EP1966138A2 - Substituierte tricyclische piperidon-derivate - Google Patents

Substituierte tricyclische piperidon-derivate

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Publication number
EP1966138A2
EP1966138A2 EP06846988A EP06846988A EP1966138A2 EP 1966138 A2 EP1966138 A2 EP 1966138A2 EP 06846988 A EP06846988 A EP 06846988A EP 06846988 A EP06846988 A EP 06846988A EP 1966138 A2 EP1966138 A2 EP 1966138A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
general formula
ethyl
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06846988A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Schunk
Stefan OBERBÖRSCH
Hagen-Heinrich Hennies
Martin Maier
Anton Khartulyari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Grünenthal GmbH
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of EP1966138A2 publication Critical patent/EP1966138A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P25/22—Anxiolytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to substituted tricyclic piperidone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted tricyclic piperidone derivatives for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain. Their use is, however, by the known side effects z. As respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development limited. In addition, they are less effective in the case of neuropathic or incidental pain, in particular tumor patients.
  • WO 9951602 discloses bridged keto-substituted cyclohexane rings which affect the nicotinic acetylcholine receptor. However, these compounds carry neither a carboxylic acid ester nor a phenyl ring is fused.
  • An object underlying the invention was to provide novel analgesic substances which are suitable for the treatment of pain - especially chronic and neuropathic pain.
  • the invention therefore relates to substituted tricyclic piperidone derivatives derivatives of the general formula I 1
  • the invention relates to substituted tricyclic piperidone derivatives of the general formula I.
  • R 1 is methyl, ethyl or phenyl
  • X 1 is NR 2 and X 2 is CH 2 or X 2 is NR 2 and X 1 is CH 2 ;
  • R 3 is H 1 F, Cl, Br, OH, OCH 3 , SCH 3 , NO 2 , CN; d. 8- alkyl or Cs- ⁇ -cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted by F, Cl 1 OH, OCH 3 , SCH 3 , NO 2 , CN, CF 3 , methyl or ethyl;
  • R 4, R 7 and R 8 is Ci -8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, optionally having a hetero atom N, O, S as a chain member ;
  • Aryl, or heteroaryl in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C 1-8 -alkyl group, optionally with one heteroatom N, O, S as chain member, attached aryl or C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or simple or substituted several times; stand;
  • R 5 and R 6 are independently H; Ci -8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, optionally having a hetero atom N, O, S as a chain member; Aryl, or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted Ci -8 alkyl group, optionally in each case unsubstituted with a hetero atom N, O, S as a chain member, bound aryl or C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl or mono- or substituted several times; where R 5 and R 6 may not be H at the same time;
  • R 5 and R 6 together form a five-, six- or seven-membered ring which may be saturated or unsaturated, but not aromatic, which optionally contains one further heteroatom from the group S, O or NR 9 and with benzyl or may be substituted Ci- 5 alkyl, wherein R 9 is Ci -5- alkyl, branched or unbranched; Phenyl or benzyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by F, Cl 1 OH 1 OCH 3 , SCH 3 , NO 2 , CN, CF 3 , methyl or ethyl.
  • Ci -5 alkyl "and” Ci -8 alkyl include for the purposes of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which have branched or straight chained and unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, having 1 to 3 carbon atoms and 1 to 5 C atoms or 1 to 8 carbon atoms, ie, C -3 -Alkanyle, C 2-3 alkenyls and C2-3 alkynyls or Ci -5 -Alkanyle, C 2 -5 alkenyls and C2-5 alkynyls or Ci -8 -Alkanyle, C2-8 alkenyls and C2-8 alkynyls.
  • alkenyls have at least one C-C double bond and alkynyls at least one C-C triple bond.
  • Octyl, octenyl and octynyl includes.
  • Especially vorteihaft are methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl. Very particularly advantageous is methyl.
  • Particularly preferred are piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, including phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be with be condensed further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Particularly advantageous is the phenyl radical.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally, also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic system Preferred heteroatoms are nitrogen It is preferred that the heteroaryl moiety is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl , Pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl,
  • aryl or heteroaryl bonded via C 1-3 -alkyl means for the purposes of the present invention that C i. 3 alkyl and aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl radical is bonded via a Ci_ 3 - alkyl group to the compound of general structure I.
  • Benzyl is particularly advantageous for the purposes of this invention.
  • substitution can be with the same or different substituents.
  • "mono- or polysubstituted" in connection with alkyl or a saturated or unsaturated ring which may not be aromatic means benzyl or methyl.
  • aryl and “heteroaryl” are understood as meaning “mono- or polysubstituted” the substitution of one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl , Br, I 1 CN, NH 2, NH-C 1-6 alkyl, NH- Ci -6 alkyl-OH, N (C 1-6 alkyl) 2, N (C 1-6 - alkyl-OH) 2
  • NO 2, SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, O-Ci-6-alkyl-OH, C ( O) C 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 -Ci -6- alkyl, CF 3 , Ci- 6 -alkyl, on one or optionally, different atoms (where a substituent may optionally be substituted in turn.) The multiple substitution takes place with the same or different substituents "and" heteroaryl "are preferred substituent
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [cisothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid , Acetyl
  • tricyclic piperidone derivatives are of the general formula I, wherein R 2 is saturated Ci -5 alkyl, or unsaturated, branched or unbranched; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C- ⁇ - 3 alkyl group, bound aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or poly-substituted.
  • Particularly preferred tricyclic piperidone derivatives are of the general formula I, wherein R 2 represents Ci -5 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted and saturated; a Ci -3 alkyl group bonded phenyl, naphthyl, pyridyl, furyl, thienyl and indolyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with -F, -Cl, - CF 3, -0-CH 3, methyl, ethyl , n-propyl, nitro, tert-butyl, and -CN;
  • tricyclic piperidone derivatives are preferred of the general formula I, wherein R 4, R 7 and R 8 represents Ci -5 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, branched or unbranched; Aryl, or heteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; a Ci -3 alkyl group-bound aryl, C 3-8 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; stand; Particular preference is given to tricyclic piperidone derivatives of the general formula I in which R 4 , R 7 and R 8 are methyl, ethyl, n-propyl.
  • Phenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl each singly or multiply substituted with F, Cl, CF 3 , NO 2 , CH 3 , OH, SH, OCH 3 or SCH 3 or unsubstituted
  • a Ci -3 alkyl group bonded phenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl respectively unsubstituted or singly or multiply substituted with F, Cl, CF 3, NO 2, CH 3, OH, SH, OCH 3 or SCH 3 ; stand
  • R 5 and R 6 independently of one another are H; Methyl, ethyl, ⁇ -propyl. / so-propyl, ⁇ -butyl or tert-butyl; Phenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl, each singly or multiply substituted with F, Cl, CF 3 , NO 2 , CH 3 , OH, SH, OCH 3 or SCH 3 or unsubstituted; via a C- ⁇ -3 alkyl group bonded phenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted with F, Cl, CF 3, NO 2, CH 3, OH, SH, OCH 3, or SCH 3 ; stand;
  • Tricyclic piperidone derivatives of general formula I in which X 1 is NR 2 and X 2 is CH 2 can be prepared according to the following synthesis scheme:
  • R 2a is Ci -8- alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, optionally with a heteroatom as a chain member; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted Ci- ⁇ -alkyl group, optionally, with a heteroatom as a chain member, attached aryl, C 3 - 8 -cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted .
  • piperidone derivatives of the general formula A are added with the addition of a base, for example diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine, butyl lithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in an organic solvent, for example acetone, dichloromethane, THF, diethyl ether Benzene, toluene reacted with diethyl carbonate.
  • a base for example diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine, butyl lithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in an organic solvent, for example acetone, dichloromethane, THF, diethyl
  • the products of general formula B are in an organic solvent, for example acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methanol, ethanol, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, KOtBu, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine with the corresponding benzyl bromide at a temperature of 0-100 ° C to give compounds of general formula C.
  • a base for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, KOtBu, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine with the corresponding benzyl bromide at a temperature
  • the compounds of general formula C are in an organic solvent, for example acetone, benzene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH , KOH,
  • a catalyst such as Pd (dba) 2) PdCl 2 , Pd (OAc) 2 and a corresponding ligand, for example, t-Bu 3 P, Ph 3 P at a temperature of 40-130 0 C reacted under inert gas to compounds of general formula Ia.
  • the compounds of the general formula Ia are dissolved in a compound of the general formula CIC (O) OR 8 , for example benzyloxycarbonyl chloride, optionally dissolved in acetone, acetonitrile, benzene, dichloromethane, diethyl ether, toluene or tetrahydrofuran, and at a temperature from 0 to 10O 0 C converted to compounds of general formula Ib.
  • the products of general formula Ib are dissolved in an organic solvent, for example acetone, acetonitrile,
  • an organic solvent for example acetone, benzene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, diisopropylethylamine, triethylamine , Pyridine, diethylamine, diisopropylamine, butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride with the corresponding electrophile, for example acid chlorides, acid anhydrides, sulfonyl chlorides, isocyanates or isothiocyanates at a temperature of - 20 0 C-100 I 0 C to compounds of general formula Ic reacted.
  • a base for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, diisopropylethylamine, tri
  • Tricyclic piperidone derivatives of general formula I in which X 1 is CH 2 and X 2 NR 2 may be prepared according to the following synthesis scheme:
  • Compounds of general formula H are in an organic solvent, for example acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methanol, ethanol, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOtBu, KOH, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine with the corresponding benzyl bromide at a temperature of 0-10O 0 C to compounds of general formula J implemented.
  • a base for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOtBu, KOH, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine with the corresponding benzyl bromide at
  • the compounds of general formula J are in an organic solvent, for example acetone, benzene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH , KOH, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine, diisopropylamine with a Katralysator as the addition of Pd (dba) 2 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 and a corresponding ligand, for example, t-Bu 3 P, Ph 3 P at a temperature of 40-130 0 C reacted under inert gas to compounds of general formula Id.
  • a base for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH , KOH, diisopropylethylamine
  • the compounds of general formula Id are in benzyloxycarbonyl chloride, optionally dissolved in acetone, acetonitrile, benzene, dichloromethane, diethyl ether, toluene or tetrahydrofuran, dissolved and reacted at a temperature of 0 to 100 0 C to compounds of general formula Ie.
  • the products of general formula Ie are in an organic solvent, for example acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methanol, ethanol, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with Trimethylsilyliodide reacted at a temperature of -20 to 100 0 C.
  • an organic solvent for example acetone, benzene, toluene, acetonitrile, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran with the addition of a base, for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, diisopropylethylamine, triethylamine , Pyridine, diethylamine, diisopropylamine, butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride with the corresponding electrophile example, acid chlorides, acid anhydrides, sulfonyl chlorides, isocyanates, isothiocyanates at a temperature of -2O 0 C-100 ° C to compounds of general formula If implemented.
  • a base for example K 3 PO 4 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaOH, KOH, diisopropylethylamine, triethylamine
  • benzyl bromides are in principle the methods known to those skilled in the preparation of benzyl bromides into consideration.
  • the benzyl bromides are prepared from the corresponding alcohols, esters or aldehydes by reduction and subsequent bromination. Friedel-Crafts or metallation strategies can be used to prepare the aldehydes.
  • Noradrenaline and serotonin reuptake inhibitors have antidepressant and anxiolytic effects, but are also useful in the treatment of pain (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, pp. 265-284).
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive substituted tricyclic piperidone derivative, and optionally suitable additives and / or adjuvants and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted tricyclic piperidone derivative according to the invention, optionally suitable additives and / or adjuvants, as well as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Inventive tricyclic piperidone derivatives in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents are suitable percutaneous administration preparations.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the tricyclic piperidone derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 20 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one tricyclic piperidone derivative according to the invention are administered.
  • the pharmaceutical composition may contain a tricyclic piperidone derivative according to the invention as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of a tricyclic piperidone derivative of the invention for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is the use of a tricyclic piperidone derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of depression and / or anxiolysis.
  • the substituted tricyclic piperidone derivatives of the general formula I are also suitable for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness.
  • the invention therefore also relates to the use of a substituted tricyclic piperidone derivative of general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tricyclische Piperidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten tricyclische Piperidon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen GRA 3317)
Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tricyclische Piperidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten tricyclische Piperidon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
WO 9951602 offenbart verbrückte, mit einer Ketogruppe substituierte Cyclohexanringe, die den nicotinischen Acetylcholinrezeptor beeinflussen. Diese Verbindungen tragen jedoch weder einen Carbonsäureester noch ist ein Phenylring ankondensiert. Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte tricyclische Piperidon-Derivate - Derivate der allgemeinen Formel I1
Gegenstand der Erfindung sind substituierte trizyklische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
X1 für NR2 und X2 für CH2 oder X2 für NR2 und Xi für CH2 steht;
R2 für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-i-β-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht;
R3 für H1 F, Cl, Br, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN; d.8-Alkyl oder Cs-β-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl1 OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl;
R4, R7 und R8 für Ci-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
R5 und R6 unabhängig voneinander für H; Ci-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig H sein dürfen;
oder die Reste R5 und R6 zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder NR9 enthält und mit Benzyl oder Ci-5-Alkyl substituiert sein kann, wobei R9 Ci-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; Phenyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl1 OH1 OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl, bedeutet.
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die Ausdrücke „Ci.3-Alkyl", „Ci-5-Alkyl" und „Ci-8-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 8 C-Atomen, d.h. Ci-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw Ci-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5-Alkinyle bzw. Ci-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptyl, Heptenyl, Heptinyl,
Octyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl. Ganz besonders vorteilhaft ist Methyl.
Wenn zwei Substituenten eines N-Atoms „zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält" bedeutet dies im Sinne dieser Erfindung, dass die beiden Substituenten einen Ring bilden, der das N-Atom umfasst. Vorteilhaft sind Ringe aus der Gruppe
Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Diazepan, Imidazolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazepan, Thiazepan, Oxazol oder Thiazolidin. Besonders bevorzugt sind Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , gegebenenfalls, auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl.
Der Ausdruck "über Ci_3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci.3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci_3- Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder einem „fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br1 I, -CN, NH2, NH-Cm -Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, Ci-6- Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H1 CO2-C1-6-Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet " einfach oder mehrfach substituiert" im Zusammenhang mit Alkyl oder einem gesättigten oder ungesättigte Ring, der nicht aromatisch sein kann, Benzyl oder Methyl.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6- Alkyl-OH)2| NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, CF3, Ci-6-Alkyl; an einem oder gegebenenfalls, verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent gegebenenfalls, seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, - Cl, -CF3, -0-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, terf.-Butyl, und -CN. Besonders bevorzugt ist Methyl.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.
Bevorzugt sind substituierte tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel worin X1 für NR2 und X2 für CH2 steht.
Weiterhin bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-ι-3-Alkyl-Gruppe, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für Ci-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert und gesättigt; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe, gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, - CF3, -0-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, terf.-Butyl, und -CN, steht;
insbesondere Methyl oder Benzyl.
Darüber hinaus bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)N R5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
Bevorzugt sind auch tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R4, R7 und R8 für Ci-5-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen; Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder te/t-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen
insbesondere Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tosyl.
Bevorzugt sind auch tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I1 worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C-i-s-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder C3-S- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
oder die Reste R5 und R6 zusammen Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin bilden.
Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; Methyl, Ethyl, π-Propyl. /so-Propyl, π-Butyl oder terf.-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine C-ι-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen;
insbesondere H oder Phenyl. Bevorzugt sind außerdem tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R3 für H1 F, Cl, OH1 OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
insbesondere für H, CN, OCH3 oder Methyl.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte tricyclische Piperidon-Derivate aus der Gruppe
Ethyl-N-benzyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat
Ethyl-N-benzyl-10-methyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-methyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat Hydrochlorid
Ethyl-N-10-dimethyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat Diethyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat
Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-tosyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl 2-benzyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methan-2-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl N-benzyl-9-cyano-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2/-/)- carboxylat
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivates. Tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen X1 NR2 und X2 CH2 bedeutet, können nach dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden:
oder
wobei
R2a für Ci-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-i-β-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
und
R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
Dabei werden Piperidonderivate der allgemeinen Formel A unter Zugabe einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dichlormethan, THF, Diethylether Benzol, Toluol mit Diethylcarbonat umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel B werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetra hydrofu ran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOH, KOtBu, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit dem entsprechenden Benzylbromid bei einer Temperatur von 0-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel C umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel C werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetra hydrofu ran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOH,
Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit einem Katalysator wie zum Beilpiel Pd(dba)2) PdCI2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-1300C unter Inertgas zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden in einer Verbindung der allgemeinen Formel CIC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls gelöst in Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlormethan, Diethylether, Toluol oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei einer Temperatur von O bis 10O0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel Ib werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril,
Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von -20 bis 1000C umgesetzt. Nach Aufarbeitung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von - 200C-IOO0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umgesetzt.
Tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen X1 CH2 und X2 NR2 bedeutet, können nach dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden:
Base, Pd(dba)2, JBu3P
Verbindungen der allgemeinen Formel H werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetra hydrofu ran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOtBu, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit dem entsprechenden Benzylbromid bei einer Temperatur von 0-10O0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel J umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel J werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetra hydrofu ran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit einem Katralysator wie zum Beilpiel Pd(dba)2, PdCI2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-1300C unter Inertgas zu Verbindungen der allgemeinen Formel Id umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id werden in Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls gelöst in Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlormethan, Diethylether, Toluol oder Tetra hydrofu ran, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 1000C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ie umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel Ie werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetra hydrofu ran mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von -20 bis 1000C umgesetzt. Nach Aufarbeitung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3 , Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid mit dem entsprechenden Elektrophil beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten, Isothiocyanaten bei einer Temperatur von -2O0C- 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel If umgesetzt.
Für die Darstellung der benötigten Benzylbromide kommen im Prinzip die dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Benzylbromiden in Betracht. So werden die Benzylbromide beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen, Estern oder Aldehyden durch Reduktion und anschließende Bromierung dargestellt. Zur Darstellung der Aldehyde können Friedel-Crafts- oder Metallierungsstrategien verwendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytischeWirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes tricyclisches Piperidon- Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße tricyclische Piperidon-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivats appliziert.
Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes tricyclisches Piperidon-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungs- gemäßen tricyclische Piperidon-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungs- gemäßen tricyclische Piperidon-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.
Die substituierten tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
Beispiele
Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV 1 - AAV 4):
AAV 1 Synthese von Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin Derivaten
Zu einer Suspension aus dem entsprechenden Piperidincarboxylat (B bzw. H; 1 Äq.) und trockenem K2CO3 (3.9 Äq.) in trockenem Aceton wurde unter Stickstoffatmosphäre das entsprechende Benzylbromid (1.2 Äq.) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Abschließend wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Die gewünschten Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin Derivate C und J wurden so erhalten.
AAV 2 Synthese von Benzazocincarboxylaten
Das entsprechende Brombenzyl-substituierte Oxopiperidin Derivat e bzw. J (1 Äq.), K3PO4 (2 Äq.) und Pd(dba)2 (2 mol %) wurde in einem trockenen, mit Argon gefluteten Schlenk Kolben vorgelegt. Diese Mischung wurde unter Argonatmosphäre mit Toluol und /-Bu3P (4 mol %) versetzt und in einem Ölbad bei 110 0C für 12 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Benzazocincarboxylate Ia und Id so erhalten.
AAV 3 Synthese von Cbz geschützten Benzazocincarboxylaten
Die entspechenden Benzyl-geschützten Benzazocincarboxylate D und J (1 Äq.) wurden in Benzyloxycarbonylchlorid gelöst und bis zum vollständigen Umsatz auf 80 0C erhitzt. Abschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Cbz geschützten Benzazocincarboxylaten Ib und Ie so erhalten.
AAV 4 Abspaltung der Cbz-Gruppe Eine Lösung des entsprechenden Cbz geschützten Benzazocincarboxylates Ib bzw. Ie (1 Äq.) in Acetonitril wurde im Wasserbad temperiert und tropfenweise mit Trimethylsilyliodid (8.1 Äq.) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan gewaschen. Einengen der wässrigen Phase führte zu den gewünschten Produkten.
AAV 5 Synthese von Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin Derivaten
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1.05 Äq.) in Toluol wird das entsprechende Piperidin carboxylat (B bzw. H; 1 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf 80 0C erhitzt. Anschließend wurde das entsprechende brom- benzyldimethylanilinium Salz gegeben und die Reaktionsmischung für 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach abkühlung wurde die Reaktionsmischung vorsichtig auf Wasser gegossen, die organische Pase abgetrennt, mit ges. NaCI-Lsg. Gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet. Abschließend wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Die gewünschten Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin-Derivate C und J wurden so erhalten. AAV 6 Synthese von Λ/-Carbamato-Benzazocincarboxylaten
Eine Lösung des nach AAV 4 erhaltenen Salzes (1 Äq.) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (1.6 Äq.) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Isocyanat (1.6 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Λ/-Carbamato- benzazocincarboxylate Ic und If so erhalten.
AAV 7 Synthese von Λ/-sulfonylierten Benzazocincarboxylaten
Eine Lösung des nach AAV 4 erhaltenen Salzes (1 Äq.) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (1.6 Äq.) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Sulfonylchlorid (1.6 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Λ/-sulfonylierten Benzazocincarboxylate Ic und If so erhalten.
Ethyl-3-(2-brombenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1 ):
Nach AAV 1 wurde Ethyl-1-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3.93 g, 15 mmol) gelöst in 25 ml Acetone mit 2-Bromo-benzylbromid (4.5 g, 18.0 mmol) gelöst in 25 ml THF umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 4.72 g (73%)
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, aromatic), 7.25-7.07 (m, 7H1 aromatic), 7.00-6.94 (m, 1 H (aromatic)), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 11.6 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1 H), 2.86-2.76 (m, 1 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.25-2.17 (m, 1 H)1 1.03 (t, J = 7.1 Hz, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.25 (carbonyl), 170.72 (carbethoxy); 137.7, 136.3, 132.7, 132.1 , 128.8, 128.2, 128.2, 127.2, 127.0, 125.9 (aromatic), 62.2, 61.8, 61.4, 61.0, 52.6, 40.5, 35.8, 13.8; HRMS (ESI): calcd for C22H24BrNO3 [M+H]+: 430.10123, gefunden 430.10129.
Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (2): Nach AAV 1 wurde Ethyl-i-benzyM-oxopiperidin-S-carboxylat (1.31 g, 5.0 mmol) mit 2-Bromo-1-(brommethyl)-3-methylbenzol (1.32 g, 5.0 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) in Form farbloser Kristalle vor. Ausbeute: 1.2 g (54%). Schmelzpunkt: 60-61 0C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.26-7.25 (m, 5H), 7.05-6.93 (m, 2H)1 4.12-3.97 (m, 2H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1 H)1 3.52 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 1 H)1 3.16 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.98-2.91 (m, 1 H), 2.87- 2.78 (m, 1 H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.30 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.3, 170.8, 138.5, 137.8, 136.7, 129.4, 129.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 62.2, 61.8, 61.46, 61.1 , 52.65, 40.5, 36.5, 24.5, 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C23H26BrNO3 [M+H]+: 444.11688, gefunden 444.11739.
Ethyl-3-(2-brom-5-methoxybenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3): Nach AAV 1 wurde Ethyl-i-benzyM-oxopiperidin-S-carboxylat (2.61 g, 10.0 mmol) mit 1-Bromo-2-(brommethyl)-4-methoxybenzol (2.95 g, 11.0 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) als gelbes Öl vor. Ausbeute: 2.4 g (52%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.27-7.18 (m, 5H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1 H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)1 3.63- 3.54 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.89-2.80 (m, 1 H), 2.50-2.33 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.3, 170.8, 158.5, 137.7, 137.2, 133.1 , 128.9, 128.2, 127.2, 117.5, 116.4, 114.3, 62.3, 61.8, 61.4, 60.9, 55.4, 52.6, 40.5, 36.0 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C23H24BrNO4 [M+H]+: 460.11180, gefunden 460.11252. Ethyl-3-(2-brombenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (4):
Nach AAV 5 wurde NaH (235 mg, 5.85 mmol, 60% in mineral oil) und Ethyl-1-methyl- 4-oxopiperidin-3-carboxylat (1.07 g, 5.8 mmol) mit o-Bromo-benzyldimethylanilinium bromid (2.06 g, 5.55 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 1 :1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 550 mg (28%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.05-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 1 H), 2.97-2.89 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 204.9, 170.3, 136.1 , 132.9, 132.2, 128.4, 127.1 , 125.9, 62.9, 61.6, 61.6, 55.8, 45.6, 406, 36.0, 17.8; HRMS (ESI): berechnet für Ci6H20BrNO3 [M+H]+: 354.06993, gefunden 354.07013.
Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (5):
Nach AAV 5 wurde Ethyl-i-methyM-oxopiperidin-S-carboxylat (1.07 g, 5.8 mmol) mit o-Bromo-m-methyl-benzyldimethylanilinium bromid 2.22 g (5.7 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/Et2O, 1 :1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 410 mg (25%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.10-7.05 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1 H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.53 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.22 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.30 (S, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 204.9, 170.4, 138.6, 136.5, 129.5, 129.3, 128.6, 126.4, 62.9, 61.6, 61.5, 55.8, 45.6, 40.6, 36.7, 24.6, 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C17H22BrNO3 [M+H]+: 368.08558, gefunden 368.08568.
Ethyl-N-benzyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat (6): Nach AAV 2 wurde Ethyl-1-benzyl-3-(2-brombenzyl)-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1) (430 mg, 1 mmol) mit K3PO4 (425 mg, 2 mmol), Pd(dba)2 (11.5 mg, 2 mol %) und JBu3P (1 ml einet 0.04 N in Toluol, 4 mol %). umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/Et2O, 9:1) als gelber Feststoff vor. Ausbeute: 230 mg (65%). m.p. 117-119 0C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.31-7.13 (m, 6H, aromatic), 6.95-6.87 (m, 3H, aromatic), 4.25 (q, J = 14.2, 7.1 Hz, CH2 (carbethoxy)), 4.00 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.45-3.42 (m, 1 H), 3.18 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.01 (ddd, J = 10.6, 2.8, 2.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 207.4 (carbonyl), 170.2 (carbethoxy), 138.2, 137.3, 136.3, 128.2, 128.1 , 127.5, 127.1 , 127.0, 126.2, 126.2 (aromatic), 63.5, 61.9, 61.5, 60.2, 59.1 , 52.7, 41.0, 14.1 ; HRMS (ESI): calcd for C22H23NO3 [M+H]+: 350.17507, gefunden 350.17524; methanol-Adukt (hemiacetal) berechnet für C23H27NO4 [M+CH3OH+H]+: 382.20128, gefunden 382.20076.
Ethyl-N-benzyMO-methyMI-oxo-I.SAβ-tetrahydro-I.S-methano-S-benzazocin- 5(2H)-carboxylat (7):
Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (2) 455 mg (1.02 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) als farbloses Öl vor. Ausbeute: 95 mg (30%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.26-7.17 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.04 (q, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.55-2.47 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.37-
2.27 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 2.14-2.05 (m, 1 H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.3, 176.5, 138.8, 134.3, 129.7, 128.9, 128.6, 128.2, 128.2, 127.7, 126.9, 122.6, 62.2, 60.9, 57.8, 49.7, 40.5, 37.1 , 35.0, 18.5, 13.9; HRMS (ESI): berechnet für C23H25NO3 [M+H]+: 364.19072, gefunden 364.19171.
Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat (8): Ethyl-3-(2-brom-5-methoxybenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3) 577 mg (1.25 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) in Form gelber Kristalle vor. Ausbeute: 144 mg (40%). m.p. 84-85 0C. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 7.19-7.15 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1 H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.97 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 3.84-3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 11.2, 1H), 2.98 (ddd, J = 10.6, 2.8, 1 H), 2.72 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 207.5, 170.3, 158.8, 138.2, 137.4, 129.6, 128.5, 128.2, 128.1 , 127.1 , 112.3, 111.4, 63.4, 62.0, 61.5, 60.3, 58.8, 55.4, 52.0, 41.1 , 14.1 ; HRMS (ESI): calcd (Or C23H25NO4 [M+H]+: 380.18563, gefunden 380.18573; Methanol-Adukt (hemiacetal) berechnet für C24H29NO5 [M+CH3OH+H]+: 412.21185, gefunden 412.21114.
Ethyl-N-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat Hydrochlorid (9):
Nach AAV 2 wurde 1-Methyl-3-(2-brombenzyl)-4-oxopiperidin-3-carboxylat (4) (745 mg, 2.16 mmol) mit K3PO4 (1.3 g, 6.1 mmol), Pd(dba)2 (25 mg, 2 mol. %)und ffiu3P (2 ml of a 0.04N Solution in toluene, 4 mol%) umgesetzt und dabei für 72 h bei 120 0C im Ölbad erhitzt. Das gewünschte Produkt lag nach saurer wässriger Aufarbeitung als gelber Feststoff vor. Ausbeute: 192 mg (25%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.25-7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.02 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 3.39 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 11.3, 2.8, 1 H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 10.7, 2.8, 1 H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t, J = I Λ Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 207.5, 170.29, 137.3, 135.8, 127.5, 127.2, 126.6, 126.3, 66.6, 64.7, 61.6, 58.6, 52.5, 45.0, 41.0, 14.1 ; HRMS (ESI): calcd for Ci6H19NO3 [M+H]+: 274.14377, gefunden 274.14323; methanol adduct (hemiacetal) berechnet für Ci7H23NO4 [M+CH3OH+H]+: 306.16998, gefunden 306.16986.
Ethyl-N-10-dimethyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat (10): Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (5) 147 mg (0.40 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt und dabei für 72 h bei 120 0C im Ölbad erhitzt.. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) in Form von Kristallen vor. Ausbeute: 27 mg (25%).
1H NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 7.13-7.09 (m, 1 H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H)1 4.01 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1 H)1 2.63 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, J = IA Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 208.1 , 170.4, 135.7, 135.3, 134.7, 128.0, 126.8, 124.6, 66.3, 62.4, 61.6, 58.5, 48.7, 45.1 , 41.0, 18.5, 14.1.
Diethyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)- dicarboxylat (11): Ethyl-N-benzyl-11-OXO-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat (6) (225 mg, 0.64 mmol) wurde in Ethoxycarbonyl Chlorid (5 ml) gelöst und für 3 Tage auf 60 0C erhitzt. Der Überschuß an Ethoxycarbonyl Chlorid wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 5:1) in Form eines farblosen Öls vor. Ausbeute: 135 mg (64%). Umsetzung: ca. 75%
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.23-7.14 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H)1 4.79 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 0.6H), 4.60-4.37 (m, 0.5H), 4.32-4.22 (m, 2.6H), 4.05-3.87 (m, 1.6H), 3.77-3.51 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 1.3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.3, 169.3, 155.8, 134.8, 134.4, 128.2, 127.7, 127.3, 126.8, 61.8, 61.6, 59.7, 53.9, 53.2, 52.5, 39.0, 14.1. According to the NMR spectra (11) is a mixture of rotamers (-2:1); HRMS (ESI): berechnet für C18H2INO5 [M+H]+: 332.14925, gefunden 332.14910.
3-Benzyl-5-ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)- dicarboxylat (12):
Ethyl-N-benzyl-11-OXO-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat (6) (1.0 g, 2.8 mmol) wurde nach AAV 3 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 95:5) in Form eines farblosen Öls vor. Ausbeute: 780 mg (70%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.36-7-03 (m, 7H), 7.02-6.85 (m, 2H), 4.98-4.72 (m, 2H)1 4.62-4.39 (m, 1.5H)1 4.32-4.22 (m, 2.5H), 4.03-3.90 (m, 1 H), 3.77-3.63 (m, 1 H), 3.59-3.52 (m, 1.5H), 3.46-3.28 (m, 1.5H), 1.35-1.27 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.2, 169.3, 169.2, 155.6, 154.9, 136.0, 135.8, 134.8, 134.6, 134.3, 133.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 67.6, 67.5, 61.9, 59.6, 59.1 , 54.1 , 53.9, 53.2, 52.4, 52.4, 39.2, 39.0, 14.1. (12) ist laut NMR eine Mischung aus Rotameren (~2:1); HRMS (ESI): berechnet für C23H23NO5 [M+H]+: 394.16490, gefunden 394.16512.
Ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13):
3-Benzyl-5-ethyl-11-OXO-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)- dicarboxylat (12) (350 mg, 0.9 mmol) wurde nach AAV 4 umgesetzt. Das gewünschte Produkt wurde in Form gelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 180 mg (50%) (x Hl, x H2O). (x Hl, x H2O). m.p. 170-172 0C
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9.30-9.10 (broad, 1 H), 7.50-7.30 (broad, 1 H)1 7.30- 7.17 (m, 4H), 4.25-4.13 (m, 2H)1 3.64 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 3.43- 3.31 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H)1 3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 171.0, 134.7, 134.3, 129.1 , 127.9, 127.0, 126.3, 91.5, 61.4, 48.5, 48.3, 47.0, 44.2, 35.7, 13.9; HRMS (ESI): calcd for C15H18NO3 [M]+: 260.12812, gefunden 260.12857; Methanol-Aduct (hemiacetal) berechnet für C16H22NO4 [M+CH3OH]+: 292.15433, gefunden 292.15432.
Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11-OXO-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 , 5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat (14):
Ethyl-11-OXO-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13) (45 mg, 0.11 mmol) wurde nach AAV 6 mit Phenylisocyanat (20 μl, 0.18 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt wurde in Form leicht gelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 35 mg (84%). m.p. 199-203 0C 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.24-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.40-5.34 (broad, 1 H)1 4.86 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.49 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 204.6, 169.2, 155.1 , 138.1 , 135.1 , 134.9, 128.6, 128.5, 128.1 , 127.4, 127.3, 123.4, 120.5, 62.0, 59.8, 54.6, 53.5, 52.4, 39.0, 14.1 ; HRMS (ESI): berechnet für C22H22N2O4 [M+H]+: 379.16523, gefunden 379.16559; [M+Na]+: 401.14718, gefunden 401.14749.
Ethyl-N-tosyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat (15):
Ethyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13) (48 mg, 0.12 mmol) wurde nach AAV 7 mit Toluolsulfonylchlorid (35 mg, 0.18 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 3:1) in Form eines gelblichen Öls vor. Ausbeute: 42 mg (80%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)1 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.1 , 3.3 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.46 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.2, 169.0, 143.9, 134.8, 134.7, 134.2, 129.8, 128.0, 127.9, 127.2, 127.2, 127.1 , 62.1 , 58.1 , 55.9, 54.9, 51.3, 34.0, 21.5, 14.1 ; HRMS (ESI): berechnet für C22H23NO5S [M+H]+: 414.13697, gefunden 414.13655; [IvHNa]+: 436.11738, gefunden 436.11738.
Ethyl 2-benzyl-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methan-2-benzazocin-5(2H)- carboxylat (16)
Verfahren zur Herstellung von L aus K ist in der Literatur beschrieben: (M. Scalone, P. Waldmeier, Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 418)
Herstellung von Ethyl 1-benzyl-4-(2-brombenzyl)-3-oxopiperidon-4-carboxylat (Ja): Eine Mischung aus Kalium-te/t-butylat (7.5 g, 65.0 mmol) und absolutem THF (150 ml) wurde bei RT für 0.5 h gerührt. Nach Abkühlung auf O0C gab man Λ/-Benzyl- 3-oxo-4-piperidincarboxylat Hydrochlorid (L) (10.0 g, 33.6 mmol) hinzu und hielt dabei die Temperatur unter 5°C. Nach Erwärmen auf RT und Rühren für 1 h wurde die Reaktionsmischung erneut auf OCC abgekühlt und eine Lösung von 2- Brombenzylbromid (8.8 g, 35.2 mmol) in absolutem THF (40.0 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf RT wurde die Reaktionsmischung für 4 h bei RT gerührt. Anschließend gab man bei 00C wässrige gesättigte NH4CI-Lösung (100 ml) hinzu, separierte die organische Phase und extrahierte die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und and filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat, 10:1 , Rf = 0.2) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 50% (7.4 g) (50%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): D = 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ar.), 7.37-7.22 (m, 7H, ar.), 7.15-7.08 (m, 1 H, ar.), 4.25^.15 (m, 2H, CO2CH2CH3), 3.57 (s, 2H, PhCH2NR2), 3.51 (d, J = 14.1 Hz, 1 H1 2-H)1 3.31 (d, J = 14.1 Hz, 1 H, 2-H), 3.24 (d, J = 15.9 Hz, 1 H, ArCH2), 3.12 (d, J = 15.9 Hz, 1 H, ArCH2), 2.80-2.70 (m, 1 H, CH2CH2), 2.65-2.55 (m, 2H, CH2CH2), 1.87-1.77 (m, 1 H, CH2CH2), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): D = 203.9 (C=O), 169.8 (CO2Et), 137.1 (quat. ar.), 136.2 (quat. ar.), 132.9, 132.3, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.0 (9C tert. ar), 125.9 (quat. ar.), 62.2 (C-4, quat.), 61.5, 61.4, 58.7, 48.7, 37.4, 30.0 (6C, sec), 13.9 (CO2CH2CH3).
Ethyl 2-benzyM 1 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methan-2-benzazocin-5(2W)- carboxylat (16): Unter Inertgasatmosphäre gab man zu 1-Benzyl-3-(2-brombenzyl)- 4-oxopiperidin-3-carboxylat (J) (430 mg, 1 mmol) in 5 ml absolutem Toluol, K3PO4 (425 mg, 2 mmol) und Pd(dba)2 (34.5 mg, 6 mol %), das fBu3P (3 ml_ of 0.04 N in Toluol, 12 mol %). Die Reaktionsmischung wurde bei 1100C intensiv für 48 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und über Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mittels
Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat, 5:1 , Rf = 0.5) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt Id mit einer Ausbeute von 35% (125 mg) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): D = 7.38-7.30 (m, 5H, ar.), 7.28-7.21 (m, 3H, ar.), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, ar.), 4.29 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4.08 (s, 1 H, 1- H), 4.07 (d, J = 17.6 Hz, 1 H, 6-H)1 3.69 (d, J = 13.4 Hz, 1 H, PhCH2NR2), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1 H, PhCH2NR2), 3.27 (d, J = 17.6 Hz, 1 H, 6-H), 2.87 (dddd, J = 13.2, 5.5, 1.8 Hz, 1 H. 3-H), 2.61 (ddd, J = 12.5, 5.5, 1.8, 1 H, 4-H), 2.49 (ddd, J = 12.8, 3.1 , 1 H, 4-H), 1.98 (ddd, J = 13.4, 3.0, 1.8 Hz, 1 H. 3-H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CO2CH2CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): D = 205.0 (C=O), 171.2 (CO2Et), 137.8 (quat. ar.), 136.4 (quat. ar.), 130.4 (tert. ar.), 129.9 (quat. ar.), 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 127.1 , 126.2 (8C tert. ar.), 67.9 (C-1 , tert.), 61.7 (CO2CH2CH3), 57.7 (PhCH2NR2), 57.1 (C- 5, quat.), 42.8 (C-4, seα), 40.2 (C-6, sec), 37.3 (C-2, sec), 14.2 (CO2CH2CH3); IR (film): nu(tilde) = 2974, 2831 , 1732, 1450, 1227, 737 cm"1; HRMS (ESI): calcd for C22H24NO3 [M+H]+: 350.1751 , found 350.1749.
Ethyl N-benzyl-9-cyano-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocine- 5(2 W)-ca rboxylat (17)
Ethyl 3-(2-brom-4-cyanobenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat Zu einer Suspension von K2CO3 (0.911 g, 6.6 mmol) und Ethyl 1-benzyl-4- oxopiperidin-3-carboxylat (0.436 g, 1.65 mmol) in absolutem THF (5 ml) gab man unter Inertgasatmosphäre eine Lösung von 2-Brom-4-cyanobenzylbromid (0.50 g, 1.8 mmol) in absolutem THF (5 ml). Die Reaktionsmischung wurde für 17 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend filtriert und der Filterrückstand mit THF (3 x 5 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat, 5:1 , Rf = 0.2) aufgereinigt. Ausbeute: 0.563 g (72%), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.73 (s, 1 H, ar.), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ar.), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ar.), 7.27-7.18 (m, 5H, N-benzyl ar.), 4.10- 4.03 (m, 2H, CO2CH2CH3), 3.56 (d, J =13.2 Hz, 1 H, PhCH2NR2), 3.51-3.45 (m, 3H, PhCH2NR2, 2-H and ArCH2), 3.11 (d, J=14.5 Hz, 1 H, ArCH2), 3.02-2.98 (m, 1 H, 5-H), 2.94-2.85 (m, 1 H, 5-H), 2.38 (d, J =14.5 Hz, 1 H, 6-H), 2.29-2.26 (m, 2H, 2-H and 6- H), 1.07 (t, J =7.1 , 3H, CO2CH2CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 205.2 (C=O), 170.7 (CO2Et), 142.9, 137.9 (2C quat. ar.), 136.2, 133.0, 130.8, 129.2, 128.7, 127.8 (6C tert. ar.), 126.6 (quat. ar.), 117.6 (CN), 112.4 (quat. ar.), 62.4, 62.1 , 62.03, 61.50, 53.3, 40.8, 36.4 (7C sec), 14.2 (CO2CH2CH3).
Ethyl N-benzyl-9-cyano-11-oxo-1,3,4, 6-tetrahydro-1, 5-methano-3-benzazocine- 5(2H)-carboxylat (17)
Unter Inertgasatmosphäre gab man zu Ethyl 3-(2-brom-4-cyanobenzyl)-N-benzyl-4- oxopiperidin-3-carboxylat (0.306 g, 0.64 mmol), absolutes Toluol (5 ml), K3PO4
(0.400 g, 1.88 mmol), und Pd2(dba)3 CHCI3 (13 mg, 2 mol %) das fBu3P (0.7 ml of 0.04 N in Toluol, 4 mol%). Die Reaktionsmischung wurde bei 1000C intensiv für 15 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt, über Celite abfiltriert und mit Toluol (3 x 5 ml) gewaschen . Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat, 5:1 , Rf = 0.2) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt mit einer Ausbeute von 22% (0.055 g).
Schmelzpunkt 158-160 0C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.78 (d, J =7.9 Hz, 1 H, ar.), 7.53 (d, J =7.9 Hz, 1 H1 ar.), 7.46-7.39 (m, 5H, ar.), 7.10-7.08 (m, 2H, ar.), 4.47 (dd, J =14.4, 7.1 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4.26 (d, J =18.5 Hz, 1 H, 1-H), 3.83 (d, J =13.5 Hz, 1 H, 6-H), 3.77 (d, J =13.5 Hz, 1 H, 6-H), 3.70 (s, 2H1 PhCH2NR2), 3.44 (dd, J =11.5, 1.5 Hz1 1 H1 4-H), 3.38 (d, J =11.5 Hz, 1 H, 4-H), 3.20 (ddd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1 H. 2-H), 3.03 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H, 2-H), 1.51 (t, J =7.1 Hz1 3H, CO2CH2CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 203.9 (C=O), 168.0 (CO2Et), 140.6 (quat. ar.), 129.7, 129.4, 127.0 (3C tert. ar.), 126.8, 125.9 (2C quat. ar.), 117.2 (CN), 108.8 (tert. ar.), 61.8, 60.5, 60.0, 58.9 (4C sec), 57.4 (C-5 quat.), 50.6 (C-1 tert.), 39.6 (C-6 sec.) 12.71 (CO2CH2CH3).
Die Strukturen der Beispielverbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst
Verbindung Nr. Struktur Name
Ethyl-N-benzyl-11-oxo- 1 ,3l4,6-tetrahydro-1 ,5- methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-benzyl-10-methyl- 11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro- 1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-benzyl-8-methoxy- 1 1 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-
8 1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-methyl-11-oxo-
1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5- methano-3-benzazocin-
5(2H)-carboxylat Hydrochlorid
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Messung der Serotonin-Wiederaufnahme
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).
Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (IM), 11 , 1029-1036).
Beispielhaft wurde für Verbindung 9 die Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme bestimmt:

Claims

Ansprüche:
1. Substituierte trizyklische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R ,11 für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht
X1 für NR2 und X2 für CH2 oder X2 für NR2 und X1 für CH2 steht
R für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht;
R3 für H, F, Cl, Br, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F1 Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl;
R4, R7 und R8 für C-i-β-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom N, O1 S als Kettenglied; Aryl, oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-i-β-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-β-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
R5 und R6 unabhängig voneinander für H; d-β-Alkyl oder C3-a-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig H sein dürfen;
oder die Reste R5 und R6 zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder NR9 enthält und mit Benzyl oder Ci.s-Alkyl substituiert sein kann,
wobei R9 Ci-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; Phenyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl, bedeutet. in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin Xi für NR2 und X2 für CH2 steht.
3. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R2 für Ci-5- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert und gesättigt; über eine C-ι-3-Alkyl- Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -CF3, -0-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, te/f.-Butyl, und -CN, steht.
4. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 2, worin R2 für Methyl oder Benzyl steht.
5. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R2 für (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)N R5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
6. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder te/t-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl- Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen.
7. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 6, worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tosyl steht.
8. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C-i-s-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine Ci.3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen; oder die Reste R5 und R6 zusammen Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin bilden.
9. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 8, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; Methyl, Ethyl, π-Propyl. /so-Propyl, n-Butyl oder tert.- Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen.
10. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 9, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Phenyl stehen.
11. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 , worin R3 für H, F1 Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.
12. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 11 , worin R3 für H, CN, OCH3 oder Methyl steht.
13. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe
Ethyl-N-benzyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat
Ethyl-N-benzyl-10-methyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat Ethyl-N-methyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat Hydrochlorid
Ethyl-N-10-dimethyl-11-0X0-1 , 3l4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)- carboxylat
Diethyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat
Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11 -oxo-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin- 5(2H)-carboxylat
Ethyl-N-tosyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-i ,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl 2-benzyl-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methan-2-benzazocin-5(2H)-carboxylat
Ethyl N-benzyl-9-cyano-11-0X0-1 ,3,4,6-tetrahydro-1 ,5-methano-3-benzazocin-5(2/-/)- carboxylat
14. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1 , wobei Verbindungen der allgemeinen Formel B in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base, mit einem Benzylbromid bei einer Temperatur von 0-10O0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel C umgesetzt werden,
die Verbindungen der allgemeinen Formel C in einem organischen Lösungsmittel, unter Zugabe einer Base mit einem Katralysator wie zum Beispiel Pd(dba)2, PdC^, Pd(0Ac)2 und einem entsprechenden Liganden, beispielsweise t-Bu3P, PhaP bei einer Temperatur von 40-1300C unter Inertgas zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden,
gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in einer Verbindung der allgemeinen Formel CIC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 1000C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umgesetzt werden,
R2a
C -RΪ
Ia
Ib
und gegebenenfalls die Produkte der allgemeinen Formel Ib in einem organischen Lösungsmittel mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von -20 bis 1000C umgesetzt werden und anschließend in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von -200C-IOO0C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umgesetzt wird, R2b Ic
wobei
R2a für Ci-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci.8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
und
R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
15. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1 , wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel H in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base, mit einem Benzylbromid bei einer Temperatur von 0-10O0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, unter Zugabe einer Base mit einem Katralysator wie zum Beispiel Pd(dba)2, PdCI2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden, beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-1300C unter Inertgas zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Id umgesetzt werden,
gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel Id in einer Verbindung der allgemeinen Formel CIC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie umgesetzt werden,
und gegebenenfalls die Produkte der allgemeinen Formel Ie in einem organischen Lösungsmittel mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von -20 bis 1000C umgesetzt werden und anschließend in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von -200C-IOO0C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel If umgesetzt wird,
R8
wobei
R2a für Ci-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls, mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
und
R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
16. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes tricyclische Piperidon- Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der
Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
17. Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere,
Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
18. Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Depressionen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Antriebslosigkeit und/oder zur Anxiolyse.
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