy-, C 7 . 15 arylalkyloxy or a C 7 .
  • R 3 for a hydroxyl group, C 10 alkyloxy, C 1 5 acyloxy, C 6 5 cycloalkylacyloxy, C. 15 aryl acyloxy, C 7 . 15 arylalkyloxy or a C 7 - ⁇ 5 alkylaryloxy group,
  • R 2 and R 3 together represent a keto, methylene, difluoromethylene group or form a spirooxirane or a 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, including the 17a-C atom,
  • STEROID stands for a steroidal partial ring system of the formulas A, B, C, D E and F, which are listed below,
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a methyl group or a trifluoromethyl group
  • X and Z each represent a hydrogen atom or together an oxygen atom or a hydroxyimino group
  • R 7 is a hydrogen atom, a d- 6 alkyl group or a C- ⁇ - 6 alkenyl group
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, together with R 9 is a double bond
  • R 9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a methyl or ethyl group or together with R 8 a double bond,
  • R 10 represents a hydrogen atom, a methyl group, a nitrile group, a hydroxymethylene or formyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, a methyl group, a nitrile group
  • R 10 and R 11 in addition to the meanings given above, together form a double bond or a methylene bridge
  • R 12 is a hydrogen atom or together with R 6 a double bond
  • R 13 and R 14 together represent a double bond, an oxirane ring, a thiirane ring, a [2,3c] oxadiazole, a [3,2c] isoxazole or a [3,2c] pyrazole ring, and Y is an oxygen or nitrogen atom .
  • the meandering lines on R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 mean that these substituents can be ⁇ - or ⁇ -permanent.
  • the compounds according to the invention have androgenic activity.
  • the C 6 alkyl group is a branched or unbranched alkyl radical which, for example, by a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl group, n- Pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl group is formed.
  • halogen atom stands for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • R 1 preferably denotes a methyl group or an ethyl group, the methyl group being particularly preferred.
  • R 2 preferably denotes a hydroxyl or esterified hydroxyl group, in particular a formyloxy group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butyryloxy group, [(trans-4-butylcyclohexyl) carbony] oxy group, phenylpropanoyloxy group, iso-butyryloxy group or undecanoyloxy group.
  • R 3 preferably denotes a hydrogen atom, a methyl, ethyl, ethynyl, hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl, cyanomethyl, azidomethyl, rhodanomethyl, methoxymethyl group.
  • R 6 preferably denotes a hydrogen atom, an F, Cl, Br atom, a hydroxyl group, a methyl group or a trifluoromethyl group, X and Z preferably together represent an oxygen atom,
  • R 7 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 preferably denotes a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 9 preferably denotes a hydrogen atom, a hydroxyl, a methyl group, a fluorine or chlorine atom
  • R 10 preferably denotes a hydrogen atom, a methyl, formyl or a nitrile group
  • R 11 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group
  • R 12 preferably represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl or formyl group
  • R 13 and R 14 preferably together represent a thiirane ring, a [2,3c] oxadiazole, a [3,2c] isooxazal ring or a [3,2c ] Pyrazole ring
  • Y preferably represents an oxygen atom.
  • STEROID stands for a steroidal ring system of sub-formula A, preferably means
  • R 1 is a methyl group
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine atom, a trifluoromethyl or a hydroxy group
  • R 7 is a methyl group
  • R 8 is a fluorine atom and / or
  • R 9 is a hydroxy group.
  • STEROID stands for a steroidal ring system of sub-formula B, preferably means
  • R 1 is a methyl group
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine atom, a trifluoromethyl or a hydroxy group
  • R 7 is a methyl group and / or
  • R 9 is a hydroxy group.
  • STEROID stands for a ring system of sub-formula C, preferably means
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine atom, a trifluoromethyl or a hydroxy group
  • R 7 is a methyl group
  • R 9 is a hydroxy group and / or
  • R 12 is a hydroxymethyl or formyl group.
  • STEROID stands for a ring system of sub-formula D, means
  • R 1 is a methyl group
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine atom, a trifluoromethyl or a hydroxy group
  • R 7 is a methyl group and / or
  • Y is an oxygen atom
  • STEROID stands for a ring system of sub-formula E, preferably means
  • R 1 is a methyl group and / or
  • R 9 is a hydroxy group. Particularly preferred compounds are listed below:
  • the compounds according to the invention have androgenic activity in vitro and also in vivo (Hershberger test on rats).
  • the receptor binding affinities on the androgen receptor listed below illustrate the in vitro activity.
  • the receptor binding affinity was determined by competitive binding of a specifically binding 3H-labeled hormone (tracer) and the compound to be tested
  • Receptors in the cytosol from animal target organs Receptor saturation and
  • the D-homo-17-chloro-16 (17) -en steroids according to the invention advantageously have a very high binding affinity for the androgen receptor.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one D-homo-17-chloro-16 (17) -en steroid of the general formula (I) or its salt, optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and carriers.
  • These pharmaceutical compositions and medicaments can be intended for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, transdermal, buccal, intravenous or intramuscular application.
  • conventional carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I or its salt.
  • the pharmaceuticals according to the present invention are produced in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries according to the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration. Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, plasters, powders, solutions or suspensions or even depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
  • Suppositories and agents for vaginal use may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving one Depot effects such as carboxylpolymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing the compounds of general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of general formula I with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • Known basic steroid bodies can be used to prepare the compounds of the general formula I with the partial structures A-F.
  • the following steroid bodies can be used, for example:
  • dichlorocarbene can be obtained from chloroform by treatment with bases such as, for example, potassium hydroxide or from the sodium salt of trichloroacetic acid by heating in a suitable solvent, such as, for example, Tetrachlorethylene or chloroform, advantageously with the addition of a phase transfer catalyst.
  • bases such as, for example, potassium hydroxide or from the sodium salt of trichloroacetic acid by heating in a suitable solvent, such as, for example, Tetrachlorethylene or chloroform, advantageously with the addition of a phase transfer catalyst.
  • a suitable solvent such as, for example, Tetrachlorethylene or chloroform
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids include acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid.
  • 6-methoxy-3,5-cycIo-17 - [(trimethylsilyl) oxy] -androstan-16-ene is refluxed in 400 ml of chloroform with 141 g of trichloroacetic acid sodium salt and 3.3 g of benzyltriethylammonium chloride for 2 hours. It is poured into 1 l of saturated sodium bicarbonate solution, worked up extractively with chloroform and the residue is chromatographed on silica gel for purification. 17-Chloro-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-ene-17a-one is obtained.
  • 17ass acetoxy-17-chloro-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homoandrostan-16-ene are refluxed in 200 ml of acetone, 21 ml of water and 6 ml of 60% perchloric acid for 1 hour. Then it is neutralized with 10% sodium hydrogen carbonate solution and concentrated. The residue is worked up extractively with ethyl acetate. After concentrating the organic extract, 17ass-acetoxy-17-chloro-17a-homoandrost-5,16-dien-3ß-ol is obtained, which is processed directly.
  • methyl magnesium iodide prepared from 2.5 g of magnesium and 6.4 ml of methyl iodide in 80 ml of diethyl ether
  • the mixture is cooled to -5 ° C. and 1 g of copper acetate monohydrate (dissolved in 50 ml of THF ) too. It is cooled to -20 ° C. and then a solution of 5 g of 17-chloro-17ass-hydroxy-17a-homoandrost ⁇ 4,6,16 ⁇ trien-3 ⁇ one in 80 ml THF is added dropwise.
  • 17-chloro-17ass-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-one can easily be made from 17-chloro-17ass-hydroxy-17a ⁇ homo-estra-4,16-diene-3- on by the method of JA Campbell et al (Steroids 1963, 317). Stage 2 17-chloro-17ass-hydroxy-7 ⁇ -methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-one:
  • methyl magnesium iodide prepared from 2.5 g of magnesium and 6.4 ml of methyl iodide in 80 ml of diethyl ether
  • the mixture is cooled to -5 ° C. and 1 g of copper acetate monohydrate (dissolved in 50 ml of THF ) too. It is cooled to -20 ° C. and then a solution of 5 g of 17-chloro-17ass-hydroxy-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-one in 80 ml of THF is added dropwise. After 2 hours, pour on ice water / 2N sulfuric acid and extract with 3 times 80 ml of ethyl acetate.
  • 17-Di - (trimethylsilyloxy) -5 ⁇ -H-androst-16-ene is refluxed in 400 ml of chloroform with 47 g of tnchloroacetic acid sodium salt and 1.1 g of benzyltriethylammonium chloride for 2 hours. It is poured into 300 ml of saturated sodium bicarbonate solution, worked up extractively with chloroform and the residue is chromatographed on silica gel for purification. 17-Chloro-3 ⁇ -trimethylsilyloxy -17a-homo-5 ⁇ -H-androst-16-en-17-one is obtained.
  • the 17-chloro-3ß-acetoxy-17a-homo-5-H-androst-16-en-17ass-ol (5 g) obtained is treated with 3,4-dihydro-2H-pyran in the presence of pyridinium tosylate in 100 ml of dichloromethane transferred to the 17a-tetrahydropyranyl ether and the acetate in the 3ß position is saponified with 5 g of potassium hydroxide in 100 ml of boiling methanol.

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Abstract

Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide der Formel (I) mit androgener Aktivität Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide
Die Erfindung betrifft D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide der allgemeinen Formel I
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.
WO 99/46279 offenbart D-Homo-16-chlor-17-oxosteroide, die die 17ß-Hydroxysteroid- Dehydrogenase inhibieren. DE 19712488 offenbart Sulfamate der D-Homostratriene, welche jedoch am 17a-Kohlenstoff unsubstituiert sind. D-Homo-17a-chlor-16(17)-en Steroide zeigen antiandrogene Wirkung (EP 52799). D-Homo~17a-substituierte-Pregnane- und Androstane, in denen die 16(17)-Doppelbindung fehlt, sind aus DE 2700267 bekannt. Solche Verbindungen zeigen anästhetische Wirkung.
Aus dem Stand der Technik sind des weiteren D-Homo-11 ß-Aryl-17-chlor-16(17)-en Steroide bekannt, die starke Antigestagene sind (DE 4042005, Steroids, 1994, 59, 176-80). Bekannt ist auch 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on, das androgene und antigonadotrope Eigenschaften aufweist (Steroids, 1990, 55, 59-64).
D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide der Androstan-, 19-Norandrostan- und 13-Ethylgonan- Reihe sind bisher nicht bekannt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, neue Verbindungen mit androgener Wirksamkeit bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gelöst durch D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel I
worin
R1 für eine Cι-6-Alkylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, C-ι-10-Alkyloxy-, Cι-15-Acyloxy-, C6-ι5-Cycloalkylacyloxy-, C7-i5-Arylacyloxy-, C7.15-Arylalkyloxy- oder eine C7. 5-Alkylaryloxygruppe, und R3 für ein Wasserstoffatom, eine C^o-Alkyl-, C-i-io-Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH2)πCH2W, mit n = 0, 1 oder 2, und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C-Mo-Alkyloxygruppe, einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4, mit m = 0, 1, 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2, und R4 für ein Wasserstoffatom, einen C- o-Alkyl-, C6-ι5-Aryl-, C7.15-Arylalkyl-, C7-15- Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C-ι-ι0-Alkyloxygruppe oder eine Ci-io-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH2)0C≡CR5 mit o = 0, 1 oder 2, und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C^o-Alkyl-, C6-ι5-Aryl-, C7.15-Aralkyl-, C7.15-Alkylaryl- oder einen Ci-io-Acyloxyrest stehen;
oder
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C-ι-10-Alkyl-, Ci-io-Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH2)nCH2W, mit n = 0, 1 oder 2, und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine C-ι--ιo-Alkyloxygruppe, einen Rest - (CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4 mit m = 0, 1 , 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom, einen Cι-10-Alkyl-, C6-ι5-Aryl-, C7-ι5-Arylalkyl-, C7-ι5-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine C^o-Alkyloxygruppe oder eine Ci-io-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH2)0C≡CR5 mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C-Mo-Alkyl-, C6.15-Aryl-, C7.15-Aralkyl-, C .15-Alkylaryl- oder Cι-ι0-Acyloxyrest stehen; und
R3 für eine Hydroxygruppe, Cι-10-Alkyloxy-, Cι-15-Acyloxy-, C6-ι5-Cycloalkylacyloxy-, C .15-Arylacyloxy-, C7.15-Arylalkyloxy- oder eine C7-ι5-Alkylaryloxygruppe stehen,
oder
R2 und R3 zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe stehen oder unter Einschluß des 17a-C-Atoms ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1 ,3- dioxolan bilden,
und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die nachstehend aufgeführt sind,
B
D wobei in A sich in 1 ,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in 9,10-Stellung und 11 ,12-Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, worin
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine d-6 Alkylgruppe oder eine C-ι-6 Alkenylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R9 eine Doppelbindung
R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyloder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R8 eine Doppelbindung,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-oder Formylgruppe,
R11 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe,
R10 und R11 neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke,
R12 ein Wasserstoffatom oder mit R6 zusammen eine Doppelbindung,
R13 und R14 zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, ein [3,2c]lsoxazol- oder ein [3,2c] Pyrazol-Ring, sowie Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die geschlängelten Linien an R6, R7, R8, R11, R12, R13, R14 bedeuten, dass diese Substituenten α- oder ß-ständig sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.
Die Cι-6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der beispielsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, n- Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3- Dimethylbutylgruppe gebildet wird. Der Begriff Halogenatom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom.
R1 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4- Butylcyclohexyl)carbony]oxygruppe-, Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe.
R3 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Hydroxymethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe.
Voranstehend angegebene Substituenten für R2 und R3 sind auch bei Austausch des Substituenten R2 gegen R3 bevorzugt, wobei die oben genannte Variante besonders bevorzugt ist.
R6 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff atom, ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxy-gruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, X und Z bedeuten vorzugsweise gemeinsam ein Sauerstoffatom,
R7 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R8 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom,
R9 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, R10 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe, R11 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R12 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff atom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, R13 und R14 bedeuten vorzugsweise zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, einen [3,2c] Isooxazal-Ring- oder einen [3,2c] Pyrazol-Ring und Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom. Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe,
R8 ein Fluoratom und/oder
R9 eine Hydroxygruppe.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe und / oder
R9 eine Hydroxygruppe.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet vorzugsweise
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe,
R9 eine Hydroxygruppe und / oder
R12 eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet
R1 eine Methylgruppe,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Trifluormethyl- oder eine Hydroxygruppe,
R7 eine Methylgruppe und / oder
Y ein Sauerstoffatom.
Wenn STEROID für ein Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet vorzugsweise
R1 eine Methylgruppe und / oder
R9 eine Hydroxygruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachstehend aufgeführt:
1 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on (1 ),
2) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-4,16-dien-3-on (2),
3) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
4) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
5) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on (4),
6) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, (3),
7) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on,
8) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
9) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
10) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
11) 17-Chlor-11 ß,17aß-dihydroxy-9α-fluor-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on,
12) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on (5),
13) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on (6),
14) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on,
15) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-1 ,4,16-trien-3-on,
16) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on,
17) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (7),
18) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (8),
19) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
20) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
21 ) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (10),
22) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (9),
23) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
24) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
25) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4~trifluormethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
26) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
27) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dimethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
28) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α, 11 ß-dimethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
29) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-on,
30) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,9, 11 , 16-tetraen-3-on,
31 ) 17-Chlor-1 aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen-3-on,
32) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen-3-on,
33) 17-Chlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
34) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 35) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
36) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
37) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
38) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
39) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
40) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
41 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
42) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
43) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
44) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α, 11 ß-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
45) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-on,
46) 17-Chlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen-3-on,
47) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11,16-tetraen-3-on,
48) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7 -methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11 , 16-tetraen- 3-on,
49) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on (11 ),
50) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-7α-methyl -5α-androst-16-en-3-on,
51 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on (13),
52) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
53) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-1 α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
54) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2, 16-dien,
55) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2, 16-dien,
56) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2, 16-dien,
57) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2, 16-dien,
58) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[2,3c] oxadiazol-5 -androst-16-en,
59) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en,
60) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[3,2c] pyrazol-5α-androst-16-en,
61 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2ß,3ß-epithio-5α-androst-16-en,
62) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2α,3α-epithio-5α-androst-16-en,
63) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on (14),
64) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1 , 16-dien-3-on (12),
65) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-1 -methyl-5α-androst-1 , 16-dien-en-3-on,
66) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1 ,16-dien-en-3-on, 67) 17-Chlor- 7aα-methyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 68) 17-Chlor- 7aα-methyl-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 69) 17-Chlor- 7aα-ethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 70) 17-Chlor- 7aα-ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 71) 17-Chlor- 7aα-ethinyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 72) 17-Chlor- 7aα-ethinyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 73) 17-Chlor- 7aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 74) 17-Chlor- 7aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
75) 17-Chlor- 7aα-chlormethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 76) 17-Chlor- 7aα- chlormethyl-17aß-hydroxy-7 -methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
77) 17-Chlor- 7aα-brommethyI-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 78) 17-Chlor- 7aα-brommethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4,16-dien- 3-on,
79) 17-Chlor- 7aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 80) 17-Chlor- 7aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
81) 17-Chlor- 7aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 82) 17-Chlor- 7aα-azidomethy-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4,16-dien- 3-on,
83) 17-Chlor- 7aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 84) 17-Chlor- 7aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien- 3-on,
85) 17-Chlor- 7aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 86) 17-Chlor- 7aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien- 3-on,
87) 17-Chlor- 7aα-methyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 88) 17-Chlor- 7aα-methyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 89) 17-Chlor- 7aα-ethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 90) 17-Chlor- 7aα-ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 91) 17-Chlor- 7aα-ethinyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 92) 17-Chlor- 7aα-ethinyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 93) 17-Chlor- 7aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on, 94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
95) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
96) 17-Chlor-17aα-chlormethy-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
97) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
98) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
99) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
100) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
101) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
102) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
103) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
104) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
105) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität in vitro und auch in vivo (Hershberger-Test an Ratten).
Die nachfolgend aufgeführten Rezeptorbindungsaffinitäten am Androgenrezeptor illustrieren die in vitro Aktivität.
Rezeptorbindungstests
Messung der Androgenrezeptor-Bindungsaffinität:
Die Rezeptorbindungsaffinität wurde bestimmt durch competitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an
Rezeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und
Reaktionsgleichgewicht angestrebt.
Der Tracer und steigende Konzentrationen der zu testenden Verbindung (Competitor) wurden bei 0-4°C über 18 h co-inkubiert mit der rezeptorhaltigen Cytosolfraktion. Nach
Abtrennung des ungebundenen Tracers mit Kohle-Dextran-Suspension wurde für jede
Konzentration der Rezeptor-gebundene Tracer-Anteil gemessen und aus der Konzentrationsreihe die IC50 bestimmt. Als Quotient der IC50-Werte von Referenzsubstanz und zu testender Verbindung (x 100%) wurde die relative molare Bindungsaffinität (RBA) errechnet (RBA der Referenzsubstanz = 100%).
Es wurden folgende Inkubationsbedingungen gewählt:
Prostata-Cytosol der kastrierten Ratte; Prostatae aufbewahrt bei -30°C; Puffer: TED mit 10% Glycerol sowie 2 μM Triamcinolonacetonid.
Tracer: 3H-Metribolon 4 nM;
Referenzsubstanz: 5α-Dihydrotestosteron (DHT).
Vorteilhafterweise zeigen die erfindungsgemäßen D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroide eine sehr hohe Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle beim Mann und Frau, die Hormonersatztherapie (HRT) bei Mann und Frau oder die Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammakarzinom oder Hypogonadismus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein D-Homo-17-chlor-16(17)-en Steroid der allgemeinen Formel (I) bzw. dessen Salz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, transdermalen, buccalen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.
Die Arzneimittel gemäß vorliegender Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pflaster, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethyl- cellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Teilstrukturen A-F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden:
Für A: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on
Für B: 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on (DD 79-213049), 18aHomo-3,3- dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on Für C,D,E,F : Epiandrosteron
Oder man verwendet Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A-F die in geeigneterweise, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, geschützt werden.
III
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Teilstrukturen A-F bringt man Enolverbindungen der 17-Ketone der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A-F, welche in geeigneter Weise geschützt sind, oder oben genannte Steroidgrundkörper mit Dichlorcarben zur Reaktion, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die Steroidgrundkörper bedeuten kann. Als Enolverbindungen der 17-Ketone verwendet man vorzugsweise Trialkylsilylenolether. Dichlorcarben kann, wie dem Fachmann bekannt, aus Chloroform durch Behandlung mit Basen wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder aus dem Natriumsalz der Trichloressigsäure durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethoxyethan, Tetrachlorethylen oder Chloroform, günstigerweise unter Zusatz eines Phasentrans- ferkatalysators gewonnen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden anschließend nach dem Fachmann allgemein geläufigen Methoden reduziert und ggf. substituiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten
Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on
Stufe 1 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on:
35 g Dehydroepiandrosteron werden in 150 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 58 g Toluol- sulfonsäurechlorid versetzt. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser gegossen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 1 I Methanol mit 20 g Natriumacetat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird auf 200 ml eingeengt und extraktiv mit Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 6-Methoxy-3,5-cyclo- androstan-17-on als gelbes Öl.
Stufe 2 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en:
37 g 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on werden in 150 ml THF gelöst und bei -60°C mit
100 ml 2M Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethyl- chlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 6-Methoxy-3,5-cyclo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird direkt weiterverarbeitet. Stufe 3 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17a-on:
6-Methoxy-3,5-cycIo-17-[(trimethylsilyl)oxy]-androstan-16-en wird in 400 ml Chloroform mit 141 g Tnchloressigsäurenatriumsalz und 3,3 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo -androstan-16-en- 17a-on.
1H-NMR (CDCI3) : 1.02 (s, 3H, H-18), 1.10 (s, 3H, H-19), 3.35(s, 3H, 6-OMe), 7.02(dd, 1H,J=2.3, 6.2Hz,H-16)
Stufe 4 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en-17aß-ol:
24 g 17-Chlor- 6-Methoxy-3,5-cyclo-17a-homoandrostan-16-en-17a-on werden in 400ml Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer(lll)-nitrat bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Das erhaltene 17-Chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a- homoandrostan~16-en-17aß-ol wird direkt weiterverarbeitet.
Stufe 5 17aß-Acetoxy-17-chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en:
23 g 17-Chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homoandrostan-16-en-17aß-ol werden in 60 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Nach der Aufarbeitung erhält man 17aß-Acetoxy-17- chlor-6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homo-androstan-16-en, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Stufe 6 17aß-Acetoxy-17-chlor-17a-homo -androst-5, 16-dien-3ß-ol:
25 g 17aß-Acetoxy-17-chlor- 6-methoxy-3,5-cyclo-17a-homoandrostan-16-en werden in 200 ml Aceton, 21 ml Wasser und 6 ml 60%iger Perchloräure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Dann wird mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester extraktiv aufgearbeitet. Nach dem Einengen des organischen Extrakts erhält man 17aß-Acetoxy-17-chlor-17a-homoandrost-5,16-dien-3ß-ol welches direkt weiterverarbeitet wird.
Stufe 7 17aß-Acetoxy-17-chlor-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on:
24 g man 17aß-Acetoxy-17-chlor- 17a-homoandrost-5,16-dien-3ß-ol werden in 350 ml Toluol mit 174 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgel erhält man 17aß-Acetoxy- 17-chlor-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on welches direkt weiterverarbeitet wird. Stufe 8 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on:
12 g 17aß-Acetoxy-17-chlor-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on werden in einer Lösung von
8 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 1
N Salzsäure angesäuert und weitestgehend eingeengt. Der Rückstand wird extraktiv mit
Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet. Nach Einengen des organischen Extrakts erhält man 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost~4, 16-dien-3-on.
1H-NMR (CDCI3) : 0.91(s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1H, H-17a), 5.73 ( s, 1H,H-
4), 5.87(dd, 1H,J=1.9, 5.4Hz,H-16)
Beispiel 2
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on
Stufe 1 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,6, 16-trien-3-on:
5 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on wird mit 7 g Chloranil in 200 ml tert.-Butanol 30 min am Rückfluss gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a- homoandrost-4,6,16-trien-3-on.
Stufe 2 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on:
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt auf -5°C und gibt 1 g Kupferacetat-Monohydrat (gelöst in 50 ml THF ) zu. Es wird auf -20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost~4,6,16~trien-3~on in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/1 M Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien-3-on.
1H-NMR (CDCI3) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.91 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1H, H-17a), 5.73 ( s, 1H, H-4), 5.86 (m, 1H, H-16) Beispiel 3
Synthese von 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on
Stufel : 17-Chlor-17aß-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy_17a-homoandrost-16-en-3-on:
2g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on werden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4ß,5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on:
2 g Epoxidgemisch aus Stufe 1 werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das
Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus
Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3- on.
1H-NMR (CDCI3) : 0.91(8, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1 H, H-17a), 5.87(m, 1 H, H-
16)
Beispiel 4
Synthese von 17-Chlor-4,17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aß-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy-17a-homoandrost-16-en-3-on werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester kristallisiert. 1H-NMR (CDCI3) : 0.91 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 3.81 (m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1 H, H-16), 6.08 (s, 1H, 4-OH). Beispiel 5
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4,16-trien-3-on
2 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on wird mit 1 ,8 g DDQ in 60 ml Toluol 60 Stunden bei 85 °C gerührt. Es wird vom Niederschlag abfiltriert, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.
1H-NMR (CDCI3) : 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 3.79 (sbr, 1 H, H-17a), 5.85 (m, 1 H, H-16), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.24(dd, J=1.9, 10 Hz,1 H, H-2), 7.07(d, J= 10 Hz, 1H, H-1)
Beispiel 6
Synthese von 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1, 4,16-trien-3-on
Herstellung analog Vorschrift für 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4,16-trien-3-on aus 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on.
Beispiel 7
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
Stufe 1 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]- estra-5(10), 16-dien:
37 g 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-one werden in 150 ml THF gelöst und bei -60°C mit
100 ml 2M Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 27 ml Trimethyl- chlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estra-5(10),16-dien wird direkt weiterverarbeitet. Stufe 2 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10), 16-dien-17a-on:
3,3-Dimethoxy-17-[(trimethylsilyl)oxy]-estr-5(10),16-dien wird in 400 ml Chloroform mit 141 g Trichloressigsäurenatriumsalz und 3,3g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on. 1H-NMR (CDCIs): 1.06 (s, 3H, H-18), 3.21 (s, 3H, OMe), 3.24(s, 3H, OMe), 7.02 (m, 1H, H- 16)
Stufe 3 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra~4, 16-dien-3-on:
24 g 17-Chlor-17a-homo-3,3-dimethoxy-estra-5(10),16-dien-17a-on werden in 400ml
Methanol mit 8,5 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 17 g Cer(lll)-nitrat bei 0°C reduziert.
Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol unter
Zusatz von 50 ml 6 N Schwefelsäure 2 Stunden bei 45-50°C gerührt. Nach Neutralisation mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung werden 300 ml im Vakuum abdestilliert und man arbeitet extraktiv auf. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und man erhält 17-
Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
1H-NMR (CDCI3): 0.92 (s, 3H, H-18), 3.82(sbr, 1 H, H-17a), 5.83 (m, 1 H, H-4), 5.87 (m, 1 H,
H-16)
Beispiel 8
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on.
Stufe 1 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on:
17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,6,16-trien-3-on kann leicht aus 17-Chlor-17aß- hydroxy-17a~homo-estra-4,16-dien-3-on nach der Methode von JA Campbell et al (Steroids 1963, 317) erhalten werden. Stufe 2 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on:
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 ml Methyliodid in 80 ml Diethylether) werden 80 ml THF gegeben, man kühlt auf -5°C und gibt 1 g Kupferacetat-Monohydrat (gelöst in 50 ml THF ) zu. Es wird auf -20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von 5 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estr-4,6,16-trien-3-on in 80 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/ 2N Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlo 7aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,16-dien-3- on.
1H-NMR (CDCI3) : 0.75 (d, 3H, J=7 Hz, 7-Me) 0.93 (s, 3H, H-18), 3.83 (m, 1 H, H-17a), 5.83 ( s, 1H, H-4), 5.87 (m, 1 H, H-16)
Beispiel 9
Synthese von 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
Stufel 17-Chlor-17aß-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy 17a~homo-estra-16-en-3-on:
2g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on werden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelöst und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 5 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4ß,5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on:
2 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 5°C mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigsäureethylester erhält man 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on 1H-NMR (CDCI3) : 0.94(s, 3H, H-18), 3.83(m, 1 H, H-17a), 5.88(m, 1 H, H-16). Beispiel 10
Synthese von 17-Chlor-4,17aß-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on
2 g Epoxidgemisch 17-Chlor-17aß-hydroxy-4ξ,5ξ-Epoxy_17a-homo-estra-16-en-3-on werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester kristallisiert. 1H-NMR (CDCI3) : 0.92(8, 3H, H-18), 3.82(m, 1H, H-17a), 5.87(m, 1 H, H-16), 6.10 (s, 1 H, 4- OH)
Beispiel 11
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on
Stufel 3ß-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan~17-on:
10 g Epiandrosteron werden in 75 ml DMF und 60 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 25 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 90 Minuten wird auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgesaugt , mit Wasser gewaschen und trocken gezogen. Man erhält 3ß-Trimethylsilyloxy-5α-H-androstan-17-on.
Stufe 2 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α~H-androst-16-en:
12 g 3ß-Trimethylsilyloxy-5α~H-androstan-17-on werden in 50 ml THF gelöst und bei -60°C mit 33 ml 2M Lithiumdiisopropylamidlösung versetzt. Nach 1 Stunde werden 9 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt auf 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und arbeitet extraktiv mit Essigsäureethylester auf. Das erhaltene 3,17-Di-(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en wird direkt weiterverarbeitet. Stufe 3 17-Chlor-3ß-Trimethylsilyloxy -17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on:
3ß,17-Di -(trimethylsilyloxy)-5α-H-androst-16-en wird in 400 ml Chloroform mit 47 g Tnchloressigsäurenatriumsalz und 1,1 g Benzyltriethylammoniumchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird in 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Chloroform extraktiv aufgearbeitet und der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel chromatografiert. Man erhält 17-Chlor-3ß-Trimethylsilyloxy -17a-homo-5α-H-androst-16-en- 17-on.
Stufe 4 17- Chlor-3ß-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17aß-ol:
8 g 17-Chlor-3ß-Trimethylsilyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on werden in 200ml THF mit 8 g Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. Nach extraktiver Aufarbeitung mit Essigsäureethylester erhält man 17-Chlor-3ß-Hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on, welches mit 20 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid acetyliert wird. Das so erhaltene 17-Chlor-3ß-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-17-on wird in 200 ml Methanol mit 4 g Natriumborhydrid unter Zusatz von 6 g Cer(lll)-nitrat bei 0°C reduziert. Dann wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit 30%iger Essigsäure angesäuert und extraktiv mittels Chloroform aufgearbeitet. Man erhält 17- Chlor-3ß-acetoxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en- 17aß-ol:
1H-NMR (CDCI3) : 0.80 (s, 3H, H-18), 0.85 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, 3-Acetat) 3.79(m, 1 H, H-17a), 4.68 (m, 1H, 3-H) 5.85(m, 1H, H-16):
Stufe 5 17-Chlor-17aß-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on:
Das erhaltene 17-Chlor-3ß-acetoxy-17a-homo-5 -H-androst-16-en-17aß-ol (5 g) wird mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Pyridiniumtosylat in 100 ml Dichlormethan in den 17aß-Tetrahydropyranylether überführt und das Acetat in 3ß-Position wird mit 5 g Kaliumhydroxid in 100 ml siedendem Methanol verseift. Man erhält 5 g 17-Chlor-17aß-tetrahydro- pyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3ß-ol, welches in 120 ml Toluol mit 35 ml Cyclo- hexanon und 2 g Aluminiumisopropylat 1 Stunde am Rückfluss erhitzt wird. Nach extraktiver Aufarbeitung und Chromatografie an Kieselgel erhält man 17-Chlor-17aß-tetrahydropyranyl- oxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on. Stufe 6 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on:
3 g 17-Chlor-17aß-tetrahydropyranyloxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden in 150 ml 80% iger Essigsäure 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Man neutralisiert mit 2 N Natronlauge und arbeitet extraktiv auf. Nach chromatografischer Reinigung an Kieselgel erhält man 17- Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on:
1H-NMR (CDCI3) : 0.88 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 3.80(m, 1 H, H-17a), 5.86(m, 1H, H- 16).
Beispiel 12
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1,16-dien-3-on.
5 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden unter Rühren in 100 ml THF mit 5 g Pyridiniumhydrobromid-Perbromid versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 250 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit 5 g Lithiumcarbonat und 10 g Lithiumbromid in 100 ml DMF
6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 500 ml Toluol, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H- androst-1 , 16-dien-3-on:
1H-NMR (CDCI3) : 0.91 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 3.82 (m, 1 H, H-17a), 5.85(m, 1 H, H-2), 5.86(m, 1H, H-16), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1).
Beispiel 13
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-H-androst-16- en-3-on
4 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-16-en-3-on werden in 150 ml Toluol mit 3,2 g Natriumhydrid und 8 ml Ameisensäurethylester versetzt. Nach 24 Stunden wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Man säuert mit 5 N Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aß-hydroxy-2-hydroxymethylen-17a- homo-5α-H-androst-16-en-3-on: 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.65 (s, 3H, H-18), 0.74 (s, 3H, H-19), 5.19 (d, 1 H,J= 7 Hz, 2-CHO), 5.79 ( , 1H, H-16). Beispiel 14
Synthese von 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-H-androst-16-en-3-on
4 g 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-H-androst-1 ,16-dien-3-on werden in 200 ml 90 % iger Essigsäure mit 30 g Bleitetraacetat und 280 mg Osmiumtetroxid umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2N Natronlauge alkalisiert und drei mal mit 200 ml 2 N Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 5 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 80 ml THF und 80 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden nacheinander eine Lösung von 1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser und 4,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatografiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17-Chlor-17aß-hydroxy-2-oxa-17a-homo- 5α-H-androst-16-en-3-on:
1H-NMR (CDCI3) : 0.88 (s, 3H, H-18), 0.98 (s, 3H, H-19) 2.22(dd, J = 19.1 , 13.1 Hz, 1 H, H- 4), 2.53 (dd J = 18.7, 5.8 Hz, 1 H.H-4), 3.80 (m,1 H, H-17a), 3.94(d J = 10 Hz,1H,H-1), 4.26(d J = 10 Hz, 1 H,H-1), 5.85(m, 1 H, H-16),

Claims

Patentansprüche
1. D-Homo-17-chlor-16(17)en Steroide der Formel I
worin
R1 für eine Cι-6-Alkylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, C- o-Alkyloxy-, C-M5-Acyloxy-, C6-i5-Cycloalkylacyloxy-, C7.15-Arylacyloxy-, C7.15-Arylalkyloxy- oder eine C7-ι5-Alkylaryloxygruppe, und R3 für ein Wasserstoff atom, eine C^o-Alkyl-, Cι-10-Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH2)nCH2W, mit n = 0, 1 oder 2, und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine Cι-ι0-Alkyloxygruppe, einen Rest -(CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4, mit m = 0, 1 , 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2, und R4 für ein Wasserstoff atom, einen C^o-Alkyl-, C6.i5-Aryl-, C7-15-Arylalkyl-, C7.15- Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine d.-io-Alkyloxygruppe oder eine Cι-10-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH2)0C≡CR5 mit o = 0, 1 oder 2, und R5 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen d.-io-Alkyl-, C6-ι5-Aryl-, C7-15-Aralkyl-, C7.ι5-Alkylaryl- oder einen C-i-io-Acyloxyrest stehen; oder
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C-ι-10-Alkyl-, C-ι-10-Perfluoralkylgruppe, einen Rest -(CH2)nCH2W, mit n = 0, 1 oder 2, und W für eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom für ein Pseudohalogen oder eine Cι-ιo-Alkyloxygruppe, einen Rest - (CH2)m-CH=CH(CH2)p-R4 mit m = 0, 1 , 2 oder 3, p = 0, 1 oder 2 und R4 für ein Wasserstoffatom, einen d-10-Alkyl-, C6.15-Aryl-, C7.15-Arylalkyl-, C7-15-Alkylarylrest, eine Hydroxygruppe, eine d-10-Alkyloxygruppe oder eine Cι-10-Acyloxygruppe, oder einen Rest -(CH2)0C≡CR5 mit o = 0, 1 oder 2 und R5 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen d-10-Alkyl-, C6-15-Aryl-, C7-ι5-Aralkyl-, C7.15-Alkylaryl- oder Cι-10-Acyloxyrest stehen;
und
R3 für eine Hydroxygruppe, d-10-Alkyloxy-, d-15-Acyloxy-, C6.15-Cycloalkylacyloxy-, C7-i5-Arylacyloxy-, C7.15-Arylalkyloxy- oder eine C7.15-Alkylaryloxygruppe stehen,
oder
R2 und R3 zusammen für eine Keto-, Methylen-, Difluormethylengruppe stehen oder unter Einschluß des 17a-C-Atoms ein Spirooxiran oder ein 2,2-Dimethyl-1 ,3- dioxolan bilden;
und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A,B, C,D E und F steht, die nachstehend aufgeführt sind,
B
D
wobei in A sich in 1 ,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und in B sich in 9,10-Stellung und 1 1 ,12-Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, worin
R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
X und Z jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyiminogruppe,
R7 ein Wasserstoff atom, eine Cι.6 Alkylgruppe oder eine Cι-6 Alkenylgruppe,
R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, gemeinsam mit R9 eine Doppelbindung, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Methyloder Ethylgruppe oder gemeinsam mit R8 eine Doppelbindung, R10 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-oder Formylgruppe, R11 ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe, eine Nitrilgruppe,
R10 und R11 neben den o.g. Bedeutungen zusammen eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke, R12 ein Wasserstoffatom oder mit R6 zusammen eine Doppelbindung,
R13 und R14 zusammen eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring, einen [2,3c] Oxadiazol-, ein [3,2c]lsoxazol- oder ein [3,2c] Pyrazol-Ring, sowie Y ein Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeuten,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Methyloder Ethylgruppe steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 oder R eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe, insbesondere eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propanoyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)- carbony]oxygruppe-, Phenylpropanoyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe oder Undecanoyloxygruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 oder R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Ethinyl-, Proppinyl-, Hydroxymethyl- , Chlormethyl-, Brommethyl-, Cyanomethyl-, Azidomethyl-, Rhodanomethyl-, Methoxymethylgruppe bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass einer der beiden Substituenten R2 oder R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, Br-Atom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R8 ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom darstellt.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Methylgruppe, ein Fluor- oder ein Chloratom darstellt.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Formyl- oder eine Nitrilgruppe darstellt.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R12 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe darstellt.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R13 und R14 zusammen einen Thiiranring, einen [2,3c]Oxadiazol-, einen [3,2c]lsooxazal- Ring- oder einen [3,2c]Pyrazol-Ring darstellen.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Sauerstoffatom darstellt.
16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, für ein Chloratom, für ein Bromatom, für eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe, für ein Fluoratom, R9 für eine Hydroxygruppe.
17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe.
18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R6 steht für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe, R10 für eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht für eine Methylgruppe, R6 für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R7 für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe, y für ein Sauerstoff atom.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, wobei die Verbindung zumindest eins der nachfolgend genannten Merkmale aufweist: R1 steht für eine Methylgruppe, R9 für eine Hydroxygruppe.
21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, nämlich:
1) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on (1), 2) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-4,16-dien-3-on (2), 3) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 4) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 5) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on (4), 6) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on (3), 7) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 8) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 9) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-trifluormethyl-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on, 10) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 11) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-9α-f luor -17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 12) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on (5), 13) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on (6), 14) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on, 15) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on, 16) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7 -methyl -17a-homoandrost-1 ,4, 16-trien-3-on, 17) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on (7), 18) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl -17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (8), 19) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on, 20) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
21 ) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (10),
22) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on (9),
23) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
24) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
25) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-trif luormethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
26) 17-Chlor-11 ß,17aß-dihydroxy-17a-homo-estra-4,16-dien-3-on,
27) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dimethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
28) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α, 11 ß-dimethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
29) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-on,
30) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen-3-on,
31) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11 ,16-tetraen-3-on,
32) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4,9,11 ,16- tetraen-3-on,
33) 17-Chlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
34) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
35) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
36) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
37) 17-Chlor-4, 17aß-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
38) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
39) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-brom-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
40) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-fluor-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
41 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-4-trifluormethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
42) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dihydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
43) 17-Chlor-11 ß, 17aß-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
44) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α, 11 ß-dimethyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
45) 4, 17-Dichlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 16-trien-3-on,
46) 17-Chlor-17aß-hydroxy-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen-3-on,
47) 17-Chlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11 ,16-tetraen- 3-on,
48) 4,17-Dichlor-17aß-hydroxy-7α-methyl-13-ethyl-17a-homo-estra-4,9, 11 , 16-tetraen- 3-on,
49) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-16-en-3-on (11),
50) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-7α-methyl -5α-androst-16-en-3-on,
51 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-hydroxymethylen-5α-androst-16-en-3-on (13),
52) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2α-methyl-5α-androst-16-en-3-on, 53) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-1 α-methyl-5α-androst-16-en-3-on,
54) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-2, 16-dien,
55) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-2, 16-dien,
56) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-cyano-5α-androst-2, 16-dien,
57) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-formyl-5α-androst-2, 16-dien,
58) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[2,3c] oxadiazol -5α-androst-16-en,
59) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[3,2c]isoxazol-5α-androst-16-en,
60) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-[3,2c] pyrazol-5α-androst-16-en,
61 ) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2ß,3ß-epithio-5α-androst-16-en,
62) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2α,3 -epithio-5α-androst-16-en,
63) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-oxa-5α-androst-16-en-3-on (14),
64) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-5α-androst-1 , 16-dien-3-on (12),
65) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-1 -methyl-5α-androst-1 , 16-dien-en-3-on,
66) 17-Chlor-17aß-hydroxy-17a-homo-2-methyl-5α-androst-1 , 16-dien-en-3-on,
67) 17-Chlor-17aα-methyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
68) 17-Chlor-17aα-methyl-17aß-hydroxy-7 -methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
69) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
70) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
71) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4,16-dien-3-on,
72) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
73) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
74) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-7 -methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien-3-on,
75) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
76) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
77) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
78) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
79) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
80) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien-3-on,
81 ) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on, 82) 17-ChloM 7aα-azidomethy-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost-4, 16-dien- 3-on,
83) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
84) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien-3-on,
85) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homoandrost-4, 16-dien-3-on,
86) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homoandrost- 4,16-dien-3-on,
87) 17-Chlor-17aα-methyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
88) 17-Chlor-17aα-methyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
89) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
90) 17-Chlor-17aα-ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
91 ) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
92) 17-Chlor-17aα-ethinyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
93) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
94) 17-Chlor-17aα-hydroxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-o n,
95) 17-Chlor-17aα-chlormethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
96) 17-Chlor-17aα-chlormethy-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
97) 17-Chlor-17aα-brommethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
98) 17-Chlor-17aα~brommethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
99) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
100) 17-Chlor-17aα-cyanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
101) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
102) 17-Chlor-17aα-azidomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra-4, 16-dien- 3-on,
103) 17-Chlor-17aα-rhodanomethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
104) 17-Chlor-17a -rhodanomethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra- 4,16-dien-3-on,
105) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-17a-homo-estra-4, 16-dien-3-on,
106) 17-Chlor-17aα-methoxymethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-17a-homo-estra- 4,16-dien-3-on.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 mit der allgemeinen Formel I
umfassend a) die Umsetzung der Enolverbindungen der 17-Ketone gemäß der allgemeinen Formel II
worin R1 und STEROID die in den Ansprüchen 1 bis 10 gegebene Bedeutung haben oder folgende Steroidgrundkörper für die Teilstrukturen A-F A: 6-Methoxy-3,5-cyclo-androstan-17-on, B: 3,3-Dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on, 18a-Homo-3,3-dimethoxy-estr-5(10)-en-17-on, C,D,E,F: Epiandrosteron bedeuten kann, mit Dichlorcarben zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
III worin STEROID die Teilstrukturen A-F bzw. die oben genannten Steroidgrundkörper bedeuten kann, und b) Reduktion und ggf. Substitution der Verbindungen der Formel III.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die in den Teilstrukturen A-F bzw. in den Steroidgrundkörpern enthaltenen funktioneilen Gruppen geschützt sind.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23 dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) die entsprechenden Trialkylsilylenolether-Derivate der Verbindungen der Formel II eingesetzt werden.
25. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
26. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 für den Hormonersatztherapie (HRT) bei Mann und Frau.
27. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
28. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Behandlung hormonabhängiger Krankheiten bei Mann und Frau.
29. Verfahren nach Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit Endometriose, Mammakarzinom oder Hypogonadismus ist.
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