EP1819371A2 - Bioresorbierbares und oberflächen-mineralisiertes material zur füllung von knochendefekten - Google Patents

Bioresorbierbares und oberflächen-mineralisiertes material zur füllung von knochendefekten

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Publication number
EP1819371A2
EP1819371A2 EP05811070A EP05811070A EP1819371A2 EP 1819371 A2 EP1819371 A2 EP 1819371A2 EP 05811070 A EP05811070 A EP 05811070A EP 05811070 A EP05811070 A EP 05811070A EP 1819371 A2 EP1819371 A2 EP 1819371A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
collagen
material according
mineralized
matrix
collagen matrix
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05811070A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Marco Springer
Arne Briest
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Ossacur AG
Original Assignee
Ossacur AG
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE102005034421A external-priority patent/DE102005034421A1/de
Application filed by Ossacur AG filed Critical Ossacur AG
Publication of EP1819371A2 publication Critical patent/EP1819371A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
    • C08L89/02—Casein-aldehyde condensates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the invention relates primarily to a bioresorbable and mineralized material for filling bone defects.
  • the natural bone consists of about 70% of inorganic components, in particular of hydroxyapatite, and about 20% of organic components, in particular of collagen type I, which are produced and secreted by bone-forming cells, so-called osteoblasts. and about 10% of water.
  • inorganic components in particular of hydroxyapatite
  • organic components in particular of collagen type I, which are produced and secreted by bone-forming cells, so-called osteoblasts.
  • non-collagenous proteins in particular osteocalcin, osteonectin and osteopontin, cytokines, growth factors, proteoglycans and fats are also present.
  • the natural bone undergoes a permanent remodeling and build-up, a so-called "remodeling.”
  • the induction of new bone formation, the so-called osteogenesis starts from the bone itself as well as during fracture healing
  • Complete information in order to form functional bones may naturally limit the bone regeneration due to the size of a defect and various functional disorders, for example metabolic disorders.
  • Bone defects can have different causes, for example, they can be caused by cysts, atrophies, tumors, etc. complicated Debris fractures, malformations and implant loosening represent the greatest challenges to therapy. Therefore, the focus of treatment is increasingly on the reconstruction of the defect by suitable filling materials.
  • the former consist, for example, of porous calcium phosphate ceramics. Although they have sufficient osteoconductive properties, d. H. However, owing to the presence of a structuring matrix over load-bearing properties, they have the disadvantage that they remain in the body and are only permeated by the new bone.
  • the bioresorbable bone replacement materials are often synthetic polymers, in particular polylactide or polyglycolide. These are degraded in vivo by hydrolysis, which, depending on the polymer used, can lead to a release of acidic degradation products, for example of lactic acid or glycolic acid, and thus to a local hyperacidity in the body.
  • bioresorbable bone substitute materials consist predominantly of natural, in particular animal, preferably equine, porcine or bovine bone tissue.
  • fillers consist predominantly of natural, in particular animal, preferably equine, porcine or bovine bone tissue.
  • demineralized bone materials in which the inorganic portion (minerals) was almost completely removed except for traces.
  • the remaining organic matrix which consists essentially of collagen, comes very close to natural bone composition and structure. This causes the demineralized bone material to have stabilizing or osteoconductive properties.
  • An example of a derar term biomatrix is commercially er ⁇ under the name COLLOSS ® napsliche lyophilized renatured collagen extract of the applicant from bovine bones.
  • the load-carrying capabilities of these materials may not be sufficient.
  • the invention therefore has the object to provide an osteoinductive material for filling bone defects, which essentially corresponds to the natural bone composition.
  • This material should have markedly improved osteoconductive properties in comparison with the conventional collagen based bone substitute materials, ie have an improved load-bearing and / or volume-stable (volume-stabilizing) function in the reconstruction of autologous bone.
  • This object is achieved by a material as described in claim 1 be ⁇ .
  • Preferred embodiments of this material are set out in the dependent claims 2 to 18.
  • Shaped bodies which at least partly consist of the material according to the invention are shown in claims 19 to 21.
  • Claims 22 to 28 relate to a suitable method for producing such a shaped body for filling bone defects.
  • the material according to the invention for filling bone defects is a bioresorbable and mineralized material which, inter alia, has a collagen matrix of collagen chains or molecules which are stored together or aggregated, wherein essentially only the surface of the coagulated or the single-molecule Nuclear collagen chains are mineralized, d. H. surrounded by crystallites of a mineral substance.
  • the collagen is mainly collagen type I.
  • the material to be mineralized may be a native matrix matrix with triple-helical collagen chains (individual collagen chains are combined to form a triple helix). This is particularly preferred since the resulting network of collagen fibers and / or fibrils is in its natural state and does not have to be brought into an artificial spatial arrangement. As a result, even the organic matrix of collagen left in the natural state has osteoconductive or load-bearing and / or volumetric stability properties.
  • the native collagen matrix in particular a matrix of collagen type I, is preferably mineralized both within the matrix and on its surface. This contributes to an additional increase in the osteoconductive properties of the collagen matrix.
  • the material according to the invention is an originally denatured and subsequently renatured renalized collagen matrix, the collagen chains being assembled to form a superstructure, preferably a network-like structure.
  • it is in such a collagen matrix to the material COLLOSS ®, preferably melderin to COLLOSS ® E, the An ⁇ .
  • a portion of the collagen chains present in a triple-helical structure so that the rena ⁇ tured collagen matrix, in particular COLLOSS ®, preferably COLLOSS ® E, both areas with triple-helical structures as well as superstructures, in particular net-like structures, having ,
  • the collagen matrix contains both native collagen and renatured collagen.
  • the native collagen is preferably pure collagen, in particular type I collagen, which is produced, for example, from tendons or skin.
  • the native collagen is used due to its aforementioned osteoconductive properties Ei ⁇ as a stabilizing component for the structure of the renatu ⁇ tured collagen matrix, preferably COLLOSS ®.
  • DERS beson ⁇ If it is in the renatured collagen matrix to COLLOSS ® E.
  • the material according to the invention has osteoinductive (bone growth inducing) properties.
  • the material according to the invention preferably already has osteoinductive properties due to the presence of a native or renatured collagen matrix. However, it may also be preferred to achieve an osteoinduction of the material by doping with corresponding osteoinductive active substances.
  • the material according to the invention preferably has at least one active substance, in particular an active substance which activates and / or stimulates the osteogenesis. This may be particularly preferred in order to reinforce the osteoinductive properties of the mineralized material.
  • the active ingredient is of native origin.
  • Such an active ingredient is to be understood as meaning an active ingredient which is present in its natural structure (conformation) or native, and which is present in a substantially native or renatured collagen matrix. According to the invention, it is provided that the active ingredient can be present within the collagen matrix and / or on its surface.
  • the Mate ⁇ rial COLLOSS ® by the applicant is a vor ⁇ as an extract lying collagen matrix of bovine origin, preferably particularly in the form of a complex having at least one active ingredient nati ⁇ ven, more of the active ingredients described below.
  • the material COLLOSS ® E of the applicant is a tract as expression rate present collagen matrix equine origin, at least ei ⁇ nen native active compound, preferably more of the following registered be ⁇ active ingredients, especially in form of a complex, auf ⁇ has.
  • the equally commercially available collagen extract of equine Ur ⁇ jump of the applicant (COLLOSS ® E) is because of the particularly ge wrestle probability preferred a Transmibiltician of pathogens in particular.
  • the material according to the invention contains so-called recruitment factors, in particular chemotactic agents (chemotaxins), for example leukotrienes, which target body cells, preferably mesenchymal stem cells, cartilage precursor cells, fibroblasts and / or platelets, to a penetration of the bioresorbable and mineralized material cause.
  • chemotaxins chemotactic agents
  • the filling material according to the invention contains so-called adhesion factors for immobilizing the immigrated cells on or in the mineralized material.
  • the material according to the invention is advantageously characterized by the fact that it contains in particular cytotactin, tenascin, laminin and / or fibronectin as adhesins.
  • the material according to the invention has growth and / or maturation factors for the proliferation and differentiation of the immigrated cells, in particular cytokines.
  • the growth factors are preferably bone growth factors, for example BMP (bovine morphogenetic protein), in particular BMP-II, BMP-VII and / or BMP-IV, and IGF (insuline-like growth factor), in particular IGF-I, and TGF (transforming growth factor), in particular TGF-ßl.
  • BMP bovine morphogenetic protein
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF-I insulin-like growth factor
  • TGF transforming growth factor
  • TGF-ßl transforming growth factor
  • the material according to the invention preferably contains FGF (fibroblast growth factor) and PDG (platelet derived growth factor) as further growth factors.
  • the bioresorbable and mineralized material may have a combination of the active ingredients described above. This may be particularly preferred in order to achieve superadditive or synergistic effects in the reconstruction of a bone defect by the body's own material.
  • the active substances in particular the active substances already mentioned, partially overlap in their function and mode of action. In this way, the failure of one or more active substances can be compensated for in an advantageous manner, without there being any impairment, in particular a reduction in its effect, preferably osteoinductivity.
  • native active substances described above reference is made to EP 0 500 556 B1.
  • the material according to the invention has an active substance complex, preferably an active substance complex activating and / or stimulating osteogenesis.
  • an active substance complex activating and / or stimulating osteogenesis.
  • COLLOSS ® and COLLOSS ® E of Anmel ⁇ derin are in each case to collagen extracts, which have an osteo-inductive active substance complex.
  • the bioresorbable and mineralized material comprises an antimicrobial agent.
  • the antimicrobial agent is an antibiotic which avoids or suppresses possible immune defense reactions in the body.
  • the material is equipped with a cytostatic agent.
  • cytostatic agent This is advantageous, particularly in the case of cancerous changes in the area of the bone defect and / or the surrounding tissue.
  • other active substances for example of antibodies, in particular for therapeutic reasons, may be useful in this context.
  • the various active compounds listed by way of example and other active substances can be combined with one another in order to achieve particularly advantageous effects, in particular superadditive or synergistic effects.
  • the material according to the invention is mineralized on the surface of the collagen chains stored together with calcium phosphate and / or calcium carbonate and / or hydroxylapatite.
  • Calcium phosphate is in the form of hydroxyapatite (calcium phosphate hydroxide) main component mineral bone substance, which accounts for 50% of the bone volume. Together with calcium carbonate, it essentially determines the hardness of the natural bone. Both calcium phosphate and calcium carbonate are therefore preferably suitable for increasing the osteoconductive properties or load-bearing properties of a collagen matrix. Superficial calcium phosphate and / or calcium carbonate deposition on the coagulated collagen chains leads to a subsequent reinforcement of the collagen matrix.
  • the material according to the invention has pores, preferably interconnecting pores.
  • the latter means that the pore structure is optimized not only between the individual particles of the material according to the invention but also within the particles.
  • the interconnecting porosity is also accessible to cells in a particularly advantageous manner.
  • the pores of the material according to the invention have pore diameters of at least 100 ⁇ m, in particular pore diameters of between 100 and 300 ⁇ m, preferably of about 200 ⁇ m. This is particularly advantageous since pore diameters of at least 100 ⁇ m are required for the growth of bone cells into the porous material according to the invention. This promotes the integration of the material according to the invention in the body as well as its degradation or absorption.
  • the material is sterilized or is present in sterilized form.
  • a variety of conventional methods come into consideration. Preference is given to sterilizing the bioresorbable and mineralized material by radioactive irradiation, preferably by gamma irradiation.
  • the material according to the invention is gassed with ethylene oxide.
  • the material according to the invention is treated aseptically and / or prepared, for example by using sterile-filtered antibiotic solutions, preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • sterile-filtered antibiotic solutions preferably a sterile-filtered gentamycin solution.
  • the material is in packaged form, in particular in sterile packaged form.
  • the material can be stored over a relatively long period of time, in particular over a period of several months, without any impairment of the action of the bioresorbable and mineralized material, in particular to an impairment of its osteoinductive properties, comes.
  • the material can be easily removed from the packaging and used were ⁇ .
  • it may also be preferable to sterilize the material within the package, for example by irradiation or ethylene oxide gassing.
  • Plastic materials are particularly suitable as packaging materials.
  • the material additionally contains a mixture of a predominantly native and / or renatured collagen matrix and hyaluronic acid, the mixture being substantially spatially separated from the mineralized collagen matrix.
  • the mixture COLLOSS ® contains as additional collagen component.
  • the Mi ⁇ research COLLOSS ® E as additional collagen component.
  • the hyaluronic acid is a constituent of the so-called synovial fluid, which is responsible for the nutrient supply of the cartilage by diffusion as "synovial fluid.”
  • the composition is preferably composed of mineralized collagen matrix and the mixture of a predominantly native collagen matrix and hyaluronic acid. preferably also mineralized together, for the treatment of chondral Defek ⁇ th, in particular of osteochondral defects.
  • the spatially separated components of this composition are physically connected to one another, in particular by chemical crosslinking.
  • the composition is crosslinked with a carbodiimide, especially with N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC).
  • EDC N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • the chemical cross-linking leads to a further stabilization of this material according to the invention.
  • the invention also includes a shaped body for filling bone defects, this shaped body having a material according to the invention with the properties described above, preferably consisting of this material.
  • Formed bodies are therefore aggregates of mineralized, essentially native and / or renatured collagen matrix, which optionally contain a further component, for example a mixture of predominantly native and / or renatured ter collagen matrix and hyaluronic acid.
  • These shaped bodies are preferably in the form of three-dimensional shaped bodies, in particular as Beams, rings or cylinders, preferably as a hollow cylinder, before. However, it is also possible for the shaped bodies to be present as cuboids, slices or the like. It can create moldings of any shape.
  • the shaped body is a hollow cylinder whose cavity has a non-mineralized substance, in particular collagen, preferably type I collagen.
  • the cavity of the hollow cylinder can be filled at least partially, preferably completely, with the non-mineralized substance, in particular collagen.
  • the inner surface of the hollow cylinder is at least partially, preferably completely, coated with the non-mineralized substance, in particular collagen.
  • the collagen can be, in particular, a collagen, as described in the preceding embodiments, wherein a least one active agent, preferably a plurality of active substances, auf ⁇ oriented collagen, in particular COLLOSS ® preferably COLLOSS ® E, is particularly preferred.
  • the hollow cylinder may be open on one or both sides, ie have an opening with a certain diameter (inner diameter of the hollow cylinder).
  • the hollow cylinder is open on both sides.
  • the open and in particular porous (see above description) structure of the hollow cylinder allows the passage of Kör ⁇ perzellen, in particular of bone cells or their precursor cells, in the cavity of the cylinder.
  • the hollow cylinder is further characterized in that it has an outer diameter of 10 to 20 mm, preferably 10 to 15 mm, and an inner diameter of 3 to 12 mm.
  • the hollow cylinder may preferably have a length of 20 to 60 mm, in particular particular 30 to 50 mm, preferably from about 40 mm.
  • the hollow cylinder has an outer diameter of 10 to 15 mm, an inner diameter of 3 to 12 mm and a length of about 40 mm, since the resulting total volume of the hollow cylinder (including the volume of the cavity) is approximately equal to the Vo ⁇ Lumen or space between two human vertebral bone corresponds. Therefore, the hollow cylinder is particularly suitable for stabilizing preferably human vertebral bones.
  • the shaped bodies are further stabilized by chemical crosslinking, in particular with a carbodiimide, preferably with N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC).
  • a carbodiimide preferably with N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC).
  • EDC N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • the shaped bodies can be stabilized by introducing a binder and / or salt.
  • the moldings obtained in this way retain their basic shape after moistening with liquids.
  • they can almost find their origin, ie. H. they have elastic properties.
  • the invention comprises a method for producing a shaped body from a liquid medium, preferably for filling bone defects, d. H. essentially of a material having the properties described above, comprising the steps
  • the deposition of the mineral substance is carried out essentially only on the surface of the collagen matrix, preferably on the surface of the collagenized collagen chains.
  • the deposition of the mineral substance is carried out in a neutral pH range, in particular in a pH range between 6 and 8, preferably at a pH of 7, in order to achieve the selective superficial deposition on the pellet matrix.
  • precipitation of the mineralized collagen matrix is achieved by exceeding the solubility product of the mineral substance in solution. This is externally recognizable by the formation of a precipitate which contains essentially mineralized collagen.
  • the experimental parameters in particular the concentration of the mineral substance and the pH, must be adjusted so that a synchronous assembly of the collagen and the mineral substance takes place.
  • the precipitation of the collagen matrix with calcium phosphate and / or calcium carbonate and / or hydroxylapatite is carried out as a mineral substance.
  • native pure collagen in particular collagen type I 1
  • the native pure collagen is added in the form of a suspension.
  • the added collagen is used, as already mentioned, component as Stabilmaschines ⁇ and leads to a strengthening of the structure, in particular an increase in the osteoconductive properties of Kollagen ⁇ matrix, particularly COLLOSS ®, preferably COLLOSS ® E.
  • a subsequent mineralization ( deposition of the mi ⁇ neralischen substance on the collagen matrix and precipitation of mineralization ized collagen matrix) preferably results in that the to stabilisie ⁇ Rende collagen matrix, in particular COLLOSS ® preferably COLLOSS ® e, and the added native pure collagen devis ⁇ sam by a layer the mineral substance are covered.
  • the mineralization of the collagen matrix is, in particular COLLOSS ®, vor ⁇ preferably from COLLOSS ® E, and the native pure collagen, more particularly sondere of collagen type I, carried out separately.
  • the resulting suspensions of mineralized collagen matrix, more particularly from sondere COLLOSS ®, preferably from COLLOSS ® E, and from mi- neralITAem pure native collagen are mixed and re insbesonde ⁇ of the following processed further by one.
  • the mineralized collagen is separated from the solution after precipitation, for example by centrifugation.
  • the mineralized collagen separated from the solution is transferred according to the invention into a preferably pourable and homogeneous suspension.
  • This suspension can be placed in appropriate mold cavities, in particular in the wells of a so-called corrugated plate, spieltagen, a 24er or 96er corrugated plate, in particular from Polysty ⁇ rol poured.
  • freeze-drying may produce different three-dimensional, preferably porous, shaped bodies, in particular bars, rings, cylinders, preferably hollow cylinders, discs, cuboids or the like, the production of hollow cylinders being particularly advantageous is preferred.
  • the pore size can be influenced in a particularly advantageous manner. Preference in the Formvertie ⁇ levies a corrugated plate convicted suspension volumes at temperatures between -10 0 C and -40 0 C slowly frozen and freeze-dried in an oil pump vacuum.
  • the shaped bodies thus obtained are preferably cross-linked by means of a chemical crosslinking, in particular with a carbodiimide, preferably with N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC).
  • a chemical crosslinking in particular with a carbodiimide, preferably with N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC).
  • EDC N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • a pure from native collagen, particularly of type I collagen be ⁇ stationary mold body with the collagen matrix, in particular with COLLOSS ®, preferably doped with COLLOSS ® E, or modified.
  • the collagen matrix, particularly preferably COLLOSS ®, COLLOSS ® E may take the form of a suspension or of a gel to the mold body, in particular a collagen sponge applied and preferably by freeze-drying with this.
  • the present material for filling bone defects according to the present invention is a bone substitute material which, in particularly advantageously combines osteoinductive properties with osteoconductive properties. This is preferably done by the subsequent strengthening of the collagen matrix by the deposition of a mineral substance on the surface of the collagen fibrils.
  • the mechanical reinforcement of the essentially native or renatured collagen matrix requires the preservation of osteoinductive properties of the material, which can be intensified in a targeted manner by the addition of further substances stimulating the induction of osteogenesis.
  • the inventive material is therefore particularly suitable for treating large and complicated bone defects in which sufficient stability of the bone substitute material and a ra ⁇ ing ingrowth of bone cells in the bone substitute material is required.
  • the colorless, gelatinous precipitate which forms is centrifuged off and then stirred up again with sufficient mother liquor to give a pourable and homogeneous suspension.
  • to Preparation of the cylindrical standard samples is poured in each case about 2.5 ml of the suspension in the wells of a 24-well polystyrene cell culture plate and slowly frozen at -25 0 C.
  • the frozen material is freeze-dried in an oil pump vacuum and then chemically crosslinked in a 1% solution of N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodi- imide hydrochloride (EDC, Aldrich) in 80% ethanol for 1 hour.
  • EDC N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodi- imide hydrochloride
  • porous scaffolds are then washed thoroughly with distilled water, then with a 1% glycine solution and finally once more with water and then ge freeze-dried again.
  • the scaffolds are either produced aseptically, gamma-sterilized or fumigated with ethylene oxide.
  • the individual collagen chains which form the net-like structure are enveloped by calcium phosphate crystallites.
  • porous scaffolds are then washed thoroughly with distilled water, then with a 1% glycine solution and finally once more with water and then ge freeze-dried again.
  • the scaffolds are either produced aseptically, gamma-sterilized or fumigated with ethylene oxide.
  • the individual collagen chains which form the net-like structure are enveloped by calcium phosphate crystallites.

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Abstract

Es wird ein bioresorbierbares und mineralisiertes Material zur Füllung von Knochendefekten bereitgestellt, welches unter anderem eine Kollagenmatrix aus zusammengelagerten Kollagenketten aufweist, wobei im wesentlichen nur die Oberfläche der zusammengelagerten Kollagenketten mineralisiert ist. Vorteilhafterweise besitzt das Material osteoinduktive Eigenschaften.

Description

Beschreibung
Bioresorbierbares und mineralisiertes Material zur Füllung von Knochendefekten
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein bioresorbierbares und minerali¬ siertes Material zur Füllung von Knochendefekten.
Der natürliche Knochen besteht zu etwa 70 % aus anorganischen Kom¬ ponenten, insbesondere aus Hydroxylapatit, und zu etwa 20 % aus or¬ ganischen Komponenten, insbesondere aus Kollagen Typ I, die durch knochenbildende Zellen, sogenannte Osteoblasten, produziert und se- zemiert bzw. angelagert werden, sowie zu etwa 10 % aus Wasser. Zu einem geringen Anteil sind auch sogenannte nicht-kollagene Proteine, insbesondere Osteocalcin, Osteonektin und Osteopontin, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Proteoglycane sowie Fette vorhanden.
Der natürliche Knochen ist einem ständigen Ab- und Aufbau, einem so¬ genannten „Remodelling", unterworfen. Die Induktion der Knochenneu¬ bildung, die sogenannte Osteogenese, geht ebenso wie bei der Fraktur¬ heilung vom Knochen selbst aus. Der Knochen besitzt somit die voll¬ ständige Information, um funktionellen Knochen zu bilden. Der Knochen¬ regeneration können jedoch durch die Größe eines Defektes und vielfäl¬ tige funktionelle Störungen, beispielsweise Stoffwechselerkrankungen, natürliche Grenzen gesetzt sein.
Die Behandlung von Knochendefekten in der medizinischen Versorgung spielt vor allem in der Orthopädie, Unfallchirurgie, Kiefer- und Zahnchi¬ rurgie sowie der Handchirurgie eine bedeutende Rolle. Knochendefekte können unterschiedliche Ursachen haben, beispielsweise können sie durch Zysten, Atrophien, Tumore etc. verursacht werden. Komplizierte Trümmerfrakturen, Mißbildungen und Implantatlockerungen stellen da¬ bei die größten Herausforderungen an eine Therapie. Daher liegt der Fokus der Behandlung zunehmend auf der Rekonstruktion des Defektes durch geeignete Füllmaterialien.
Zur Füllung von Knochendefekten stehen eine Vielzahl verschiedener Materialien zur Verfügung, insbesondere solche, die schlecht oder gar nicht bioresorbierbar sind und solche, die im Körper resorbiert werden. Erstere bestehen beispielsweise aus porösen Calciumphosphat-Kera- miken. Sie verfügen zwar über ausreichende osteokonduktive Eigen¬ schaften, d. h. infolge des Vorliegens einer strukturgebenden Matrix ü- ber lasttragende Eigenschaften, haben aber den Nachteil, daß sie im Körper verbleiben und von dem neuen Knochen nur durchwachsen wer¬ den.
Bei den bioresorbierbaren Knochenersatzmaterialien handelt es sich häufig um synthetische Polymere, insbesondere um Polylactid oder Po- lyglycolid. Diese werden in vivo durch Hydrolyse abgebaut, was je nach eingesetztem Polymer zu einer Freisetzung von sauren Abbauproduk¬ ten, beispielsweise von Milchsäure oder Glycolsäure, und damit zu einer lokalen Übersäuerung im Körper führen kann.
Daher führte die Weiterentwicklung bioresorbierbarer Knochenersatzma¬ terialien zu Füllstoffen, die überwiegend aus natürlichem, insbesondere tierischem, vorzugsweise equinem, porcinem oder bovinem, Knochen¬ gewebe bestehen. Dabei handelt es sich häufig um demineralisierte Knochenmaterialien, bei welchen der anorganische Anteil (Mineralien) bis auf Spuren nahezu vollständig entfernt wurde. Die verbleibende or¬ ganische Matrix, die im wesentlichen aus Kollagen besteht, kommt in ihrer Zusammensetzung und Struktur natürlichem Knochen sehr nahe. Dies bewirkt, daß das demineralisierte Knochenmaterial stabilisierende bzw. osteokonduktive Eigenschaften besitzt. Ein Beispiel für eine derar- tige Biomatrix ist der unter der Bezeichnung COLLOSS® kommerziell er¬ hältliche lyophilisierte renaturierte Kollagen-Extrakt der Anmelderin aus bovinem Knochen. Dabei unterstützt COLLOSS® den Knochenwachs¬ tums- und Knochenneubildungsprozeß durch seine strukturelle Biokom¬ patibilität. Allerdings können bei größeren zu behandelnden Knochen¬ defekten die lasttragenden Fähigkeiten dieser Materialien nicht ausrei¬ chend sein. Insbesondere ist es häufig gerade in der Anfangszeit der Behandlung erforderlich, das betroffene Körpersegment zusätzlich durch metallische Werkstoffe, beispielsweise Platten oder Marknägel, zu stabi¬ lisieren.
Ein vielversprechender Ansatz zur Stabilitätserhöhung der auf Kollagen basierenden Knochenersatzmaterialien bietet die Mineralisierung von Kollagen (M. Gelinsky, U. König, A. Sewing, W. Pompe: Poröse Scaf- folds aus mineralisiertem Kollagen - ein biomimetisches Knochenersatz¬ material. Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 2004, 35, No. 4). Allerdings wird dieser Ansatz unter denaturierenden Bedingungen durchgeführt. Durch die Denaturierung der Kollagenmatrix, insbesondere infolge einer Säu¬ rebehandlung, kann es zu einer Beeinträchtigung der osteoinduktiven Eigenschaften des Knochenersatzmaterials kommen, was mit Hinblick auf die Neubildung von körpereigenem Knochen- oder Knorpelgewebe möglichst vermieden werden soll.
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein osteoinduktives Material zur Füllung von Knochendefekten bereitzustellen, welches im wesentli¬ chen der natürlichen Knochenzusammensetzung entspricht. Dieses Ma¬ terial soll im Vergleich zu den herkömmlichen Knochenersatzmaterialien auf der Basis von Kollagen deutlich verbesserte osteokonduktive Eigen¬ schaften aufweisen, also eine verbesserte lasttragende und/oder volu¬ menstabile (volumenstabilisierende) Funktion beim Wiederaufbau von körpereigenen Knochen besitzen. Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material, wie es im Anspruch 1 be¬ schrieben ist. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Materials sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 18 ausgeführt. Formkörper, die zu¬ mindest teilweise aus dem erfindungsgemäßen Material bestehen, sind in den Ansprüchen 19 bis 21 dargestellt. Die Ansprüche 22 bis 28 be¬ ziehen sich auf ein geeignetes Verfahren zur Herstellung eines solchen Formkörpers zur Füllung von Knochendefekten. Durch Bezugnahme wird der Wortlaut sämtlicher Ansprüche zum Inhalt der Beschreibung ge¬ macht.
Bei dem erfindungsgemäßen Material zur Füllung von Knochendefekten handelt es sich um ein bioresorbierbares und mineralisiertes Material, das unter anderem eine Kollagenmatrix aus zusammengelagerten bzw. aggregierten Kollagenketten bzw. -molekülen aufweist, wobei im we¬ sentlichen nur die Oberfläche der zusammengelagerten bzw. der einzel¬ nen sich zusammenlagernden Kollagenketten mineralisiert ist, d. h. von Kristalliten einer mineralischen Substanz umhüllt ist. In bevorzugter Wei¬ se handelt es sich bei dem Kollagen hauptsächlich um Kollagen Typ I.
Bei dem zu mineralisierenden Material kann es sich um eine native Kol¬ lagenmatrix mit tripelhelicalen Kollagenketten (einzelne Kollagenketten sind zu einer Tripelhelix zusammengelagert) handeln. Dies ist beson¬ ders bevorzugt, da das daraus resultierende Netzwerk aus Kollagenfa¬ sern und/oder -fibrillen in seinem natürlichen Zustand vorliegt und nicht in eine künstliche räumliche Anordnung gebracht werden muß. Dies hat zur Folge, daß bereits die im natürlichen Zustand belassene organische Matrix aus Kollagen osteokonduktive bzw. lasttragende und/oder volu¬ menstabile Eigenschaften aufweist. Vorzugsweise ist die native Kolla¬ genmatrix, insbesondere eine Matrix vom Kollagen Typ I, sowohl inner¬ halb der Matrix als auch an ihrer Oberfläche mineralisiert. Dies trägt zu einer zusätzlichen Erhöhung der osteokonduktiven Eigenschaften der Kollagenmatrix bei. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsge¬ mäße Material eine ursprünglich denaturierte und anschließend wieder renaturierte Kollagenmatrix, wobei die Kollagenketten zu einer Über¬ struktur, vorzugsweise einer netzähnlichen Struktur, zusammengelagert sind. Vorteilhafterweise handelt es sich bei einer solchen Kollagenmatrix um das Material COLLOSS®, vorzugsweise um COLLOSS® E, der An¬ melderin.
Weiterhin kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß ein Teil der Kollagenketten in einer tripelhelicalen Struktur vorliegt, so daß die rena¬ turierte Kollagenmatrix, insbesondere COLLOSS®, vorzugsweise COLLOSS® E, sowohl Bereiche mit tripelhelicalen Strukturen als auch mit Überstrukturen, insbesondere netzähnlichen Strukturen, aufweist.
Vorzugsweise enthält die Kollagenmatrix sowohl natives Kollagen als auch renaturiertes Kollagen. Bei dem nativen Kollagen handelt es sich bevorzugt um reines Kollagen, insbesondere um Kollagen vom Typ I, welches beispielsweise aus Sehnen oder Haut hergestellt ist. Das native Kollagen dient aufgrund seiner bereits erwähnten osteokonduktiven Ei¬ genschaften als Stabilisierungskomponente für die Struktur der renatu¬ rierten Kollagenmatrix, vorzugsweise von COLLOSS®. In einer beson¬ ders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der renaturierten Kollagenmatrix um COLLOSS® E.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt das erfin¬ dungsgemäße Material osteoinduktive (knochenwachstumsinduzieren- de) Eigenschaften. Vorzugsweise weist das erfindungsgemäße Material selbst durch das Vorliegen einer nativen oder renaturierten Kollagenmat¬ rix bereits osteoinduktive Eigenschaften auf. Es kann aber auch bevor¬ zugt sein, eine Osteoinduktivität des Materials durch Dotierung mit ent¬ sprechenden osteoinduktiven Wirkstoffen zu erzielen. Bevorzugt weist das erfindungsgemäße Material mindestens einen Wirk¬ stoff auf, insbesondere einen die Osteogenese aktivierenden und/oder stimulierenden Wirkstoff. Dies kann besonders bevorzugt sein, um die osteoinduktiven Eigenschaften des mineralisierten Materials zu verstär¬ ken. Vorzugsweise ist der Wirkstoff nativen Ursprungs. Unter einem sol¬ chen Wirkstoff soll ein in seiner natürlichen Struktur (Konformation) vor¬ liegender bzw. nativer Wirkstoff verstanden werden, der in einer im we¬ sentlichen nativen oder renaturierten Kollagenmatrix vorliegt. Erfin¬ dungsgemäß ist es vorgesehen, daß der Wirkstoff innerhalb der Kolla¬ genmatrix und/oder auf deren Oberfläche vorliegen kann. Bei dem Mate¬ rial COLLOSS® der Anmelderin handelt es sich um eine als Extrakt vor¬ liegende Kollagenmatrix bovinen Ursprungs, die mindestens einen nati¬ ven Wirkstoff, vorzugsweise mehrere der im folgenden beschriebenen Wirkstoffe, insbesondere in Form eines Komplexes, aufweist. Bei dem Material COLLOSS® E der Anmelderin handelt es sich um eine als Ex¬ trakt vorliegende Kollagenmatrix equinen Ursprungs, die mindestens ei¬ nen nativen Wirkstoff, vorzugsweise mehrere der im folgenden be¬ schriebenen Wirkstoffe, insbesondere in Form eines Komplexes, auf¬ weist. Der ebenso kommerziell erhältliche Kollagenextrakt equinen Ur¬ sprungs der Anmelderin (COLLOSS® E) ist aufgrund der besonders ge¬ ringen Wahrscheinlichkeit einer Transmibilität von Krankheitserregern in besonderem Maße bevorzugt.
Mit Vorteil enthält das erfindungsgemäße Material sogenannte Rekrutie¬ rungsfaktoren, insbesondere Chemotaktika (Chemotaxine), beispielswei¬ se Leukotriene, welche gezielt Körperzellen, vorzugsweise mesen¬ chymale Stammzellen, Knorpelvorläuferzellen, Fibroblasten und/oder Thrombozyten, zu einer Penetration des bioresorbierbaren und minerali¬ sierten Materials veranlassen. Es kann auch bevorzugt sein, daß das erfindungsgemäße Füllmaterial sogenannte Adhäsionsfaktoren zur Immobilisierung der eingewanderten Zellen auf bzw. in dem mineralisierten Material enthält. Das erfindungs¬ gemäße Material zeichnet sich in vorteilhafter Weise dadurch aus, daß es insbesondere Cytotactin, Tenascin, Laminin und/oder Fibronectin als Adhäsine enthält.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäße Material Wachstums-und/oder Maturationsfakto- ren zur Proliferation und Differenzierung der eingewanderten Zellen, ins¬ besondere Cytokine, auf. Vorzugsweise handelt es sich bei den Wachs¬ tumsfaktoren um Knochenwachstumsfaktoren, beispielsweise um BMP (bovine morphogenetic protein), insbesondere BMP-II, BMP-VII und/ o- der BMP-IV, sowie um IGF (insuline like growth factor), insbesondere um IGF-I, und um TGF (transforming growth factor), insbesondere TGF- ßl. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Material FGF (fibroblast growth factor) und PDG (platelet derived growth factor) als weitere Wachstumsfaktoren.
Mit Vorteil kann das bioresorbierbare und mineralisierte Material eine Kombination der oben beschriebenen Wirkstoffe besitzen. Dies kann be¬ sonders bevorzugt sein, um überadditive bzw. synergistische Effekte bei der Rekonstruktion eines Knochendefektes durch körpereigenes Mate¬ rial zu erzielen. Erfindungsgemäß ist es weiterhin vorgesehen, daß sich die Wirkstoffe, insbesondere die bereits erwähnten Wirkstoffe, bezüglich ihrer Funktion und Wirkungsweise teilweise überlappen. Auf diese Wei¬ se kann in vorteilhafter Weise der Ausfall eines oder mehrerer Wirkstoffe kompensiert werden, ohne daß es zu einer Beeinträchtigung, insbeson¬ dere zu einer Verringerung ihres Wirkungserfolgs, vorzugsweise der Osteoinduktivität, kommt. Bezüglich der oben beschriebenen Beispiele für native Wirkstoffe wird auf die EP 0 500 556 B1 verwiesen. In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform weist das erfin¬ dungsgemäße Material einen Wirkstoffkomplex, vorzugsweise einen die Osteogenese aktivierenden und/oder stimulierenden Wirkstoffkomplex, auf. Im Falle der Materialien COLLOSS® und COLLOSS® E der Anmel¬ derin handelt es sich jeweils um Kollagenextrakte, welche einen osteo- induktiven Wirkstoffkomplex aufweisen. Bezüglich weiterer Eigenschaf¬ ten des Wirkstoff komplexes, insbesondere bezüglich seiner Zusammen¬ setzung, wird auf die obige Beschreibung verwiesen.
Außerdem kann es bevorzugt sein, daß das bioresorbierbare und mine- ralisierte Material einen antimikrobiotischen Stoff aufweist. Mit Vorteil handelt es sich bei dem antimikrobiotischen Stoff um ein Antibiotikum, das mögliche Immunabwehrreaktionen im Körper vermeidet bzw. unter¬ drückt.
Weiterhin ist es möglich, daß das Material mit einem Zytostatikum aus¬ gerüstet ist. Dies ist besonders bei krebsartigen Veränderungen im Be¬ reich des Knochendefektes und/oder des umliegenden Gewebes vorteil¬ haft. Aber auch der Einsatz von anderen Wirkstoffen, beispielsweise von Antikörpern, insbesondere aus therapeutischen Gründen, kann in die¬ sem Zusammenhang sinnvoll sein. In einer Weiterbildung der Erfindung können die verschiedenen beispielhaft aufgeführten Wirkstoffe sowie andere Wirkstoffe miteinander kombiniert werden, um besonders vorteil¬ hafte Effekte, insbesondere überadditive bzw. synergistische Effekte, zu erzielen. Bezüglich der Kompensation eines Wirkstoffausfalls wird auf das bisher Erwähnte Bezug genommen.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfin¬ dung ist das erfindungsgemäße Material an der Oberfläche der zusam¬ mengelagerten Kollagenketten mit Calciumphosphat und/oder Calcium¬ carbonat und/oder Hydroxylapatit mineralisiert. Calciumphosphat ist in Form des Hydroxylapatits (Calciumphosphathydroxid) Hauptbestandteil der mineralischen Knochensubstanz, die 50 % des Knochenvolumens ausmacht. Zusammen mit Calciumcarbonat bestimmt es im wesentli¬ chen die Härte des natürlichen Knochens. Sowohl Calciumphosphat als auch Calciumcarbonat eignen sich daher in bevorzugter Weise, um die osteokonduktiven Eigenschaften bzw. die lasttragenden Eigenschaften einer Kollagenmatrix zu erhöhen. Durch die oberflächliche Calciumphos¬ phat- und/oder Calciumcarbonatablagerung auf den zusammengelager¬ ten Kollagenketten kommt es zu einer nachträglichen Verstärkung der Kollagenmatrix.
In einer Weiterbildung der Erfindung weist das erfindungsgemäße Mate¬ rial Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, auf. Letzteres be¬ deutet, daß die Porenstruktur nicht nur zwischen den einzelnen Partikeln des erfindungsgemäßen Materials, sondern auch innerhalb der Partikel optimiert ist. Außerdem ist die interkonnektierende Porosität in beson¬ ders vorteilhafter Weise auch für Zellen zugänglich. Weiterhin kann es bevorzugt sein, die hier beschriebenen Wirksubstanzen, aber auch alle anderen Wirksubstanzen, an der inneren und/oder äußeren Oberfläche des erfindungsgemäßen Materials zu präsentieren, um diese Substan¬ zen für den Körper, insbesondere für körpereigene Zellen, verfügbar zu machen.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Poren des erfin¬ dungsgemäßen Materials Porendurchmesser von mindestens 100 μm, insbesondere Porendurchmesser zwischen 100 und 300 μm, vorzugs¬ weise von ca. 200 μm. Dies ist besonders vorteilhaft, da für das Ein¬ wachsen von Knochenzellen in das poröse erfindungsgemäße Material Porendurchmesser von mindestens 100 μm erforderlich sind. Dadurch wird die Integration des erfindungsgemäßen Materials im Körper sowie dessen Abbau bzw. Resorption gefördert. In einer Weiterbildung der Erfindung ist das Material sterilisiert bzw. liegt in sterilisierter Form vor. Für die Sterilisation des erfindungsgemäßen Materials kommen eine Vielzahl konventioneller Verfahren in Betracht. Bevorzugt ist die Sterilisation des bioresorbierbaren und mineralisierten Materials durch radioaktive Bestrahlung, vorzugsweise durch Gamma- Bestrahlung. Weiterhin ist es bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Ma¬ terial mit Ethylenoxid begast wird.
In einer anderen Weiterbildung der Erfindung ist das erfindungsgemäße Material aseptisch behandelt und/oder hergestellt, beispielsweise durch Verwendung von sterilfiltrierten Antibiotikalösungen, vorzugsweise einer sterilfiltrierten Gentamycinlösung. Dies kann besonders bevorzugt sein, da auf diese Weise die möglichen Probleme einer Sterilisation, bei¬ spielsweise eine nachteilige Beeinflussung der zugegebenen Wirkstoffe und/oder der osteoinduktiven Eigenschaften des Materials, vermieden werden.
Erfindungsgemäß liegt das Material in verpackter Form, insbesondere in steril verpackter Form, vor. In einer solchen Verpackung kann das Mate¬ rial über einen längeren Zeitraum, insbesondere über einen Zeitraum von mehreren Monaten, gelagert werden, ohne daß es dabei zu einer Beeinträchtigung der Wirkung des bioresorbierbaren und mineralisierten Materials, insbesondere zu einer Beeinträchtigung seiner osteoindukti¬ ven Eigenschaften, kommt. Im Falle der Anwendung kann das Material in einfacher Weise aus der Verpackung entnommen und eingesetzt wer¬ den. Um die Sterilität des erfindungsgemäßen Materials zu erzielen, kann es auch bevorzugt sein, das Material innerhalb der Verpackung zu sterilisieren, beispielsweise durch Bestrahlung oder Ethylenoxidbega- sung. Als Verpackungsmaterialien eignen sich insbesondere Kunststoff¬ materialien. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Material zusätzlich eine Mischung aus einer überwiegend nativen und/oder renaturierten Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, wobei die Mi¬ schung im wesentlichen räumlich getrennt von der mineralisierten Kolla¬ genmatrix vorliegt. Vorzugsweise enthält die Mischung COLLOSS® als zusätzliche Kollagenkomponente. Besonders bevorzugt enthält die Mi¬ schung COLLOSS® E als zusätzliche Kollagenkomponente. Die Hyalu¬ ronsäure ist Bestandteil der sogenannten Synovialflüssigkeit, die als „Gelenkschmiere" für die Nährstoffversorgung des Knorpels durch Diffu¬ sion verantwortlich ist. In bevorzugter Weise eignet sich die Zusammen¬ setzung aus mineralisierter Kollagenmatrix und der Mischung aus einer überwiegend nativen Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, bevorzugt auch gemeinsam mineralisiert, zur Behandlung von chondralen Defek¬ ten, insbesondere von osteochondralen Defekten.
Bei den zuletzt genannten Ausführungsformen ist es bevorzugt, daß die räumlich getrennten Anteile dieser Zusammensetzung physisch mitein¬ ander verbunden sind, insbesondere durch eine chemische Quervernet¬ zung. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung mit einem Carbodiimid, insbesondere mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), quervernetzt. Die chemische Quervemetzung führt zu einer weiteren Stabilisierung dieses erfindungsgemäßen Materials.
Die Erfindung umfaßt außerdem einen Formkörper zur Füllung von Kno¬ chendefekten, wobei dieser Formkörper ein erfindungsgemäßes Material mit den oben beschriebenen Eigenschaften aufweist, vorzugsweise aus diesem Material besteht. Unter Formkörper sind also Aggregate aus mi¬ neralisierter, im wesentlichen nativer und/oder renaturierter Kollagen¬ matrix zu verstehen, die gegebenenfalls eine weitere Komponente, bei¬ spielsweise eine Mischung aus überwiegend nativer und/oder renaturier¬ ter Kollagenmatrix und Hyaluronsäure, enthalten. Vorzugsweise liegen diese Formkörper als dreidimensionale Formkörper, insbesondere als Balken, Ringe oder Zylinder, vorzugsweise als Hohlzylinder, vor. Es ist aber auch möglich, daß die Formkörper als Quader, Scheiben oder Ähn¬ liches vorliegen. Es lassen sich Formkörper beliebiger Formen erstellen.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Formkörper um einen Hohlzylinder, dessen Hohlraum einen nicht mineralisierten Stoff, insbesondere Kollagen, vorzugsweise Kolla¬ gen vom Typ I, aufweist. Der Hohlraum des Hohlzylinders kann mindes¬ tens teilweise, vorzugsweise vollständig, mit dem nicht mineralisierten Stoff, insbesondere Kollagen, befüllt sein. Zusätzlich oder alternativ da¬ zu kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß die Innenfläche des Hohlzylinders mindestens teilweise, vorzugsweise vollständig, mit dem nicht mineralisierten Stoff, insbesondere Kollagen, beschichtet ist. Bei dem Kollagen kann es sich insbesondere um ein Kollagen handeln, wie es in den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben ist, wobei ein mindestens einen Wirkstoff, vorzugsweise mehrere Wirkstoffe, auf¬ weisendes Kollagen, insbesondere COLLOSS®, vorzugsweise COLLOSS® E, besonders bevorzugt ist. Bezüglich der Wirkstoffe wird auf die obige Beschreibung verwiesen, wobei die Osteogenese aktivie¬ rende und/oder stimulierende Wirkstoffe besonders bevorzugt sind. Der Hohlzylinder kann auf einer oder auf beiden Seiten offen sein, d. h. eine Öffnung mit einem bestimmten Durchmesser (Innendurchmesser des Hohlzylinders) aufweisen. Vorzugsweise ist der Hohlzylinder auf beiden Seiten offen. Die offene und insbesondere poröse (siehe bisherige Be¬ schreibung) Struktur des Hohlzylinders erlaubt den Durchtritt von Kör¬ perzellen, insbesondere von Knochenzellen bzw. deren Vorläuferzellen, in den Hohlraum des Zylinders.
Der Hohlzylinder ist insbesondere weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß er einen Außendurchmesser von 10 bis 20 mm, vorzugsweise von 10 bis 15 mm, und einen Innendurchmesser von 3 bis 12 mm aufweist. Der Hohlzylinder kann vorzugsweise eine Länge von 20 bis 60 mm, ins- besondere 30 bis 50 mm, vorzugsweise von ca. 40 mm, aufweisen. Vor¬ zugsweise besitzt der Hohlzylinder einen Außendurchmesser von 10 bis 15 mm, einen Innendurchmesser von 3 bis 12 mm und eine Länge von ca. 40 mm, da das daraus resultierende Gesamtvolumen des Hohlzylin- ders (einschließlich dem Volumen des Hohlraumes) ungefähr dem Vo¬ lumen bzw. Zwischenraum zwischen zwei menschlichen Wirbelknochen entspricht. Daher eignet sich der Hohlzylinder insbesondere zur Stabili¬ sierung von vorzugsweise menschlichen Wirbelknochen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Formkör¬ per durch eine chemische Quervernetzung, insbesondere mit einem Carbodiimid, vorzugsweise mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbo- diimid (EDC), weiter stabilisiert. Weiterhin können die Formkörper durch Eintrag eines Bindemittels und/oder Salzes stabilisiert sein. Die so erhal¬ tenen Formkörper behalten ihre Grundform nach Befeuchten mit Flüs¬ sigkeiten. Bevorzugt können sie nach einer Kompression ihre Ur¬ sprungsform annähernd wiederfinden, d. h. sie verfügen über elastische Eigenschaften.
Schließlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Formkörpers aus einem flüssigen Medium, vorzugsweise zur Füllung von Knochendefekten, d. h. im wesentlichen aus einem Material mit den oben beschriebenen Eigenschaften, umfassend die Schritte
- Abscheidung einer mineralischen Substanz, vorzugsweise aus ihren gelösten ionogenen Komponenten, auf eine Kollagenmatrix,
- Ausfällung der mineralisierten Kollagenmatrix,
- Abtrennung der mineralisierten Kollagenmatrix,
- Überführung der mineralisierten Kollagenmatrix in eine Suspension,
- Überführung der Suspension in eine den Formkörper definierende Form,
- Gefriertrocknung der Suspension in der Form. Bevorzugt werden Lösungen, insbesondere wäßrige Lösungen, der io- nogenen Komponenten, die die abzuscheidende mineralische Substanz bilden, zu einer Kollagensuspension hinzugegeben. Bevorzugt enthält die Suspension natives oder renaturiertes Kollagen, wobei COLLOSS® oder COLLOSS® E, insbesondere COLLOSS® E, besonders bevorzugt ist. Weiterhin ist es möglich, daß die Mineralien ein Abfallprodukt des COLLOSS®- oder COLLOSS® E-Herstellungsprozesses sind und insbe¬ sondere wieder zu einer COLLOSS® oder COLLOSS® E Suspension hinzugegeben werden.
In besonders bevorzugter Weise wird die Abscheidung der minerali¬ schen Substanz im wesentlichen nur auf der Oberfläche der Kollagen¬ matrix, vorzugsweise auf der Oberfläche der zusammengelagerten Kol¬ lagenketten, vorgenommen. Die Abscheidung der mineralischen Sub¬ stanz wird in einem neutralen pH-Bereich, insbesondere in einem pH- Bereich zwischen 6 und 8, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 7, durchgeführt, um die selektive oberflächliche Abscheidung auf der Kol¬ lagenmatrix zu erzielen.
Vorzugsweise wird die Ausfällung der mineralisierten Kollagenmatrix durch Überschreitung des Löslichkeitsprodukts der mineralischen Sub¬ stanz in Lösung erzielt. Dies ist äußerlich an der Bildung eines Nieder¬ schlags, der im wesentlichen mineralisiertes Kollagen enthält, erkenn¬ bar. Dabei müssen die Versuchsparameter, insbesondere die Konzent¬ ration der mineralischen Substanz und der pH-Wert, so eingestellt wer¬ den, daß eine synchrone Assemblierung des Kollagens und der minera¬ lischen Substanz stattfindet.
Vorteilhafterweise wird die Ausfällung der Kollagenmatrix mit Calcium- phosphat und/oder Calciumcarbonat und/oder Hydroxylapatit als minera¬ lischer Substanz durchgeführt. Erfindungsgemäß kann es bevorzugt sein, daß vor Ausfällung der mine- ralisierten Kollagenmatrix, vorzugsweise vor Abscheidung der minerali¬ schen Substanz auf der Kollagenmatrix, natives reines Kollagen, insbe¬ sondere Kollagen vom Typ I1 hinzugegeben wird. Vorteilhafterweise wird das native reine Kollagen in Form einer Suspension hinzugegeben. Das hinzugegebene Kollagen dient, wie bereits erwähnt, als Stabilisierungs¬ komponente und führt zu einer Verstärkung der Struktur, insbesondere zu einer Erhöhung der osteokonduktiven Eigenschaften, der Kollagen¬ matrix, insbesondere von COLLOSS®, vorzugsweise von COLLOSS® E. Eine anschließend durchgeführte Mineralisierung (Abscheidung der mi¬ neralischen Substanz auf der Kollagenmatrix und Ausfällung der minera- lisierten Kollagenmatrix) führt vorzugsweise dazu, daß die zu stabilisie¬ rende Kollagenmatrix, insbesondere COLLOSS®, vorzugsweise COLLOSS® E, und das hinzugegebene native reine Kollagen gemein¬ sam von einer Schicht der mineralischen Substanz bedeckt sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Mineralisierung der Kollagenmatrix, insbesondere von COLLOSS®, vor¬ zugsweise von COLLOSS® E, und des nativen reinen Kollagens, insbe¬ sondere des Kollagens vom Typ I, getrennt durchgeführt. Die daraus resultierenden Suspensionen aus mineralisierter Kollagenmatrix, insbe¬ sondere aus COLLOSS®, vorzugsweise aus COLLOSS® E, und aus mi- neralisiertem nativen reinen Kollagen werden gemischt und insbesonde¬ re nach einem der folgenden Schritte weiterverarbeitet.
In einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das mi- neralisierte Kollagen nach Ausfällung beispielsweise durch Zentrifuga- tion von der Lösung abgetrennt.
Das von der Lösung abgetrennte mineralisierte Kollagen wird erfin¬ dungsgemäß in eine vorzugsweise gießbare und homogene Suspension überführt. Diese Suspension kann in entsprechende Formvertiefungen, insbesondere in die Vertiefungen einer sogenannten Wellplatte, bei¬ spielsweise einer 24er oder 96er Wellplatte, insbesondere aus Polysty¬ rol, gegossen werden. Durch eine Gefriertrocknung können, abhängig von den Formen der Vertiefungen, unterschiedliche dreidimensionale, vorzugsweise poröse Formkörper, insbesondere Balken, Ringe, Zylin¬ der, vorzugsweise Hohlzylinder, Scheiben, Quader oder Ähnliches, her¬ gestellt werden, wobei die Herstellung von Hohlzylindern besonders be¬ vorzugt ist. Durch Wahl der Geschwindigkeit und der Temperatur des Gefriertrocknungsprozesses kann die Porengröße in besonders vorteil¬ hafter Weise beeinflußt werden. Bevorzugt werden die in die Formvertie¬ fungen einer Wellplatte überführten Suspensionsvolumina bei Tempera¬ turen zwischen -10 0C und -40 0C langsam eingefroren und in einem Ölpumpenvakuum gefriergetrocknet.
Vorzugsweise werden die so erhaltenen Formkörper durch eine chemi¬ sche Quervernetzung, insbesondere mit einem Carbodiimid, vorzugs¬ weise mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), querver¬ netzt. In vorteilhafter Weise behalten die so hergestellten Formkörper nach Befeuchten mit Flüssigkeiten ihre Grundform und finden außerdem nach Kompressionen ihre Ursprungsform annähernd wieder.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann ein aus nativem reinen Kollagen, insbesondere aus Kollagen vom Typ I, be¬ stehender Formkörper mit der Kollagenmatrix, insbesondere mit COLLOSS®, vorzugsweise mit COLLOSS® E, dotiert bzw. modifiziert werden. Die Kollagenmatrix, insbesondere COLLOSS®, vorzugsweise COLLOSS® E, kann in Form einer Suspension oder eines Gels auf den Formkörper, insbesondere einen Kollagenschwamm, aufgebracht und vorzugsweise durch Gefriertrocknung mit diesem verbunden werden.
Bei dem vorliegenden erfindungsgemäßen Material zur Füllung von Knochendefekten handelt es sich um ein Knochenersatzmaterial, das in besonders vorteilhafter Weise osteoinduktive mit osteokonduktiven Ei¬ genschaften kombiniert. Dies geschieht vorzugsweise durch die nach¬ trägliche Verstärkung der Kollagenmatrix durch die Ablagerung einer mi¬ neralischen Substanz auf der Oberfläche der Kollagenfibrillen. Die me¬ chanische Verstärkung der im wesentlichen nativen oder renaturierten Kollagenmatrix bedingt den Erhalt von osteoinduktiven Eigenschaften des Materials, welche gezielt durch die Zugabe weiterer die Induktion der Osteogenese stimulierender Stoffe verstärkt werden kann. Das er¬ findungsgemäße Material eignet sich daher in ganz besonderer Weise zur Behandlung großer und komplizierter Knochendefekte, bei denen eine ausreichende Stabilität des Knochenersatzmaterials und ein ra¬ schen Einwachsen von Knochenzellen in das Knochenersatzmaterial erforderlich ist.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform an¬ hand eines Beispiels in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehre¬ ren in Kombination miteinander verwirklicht sein.
Beispiel 1 :
1 g Kollagensuspension (COLLOSS® der Anmelderin) wird mit Wasser auf 1 I aufgefüllt und anschließend unter kräftigem Rühren sequentiell mit folgenden Lösungen versetzt: 500 ml destilliertes Wasser, 180 ml 0,1 molare Calciumchloridlösung, 116 ml 2 molare Natriumchloridlösung, 168 ml 0,5 molare Trispuffer (pH = 7,52) und 22,6 ml 0,5 molarer Phos¬ phatpuffer nach Sörensen (pH = 7,40). Die Mischung wird mit destillier¬ tem Wasser auf 2 I aufgefüllt und für 12 Stunden bei 35 0C im Wasser stehengelassen. Der sich bildende farblose, gallertartige Niederschlag wird abzentrifugiert und anschließend mit soviel Mutterlauge wieder auf¬ gerührt, daß eine gießbare und homogene Suspension entsteht. Zur Herstellung der zylindrischen Standardproben werden jeweils ca. 2,5 ml der Suspension in die Vertiefungen einer 24er Zellkultur-Wellplatte aus Polystyrol gegossen und bei -25 0C langsam eingefroren. Das gefrorene Material wird im Ölpumpenvakuum gefriergetrocknet und anschließend in einer 1 %igen Lösung von N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imidhydrochlorid (EDC, Firma Aldrich) in 80 %igem Ethanol für 1 Stunde chemisch quervernetzt. Die porösen Scaffolds werden anschließend gründlich mit destilliertem Wasser, dann mit einer 1 %igen Glycinlösung und zuletzt noch einmal mit Wasser gewaschen und dann erneut ge¬ friergetrocknet. Die Scaffolds werden zwecks Sterilität entweder asep¬ tisch hergestellt, gamma-sterilisiert oder mit Ethylenoxid begast. Bei dem so erhaltenen Produkt sind jeweils die einzelnen Kollagenketten, die die netzähnliche Struktur bilden, von Calciumphosphatkristalliten um¬ hüllt.
Beispiel 2:
1 g Kollagensuspension (COLLOSS® E der Anmelderin) wird mit Wasser auf 1 I aufgefüllt und anschließend unter kräftigem Rühren sequentiell mit folgenden Lösungen versetzt: 500 ml destilliertes Wasser, 180 ml 0,1 molare Calciumchloridlösung, 116 ml 2 molare Natriumchloridlösung, 168 ml 0,5 molare Trispuffer (pH = 7,52) und 22,6 ml 0,5 molarer Phos¬ phatpuffer nach Sörensen (pH = 7,40). Die Mischung wird mit destillier¬ tem Wasser auf 2 I aufgefüllt und für 12 Stunden bei 35 0C im Wasser stehengelassen. Der sich bildende farblose, gallertartige Niederschlag wird abzentrifugiert und anschließend mit soviel Mutterlauge wieder auf¬ gerührt, daß eine gießbare und homogene Suspension entsteht. Zur Herstellung der zylindrischen Standardproben werden jeweils ca. 2,5 ml der Suspension in die Vertiefungen einer 24er Zellkultur-Wellplatte aus Polystyrol gegossen und bei -25 0C langsam eingefroren. Das gefrorene Material wird im Ölpumpenvakuum gefriergetrocknet und anschließend in einer 1 %igen Lösung von N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imidhydrochlorid (EDC, Firma Aldrich) in 80 %igem Ethanol für 1 Stunde chemisch quervernetzt. Die porösen Scaffolds werden anschließend gründlich mit destilliertem Wasser, dann mit einer 1 %igen Glycinlösung und zuletzt noch einmal mit Wasser gewaschen und dann erneut ge¬ friergetrocknet. Die Scaffolds werden zwecks Sterilität entweder asep¬ tisch hergestellt, gamma-sterilisiert oder mit Ethylenoxid begast. Bei dem so erhaltenen Produkt sind jeweils die einzelnen Kollagenketten, die die netzähnliche Struktur bilden, von Calciumphosphatkristalliten um¬ hüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Bioresorbierbares und mineralisiertes Material zur Füllung von Knochendefekten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kolla¬ genmatrix aus zusammengelagerten Kollagenketten aufweist, wo¬ bei im wesentlichen nur die Oberfläche der zusammengelagerten Kollagenketten mineralisiert ist.
2. Material nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Kol¬ lagenmatrix natives und/oder renaturiertes Kollagen enthält.
3. Material nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem nativen Kollagen um reines Kollagen, insbesondere um Kollagen vom Typ I, handelt.
4. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Kollagenketten zu einer tripelhelicalen Struktur zusammengelagert sind.
5. Material nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kollagenketten zu einer Überstruktur, vorzugsweise einer netz¬ ähnlichen Struktur, zusammengelagert sind.
6. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es osteoinduktive Eigenschaften besitzt.
7. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es mindestens einen Wirkstoff aufweist.
8. Material nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Wirkstoff nativen Ursprungs handelt.
9. Material nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Rekrutierungs- und/oder Adhäsions- und/oder Wachstums- und/oder Maturationsfaktor handelt.
10. Material nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Zytostatikum und/oder einen antimikrobiotischen, insbesondere antibiotischen, Stoff handelt.
11. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Oberfläche der zusammengelagerten Kol¬ lagenketten mineralisiert ist, insbesondere mit Calciumphosphat und/oder Calciumcarbonat und/oder Hydroxylapatit.
12. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, aufweist.
13. Material nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Po¬ ren Porendurchmesser von mindestens 100 μm, insbesondere Po¬ rendurchmesser zwischen 100 und 300 μm, vorzugsweise von ca. 200 μm, besitzen.
14. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es sterilisiert ist, vorzugsweise durch Gamma- Bestrahlung und/oder Ethylenoxidbegasung, und/oder aseptisch behandelt und/oder hergestellt ist.
15. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es in verpackter Form, insbesondere in steril verpackter Form, vorliegt.
16. Material nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß es zusätzlich eine Mischung aus einer über¬ wiegend nativen und/oder renaturierten Kollagenmatrix und Hyalu- ronsäure enthält, bevorzugt gemeinsam mineralisiert, wobei die Mischung im wesentlichen räumlich getrennt von der reinen mine- ralisierten Kollagenmatrix vorliegt.
17. Material nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Mi¬ schung und die mineralisierte Kollagenmatrix miteinander verbun¬ den sind, insbesondere durch eine chemische Quervernetzung.
18. Material nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Mi¬ schung und die mineralisierte Kollagenmatrix mit einem Carbodii- mid, insbesondere mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid (EDC), quervernetzt sind.
19. Formkörper zur Füllung von Knochendefekten, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß er ein Material nach einem der vorhergehenden An¬ sprüche aufweist, vorzugsweise aus diesem Material besteht.
20. Formkörper nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß er als dreidimensionaler Formkörper, insbesondere als Balken, Ring oder Zylinder, vorzugsweise als Hohlzylinder, vorliegt.
21. Formkörper nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlzylinder einen Hohlraum besitzt, der einen nicht mineralisier- ten Stoff, insbesondere Kollagen, aufweist.
22. Verfahren zur Herstellung eines Formkörpers zur Füllung von Knochendefekten aus einem flüssigen Medium, insbesondere aus im wesentlichen einem Material nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend die Schritte - Abscheidung einer mineralischen Substanz, vorzugsweise aus ihren gelösten ionogenen Komponenten, auf einer Kol¬ lagenmatrix,
- Ausfällung der mineralisierten Kollagenmatrix,
- Abtrennung der mineralisierten Kollagenmatrix,
- Überführung der mineralisierten Kollagenmatrix in eine Sus¬ pension,
- Überführung der Suspension in eine den Formkörper defi¬ nierende Form,
- Gefriertrocknung der Suspension in der Form.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Abscheidung der mineralischen Substanz im wesentlichen nur auf der Oberfläche der Kollagenmatrix vorgenommen wird.
24. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung der mineralisierten Kollagenmatrix durch Über¬ schreitung des Löslichkeitsprodukts der mineralischen Substanz initiiert wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Ausfällung der Kollagenmatrix mit Calciumphos- phat und/oder Calciumcarbonat und/oder Hydroxylapatit als mine¬ ralischer Substanz durchgeführt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß vor Ausfällung der mineralisierten Kollagenmatrix, insbesondere vor Abscheidung der mineralischen Substanz auf der Kollagenmatrix, natives reines Kollagen, vorzugsweise in Form einer Suspension, hinzugegeben wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß eine Suspension der mineralisierten Kollagenmatrix und eine Suspension des mineralisierten nativen reinen Kollagens, gemischt und weiterverarbeitet werden.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß ein aus nativem reinem Kollagen, insbesondere aus Kollagen vom Typ I, bestehender Formkörper mit der Kollagen¬ matrix modifiziert wird.
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