EP2018438A1 - Elektronische biosensoranordnunq - Google Patents

Elektronische biosensoranordnunq

Info

Publication number
EP2018438A1
EP2018438A1 EP07718445A EP07718445A EP2018438A1 EP 2018438 A1 EP2018438 A1 EP 2018438A1 EP 07718445 A EP07718445 A EP 07718445A EP 07718445 A EP07718445 A EP 07718445A EP 2018438 A1 EP2018438 A1 EP 2018438A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sub
sensor
capacitors
measuring
control logic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07718445A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christa NÖHAMMER
Meneses Rocha Daniel Paulo Wiese
Caspar Van Vroonhoven
Michael Johannes Vellekoop
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AIT Austrian Institute of Technology GmbH
Original Assignee
Austrian Research Centers GmbH ARC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Austrian Research Centers GmbH ARC filed Critical Austrian Research Centers GmbH ARC
Publication of EP2018438A1 publication Critical patent/EP2018438A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3275—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G01N27/3276—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction being a hybridisation with immobilised receptors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means

Definitions

  • the invention relates to an electronic biosensor arrangement having a receiving region for biological material, to which a sensor electrode arrangement with comb-like interdigitated sensor electrodes is assigned, to which a measuring circuit for measuring an organic quantity influenced by biological material can be connected to the sensor electrodes.
  • Such a biosensor arrangement is known for example from the article E. Laureyn et al. , "Nanoscaled Interdigitated Titanium Electrodes for Impedimetric Biosensing", Sensors and Actuators B, Vol. 68 (2000), pages 360-370, which is directed to the detection of affinity-based interactions between complementary molecules cause binding of target molecules to selective probe coatings in the electrical properties in the region of the comb-like interdigitated electrodes These changes can be detected as an impedance shift, giving a direct electrical signal related to affinity binding In this way, the immobilization of glucose oxidase can be monitored using impedance spectroscopy.
  • the invention is based on the finding that in the commonly used on-chip analysis systems for biochemistry there is no problem in realizing individual biosensors in the aforementioned large number on a chip and at a correspondingly high rate with respect to these biosensors read out a capacity drop, wherein for the capacitance measurement further basically a known per se from other measurement applications principle, namely the SAR technique (SAR - Successive Approximation Registers - successive approximation register), are used for quickly obtaining a sufficiently accurate measurement result in digital form can.
  • This SAR technique is known, for example, in acceleration sensors and pressure sensors and is based on capacitance difference measurements, cf.
  • cf capacitance difference measurements
  • the individual sensor capacitors which are driven by the respective sensor electrodes i. Biosensors are formed, connected in series to the measuring voltage and "read out", wherein for each reading, ie for each measured value, a SAR approximation is performed at the - at a correspondingly higher rate - the individual measuring capacitors, starting with the Most significant measuring capacitor, according to the most significant bit in the output of the digital measurement result, turned off and, depending on the respective difference result, be switched off or remain switched on, when the next low measuring capacitor is then turned on.
  • This successive approximation finally leads to a digital signal that a predetermined resolution, corresponding to the smallest measuring capacitor, which indicates the capacitance difference between the reference capacitor and the respective sensor capacitor ensorkondensators received.
  • the capacity difference value which is obtained directly in digital form and thus can be further processed directly, is sufficient for further data processing.
  • the differential amplifier has a feedback branch from its output to the one input, said feedback branch having a controlled by the control logic switch for closing and opening the feedback branch, wherein the differential amplifier with open feedback branch in the SAR approximation phase as comparator func-
  • the switch provided in the feedback branch after the initialization phase simultaneously with or immediately before switching the reference capacitor associated switching means to switch the reference capacitor instead of the measuring voltage to the ground, controlled by the control logic becomes.
  • the one input of the differential amplifier is preceded by a resistor for frequency attenuation in conjunction with an input capacitance of the differential amplifier in the initialization phase.
  • the reference capacitor may be similar to the sensor capacitors formed on the common chip, however, the reference capacitor remains free of biological material, i. no reaction process takes place in its area, so that its capacity value does not change.
  • the capacitance value of the reference capacitor is chosen equal to the maximum possible capacitance value of the individual sensor capacitors, wherein the capacitance values of the sensor capacitors are reduced by reactions in the biological material.
  • the measuring capacitors can also be realized on the same chip.
  • FIG. 1 shows schematically an electronic biosensor arrangement according to the invention, including a downstream data processing unit;
  • 2A is a schematic circuit diagram of the individual biosensors or sensor capacitors with the associated measuring circuit
  • FIG. 2B shows a diagram of some voltage signals occurring in the circuit according to FIG. 2;
  • FIG. 3A is a schematic diagram of the control logic of the measuring circuit of FIG. 2A;
  • 3C shows a schematic illustration of a number of biosensors, which are formed by sensor electrodes, together with associated switching means, wherein the reference capacitor formed by comparable electrodes and associated switching means are also shown.
  • FIG. 1 schematically illustrates the basic principle of the present electronic biosensor arrangement 1, wherein a sensor electrode arrangement 3 is provided on a common chip 4 in a receiving region 2 for biological material which is indicated only schematically.
  • a reference capacitor C ref and measuring capacitors C 0 to C 5 are further realized outside the receiving area 2 for the biological material through the sensor electrode assembly 3, a reference capacitor C ref and measuring capacitors C 0 to C 5 are further realized.
  • the individual sensor capacitors C sensor , i and the reference capacitor C ref are formed by comb-like interdigitated electrodes, as can be seen schematically from FIG. 3C.
  • These capacitors C r ⁇ f and C sensor , i are switching means S 1 and S 2 , x, S 2 , ... S 2 , i ... S 2 , N and S 3 , o ⁇ S 3 , 1 . .. S 3 , 5 , which emerge from FIGS. 2A and 3C and which are concretely formed by electronic switching means, for example directly in the region of the semiconductor chip 4, wherein for driving a bus to the individual switching means S 1 to S 3 of the measuring circuit 5 leads.
  • the switching means S 1 , S 2 , i and S 3 , 0 to S 3 are controlled by a control logic 8 of the measuring circuit 5, wherein the switching means S 1 and S 2, depending on the current measurement phase in operation an electrical connection to a measuring - Voltage V dr i Ve or to ground produce, but may also remain open (the latter the switches S 2 , i for the biosensors, ie for the sensor capacitors C se nsor, i relates).
  • Another control bus 9 of the control logic 8 leads to the switching means S 3 , 0 to S 3 , 5 , which connect the binary weighted measuring capacitors C 0 to C 5 selectively with a voltage source V array or ground.
  • the other side of these measuring capacitors C 0 to C 5 is led to a node A, with which the reference capacitor C ref and the sensor capacitors C sen sor, i are connected.
  • This node A is connected via a resistor R comp to the one input, namely the inverting input (-), of a differential amplifier 10 whose other non-inverting input (+) is connected to ground, wherein in FIG is illustrated that may occur in operation, an offset voltage V os .
  • the differential amplifier 10 has a feedback branch 11 with a switch So provided therein.
  • This electronic switch S 4 is in turn driven by the control logic 8, via a control line 12, in the aforementioned initialization phase I, before the actual measurement or approximation phase, a phase of successive approximation, this measurement phase M for one of the sensor capacitor C sen s or , i as well as the initialization phase I is illustrated in Fig. 3B.
  • a parasitic capacitance given in the chip 4 is also illustrated by a capacitor C paraS i t
  • a register 13 for storing the series of bits forming the measurement result per sensor capacitor C s nsor, i is provided, these measurement results then being taken over by a data processing unit 14 (see FIG. 1) for further processing.
  • This register 13 is incremented for each sensor capacitor, see the pulse signal "ready" in Figs. 2A and 2B, which uses these pulses as clock pulses for the register 13 become.
  • the switching means S 3 , 0 to S 3 , 5 supplied by the potential comparison of the measuring capacitors C 0 to C 5 with the respective sensor capacitor C S ensor, i dependent switching signals, this dependence in Output signal (comp_in) of the differential amplifier 10 expresses which output signal is fed to the control logic 8 at the correspondingly designated input comp_in.
  • FIG. 2B further illustrates a control signal V B applied to the switching means S 1 and a control signal V 6 applied to the switching means S 2 , i, as well as a clock signal V cik . It follows that the switching means S 2 , i - always with the exception of the specific switching means for the currently measured sensor capacitor C sensor , i ⁇ can remain open ("floating"), as will be explained in more detail below.
  • FIG. 3A the control bus 6 with individual lines for individual switching signals V sensorl / 2 , 3 ..., for the individual sensor capacitors C S ensor, i ..., closer illustrated.
  • These switching signals are also as that for the switch means Si for the reference capacitor C ref delivered via the control line 7 switching signal V B and, furthermore, a switching signal for individual bit stages bit5, bit4, bit3, bit2, BITL and Bito, in correspondence with the measurement capacitors C 5, C 4 , ... Ci, C 0 , generated by an initialization and Sensor techlscrien 15 within the control logic 8.
  • the individual bit stages bit 0 to bit 5 receive the output signal of the differential amplifier 10, that is to say the signal comp_in, in order to connect it logically to the pulse signal V A , see also FIG. 3B, the result being used to indicate the (indicated by arrows) Control signals (on the bus 9) for the measuring capacitors C 5 , C 4 ... C 0 associated switching means S 3 , 5 , S 3 , 4 ... S 3 , 0 to generate. These control signals are shown in Fig.
  • the clock signal V clk assumes, with its rising edges, all the respective processes.
  • the sampling of the output signal comp_in of the differential amplifier 10 occurs at the rising edge of the inverted clock signal, ie, after the respective bit had half a period of time to charge.
  • the outputs of the bit stages bit5 to bit0 are the control signals for the switching means S 3 , 5,... S 3 , o, which are also referred to as SAR switches (SAR - Successive Approximation Register).
  • SAR switches SAR - Successive Approximation Register
  • the signal V A triggers the actual measurement or approximation phase. If the reference capacitor C ref is charged, during which charging time (initialization phase I) all measurement capacitors C 5 to C 0 , must be grounded, this signal V A triggers, when it goes high, the delivery of the first array bit, the MSB Bits, in the present case of bit no. 5, off. It should be mentioned here that an embodiment with six bits is selected by way of example, which in practice represents a good compromise between the number of weighted capacitors C 0 , C 1 ... And the detection limit. Of course, but also For example, more (or less) measuring capacitors, such as 12 measuring capacitors C, may also be provided.
  • the signal V 3 is high during the initialization phase I before the actual measurement and drives the switching means S 1 for the reference capacitor C ref in the closed state.
  • this signal V B causes a closure of the switch S 3 in the feedback branch 11 of the differential amplifier 10 to ensure unity feedback in this phase.
  • the number of clock periods during which this signal V B is high depends on the necessary decay time after the approximation phase.
  • the output signal comp_in of the differential amplifier 10 is of interest when the differential amplifier 10 operates as a comparator, ie in the actual measurement phase or approximation phase.
  • the signal comp_in is positive if the total of the measuring capacitors switched on at the given time is higher than the absolute capacitance difference between the sensor capacitor C sensO r, i and the reference capacitor C ref .
  • the signal comp_in is negative if several measuring capacitors have to be switched on. It is assumed that this differential amplifier output signal comp_in rises rapidly enough after a respective bit (on the bus 9) has been turned on. In this respect, pay attention to a fast operation of the differential amplifier 10.
  • the circuit comprising the SAR converter 16, the measuring capacitors C 0 to C 5 and a starting capacitor C min together with the associated control logic 8 and the differential amplifier or comparator 10 is realized in an extremely compact circuit with low power consumption can be realized.
  • the initialization phase I in which the reference capacitor C re £ , which has a fixed capacitance value, is charged
  • the actual measurement phase M in which the respective sensor capacitor C sensorri is turned on, followed by switching on the measuring capacitors C 5 to C 0 in the SAR array.
  • the positions of the switches for the initialization phase in the measurement of, for example, the sensor capacitor C senso r, i are as follows:
  • the feedback switch S 0 is closed, and the reference capacitor C ref is connected to the measurement voltage V drive , while at least the first sensor capacitor C sen s or , i is grounded, as well as the measurement capacitors C n .
  • the differential amplifier 10 virtually forces ground potential at its (-) input.
  • resistor R comp is used to achieve phantom-zero frequency compensation along with an input capacitance.
  • the resistance R comp has practically no effect, since the current through this resistance is negligible.
  • the gain at the operating frequency of the differential amplifier 10 is high to boost the smallest input voltages, in the last stage of the approximation, to a logical "high” or "low".
  • this measuring phase M one sensor capacitor after another is connected to the measuring voltage V 3 , the voltage at node A then becoming proportional to the capacitance difference.
  • the successive approximation algorithm is used to converge to a digital measurement signal representing this capacitance difference.
  • the measuring capacitors starting with the capacitor C 5 with the large ten capacitance value (32 C min ) to the voltage V arr ay switched on and kept switched on, if necessary. This depends on the resulting sign of the voltage in node A.
  • the reference capacitor C ref is a capacitor on which no reaction takes place; its capacity value is 1OpF.
  • the measuring capacitors C 0 to C 5 have, according to a binary series, the capacitance values 5OfF, 10OfF, 20OfF, 40OfF, 80OfF and 1, 6pF.
  • the difference in the capacitance of the sensor capacitor C se nsor, i and the reference capacitor C ref is stored at node A.
  • the measurement capacitors C 5 to C 0 are then connected in sequence to the voltage V array as described in order to determine whether the equivalent charge is positive or negative. This results in the following example a following table of values:
  • Residual capacity l 6pF -1.42pF + 0.18pF negative 0
  • the result of 8.6pF results from the difference between the capacitance of the reference capacitor (1OpF) less of the measured capacitance (1, 4pF, corresponding to the 6-bit output 011100).
  • the measurement capacitors C 0 to C 5 are also preferably realized on the chip 4 in order to achieve a particularly compact design of the entire biosensor arrangement 1.
  • a capacitor C min which is parallel to the actual measuring capacitors C 0 to C 5 and which is always connected between the node A and ground is functionless for the sensor operation and only for a calibration and test procedure before the sensor is put into operation advantageous.
  • This capacitor C m i n can also be omitted.
  • the voltage V at node A can be written as follows:
  • C array ⁇ o ⁇ is the total measurement capacitor capacitance
  • C array indicates the linear combination of those weighted measurement capacitors representing the approximation to the point just described.
  • the offset sensitivity of the arrangement can be substantially reduced.
  • the offset of the differential amplifier 10 is stored in the node A during the initialization phase I and then eliminated by differential amplification in the approximation phase (measurement phase M). Assuming that the biosensor array 1 is operated at high switching frequencies, the 1 / f noise can be considered as offset.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
  • Measurement Of Resistance Or Impedance (AREA)

Abstract

Elektronische Biosensoranordnung (1) mit einem Aufnahmebereich (2) für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung (3) mit kammartig ineinandergreifenden Sensorelektroden (3a, 3b) zugeordnet ist, an die ein Messkreis (5) zur Messung einer von biologischem Material beeinf lussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden (3a, 3b) anschaltbar ist, wobei die Sensorelektroden (3a, 3b) eine Vielzahl von Sensorkondensatoren (C<SUB>sensor,1</SUB> bis C<SUB>sensor</SUB>,<SUB>N</SUB>) bilden, denen von einer Steuerlogik (8) angesteuerte elektronische Schaltmittel (S<SUB>2</SUB>, <SUB>1</SUB> bis S<SUB>2,N</SUB>) zum Verbinden mit Masse oder mit einer eine Messspannung (V<SUB>drive</SUB>) führenden Spannungsquelle zugeordnet sind, mit einem Referenzkondensator (C<SUB>ref</SUB>), dem ebenfalls ein von der Steuerlogik (8) angesteuertes Schaltmittel (S<SUB>1</SUB>) zum wahlweisen Verbinden mit Masse oder mit der Messspannung (V<SUB>drive</SUB>) zugeordnet ist, wobei die Kondensatoren (C<SUB>ref,</SUB> C<SUB>sensor,1</SUB> - C<SUB>sensor,N</SUB>) andererseits in einem Knoten (A) zusammengeführt sind, der mit einem Eingang (-) eines Differenzverstärkers (10) verbunden ist, und mit dem weiters Messkondensatoren (C<SUB>0</SUB> bis C<SUB>5</SUB>) mit binär gewichteten Kapazitäten (C<SUB>min</SUB> bis 32C<SUB>min</SUB>) zur Bildung einer SAR-Vergleichseinheit verbunden sind, welche andererseits über von der Steuerlogik (8) angesteuerte Schaltmittel (S<SUB>3,0</SUB> bis S<SUB>3,</SUB> <SUB>5</SUB>)

Description

Elektronische Biosensoranordnunq
Die Erfindung betrifft eine elektronische Biosensoranordnung mit einem Aufnahmebereich für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung mit kammartig ineinandergreifenden Sensorelektroden zugeordnet ist, an die ein Messkreis zur Messung einer von biologischem Material beeinflussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden anschaltbar ist.
Eine solche Biosensoranordnung ist beispielsweise aus dem Artikel E. Laureyn et al . , „Nanoscaled interdigitated titanium elec- trodes for impedimetric biosensing", Sensors and Actuators B, Vol. 68(2000), Seiten 360-370, bekannt. Dabei wird auf die De- tektion von Affinitäts-basierten Interaktionen zwischen komplementären Molekülen abgezielt, wobei eine Bindung von Zielmolekülen an selektive Sonden-Beschichtungen in den elektrischen Eigenschaften im Bereich der kammartig ineinandergreifenden Elektroden bewirkt. Diese Änderungen können als Impedanz- Verschiebung detektiert werden, wodurch ein direktes elektrisches Signal erhalten wird, das auf die Affinitäts-Bindung bezogen ist. Beispielsweise kann auf diese Art die Immobilisation von Glukose-Oxidase unter Verwendung von Impedanzspektroskopie überwacht werden.
Für biologische Zwecke genügt es häufig, einfach zwischen den Zuständen Bindung und Nichtbindung zu unterscheiden. Die Reaktionen beim Binden etwa einer DNA oder eines anderen spezifischen Materials (je nach Anwendung) an Rezeptoren an den Elektroden sind zumeist langsam, wobei diese Reaktionen in der Regel mehrere Sekunden dauern. Es ist dann mit der bekannten Biosensoranordnung relativ aufwändig, derartige biologische Reaktionsprozesse zu überwachen, wobei der apparative Aufwand ebenfalls hoch ist, wenn es darum geht, eine Vielzahl solcher Reaktionsprozesse zu überwachen.
Untersuchungen haben gezeigt, dass die dielektrische Konstante einer hauptsächlich wässrigen Lösung, die zwischen den Elektroden vorliegt, im Zuge eines Reaktionsprozesses, beispielsweise wenn eine DNA oder ein anderes biologisches Material, je nach Anwendung, an Rezeptoren an den Elektroden gebunden und dabei Wasser (das eine relativ hohe Dielektrizitätskonstante aufweist) von.Reaktanten mit niedriger Dielektrizitätskonstante verdrängt wird, eine Änderung in der Größenordnung von 20% erfährt, was bedeutet, dass sich die Kapazität zwischen zwei Elektroden eines solchen durch ein Elektrodenpaar gebildeten kapazitiven Biosensors bis auf ungefähr 80% des Ausgangs-Kapazitätswerts reduzieren kann. Es gilt daher, derartige Kapazitätswerte bzw. Kapazitätswertänderungen zu erfassen, wobei es wünschenswert wäre, eine große Anzahl von Reaktionsprozessen und damit Biosensoren gleichzeitig zu überwachen, wobei nichtsdestoweniger der Messaufwand gering zuhalten wäre.
Es ist daher Ziel der Erfindung, eine Biosensoranordnung wie eingangs angeführt vorzuschlagen, mit der eine große Anzahl von biologischen Reaktionsprozessen gleichzeitig überwacht werden kann, wobei beispielsweise 10.000 gleichzeitige Prozesse durchaus denkbar sind, und bei der der hierfür notwendige apparative Aufwand gering gehalten werden soll.
Der Erfindung liegt dabei die Erkenntnis zu Grunde, dass bei den üblicherweise verwendeten On-Chip-Analysesystemen für die Biochemie problemlos die Möglichkeit besteht, einzelne Biosensoren in der genannten großen Anzahl auf einem Chip zu realisieren und diese Biosensoren mit einer entsprechend hohen Rate im Hinblick auf einen Kapazitätsabfall auszulesen, wobei für die Kapazitätsmessung weiters grundsätzlich ein an sich aus anderen Messtechnikanwendungen bekanntes Prinzip, nämlich das der SAR-Technik (SAR - Successive Approximation Registers - sukzessive Approximations-Register) , zur raschen Erzielung eines ausreichend exakten Messergebnisses in digitaler Form angewandt werden kann. Diese SAR-Technik ist beispielsweise bei Beschleunigungssensoren und Drucksensoren bekannt und beruht auf Kapazitätsdifferenzmessungen, vgl. z.B. den Artikel von Joseph T. Kung et al., „Digital Cancellation of Noise and Offset for Capacitive Sensors", Transactions on Instrumentation and Measurement, Vol. 42, Nr. 5, Oktober 1993, Seite 939-942. Diese an sich bekannte SAR-Technik kann in einer modifizierten Form im Rahmen der vorliegenden Bio- sensoranordnurig mit zahlreichen Biosensoren vorteilhaft eingesetzt werden.- Die Erfindung sieht demgemäß eine elektrische Biosensoranordnung vor, wie sie im anliegenden Anspruch 1 definiert ist. Vorteilhafte Ausbildungsformen und Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Bei der erfindungsgemäßen Biosensoranordnung werden die einzelnen Sensorkondensatoren, die durch die jeweiligen Sensorelektroden, d.h. Biosensoren, gebildet sind, der Reihe nach an die Messspannung angeschaltet und „ausgelesen", wobei für jedes Auslesen, d.h. für jede Messwerterfassung, eine SAR-Approximation durchgeführt wird, bei der - mit einer entsprechend höheren Rate - die einzelnen Messkondensatoren, beginnend mit dem höchstwertigen Messkondensator, entsprechend dem höchstwertigen Bit in der Ausgabe des digitalen Messergebnisses, angeschaltet und, je nach jeweiligem Differenzergebnis, wieder abgeschaltet werden oder aber angeschaltet bleiben, wenn der nächstniedrige Messkondensator danach angeschaltet wird. Diese sukzessive Approximation führt schließlich zu einem digitalen Signal, das mit einer vorgegebenen Auflösung, entsprechend dem kleinsten Messkondensator, die Kapazitätsdifferenz zwischen dem Referenzkondensator und dem jeweiligen Sensorkondensator angibt. Durch Subtraktion dieser Kapazitätsdifferenz vom Kapazitätswert des Referenzkondensators wird somit der Kapazitätswert des jeweiligen Sensorkondensators erhalten. Oft genügt jedoch für eine weitere Datenverarbeitung bereits der Kapazitätsdifferenz-Wert, der unmittelbar in digitaler Form erhalten wird und so direkt weiter verarbeitet werden kann.
Während dem einen Eingang des Differenzverstärkers, insbesondere dem invertierenden Eingang (-) , die durch die Ladungen an den jeweiligen Kondensatoren insgesamt gegebene Nettospannung zugeführt wird, kann der andere Eingang, der nicht-invertierende Eingang (+) , bevorzugt an Masse liegen, wobei jedoch eine Offset-Spannung auftreten kann. Um hier Abhilfe zu schaffen, ist es von Vorteil, wenn der Differenzverstärker einen Rückkopplungszweig von seinem Ausgang zu dem einen Eingang aufweist, wobei dieser Rückkopplungszweig einen von der Steuerlogik angesteuerten Schalter zum Schließen und Öffnen des Rückkopplungszweiges aufweist, wobei der Differenzverstärker bei offenem Rückkopplungszweig in der SAR-Approximationsphase als Komparator fun- - A - giert, bei geschlossenem Rückkopplungszweig hingegen, in einer Initialisierungsphase, eine Verstärker-Offset-Spannung für einen nachfolgenden Ausgleich zum Knoten zurückkoppelt. Aus Gründen einer sicheren Messung ist dabei vorteilhafterweise weiter vorgesehen, dass der im Rückkopplungszweig vorgesehene Schalter nach der Initialisierungsphase gleichzeitig mit oder unmittelbar vor dem Umschalten des dem Referenzkondensator zugeordneten Schaltmittels, um den Referenzkondensator anstatt an die Messspannung an die Masse zu schalten, von der Steuerlogik aufgesteuert wird.
Von Vorteil ist es auch, wenn dem einen Eingang des Differenzverstärkers ein Widerstand zur Frequenzdämpfung in Verbindung mit einer Eingangskapazität des Differenzverstärkers in der Initialisierungsphase vorgeschaltet ist.
Der Referenzkondensator kann ähnlich wie die Sensorkondensatoren auf dem gemeinsamen Chip gebildet sein, wobei allerdings der Referenzkondensator von biologischem Material frei bleibt, d.h. in seinem Bereich kein Reaktionsprozess abläuft, so dass sich sein Kapazitätswert auch nicht ändert. Im Hinblick auf eine dann besonders einfache Bauweise sowie auch eine einfache Messergebnis- Ermittlung ist es günstig, wenn der Kapazitätswert des Referenzkondensators gleich dem höchstmöglichen Kapazitätswert der einzelnen Sensorkondensatoren gewählt ist, wobei die Kapazitätswerte der Sensorkondensatoren durch Reaktionen im biologischen Material reduziert werden.
Im Übrigen können auch die Messkondensatoren auf dem selben Chip realisiert werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von in der Zeichnung veranschaulichten bevorzugten Ausführungsbeispielen, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, noch weiter erläutert. Im Einzelnen zeigen:
Fig. 1 schematisch eine elektronische Biosensoranordnung gemäß der Erfindung samt nachgeschalteter Datenverarbeitungseinheit;
Fig. 2A ein schematisches Schaltbild der einzelnen Biosensoren bzw. Sensorkondensatoren mit dem zugehörigen Messkreis;
Fig. 2B in einem Diagramm einige in der Schaltung gemäß Fig. 2 auftretende Spannungssignale;
Fig. 3A ein schematisches Schaltbild der Steuerlogik des Messkreises gemäß Fig. 2A;
Fig. 3B verschiedene Impulssignale dieser Steuerlogik; und
Fig. 3C in einer schematischen Darstellung eine Anzahl von Biosensoren, die durch Sensorelektroden gebildet sind, samt zugehörigen Schaltmitteln, wobei auch der durch vergleichbare Elektroden gebildete Referenzkondensator samt zugehörigem Schaltmittel gezeigt ist.
In Fig. 1 ist schematisch das Grundprinzip der vorliegenden elektronischen Biosensoranordnung 1 veranschaulicht, wobei in einem nur ganz schematisch angedeuteten Aufnahmebereich 2 für biologisches Material eine Sensorelektrodenanordnung 3 auf einem gemeinsamen Chip 4 vorgesehen ist; außerhalb des Aufnahmebereichs 2 für das biologische Material durch die Sensorelektrodenanordnung 3 sind weiters ein Referenzkondensator Cref sowie Messkondensatoren C0 bis C5 realisiert. Im Aufnahmebereich 2 für das biologische Material ist eine Vielzahl (z.B. 10.000) von Sensorkondensatoren Csensorιi, mit i = 1, 2, 3...N, definiert.
Die einzelnen Sensorkondensatoren Csensor,i sowie der Referenzkondensator Cref (und auch die Messkondensatoren C0 bis C5) sind dabei durch kammartig ineinandergreifende Elektroden gebildet, wie schematisch aus Fig. 3C ersichtlich ist. Diesen Kondensatoren Crβf bzw. Csensor,i sind Schaltmittel S1 bzw. S2,x, S2, ... S2,i... S2,N bzw. S3,o^ S3,1...S3,5 zugeordnet, die aus Fig. 2A und Fig. 3C hervorgehen und die konkret durch elektronische Schaltmittel, beispielsweise direkt im Bereich des Halbleiterchips 4, gebildet sind, wobei zur Ansteuerung ein Bus zu den einzelnen Schaltmitteln S1 bis S3 des Messkreises 5 führt. Die Schaltmittel S1, S2,i und S3,0 bis S3(5 werden von einer Steuerlogik 8 des Messkreises 5 angesteuert, wobei die Schaltmittel S1 und S2 je nach der momentanen Messphase im Betrieb eine elektrische Verbindung zu einer Mess- Spannung VdriVe oder zu Masse herstellen, gegebenenfalls aber auch offen bleiben können (wobei letzteres die Schalter S2,i für die Biosensoren, d.h. für die Sensorkondensatoren Csensor,i betrifft) . Die Schaltmittel S2,i (mit i = 1...N) und Si werden über einen Steuerbus 6 bzw. eine Steuerleitung 7 angesteuert, siehe Fig. 2A. Ein weiterer Steuerbus 9 der Steuerlogik 8 führt zu den Schaltmitteln S3,0 bis S3,5, die die binär gewichteten Messkondensatoren C0 bis C5 selektiv mit einer Spannungsquelle Varray oder aber mit Masse verbinden. Die andere Seite dieser Messkondensatoren C0 bis C5 ist zu einem Knoten A geführt, mit dem auch der Referenzkondensator Cref sowie die Sensorkondensatoren Csensor,i verbunden sind. Dieser Knoten A ist über einen Widerstand Rcomp mit dem einen Eingang, nämlich dem invertierenden Eingang (-) , eines Differenzverstärkers 10 verbunden, dessen anderer, nicht-inver- tierender Eingang (+) an Masse liegt, wobei in Fig. 2A noch schematisch veranschaulicht ist, dass möglicherweise im Betrieb eine Offset-Spannung Vos auftritt. Um diese Offset-Spannung Vos nach einer Initialisierungsphase I (s. Fig. 3B) ausgleichen zu können, weist der Differenzverstärker 10 einen Rückkopplungszweig 11 mit einem darin vorgesehenen Schalter So auf. Dieser elektronische Schalter S4 wird wiederum von der Steuerlogik 8, über eine Steuerleitung 12, angesteuert, und zwar in der erwähnten Initialisierungsphase I, vor der eigentlichen Mess- oder Approximationsphase, einer Phase der sukzessiven Approximation, wobei diese Messphase M für einen der Sensorkondensator Csensor,i ebenso wie die Initialisierungsphase I in Fig. 3B veranschaulicht ist.
In der Schaltung gemäß Fig. 2A ist weiters der Vollständigkeit halber auch eine im Chip 4 (siehe Fig. 1} gegebene parasitäre Kapazität durch einen Kondensator CparaSit veranschaulicht. Weiters ist ein Register 13 gezeigt, welches zur Speicherung der das Messergebnis bildenden Bitreihe pro Sensorkondensator Csensor,i vorgesehen ist, wobei diese Messergebnisse dann von einer Datenverarbeitungseinheit 14 (siehe Fig. 1) zur weiteren Verarbeitung übernommen werden.
Dieses Register 13 wird für jeden Sensorkondensator weitergeschaltet, siehe das Impulssignal „ready" in Fig. 2A und 2B, wobei diese Impulse als Taktimpulse für das Register 13 verwendet werden. An einem Eingang D des Registers 13 werden die für die Schaltmittel S3,0 bis S3,5 vorgesehenen, vom Potentialvergleich der Messkondensatoren C0 bis C5 mit dem jeweiligen Sensorkondensator CSensor,i abhängigen Schaltsignale zugeführt, wobei sich diese Abhängigkeit im Ausgangssignal (comp_in) des Differenzverstärkers 10 äußert, welches Ausgangssignal beim entsprechend bezeichneten Eingang comp_in der Steuerlogik 8 zugeführt wird.
In Fig. 2B sind weiters ein an die Schaltmittel S1 angelegtes Steuersignal VB und ein an die Schaltmittel S2,i angelegtes Steuersignal V6 sowie auch ein Taktsignal Vcik veranschaulicht. Dabei ergibt sich, dass die Schaltmittel S2,i - immer mit Ausnahme des konkreten Schaltmittels für den gerade gemessenen Sensorkondensator Csensor,i ~ auch offen („floating") bleiben können, wie nachstehend noch näher erläutert werden wird.
In Fig. 3A ist der Steuerbus 6 mit Einzelleitungen für einzelne Schaltsignale Vsensorl/2,3..., für die einzelnen Sensorkondensatoren CSensor,i... , näher veranschaulicht. Diese Schaltsignale werden ebenso wie das für das Schaltmittel Si für den Referenzkondensator Cref über die Steuerleitung 7 abgegebene Schaltsignal VB und weiters ein Schaltsignal für einzelne Bitstufen bit5, bit4, bit3, bit2, bitl und bitO, in Entsprechung zu den Messkondensatoren C5, C4, ... Ci, C0, von einer Initialisierungs- und Sensorwählschaltung 15 innerhalb der Steuerlogik 8 erzeugt. Die einzelnen Bitstufen bitO bis bit5 erhalten das Ausgangssignal des Differenzverstärkers 10, also das Signal comp__in, zugeführt, um es logisch mit dem Impulssignal VA zu verknüpfen, siehe auch Fig. 3B, wobei das Ergebnis verwendet wird, um die (durch Pfeile angedeuteten) Steuersignale (auf dem Bus 9) für die den Messkondensatoren C5, C4... C0 zugeordneten Schaltmittel S3,5, S3,4...S3,0 zu erzeugen. Diese Steuersignale sind in Fig. 3A direkt unterhalb der einzelnen Ausgänge zu den einzelnen Schaltmitteln S3,5 usw. gezeigt; dabei ist mit strichlierter horizontaler Linie auch angedeutet, dass je nach Signal- und Differenzverstärkerausgang, also je nach dem Ergebnis des gerade durchgeführten Vergleichs, das Steuersignal auch hoch bleiben kann, wie weiter unten noch näher erläutert werden wird.
In Fig. 3B sind die einzelnen Impulssignale Vclk (Taktsignal) , V6 (Steuersignal für das Schaltmittel S3., auf der Steuerleitung 7, sowie auch zum Schalter S4, auf der Steuerleitung 12) , VA (Impulssignal zu den Bitstufen bit5 bis bitO) sowie die einzelnen Schaltsignale S3,i in Kombination gezeigt, wobei auch für die der eigentlichen Messphase M vorhergehende Initialisierungsphase I veranschaulicht ist, dass gemäß dem Signal VB der Referenzkondensator Cref an die Messspannung Vdrive gelegt wird, und weiters der Rückkopplungszweig 11 des Differenzverstärkers 10 durch den Schalter S4 geschlossen wird, wogegen die den Messkondensatoren C0 bis C5 zugehörigen Schaltmittel S3/o bis S3/5 an Masse gelegt sind.
Im Einzelnen ist zu den beschriebenen Impulssignalen noch ergänzend anzuführen, dass das Taktsignal Vclk annahmeweise mit seinem ansteigenden Flanken alle jeweiligen Vorgänge auslöst. Die Abtastung des Ausgangssignals comp_in des Differenzverstärkers 10 erfolgt jedoch bei der ansteigenden Flanke des invertierten Taktsignals, d.h. nachdem das jeweilige Bit eine halbe Periode Zeit zum Laden hatte. Die Ausgänge der Bitstufen bit5 bis bitO sind wie erwähnt die Steuersignale für die Schaltmittel S3,5, ... S3,o, die auch als SAR-Schalter (SAR - Successive Approximation Register) bezeichnet werden. Wie erwähnt, sind diese Schaltsignale in Fig. 3A unterhalb der Bitstufen bit5 bis bitO gezeigt, wobei auch veranschaulicht ist, dass sie aufeinanderfolgend hochgehen. Die mit der strichlierten Linie jeweils gezeigte Möglichkeit des Haltens des Signals im Hoch-Zustand ergibt sich dann, wenn die jeweilige Annäherungssumme am Kompa- ratoreingang, d.h. am Eingang (-) des Differenzverstärkers 10, negativ ist.
Das Signal VA löst die eigentliche Mess- oder Approximationphase aus. Wenn der Referenzkondensator Cref aufgeladen ist, wobei während dieser Aufladezeit (Initialisierungsphase I) alle Messkondensatoren C5 bis C0, an Masse liegen müssen, löst dieses Signal VA, wenn es hochgeht, die Abgabe des ersten Array-Bits, des MSB- Bits, im vorliegenden Fall des Bits Nr. 5, aus. Es sei hier erwähnt, dass beispielhaft eine Ausführung mit sechs Bits gewählt wird, was in der Praxis einen guten Kompromiss zwischen der Anzahl der gewichteten Kondensatoren C0, C1... und der Detektions- grenze darstellt. Selbstverständlich können aber auch beispielsweise mehr (oder aber weniger) Messkondensatoren, wie etwa 12 Messkondensatoren C, ebenfalls vorgesehen werden.
Das Signal V3 ist während der Initialisierungsphase I vor der eigentlichen Messung hoch und treibt das Schaltmittel S1 für den Referenzkondensator Cref in den geschlossenen Zustand. Ebenso bewirkt dieses Signal VB ein Schließen des Schalters S3 im Rückkopplungszweig 11 des Differenzverstärkers 10, um in dieser Phase eine Einheits-Rückkopplung sicherzustellen. Die Anzahl von Taktperioden, während der dieses Signal VB hoch ist, hängt von der notwendigen Abklingzeit nach der Approximationsphase ab.
Das Ausgangssignal comp_in des Differenzverstärkers 10 ist dann von Interesse, wenn der Differenzverstärker 10 als Komparator arbeitet, also in der eigentlichen Messphase oder Approximationsphase. Das Signal comp__in ist positiv, wenn die Gesamtsumme der eingeschalteten Messkapazitäten zum gegebenen Zeitpunkt höher ist als die absolute Kapazitätsdifferenz zwischen dem Sensorkondensator CsensOr,i und dem Referenzkondensator Cref. Das Signal comp_in ist jedoch negativ, wenn mehrere Messkondensatoren eingeschaltet sein müssen. Es wird davon ausgegangen, dass dieses Differenzverstärker-Ausgangssignal comp_in rasch genug ansteigt, nachdem ein jeweiliges Bit (auf dem Bus 9) eingeschaltet wurde. Insofern ist auf eine schnelle Arbeitsweise des Differenzverstärkers 10 zu achten.
Mit der beschriebenen Schaltung ist es möglich, bei niedrigen Auflösungen Sampling-Raten bis zu 15 Mega-Samples pro Sekunde zu erreichen, wobei die Schaltung mit dem SAR-Wandler 16, der mit dem Messkondensatoren C0 bis C5 sowie einem Start-Kondensator Cmin samt der dazugehörigen Steuerlogik 8 und dem Differenzverstärker bzw. Komparator 10 realisiert ist, in einer außerordentlich kompakten Schaltung mit geringer Leistungsaufnahme realisiert werden kann .
Im Betrieb werden die Sensorkondensatoren Csensor,i- • gemul- tiplext, wobei jeweils bei Bestimmung eines dieser Sensorkondensatoren, Csensor,i, die Messkondensatoren Cn, mit n = 0 bis 5, der Reihe nach angeschaltet werden, um den SAR-Algorithmus auszuführen. Alle diese Kondensatoren sind mit dem Knoten A verbunden, der über den Widerstand Rcomp am (-)- Eingang des Differenzverstärkers 10 liegt und eine hohe Impedanz aufweist, wenn der Rückkopplungszweig 11 offen ist, d.h. der Schalter S4 geöffnet ist. Für jeden Messzyklus wird ein einzelner Sensorkondensator aus der Vielzahl von Sensorkondensatoren ausgewählt und jene die gerade nicht gemessen werden, bleiben schwebend („floating") .
Wenn im Betrieb die Biosensoranordnung aktiviert wird, wird die gesamte digitale Logik samt den Schaltertreibern initialisiert; zu diesem Zeitpunkt erfolgt noch keine Messung, und am Ausgang liegt noch keinerlei Information. In dieser Situation haben die einzelnen Schalter die folgenden Zustände:
S0 offen
Si an Masse
S2, alle schwebend (floating)
S3, alle an Masse
Es wird sodann mit der Messung des ersten Sensorkondensators, beispielsweise Csensor,i, begonnen. Wie erwähnt, sind dabei jeweils zwei Phasen vorgesehen, nämlich die Initialisierungsphase I, in der der Referenzkondensator Cre£, der einen festen Kapazitätswert aufweist, aufgeladen wird und der eigentlichen Messphase M, in der der jeweilige Sensorkondensator Csensorri angeschaltet wird, gefolgt vom Einschalten der Messkondensatoren C5 bis C0 in dem SAR- Array. Die Positionen der Schalter für die Initialisierungsphase bei der Messung beispielsweise des Sensorkondensators Csensor,i sind wie folgt:
S0 geschlossen
Si an Vdrive
S2, 1 an Masse
S2,χ/U) schwebend
S3, X an Masse
Mit dem Zusatz x wird angedeutet, dass jeweils alle Schalter betroffen sind; mit dem Zusatz /{1} wird hingegen angedeutet, dass alle Schalter S2 mit Ausnahme jenes für den ersten Sensorkondensator Csensor,i schwebend sind. In der eigentlichen Messphase M sind die Zustände der einzelnen Schalter sodann wie folgt:
50 offen
51 an Masse
S2, l an Vdrive
S2,x/{i} schwebend
S3,n (n = 5,4,...O) diese Schalter S3,n werden nacheinander betätigt und gegebenenfalls angeschalten gehalten, abhängig vom Komparator-Ausgang comp_in, wie bereits vorstehend erwähnt, siehe auch die Schalt- oder Steuersignale unterhalb der Steuerlogik 8 in Fig. 3A.
Wie erwähnt ist in der Initialisierungsphase I der Rückkopplungsschalter S0 geschlossen, und der Referenzkondensator Cref ist an die Messspannung Vdrive angeschlossen, während zumindest der erste zu messende Sensorkondensator Csensor,i an Masse liegt, ebenso wie die Messkondensatoren Cn. Der Differenzverstärker 10 erzwingt virtuell Massepotential an seinem (-) -Eingang. In dieser Phase dient der Widerstand Rcomp dazu, zusammen mit einer Eingangskapazität eine Phantom-Null-Frequenz-Kompensation zu erzielen. In der darauffolgenden Messphase oder Approximationsphase M hat der Widerstand Rcomp praktisch keine Wirkung, da der Strom durch diesen Widerstand vernachlässigbar ist.
In dieser Approximations- oder Messphase M ist die Verstärkung bei der Betriebsfrequenz des Differenzverstärkers 10 hoch, um die kleinsten EingangsSpannungen, in der letzten Stufe der Approximation, auf ein logisches „Hoch" oder „Niedrig" zu verstärken. Je kleiner die zu messenden Sensorkondensatoren sind, desto höher muss die Verstärkung des Verstärkers bzw. Komparators 10 sein.
In dieser Messphase M wird ein Sensorkondensator nach dem anderen an die Messspannung V3 angeschlossen, wobei die Spannung am Knoten A dann proportional zur Kapazitätsdifferenz wird. Der Algorithmus der sukzessiven Approximation wird benützt, um zu einem digitalen Messwertsignal zu konvergieren, das diese Kapazitätsdifferenz repräsentiert. Hierzu werden wie erwähnt die Messkondensatoren, beginnend mit dem Kondensator C5 mit dem groß- ten Kapazitätswert (32 Cmin) an die Spannung Varray angeschalten und gegebenenfalls angeschalten gehalten. Dies hängt vom sich ergebenden Vorzeichen der Spannung im Knoten A ab.
Dies wird nachfolgend an einem konkreten Beispiel näher erläutert: Angenommen alle Sensorkondensatoren haben einen Nennwert (ohne biologische Reaktion) von rund 1OpF. Weiters sei angenommen, dass der erste Sensorkondensator CsenSor,i zu Folge des Einflusses einer biologischen Reaktion auf einen Wert von 8,58pF gesunken ist. Diese Änderung in der Kapazität ist wesentlich genug, um für den Prozess repräsentativ zu sein und daher erfasst zu werden.
Der Referenzkondensator Cref ist ein Kondensator, an dem keine Reaktion abläuft; sein Kapazitätswert ist 1OpF. Die Messkondensatoren C0 bis C5 haben entsprechend einer binären Reihe die Kapazitätswerte 5OfF, 10OfF, 20OfF, 40OfF, 80OfF und l,6pF. Beim Messen wird die Differenz der Kapazität des Sensorkondensators Csensor,i und des Referenzkondensators Cref am Knoten A gespeichert. Die Ladung ist somit äquivalent einer Kapazität von 8,58pF - 1OpF = -l,42pF. Es werden nun die Messkondensatoren C5 bis C0 der Reihe nach wie beschrieben an die Spannung Varray gelegt, um zu eruieren, ob die äquivalente Ladung positiv oder negativ ist. Hierbei ergibt sich im vorliegenden Beispiel eine folgende Wertetabelle:
C5...o Knoten A äquivalente comp_in binärer Ausgang
Restkapazität l,6pF -1.42pF +0,18pF negativ 0
80OfF -l,42pF -0,62pF positiv 1
40OfF -0,62pF -0,22pF positiv 1
20OfF ~0,22pF -0,02pF positiv 1
10OfF -0,02pF +0,08pF negativ 0
5OfF -0,02pF +0,03pF negativ 0
Es ergibt sich folgendes Ergebnis: β-Bit-Ausgang: 011100; entsprechendes Messergebnis = 8,6pF (die
Auflösung beträgt in diesem Beispiel 5OfF) .
Das Messergebnis von 8,6pF ergibt sich aus der Differenz der Ka- pazität des Referenzkondensators (1OpF) weniger der gemessenen Kapazität (l,4pF, entsprechend dem 6-Bit-Ausgang 011100).
Die Messkondensatoren C0 bis C5 sind wie erwähnt vorzugsweise ebenfalls auf den Chip 4 realisiert, um so eine besonders kompakte Ausbildung der gesamten Biosensor-Anordnung 1 zu erzielen.
Ein aus Fig. 2A noch ersichtlicher zu den eigentlichen Messkondensatoren C0 bis C5 parallel liegender Kondensator Cmin, der immer zwischen dem Knoten A und Masse geschaltet ist, ist für die Sensortätigkeit funktionslos und nur für eine Kalibrierungs- und Testprozedur vor Inbetriebnahme des Sensors vorteilhaft. Dieser Kondensator Cmin kann auch weggelassen werden.
Wenn während der Messung abhängig vom Vorzeichen der Spannung am Knoten A also am (-) -Eingang des Differenzverstärkers 10, der jeweilige Messkondensator Cn (mit n = 0...5 (im gezeigten Beispiel) ) entweder an die Versorgunsspannung Varray angeschaltet bleibt und so einen Beitrag zur laufenden Approximierungs-Summe liefert oder aber an Masse gelegt wird, so dass er für die weitere Umwandlung inaktiv wird, werden die Schaltmittel S3,n wie vorstehend beschrieben von der Steuerlogik 8 angesteuert, um den beschriebenen, modifizierten SAR-Algorithmus zu implementieren. Während dieser Umwandlung kann ganz allgemein die Spannung V am Knoten A wie folgt angeschrieben werden:
In dieser Beziehung ist Carray,τoτ die gesamte Messkondensator-Kap- zität, wogegen Carray die lineare Kombination jener gewichteten Messkondensatoren angibt, die die Approximation bis zum gerade beschriebenen Punkt repräsentieren. Nach einem vollständigen Messzyklus liegen am Bus 9, der die Schaltmittel S3,n ansteuert, jene Bits in Reihe vor, die die gemessene Kapazitätdifferenz (im vorstehenden Beispiel l,4pF) ergeben.
Die Gesamtkapazität der Messkondensatoren, Carray,Toτr wird durch die Anzahl der Bits N (im vorstehenden Beispiel N = 6) , wie sie für die Messgenauigkeit und Auflösung gewünscht wird, sowie durch den kleinsten Kondensator bestimmt, der noch mit genügender Genauigkeit in einer bestimmten Technologie realisiert werden kann. Der Wert dieser Gesamtkapazität Carray,τoτ = 2N+1'Cmin. Gewünschtenfalls kann auch die maximal mögliche Differenz Betrag = 1 Csensor,i - Cref| an den vollen Bereich des SAR-Wandlers ange- passt, u. zw. gemäß der Beziehung
V — semor ' * ~ ref' TΛ
" array — -W + l „ " drive
1 C min
Zu Folge der Zweiphasen-Betriebsweise, mit der Initialisierungsphase I und der eigentlichen Messphase M, kann die Offset-Emp- findlichkeit der Anordnung wesentlich reduziert werden. Der Offset des Differenzverstärkers 10 wird im Knoten A während der Initialisierungsphase I gespeichert und danach durch Differenzverstärkung in der Approximierungsphase (Messphase M) eliminiert. Unter der Annahme, dass die Biosensoranordnung 1 bei hohen Schaltfrequenzen betrieben wird, kann das 1/f-Rauschen als Offset betrachtet werden.
Wenn der Schalter S4 im Rückkopplungszweig 11 geöffnet wird, wird Ladung im Knoten A mit hoher Impedanz injiziert, so dass eine kleine Offset-Spannung in diesem Knoten bewirkt wird. Diese Offset-Spannung wird nur dann bemerkbar, wenn sie in einer Größenordnung wie die Spannung V am Knoten A liegt, die in der Messphase beim Messen des LSB-Kondensators (Kondensator C0) auftritt. Dies kann dann der Fall sein, wenn kleine Biosensoren gemessen werden, da Carray,τoτ sich nicht ändert und die Messspannung Vdrive eine obere Grenze bei der Versorgungsspannung hat. Falls notwendig kann die Offset-Spannung aber auch noch digital unter Verwendung eines Kalibrierungsschrittes kompensiert werden.

Claims

- -Patentansprüche :
1. Elektronische Biosensoranordnung (1) mit einem Aufnahmebereich (2) für biologisches Material, dem eine Sensorelektrodenanordnung (3) mit kammartig ineinandergreifenden Sensorelektroden (3a, 3b) zugeordnet ist, an die ein Messkreis zur Messung einer von biologischem Material beeinflussten elektrischen Messgröße an den Sensorelektroden (3a, 3b) anschaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensorelektroden (3a, 3b) eine Vielzahl von Sensorkondensatoren (Csensor,i bis Csensor,N) bilden, denen von einer Steuerlogik (8) angesteuerte elektronische Schaltmittel (S2,i bis S2,N) zum Verbinden einer Seite der Sensorkondensatoren mit Masse oder mit einer eine Messspannung (Vdrive) führenden Spannungsquelle zugeordnet sind, mit einem Referenzkondensator (Cref) , dem ebenfalls ein von der Steuerlogik (8) angesteuertes Schaltmittel (Si) zum wahlweisen Verbinden einer Seite mit der Masse oder mit der Messspannung (Vdrive) zugeordnet ist, wobei die anderen Seiten der Kondensatoren (Cref, Csensor,i - CSensor,N) in einem Knoten (A) zusammengeführt sind, der mit einem Eingang (-) eines Differenzverstärkers (10) verbunden ist, wobei mit dem Knoten (A) weiters Messkondensatoren (C0 bis C5) mit binär gewichteten Kapazitäten (Cmin bis 32Cmin) zur Bildung einer SAR-Vergleichseinheit verbunden sind, welche Messkondensatoren andererseits über von der Steuerlogik (8) angesteuerte Schaltmittel (S3,o bis S3/5) zwecks Ladungsdifferenzbildung für die SAR- Wandlung selektiv mit einer Spannungsquelle (Varray) oder mit der Masse verbindbar sind.
2. Biosensoranordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Differenzverstärker (10) einen Rückkopplungszweig (11) von seinem Ausgang zu dem einen Eingang (-) aufweist, wobei in diesem Rückkopplungszweig (11) ein von der Steuerlogik (8) angesteuerter Schalter (S0) zum Schließen und Öffnen des Rückkopplungszweiges (11) vorgesehen ist, und wobei der
Differenzverstärker (10) bei offenem Rückkopplungszweig (11) in der SAR-Approximationsphase (M) als Komparator fungiert, bei geschlossenem Rückkopplungszweig (11) hingegen, in einer Initialisierungsphase (I), eine Verstärker-Offset-Spannung (V05) für einen nachfolgenden Ausgleich zum Knoten (A) zurückkoppelt. — ~
3. Biosensoranordnung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der im Rückkopplungszweig (11) vorgesehene Schalter (S0) nach der Initialisierungsphase gleichzeitig mit oder unmittelbar vor dem Umschalten des dem Referenzkondensator (Cref) zugeordneten Schaltmittels (Si) , um den Referenzkondensator (Cref) anstatt an die Messspannung (Vdrive) an die Masse zu schalten, von der Steuerlogik (8) aufgesteuert wird.
4. Biosensoranordnung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass dem einen Eingang (-) des Differenzverstärkers (10) ein Widerstand (RCOmp) zur Frequenzdämpfung in Verbindung mit einer Eingangskapazität des Differenzverstärkers in der Initialisierungsphase (I) vorgeschaltet ist.
5. Biosensoranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Kapazitätswert des Referenzkondensators (Cref) gleich dem höchstmöglichen Kapazitätswert der einzelnen Sensorkondensatoren (Csensor,i) gewählt ist, wobei die Kapazitätswerte der Sensorkondensatoren durch Reaktionen im biologischen Material reduziert werden.
EP07718445A 2006-05-15 2007-05-15 Elektronische biosensoranordnunq Withdrawn EP2018438A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0083006A AT503742B8 (de) 2006-05-15 2006-05-15 Elektronische biosensoranordnung
PCT/AT2007/000233 WO2007131255A1 (de) 2006-05-15 2007-05-15 Elektronische biosensoranordnung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2018438A1 true EP2018438A1 (de) 2009-01-28

Family

ID=38268834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07718445A Withdrawn EP2018438A1 (de) 2006-05-15 2007-05-15 Elektronische biosensoranordnunq

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8043563B2 (de)
EP (1) EP2018438A1 (de)
KR (1) KR20090056932A (de)
CN (1) CN101512015A (de)
AT (1) AT503742B8 (de)
CA (1) CA2652407A1 (de)
WO (1) WO2007131255A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111108398A (zh) * 2017-09-29 2020-05-05 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 电路布置的测试和校准

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4860232A (en) * 1987-04-22 1989-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Digital technique for precise measurement of variable capacitance
US5027814A (en) * 1989-05-19 1991-07-02 Ventritex, Inc. Implantable medical device employing an improved waveform digitization network
US5235333A (en) * 1992-03-05 1993-08-10 Burr-Brown Corporation Hysteresis-insensitive single-comparator successive approximation analog-to-digital converter
US5920275A (en) * 1996-09-09 1999-07-06 Iowa State University Research Foundation, Inc. Analog-to-digital converter using weighted capacitor array and interpolating comparator
US6225678B1 (en) * 1998-12-23 2001-05-01 Microchip Technology Incorporated Layout technique for a matching capacitor array using a continuous top electrode
JP2003529773A (ja) 2000-03-30 2003-10-07 インフィネオン テクノロジーズ アクチエンゲゼルシャフト 電極配置を用いた巨大分子生体高分子の検出方法
US7413859B2 (en) * 2001-11-14 2008-08-19 Siemens Aktiengesellschaft Method and biosensors for detecting macromolecular biopolymers
DE10204652B4 (de) * 2002-02-05 2004-07-22 Infineon Technologies Ag Schaltkreis-Anordnung, elektrochemischer Sensor, Sensor-Anordnung und Verfahren zum Verarbeiten eines über eine Sensor-Elektrode bereitgestellten Stromsignals
JP2003258639A (ja) * 2002-02-27 2003-09-12 Nec Microsystems Ltd アナログ−ディジタル変換器
US6600437B1 (en) * 2002-04-01 2003-07-29 Stmicroelectronics S.R.L. High resolution, high speed, low power switched capacitor digital to analog converter
DE10224567B4 (de) * 2002-06-03 2014-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sensor-Anordnung und Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Anordnung
US6714151B2 (en) * 2002-06-21 2004-03-30 Fujitsu Limited A/D converter
DE10259819B4 (de) 2002-12-19 2006-07-13 Siemens Ag Verfahren zur PCR-Amplifikation und Detektion von Nucleotidsequenzen
DE10328136A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-27 Infineon Technologies Ag Sensor-Element, Sensor-Array und Verfahren zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln
DE102004045210A1 (de) 2004-09-17 2006-04-06 Infineon Technologies Ag Sensor-Anordnung und Verfahren zum Ermitteln eines Sensorereignisses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007131255A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AT503742B1 (de) 2011-06-15
WO2007131255A8 (de) 2008-02-28
US8043563B2 (en) 2011-10-25
CN101512015A (zh) 2009-08-19
AT503742A1 (de) 2007-12-15
WO2007131255A1 (de) 2007-11-22
AT503742B8 (de) 2011-08-15
CA2652407A1 (en) 2007-11-22
KR20090056932A (ko) 2009-06-03
US20090206847A1 (en) 2009-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69920034T3 (de) Ladungstransfer-Kapazitätsmessschaltung
EP1636599B1 (de) Schaltkreisanordnung zur potentialkonstanthaltung an einem biosensor und zur digitalisierung des messstroms
EP2606330B1 (de) Verfahren zur selbstüberwachung einer keramischen druckmesszelle eines kapazitiven drucksensors und eine auswerteschaltung zur durchführung des verfahrens
EP1789811B1 (de) Biosensor-Anordnung und Verfahren zum Ermitteln eines Sensorereignisses
DE10204652B4 (de) Schaltkreis-Anordnung, elektrochemischer Sensor, Sensor-Anordnung und Verfahren zum Verarbeiten eines über eine Sensor-Elektrode bereitgestellten Stromsignals
EP1761764A1 (de) Monolithisch integrierte hybridisierungs-sensor-anordnung und verfahren zu deren herstellung
WO2001067119A1 (de) Schaltungsanordnung und verfahren zum bewerten von kapazitäten in matrizen
DE10224567B4 (de) Sensor-Anordnung und Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Anordnung
EP1328799B1 (de) Elektronische schaltung, sensoranordnung und verfahren zum verarbeiten eines sensorsignals
EP2018438A1 (de) Elektronische biosensoranordnunq
DE102013215666B4 (de) Verfahren zum Sequenzieren von Biopolymeren
EP1761761B1 (de) Vorrichtung und verfahren zur emulation einer gegenelektrode in einem monolithisch integrierten elektrochemischen analysesystem
EP1252507A2 (de) Messverfahren und sensorvorrichtung für die chemische und pharmazeutische analytik und synthese
EP3642618B1 (de) Multielektrodenfeld zur impedanzmessung an adhärenten zellen
WO2007048395A1 (de) Ausleseverfahren für sensorfelder, insbesondere für fingerabdruck-sensoren
DE10321490B3 (de) Schaltkreis-Anordnung, elektrochemischer Sensor, Sensor-Anordnung und Verfahren zum Verarbeiten eines über eine Sensor-Elektrode bereitgestellten Stromsignals
EP1495443A2 (de) Eventdetection-vorrichtung und verfahren zur messung der aktivität neuronaler netzwerke
EP1252506B1 (de) Verfahren und vorrichtung zur identifikation von in einer trägerflüssigkeit vorhandenen molekülen
DE102019206023A1 (de) Verfahren zur präzisen Erfassung eines Signals zum Beispiel eines Sensors
DE102019101380A1 (de) Kapazitiver Sensor für den Automobilbereich mit einem Ladungsverstärker
DE102009038542A1 (de) Biosensor-Messgerät

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20081112

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120306